بیش از حد بیان DeltaFosB در هسته accumbens موجب تحریک فنوتیپ معتاد به مواد مخدر می شود، اما فنوتیپ غنی سازی محیطی (2014)

جلو Behav Neurosci. 2014؛ 8: 297.

منتشر شده در روز Aug 29، 2014. دوی:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

چکیده

غنی سازی محیطی موجب اعتياد محافظتی و فنوتيپهای افسردگی در موش صحرايی می شود. ΔFosB یک فاکتور رونویسی است که پاداش را در مغز تنظیم می کند و از طریق استرس روانی و همچنین داروهای سوء استفاده ایجاد می شود. با این حال، نقش ΔFosB در فنوتیپ های حفاظتی غنی سازی محیط به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در اینجا ما نشان می دهیم که ΔFosB در موش های کنترل شده در شرایط جدا شده (IC) نسبت به کسانی که در شرایط غنی شده (EC) در پاسخ به استرس محدودیت یا کوکائین تنظیم می شوند، تنظیم می شود.

استرس مزمن یا درمان مزمن کوکائین هر یک از سطوح پروتئین ΔFosB در هسته accumbens (NAc) موش های IC را افزایش می دهد، اما از موش های EC به علت تجمع پایه ΔFosB که در شرایط EC دیده می شود، افزایش یافته است.

بیش از حد بیان ویروس توسط ΔFosB در پوسته NAc از موش های جفت شده (به عنوان مثال، مستقل از غنی سازی / جداسازی محیط زیست) افزایش پاسخ عمل برای ساکارز در هنگام انگیزه از گرسنگی، اما پاسخ در حیوانات مضطرب کاهش می یابد. علاوه بر این، بیش از حد بیان ΔFosB باعث کاهش مصرف خودکامه می شود، کاهش انقراض کوکائین را افزایش می دهد و تجدید احیای کوکائین از خود تزریق کوکائین وریدی را کاهش می دهد؛ تمام یافته های رفتاری با فنوتیپ غنی سازی سازگار است.

در مقابل، با این حال، بیش از حد بیان ΔFosB پاسخ های جفت موش های صحرایی را در چندین آزمون رفتار اضطراب و افسردگی تغییر نمی دهد.

بنابراین، ΔFosB در پوسته NAc شبیه سازی شده است فنوتیپ اعتياد محافظ، اما فنوتیپ غربالگری محیطی از افسردگی محافظت نمی کند.

کلید واژه ها: [افزایش]FosB، غنی سازی محیطی، افسردگی، خودکامه کوکائین، ویروس آدرن (AAV)، بیش از حد بیان

معرفی

تجربه زندگی، به ویژه در مراحل اولیه زندگی، تأثیر عمیقی بر رفتار حیوانات در طول زندگی دارد. محیط نقش مهمی در آسیب پذیری و مقاومت در برابر اختلالات روانی در انسان دارد (Elisei et al. 2013؛ Akdeniz و همکاران، 2014؛ کاتو و ایاماموتو 2014؛ ون وینکل و همکاران 2014). در مدل های جوندگان، زندگی در یک محیط غنی شده از از بین بردن از طریق بزرگسالی جوان گزارش شده است که باعث تولید معتادان به مواد مخدر و فنوتیپ های افسردگی می شود (سبز و همکاران، 2002, 2003, 2010؛ Laviola و همکاران، 2008؛ سولیناس و دیگران 2008, 2009؛ ال راس و همکاران 2009؛ تیل و همکاران 2009, 2010) در این پارادایم، حیوانات به یک شرایط غنی شده (EC) اختصاص داده می شوند که حیوانات در آنها گروه بندی می شوند و دسترسی روزانه به اشیاء جدید و یا شرایط جداگانه ای (IC) دارند که در آن حیوانات بدون مجذوب بودن و یا تماس اجتماعی با یکدیگر مجزا می شوند. حیواناتی که در شرایط غنی شده رشد می کنند که شامل ارتباطات اجتماعی، ورزش و تازگی است، تقویت و جستجوی کمتر کوکائین یا آمفتامین در پارادایم خودمراقبتی وریدی (سبز و همکاران، 2002, 2010). علاوه بر فنوتیپ اعتیاد، چنین قرار گرفتن در معرض غنی سازی، اثرات مشابه ضد افسردگی را در مدل های حیوانی افسردگی ایجاد می کند (سبز و همکاران، 2010؛ ژا و همکاران 2011) به طور خاص، حیواناتی که غنی شده اند، رفتار تکراری اندهونی را در تست ترجیح سقراط، کاهش اجتماعی کمتر در آزمون تعامل اجتماعی و بی حرکتی کمتری در آزمون شنا کردن اجباری (FST) کاهش می دهد. علیرغم اثرات ضد معتاد و ضد افسردگی غنی سازی، مکانیسم هایی که این فن آوری های محافظت از غنی سازی محیط را تحت تأثیر قرار می دهند، هنوز به طور کامل درک نشده اند، اگر چه تحقیقات قبلی ما نقش کاهش فعالیت فاکتور رونویسی CREB در هسته accumbens (NAc ) در میانجیگری برخی از اثرات غنی سازی زیست محیطی (سبز و همکاران، 2010؛ لارسون و همکاران 2011) بنابراین، هدف این مطالعات رشد دیفرانسیل، استفاده از یک روش علمی پایه برای شناسایی مکانیزم های مولکولی مقاومت است که بعدا می تواند به کلینیک ترجمه شود. این رویکرد، معادل زیست محیطی به استراتژی های ژنتیکی به خوبی از قبیل پرورش انتخابی است (McBride et al. 2014).

در اینجا ما بر روی یکی دیگر از فاکتور رونویسی، ΔFosB، تمرکز می کنیم که به وضوح با انواع خاصی از استرس یا تقریبا تمام داروهای سوء استفاده، از جمله کوکائین، مورفین، الکل، نیکوتین و آمفتامین، برجسته شده است (Hope et al. 1992؛ کلز و نستلر 2000؛ Perrotti و همکاران، 2004, 2008) به عنوان یک عامل رونویسی، ΔFosB با پروتئین خانواده ژن، به ترجیحا JunD، dimerizes با تشکیل پروتئین AP-1 فعال که به عنصر پاسخ AP-1 متصل می شود تا رونویسی ژن های هدفش را افزایش دهد یا سرکوب کند (Nestler، 2001)، اگر چه تحقیقات جدید نشان می دهد که ΔFosB نیز می تواند به عنوان یک همودیمر عمل کند (Wang et al. 2012) پروتئین ΔFosB یک واریانس اسپلیس کوتاه است FosB ژن که باعث می شود پروتئین ΔFosB به دو دامنه Ctrl terminator دچار نگردد، جلوگیری از پروتئین ΔFosB از تخریب سریع FosB و تمام پروتئین Fos دیگر. از آنجا که ΔFosB در NAc بسیار پایدار است، ΔFosB در پاسخ به محرک های حاد و مزمن در مقایسه با سایر پروتئین Fos بسیار متفاوت عمل می کند. با قرار گرفتن در معرض مکرر داروهای سوءاستفاده یا استرس، پروتئین ΔFosB به تدریج به مدت چندین هفته به طول می انجامد و در حالی که FosB و دیگر پروتئین Fos تنها برای یک زمان کوتاه (ساعت) القا می شوند و القای تحریک پذیری را بعد از قرار گرفتن در معرض قرار می دهند (Nestler et al. 2001؛ نستلر 2008).

اهمیت ΔFosB نه تنها این است که آن را به شدت توسط داروهای سوء استفاده و استرس القا شده است، اما دستکاری ΔFosB در مغز اثبات شده است که بر رفتار حیوانات تاثیر می گذارد. انتخابی ΔFosB در محیط دینورفین نورون های نخاعی در موش بالغ حساسیت حرکتی در پاسخ به کوکائین حاد و مکرر را افزایش می دهد و همچنین پاسخ های پاداش دهنده کوکائین در پارادایم ترجیح مکان و شرایط تقویت کننده در پارادایم خودمراقبت (کلز و همکاران، 1999؛ کلز و نستلر 2000؛ کلبی و همکاران 2003).

گرچه اعتياد محافظ و فنوتيپهاي افسردگي در موش هاي صحرايي غني از محيط زيست به طور كامل شرح داده شده است، نقش احتمالی ΔFosB در واسطه اين فنوتيپ های محافظ به طور کامل ارزيابی نشده است. مطالعات قبلی در مورد غنی سازی زیست محیطی نشان داد که در مقایسه با محیط استاندارد (SE) محیط غنی شده باعث افزایش سطح پایه ΔFosB در هر دو سلول D1 و D2 نخاع نخاعی مناطق ناحیه سرطانی در موش (Solinas و همکاران، 2009؛ Lobo et al.، 2013). علاوه بر این، موش های غنی شده Wistar نشان داد که سلول های مثبت ΔFsB مثبت در NAc و قشر پرفرانتال در مقایسه با موش های صحرایی SE، نشان دهنده نقش احتمالی ΔFosB در فنوتیپ اعتياد محافظ به نیکوتین (ونبره Muñoz و همکاران، 2014). علاوه بر این، overexpressing ΔFosB در سراسر striatum موش ها، افزایش چرخش روزانه را افزایش می دهد، که ممکن است مشابه فعالیت افزایش موش ها در یک محیط غنی شده باشد (Werme et al.، 2002).

در مطالعه حاضر، ما فرض کردیم که: (1) غنی سازی محیطی باعث افزایش انباشت سطح ΔFosB در NAc می شود؛ و (2) این انباشت ΔFosB به اثرات محافظت از غنی سازی محیط کمک می کند.

مواد و روش ها

حیوانات

برای غنی سازی محیط، موش های صحرایی Sprague-Dawley (Harlan، Houston، TX، USA) به طور تصادفی به صورت EC یا IC از روز پس از زایمان 21 به روز 51 اختصاص داده شدند. موش صحرایی EC در گروه قفس بزرگ (20 × 70 × 70 سانتی متر) با چندین اشیاء پلاستیکی سخت (اسباب بازی های کودکان، ظروف پلاستیکی، لوله های پی وی سی و غیره) در گروه قرار گرفتند (70 در هر قفس). این اشیاء با اشیاء جدید جایگزین شده و به صورت روزانه تنظیم می شوند. رت های IC به طور جداگانه در قفس های پلی کربنات استاندارد قرار می گیرند. موش ها در این شرایط در تمام آزمایش ها باقی ماند و تمام آزمایشات رفتاری و آزمایش های بیوشیمیایی پس از سن 51 آغاز شد (یعنی حداقل 30 روز غنی سازی / جداسازی). برای بیش از حد بیان ΔFosB، موش صحرایی Sprague-Dawley مرد (Harlan، Houston، TX، USA) در اندازه 225-250 g و جفت در سلولهای پلی کربنات استاندارد تهیه شده است قبل از اینکه به صورت Stereotactic تزریق با یک ویروس ویروسی (AAV2) بیش از حد بیان ΔFosB با پروتئین فلورسنت سبز (GFP) یا فقط GFP به عنوان یک کنترل (نگاه کنید به زیر). چاقی استاندارد و آب به طور آزاد در دسترس همه موشها، به غیر از آزمایشات رفتاری و مقررات غذایی است. تمام موش ها در یک محیط کنترل شده (درجه حرارت، 22 ° C، رطوبت نسبی، 50٪ و 12 h نور / تاریکی، چراغ در 600 ساعت) در انجمن برای ارزیابی و اعتباربخشی مراقبت از حیوانات آزمایشگاهی (AAALAC) . تمام آزمایشات مطابق با راهنمای NIH برای مراقبت و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی و کمیته مراقبت از حیوانات ورمی کمپوست موسسه پزشکی دانشگاه تگزاس بود.

غنی سازی محیطی یک دستکاری ترکیبی است که شامل تازگی، ارتباط اجتماعی و ورزش است. مسکن جفتی ارتباط اجتماعی را فراهم می کند و بنابراین EC را نشان می دهد (نگاه کنید به راهنمای NIH). بنابراین، گروه کنترل مناسب برای یک وضعیت با نوآوری، ارتباط اجتماعی و ورزش، یک گروه بدون تکرار، ارتباط اجتماعی یا ورزش، وضعیت IC خواهد بود. موش های صحرایی IC نشان دهنده نشانه هایی از استرس مزمن نسبت به موش های صحرایی EC است. به طور خاص، موش های EC دارای آدرنال های بزرگ (Mlynarik et al. 2004)، پاسخ CORT خفیف (Stairs et al.، 2011)، القاء ژن فوری و ابتدایی را کاهش داد (ژانگ و همکاران، نسخه خطی در آماده سازی) و انباشت ΔFosB (Solinas و همکاران، 2009؛ Lobo et al.، 2013)، تمام علائم استرس مزمن (Crofton و همکاران، در بررسی).

استرس روانی

رتهای غنی شده و جدا شده برای 60 دقیقه برای هر روز 1 (حاد) یا 9 روز (تکرار شده) به یک مانع از اختلالات میلز پلاکتی نرم (DecapiCone®، Braintree Scientific Inc.، MA، USA) برای 30 دقیقه تعویض شد. برای آزمایش های موقت mRNA کوتاه مدت، موش های 5 (موش های 30 در هر گروه) 12 دقیقه بعد از شروع دوره استرس پایینی، موش های موش های صحرایی استخراج شد و NAc برای تجزیه و تحلیل mRNA تجزیه شد. برای ايمونوهيستوشيمی، موشهای 4 با سالين و 4٪ پارا فرمالدهيد، مغز استخراج شده، بعد از ثابت در 20٪ پارافورالدئيد و در 1xPBS در دماي 4 ° C ذخیره شدند. مغز موش با میکروتوم انجماد در 40 μm برش داده شد. مغز پس از استرس نهایی 24 h پس از برداشتن کامل پروتئین FosB برداشت شد (Perrotti et al. 2008).

خودكارآزمایی كوكائین داخل وریدی با غنی سازی محیطی

کاشت داخل وریدی

موش ها با استفاده از کتامین (100 mg / kg IP) و Xylazine (10 mg / kg IP) بیهوش شد و کاتتر Silastic وارد شده و در ورید ژوگولار قرار گرفت و از پوست در پشت حیوان خارج شد. هر روز کاتترها با ml ml 0.1 از راه حل استریل شور حاوی هپارین (30.0 U / میلی لیتر)، پنی سیلین G پتاسیم (250,000 U / میلی لیتر) و استرپتوكیناز (8000 IU / میلی لیتر) تزریق شد تا از آلودگی جلوگیری شود و پروتئین کاتتر را در طول مدت نگهداری از آزمایشات

خودکفائی کوکائین با غنی سازی محیط زیست

دوز موشهای جدا شده غنی شده و 20 در اتاق عمل 30 × 24 × 21 سانتی متر (Med-Associates، St. Albans، VT) قرار گرفتند و اجازه دادند یک اهرم برای تزریق کوکائین (0.5 میلی گرم بر کیلوگرم / تزریق، دارو NIDA، تحقیقاتی Triangle Institute، NC، USA) و یا سالین به صورت ثابت 1 (FR1) برنامه برای 2 ساعت در روز برای مجموع 14 روز. برای حفظ مصرف کوکائین مشابه بین گروه EC و IC، حداکثر تزریق 30 در هر جلسه وجود داشت. ظرفیت پردازش بافت محدود به نمونه های 30 بود، بنابراین کمتر از موش های صحرایی از هر گروه فرآوری نمی شد و Ns از 8 برای کوکائین و 7 برای گروه های شور است. بنابراین، اختلاف EC / IC در کل تزریق کوکائین یا زمان تزریق موش های EC و IC وجود ندارد. مغز موش 3 h بعد از شروع جلسه خودكارآمدی استخراج شد و NAc برای تحلیل mRNA و پروتئین تجزیه شد. یک طرف NAc برای Western blot استفاده شد، طرف دیگر برای qPCR استفاده شد.

دولت غيرقانوني کوکائين با غني سازي محيطي

برای مقایسه مستقیم با ادبیات که قبلا منتشر شده است (Hope et al 1994؛ چن و دیگران 1995)، EC (N = 12) و رتهای IC (N = 12) به صورت داخل صفاقي (IP) به مدت 20 روز (حاد) و يا 1 روزانه (تکرار شد) به صورت سالين يا 9 mg / kg کوکائين تزريق شد. یک نمونه EC در جریان پردازش از بین رفت. گروه حاد تزریقی سالین برای روزهای 8 و یک تزریق کوکائین در روز 9 دریافت کردند تا همه موش ها همان تعداد تزریق را دریافت کنند. مغز پس از آخرین تزریق 30 دقیقه استخراج شد و NAc برای تجزیه و تحلیل mRNA تجزیه شد.

Quantification از mRNA با استفاده از qPCR

RNA توسط همگن سازی در RNA STAT-60 (Teltest، Friendwood، TX)، جداسازی RNA از DNA و پروتئین با استفاده از کلروفرم استخراج و رسوب کل RNA با ایزوپروپانول. DNA عاری از DNA حذف شد (TURBO DNA-Free، Life Technologies، CA، USA) و 5 UG از RNA خالص شده به cDNA رونویسی شده معکوس (سینتسه اول رشته سونیک اسکریپت III: کاتالوگ Invitrogen # 18080051). ΔFosB mRNA با استفاده از زمان واقعی PCR (SYBR Green: Applied Biosystems، فاستر سیتی، کالیفرنیا) در یک سیستم ترموسایکلر سریع سریع 7500 Biosystems با پرایمرهای طراحی شده برای تشخیص فقط ΔFosB (جلو: AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT؛ معکوس: GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG) و نرمالیزه شده به آغازگرهای طراحی شده برای تشخیص موش GAPDH (جلو: AACGACCCCTTCATTGAC؛ معکوس: TCCACGACATACTCAGCAC). تمام آغازگرها قبل از آزمایشات، برای مشخصه و خطی بودن مورد تایید قرار گرفتند (Alibhai et al. 2007).

وسترن بلات

سمت راست NAc از EC و IC موش های کنترل کننده کوکائین یا شور در یک بافر شامل سقز، هپس بافر، فلوراید سدیم، 10٪ SDS و مهارکننده های پروتئاز و فسفاتاز (Sigma-Aldrich: P-8340، P -2850، P-5726). غلظت پروتئین با استفاده از آزمون کیفی پروتئین Pierce BCA (Thermo Scientific، IL، USA) مورد ارزیابی قرار گرفت. از آنجایی که پروتئین استخراج شده از یک موش برای تجزیه کافی کافی نبود، نمونه 2 از همان گروه باهم ترکیب شدند و نمونه های 4 را برای هر گروه تولید کردند. نمونه های پروتئین در 95 ° برای 5 دقیقه و با استفاده از ژل گریدیت پلی آکریل آمید 10-20٪ (Criterion TGX، Bio-Rad Laboratories، CA، USA) و سپس به غشاء پلی وینیلیدین فلوراید (PVDF) (Millipore، MA، USA) ) غشاء با بلوک کننده بلوکرها (شیر خشک غیر شیرین)، انکوباتور با آنتی بادی اولیه ΔFosB (خرگوش، 1: 1000، #2251، Cell Signaling Technology، MA، USA) و آنتی بادی اولیه β-actin (موس، 1: 1000 ، Cell Signaling Technology، MA، USA)، با TBST شسته شد و سپس آنتی بادی های فلورسنت ثانویه (خرگوش خر خرگوش (780 nm)، موش ضد موش خر (680 nm)، 1: 15000، Li-Cor Biosciences، NE، ایالات متحده آمریکا). سپس نمونه های غده ای از ویروس (Odyssey، Li-Cor Biosciences، NE، USA) و میزان پروتئین با استفاده از نرم افزار Odyssey اندازه گیری شد.

ایمونوهیستوشیمی

برای شکل Figure11 (N = 3)، سلول های حاوی ΔFosB، از طریق نشانه گذاری ایمونوهیستوشیمی شیمیایی ΔFosB در نقاط NAc رنگ آمیزی با DAB (کیت سوبسترا DAB پراکسیداز، Vector Laboratories، CA، USA) تجویز و شمارش شدند. مغز استخراج شد، پس از ثابت شدن، فریبنده و به قطعه های 40 μm حاوی NAc بر روی میکروتوم انجماد کشویی (Leica Biosystems، IL، USA) استخراج شد. این قطعه ها باقی مانده شناور و با 1xPBS شستشو داده شدند و قبل از مسدود شدن 3٪ سرم نرمال بز (Jackson ImmunoResearch، PA، USA) با 0.3٪ triton و avidin D (Vector Laboratories، CA، USA) قبل از مسدود شدن پراکسیدازهای اندوژن خاموش شد. با استفاده از 1٪ سرم بز، 1000٪ triton، 3xPBS، و محلول بیوتین (Vector Laboratories، CA، USA) برش های NAc به مدت یک شب با آنتی بادی اولیه FosB (0.3: 1، Santa Cruz Biotechnology، Dallas، TX، USA) انکوباتور شدند. اگر چه این آنتی بادی ها FosB و ΔFosB را تشخیص داد، مطالعات پیشین وسترن بلات نشان داد که در تحریک HNXXXX، اکثریت قریب به اتفاق از سیگنال ایمونو هیستوشیمیایی از ΔFosB تشکیل شده است، زیرا FosB به خوبی قبل از 24 h تخریب می شود (Perrotti et al. 2008) پس از شستشو، برش ها با یک آنتی بادی ثانويه آنتی بادی ضد با خرگوش بیوتینیلد IgG (Vector Laboratories، CA، USA)، سرم بز و 1xPBS انکوباتور شدند. سپس، برش ها با لکه های پراکسیداز پیچیده (ABC) برای 15 دقیقه (Thermo Scientific، IL، USA) انکوباتور شدند. در نهایت، برش ها با استفاده از اتانول و CitriSolv (Fischer Scientific، MA، USA) خشک شده و با DPX (Fisher Scientific) پوشش داده می شوند. برای شمارش سلول ها، بخش ها از Bregma + 1.80 به + 1.44 از هر حیوان نمونه برداری شدند. تعداد کل سلول های ایمنی مثبت ΔFosB از چهار بخش NAc از هسته و پوسته هر رت تعیین شد.

شکل 1  

استرس و [افزایش]FosB در موشهای EC و IC. (آگهی) ایمونو هیستوشیمی نمایندگی رنگ آمیزی DAB ΔFosB در پوسته NAc و هسته IC (A و B) و EC (C و D) موش ها با (B و D) و بدون (A و C) تنش مکرر (N = (E) مقدار کافی ...

ویروس بیش از حد عود وابسته به آدن [افزایش]FosB

یک بردار مبتنی بر AAV2 که بیانگر ΔFosB و GFP rhenella humanized (hrGFP؛ Winstanley و همکاران، 2007, 2009a,b) یا کنترل کننده hrGFP (N = 10 هر دو) به صورت دو طرفه به NAc موش تزریق شد. از آنجا که هیچ انسان IC وجود ندارد، موش های جفت شده به جای موش های IC برای این مطالعه برای افزایش ارتباط با جامعه علمی با نشان دادن اثرات ΔFosB مستقل از پارامتر EC / IC. یک AAV که بیانگر hrGFP است اما بیش از حد بیان نشده ΔFosB به عنوان یک کنترل استفاده می شود. بیان ΔFosB در داخل بدن با رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس با آنتی بادی اولیه FosB (1: 200، Rabbit، Cell Signaling Technology، MA، USA) تایید شد. بردارهای AAV به دو دسته تقسیم شدند (1 μl / طرف بیش از 10 دقیقه) با استفاده از مختصات (AP = 1.7، L = 2.0، D = -6.5) آزمایشات رفتاری 3 هفته پس از جراحی استریوتاکسیک آغاز شد. پس از اتمام آزمون های رفتاری، قرار دادن دقیق ايمونوهیستوشیمی مشخص شد.

نئوفوبیا ساکارز

ΔFosB بیش از حد بیان موش صحرایی (N = 10) و موش های کنترل (N = 8) برای هفته 1 قبل از شروع آزمایش رفتار شده بود. برای آزمایش رفتارهای مشابه اضطراب، موش ها به صورت نئوفوبیا به طعم جدید (ساکارز) ارزیابی شدند. موش ها به قفس های فردی جدا شدند و آب در 1600 ساعت برداشته شد. بطری های استاندارد آب موش ها با یک محلول ساکارز 1٪ w / v در آب شیر طبیعی طبیعی مواجه شدند و قبل از قرار دادن بر روی هر قفس در 1800 ساعت وزن شدند. بعد از 30 دقیقه، بطری ها برداشته شدند و دوباره وزن شدند و تفاوت وزن بطری های ساکارز قبل و بعد از آزمایش محاسبه شد. سپس ساکارز در قفسه ها برای یک روز اضافی 2 جایگزین شد تا موش ها به عطر و طعم سوکروز قبل از تست ترجیح ساکارز شناخته شوند.

پیچک به علاوه افزایش

آزمایش دیگری از رفتار اضطراب مانند، پیچ و خم همراه با افزایش (EPM)، 2 روز پس از نئوفوبیا ساکارز مورد آزمایش قرار گرفت. EPM اندازه گیری رفتار اکتشافی تغییر یافته بردار در یک محیط تولید جدید و اضطراب (Green et al. 2008) دو دستگیره بسته و دو دست باز (Med Associates Inc.، VT، USA) اندازه گیری 12 × 50 سانتی متر 75 سانتی متر بالاتر از کف بود و در ورودی هر بازو فوتبالی بود. زمان صرف شده برای بازوها برای 5 min توسط فتوبهم با استفاده از نرم افزار Med-PC کنترل شد.

دفع ادرار ناشی از استرس سرد

در روز بعد از EPM، آزمون اضطراب سوم مورد استفاده قرار گرفت: دفع ادرار در پاسخ به محیط آرام استرسزا (سرد). قفس ماکسی پلی کربنات (33 × 17 × 13 سانتی متر) برای یخ 10 دقیقه قبل از یخچال نگهداری شدند. موش ها در قفس روی یخ به مدت 30 دقیقه قرار داده شدند و تعداد گلبول های مدفوع هر 5 دقیقه ثبت شد.

تماس اجتماعی

در روز بعد، رفتار افسردگی با استفاده از آزمون تعامل اجتماعی اندازه گیری شد. موش ها قبل از آزمایش برای 24 h جدا شدند. در روز آزمون، موش ها در محيط جديد (مخزن پلاستيکي، 45 × 40 × 45 cm) با همدستي سلولي خود قرار گرفتند و رفتار براي 30 ميني ثبت شد. مقدار زمان جفت موشها، مراقبت و مراقبت از هر یک از طرفین، توسط یک متخصص کور به شرایط ریه اندازهگیری شد.

اولویت قلیایی

پس از ارتباط اجتماعی، آزمون ترجیحی ساکارز به عنوان یک مدل اندونیا مورد استفاده قرار گرفت. موشهای حاوی جفت با مواد غذایی 1600 ساعت از هم جدا شدند اما برای 2 h اجازه دسترسی به آب را نداشتند. در 1800 h دو بطری آب قبل از وزن قرار داده شده بر روی هر قفس قرار گرفتند، یکی حاوی آب، و دیگری یک محلول ساکارز 1 در آب. بطری های آب در موقعیت نرمال قرار گرفتند در حالی که ساکارز تقریبا 10 سانتی متر قرار داشت. بطری ها پس از 15 دقیقه معاینه شدند و دوباره وزن شدند.

فعالیت locomotor

سه روز پس از ترجیح سوکروز، فعالیت حرکتی در شرایط نور طبیعی با قرار دادن موش ها در اتاق های پلکسی گلاس (40 × 40 × 40 سانتی متر) با یک لایه نازک از بستر، توسط دو ماتریس فتوبهم 4 × 4 احاطه شده، یک 4 سانتی متر بالاتر زمین و یک 16 سانتی متر بالاتر از زمین برای ثبت مقیاس افقی و عمودی (پرورش) فعالیت. شکاف Photobeam برای 2 h با استفاده از یک سیستم فعال میدان فعال تغییر داده شد (San Diego Instruments، CA، USA).

آزمون شناور اجباری

آخرین تست رفتار خود به خودی FST، یک مدل حساس به داروهای ضد افسردگی بود. موش ها به یک سیلندر پلکسی گلاس که تقریبا 14 L دمای اتاق (24 ± 0.5 °) آب برای 15 دقیقه در جلسه 1 و 5 دقیقه در جلسه 2 در روز بعد قرار داده شد قرار داده شد. موش ها خشک شدند و به قفس های خانگی خود منتقل شدند. فعالیت های شناسی فیلم ضبط شد و تاخیر در اولین دوره بی حرکتی (1s) و زمان غیرمستقیم کل برای جلسه 2 توسط یک محقق کور به شرایط تعیین شد.

عملگر سقز پاسخ می دهد

موش های کنترل AAV و موش های صحرایی ΔFosB بیش از حد بیان شده به٪ 85٪ وزن آزاد تغذیه در روز 7 تنظیم شد. تمام موش های صحرایی برای مطبوعات برای گلوله های ساکارز (Bio-Serv، NJ، USA) آموزش داده شده بودند که بر اساس تقویم FR1 برای جلسات 15 دقیقه در روزهای متوالی 5 آموزش داده شوند. موش ها پس از آن به 3 دسترسی آزاد به غذا داده می شدند و مجددا مجددا به مدت یک دقیقه برای 1 دقیقه و در این زمان در وزن آزاد خوراکی 15 به ترتیب FR100 برای پلت های سقز قرار گرفتند.

خودکفائی کوکائین

اکتساب

یک هفته بعد از جراحی کاتتر (همانطور که در بالا توضیح داده شد) تمام موش ها (موش های کنترل 7 و موش های صحرایی بیش از حد 10 ΔFosB، یک موش کنترل شده از جراحی کاتتر از دست داده شدند) در اتاق عمل 30 × 24 × 21 سانتی متر (Med-Associates St. آلبنس، VT) و مجاز به 0.2 mg / kg / تزریق یک واحد کوکائین 2 h در هر جلسه برای 4 روز خود را مجاز؛ سپس 0.5 mg / kg / infusion برای روزهای 3 در یک برنامه FR1. هر تزریق داخل وریدی در حجم 0.01 ml بیش از 5.8s تحویل داده شد. تزریق توسط روشن شدن دو چراغ نشانه برای 20s نشان داده شد، که نشان می دهد دوره زمانبندی که طی آن هیچ تزریق بیشتر نمی تواند به دست آید.

انقراض

از آنجایی که قرار گرفتن در معرض کوکائین مزمن احتمالا تجمع ΔFosB را در موشهای کنترل ایجاد می کند که باعث می شود موشها در هر دو حالت بردار دارای سطح بالایی از ΔFosB در مغز باشند، موش ها به قفس خانه خود برای روزهای 4 بدون استفاده از خود اجازه داده می شوند ΔFosB پروتئین برای کاهش در موش های کنترل بردار. پس از انقباض روزهای 4، موش ها در اتاق عمل قرار گرفتند و به جای کوکائین در یک برنامه FR1 برای جلسات 1 h برای روزهای متوالی 3 مجاز شدند.

پاسخ دز نسبت ثابت

هر رت (کنترل و بیش از حد بیان FFBB) مجاز به خودکامایی 0.00325، 0.0075، 0.015، 0.03، 0.06، 0.125، 0.25، 0.5 mg / kg / تزریق کوکائین به صورت مرتب در برنامه FR1 هر روز برای روزهای متوالی 5 مجاز بود. هر دوز کوکائین به صورت 30 دقیقه حداقل به صورت خود به خود تجویز می شود.

بازگشایی ناشی از کوکائین

موش ها روش تجدید نظر درون جلسه ای را طی کردند. موش 0.5 میلی گرم / کیلوگرم / تزریق بر روی یک برنامه FR1 برای 60 دقیقه و سپس 3 ساعت از انقراض (با نشانه های احتمالی کوکائین) دریافت کرد. بعد آنها یک تزریق IP دریافت کردند (Green et al.، 2010) کوکائین یکی از پنج دز (0، 2.5، 5، 10 یا 20 mg / kg) به صورت تصادفی برای هر رت در جلسات 5 تجویز می شود. آخرین مرحله 3 فاز هفتگی جلسه بازسازی بود، دوباره با نشانه های کوکائین، اما هنوز هم بدون تزریق کوکائین. پس از هر جلسه بازسازی ناشی از کوکائین، موش های صحرایی 2 روزهای دوزهای بالا (مکمل 0.5 mg / kg / infusion) کوکائین را بر اساس برنامه FR1 برای 2 ساعت دریافت کردند تا میزان پاسخگویی در طول جلسات را حفظ کنند. در طی فرایند خودکامگویی کوکائین، کاتترهای برخی موشها به تدریج از بین رفتند؛ از این رو، داده ها از موش های کنترل 6 و موش های 7 ΔFosB بیش از حد در این تجزیه و تحلیل استفاده شد.

تحلیل آماری

تجزیه و تحلیل واریانس دو طرفه (ANOVA) و دو روش آنالیز واریانس چند متغیره برای مقایسه چهار گروه درمان انجام شد و مقادیر برنامه ریزی شده برای مقایسه اختلافات مورد استفاده قرار گرفتند. اهمیت فقط دو مورد با استفاده از یک دانشجو مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت t-تست. همه tتست داده ها آزمون شاپیرو ویلک را از حالت عادی گذراند. تمام داده ها به صورت میانگین ± SEM بیان می شوند. اهمیت آماری در این مطالعه تعیین شد p <0.05 همه موشهای غنی شده برای یک آزمایش در یک قفس قرار گرفتند اما به عنوان افراد جداگانه تحت درمان قرار گرفتند ، و مفاهیم مربوط به مسئله تضعیف شبه بالقوه را ارائه می دهند.

نتایج

موش صحرایی EC سطوح پایه بالاتر را نشان می دهد [افزایش]FosB در NAc نسبت به موش های صحرایی IC

در مقایسه با موش های صحرایی EC، موش های EC دارای تعداد قابل توجهی از سلول های مثبت ΔFosB در هر دو هسته NAc (t(4) = -3.31 p <0.05) و پوسته (t(4) = -6.84 p <0.05) (شکل ها 1A، C، E، F), نشان می دهد که میزان پایه ΔFosB در موش های EC نسبت به رت های IC بالاتر است. علاوه بر این نتایج وسترن بلات نشان داد که روند قوی برای موش صحرایی EC دارای سطح پایه بالاتر پروتئین ΔFosB در NAc نسبت به موش صحرایی IC (t(6) = -2.03 p = 0.089؛ شکل شکل 2A) 2A) با استفاده از تست دو طرفه. با این حال، با توجه به افزایش بیان در ارقام 1A-F و افزایش در سایر مقالات دیده می شود (Solinas et al 2009)، ما در این اثر اعتماد داریم. یافته های غربی نیز تایید می کند که تقریبا تمام ایزوتراپی فعال FosB که توسط ایمونوهیستوشیمی شناسایی شده بود ΔFosB و FosB نبود، که در 24 h قابل تشخیص نبود.

شکل 2  

کوکائین و [افزایش]FosB در موشهای EC و IC. (A-B) متوسط ​​پروتئین ΔFosB (A) و mRNA (B) سطح (± SEM) در NAc پس از روزهای 14 خودرناساز سالین یا کوکائین در رت های IC و EC (N = 7-8). گروه های قرمز در پانل عبارتند از ...

[افزایش]FosB به طور متفاوتی در موشهای EC و IC بواسطه استرس ایجاد می شود

اثر اصلی تأثیر استرس مکرر در هر دو پوسته (F(1، 8) = 16.6، P <0.005) و هسته (F(1، 8) = 7.9، P 0.05/XNUMX <) از NAc و اثر اصلی غنی سازی محیط در پوسته (F(1، 8) = 22.3، P <0.005 ارقام 1A-F) مهمتر از همه، تعامل بین استرس و غنی سازی محیط در هر دو پوسته نیز قابل توجه بود (F(1، 8) = 25.6، P <0.01) و هسته (F(1، 8) = 6.7، P 0.05/XNUMX> این تعامل به گونه ای بود که ، پس از استرس مهار مکرر ، تعداد سلولهای مثبت ΔFosB به طور قابل توجهی در موش IC افزایش یافت ، در حالی که این تعداد در موش EC پس از استرس مکرر تغییر نکرد.

برای بررسی بیشتر اینکه چگونه ΔFosB به طور پویا با استرس تکراری در برابر استرس مکرر تنظیم می شود و برای مقایسه با تحقیقات پیشین (Alibhai et al. 2007)، القاء ΔFosB mRNA ژن با استرس حاد و مکرر استرس مورد بررسی قرار گرفت (شکل (شکل 1G) .1G) تأثیر اصلی تأثیر استرس (F(2، 24) = 31.9، P <0.001) و غنی سازی محیط زیست (F(1، 24) = 5.1، P 0.05/XNUMX> در موش IC ، mRNA ΔFosB پس از استرس مهار حاد به شدت القا شد. با این حال ، با استرس مکرر ، القای mRNA ΔFosB در مقایسه با القا acute حاد به طور قابل توجهی ضعیف شد. همچنین یک تعامل قابل توجه وجود داشت (F(2، 24) = 4.6، P <0.05) ، نشان می دهد که القای حاد mRNA ΔFosB در موشهای صحرایی EC در مقایسه با موشهای IC کمتر بود. بنابراین، موش های EC دارای سطوح پایه بالاتر ΔFosB هستند پروتئين در NAc، اما کمتر ΔFosB mRNA ژن القاء در پاسخ به یک استرسور حاد.

[افزایش]FosB به طور متفاوتی توسط کوکائین بوجود می آید در NAc موش های EC و IC

برای تعیین اینکه آیا موش های EC و IC نسبت به کوکائین متفاوت هستند، ما تنظیم مقادیر ΔFosB و mRNA را در NAc موش پس از خودکشی کوکائین مطالعه کردیم (شکل 2A، B به ترتیب). یک وسترن بلات عامل اصلی تاثیر کوکائین (F(1، 12) = 24.9، P کمتر از 0.001) و یک تعامل قابل توجه (F(1,12) = 5.5، P 0.05/XNUMX> این تعامل به گونه ای بود که ΔFosB در موشهای IC بیشتر از موشهای EC افزایش یافت (شکل (شکل 2A) .2A). در واقع، پس از تجویز کوآکین، سطح پروتئین ΔFosB به طور قابل توجهی بالا بود فقط در موش صحرایی IC با توجه به سطوح mRNA، نتایج qPCR نشان داد که اثر اصلی کوکائین (F(1، 26) = 47.1، P <0.001 <) و اثر اصلی غنی سازی محیط زیست (F(1، 26) = 13.8، P کمتر از 0.005) اگرچه سطح کلی در موشهای صحرایی EC کمتر بود ، هر دو گروه mRNA ΔFosB را افزایش دادند (شکل (شکل 2B2B).

اگر چه داده های پروتئین فرضیه اصلی را پشتیبانی می کند، از شکل زیر فرض می شود شکل 1G1G این موش های EC کمتر نشان می دهد mRNA ژن القاء از موش های جدا شده در آزمایش کوکائین بالا، که اتفاق نمی افتد، به احتمال زیاد به دلیل شکل شکل 1G1G یک نقطه زمانی 30 دقیقه و یک آزمایشگاه کوکائین یک نقطه زمانی 3 ساعت را به کار گرفت. برای تحقیق بیشتر بر روی فرضیه mRNA، یک نقطه زمانی 30 دقیقه برای کشف هر دو درمان حاد و مکرر کوکائین به عنوان یک مقایسه بهتر با شکل شکل 1G.1G. از آنجایی که خودآموز حاد کوکائین طبیعتا مشکل ساز است (به عنوان مثال یادگیری اکتساب)، موش های EC و IC روزهای حاد یا 9 از تزریق مکمل های مکمل کاکائین غیر مجاز (20 mg / kg) داده شد. به عنوان فرضیه، یک اثر اصلی مهم غنی سازی محیط (F(1، 17) = 14.3، P <0.005) ، اما اثر اصلی درمان کوکائین (F(2، 17) = 3.4، P = 0.057) و تعامل (F(2، 17) = 3.4، P = 0.055) تنها روند قوی با آزمون دو طرفه نشان داد. با این حال، با توجه به اینکه فرضیه های جزیی از شکل داریم شکل 1G، 1G، ما در نظر ما بسیار راحت است که موش های EC نشان دهنده القای کمتر از موش های صحرایی IC (شکل (Figure2C2C).

بیش از حد بیان [افزایش]FosB در پوسته NAc موجب تحریک فنوتیپ وابسته به غلظت محافظتی می شود

برای بررسی اثر ΔFosB بر روی رفتار موش صحرایی مستقل از غنی سازی / انزوای محیط زیست (به عنوان مثال، برای ایجاد این نتایج بیشتر در مطالعات غیر EC / IC مرتبط است)، ویروس Aeno (AAV) برای انتقال بیش از حد ΔFosB در NAc در موش های حاوی جفت نشده غنی از غنی سازی. با توجه به مطالعات قبلی ما، پوسته NAc بیشتر حساس به کنترل رفتارهای مربوط به افسردگی و مصرف مواد مخدر می باشد، به طوری که بردارهای AAV در پوسته NAc در این مطالعه (Green et al. 2006, 2008, 2010) ارقام 3A، B نماد ایمونو هیستوفلورسانس نمایه ΔFosB با کنترل کننده (پانل A؛ یعنی بیان بیرونی ΔFosB) و بردار ΔFosB بیش از حد بیان (پانل B) در پوسته NAc نشان می دهد.

شکل 3  

بیش از حد بیان [افزایش]FosB در NAc شبیه فنوتیپ اعتیاد محافظ غنی سازی محیطی است. (A-B) ایمونو هیستوشیمی نماینده ΔFosB برای کنترل hrGFP (A) و ΔFosB بیش از حد بیان (B) بردارهای AAV. ...

با تایید تایید، در داخل بدن بیان و قرار دادن کلی بردار ویروسی، ابتدا اثر بیش از حد بیان ΔFosB را در مدل اضطراب مطالعه کردیم. بیش از حد بیان ΔFosB در پوسته NAc برای بازتولید اثرات زیست محیطی غنی سازی محیط در نئوفوبیا ساکاروز و پارادایم های القاء القایی ناشی از سرد شدن کافی نبود (داده ها نشان داده نمی شود). علاوه بر این، بر روی EPM تأثیری نداشت (داده ها نشان داده نمی شود). از آنجایی که غنی سازی محیطی اثرات ضد افسردگی در موش های صحرایی ایجاد می کند، ما بعدا آزمایشات مربوط به افسردگی را در موش های صحرایی αFosB بیش از حد بیان کردیم. همانند مدل های اضطرابی، نتایج نشان داد که ΔFosB بیش از حد در پوسته NAc برای کاهش رفتار افسردگی در آزمون ترجیحی ساکاروز، آزمون تعامل اجتماعی یا FST کافی نبود (داده ها نشان داده نمی شود).

در الگوي غني سازي محيطي، موش هاي EC نشاندهنده فعاليت حرکتي پايه پايه نسبت به موش هاي صحرايي است (Bowling et al. 1993؛ بولینگ و باردو 1994؛ اسمیت و دیگران 1997؛ گرین و همکاران، 2003, 2010) برای بررسی اثر بیش از حد بیان ΔFosB در پوسته NAc، فعالیت حرکتی خود به خودی برای 120 دقیقه مورد آزمایش قرار گرفت. با استفاده از آزمون دو طرفه، نتایج نشان داد که بیش از حد بیان ΔFosB در پوسته NAc روند قوی برای کاهش فعالیت حرکتی بازو در موش صحرایی (شکل (شکل 3C؛ 3C; t(16) = 1.84، p = 0.084) با وجود اینکه کاملا با آزمون دو طرفه قابل مقایسه نیست، این داده ها همچنان جذاب هستند، زیرا آنها مطابق با فرضیه صریح جهت ما بر اساس Green و همکاران هستند. (2010)، که با تأثیر غنی سازی محیط سازگار است.

Iدر مقایسه با مدل های افسردگی و اضطراب، بیش از حد بیان ΔFosB در پوسته NAc قادر به تولید یک فنوتیپ مانند EC در پارادایم اعتیاد / تقویت چندین بود. منn تست خودآزمون اپیدرمی سوکارزا، ارتباط معناداری بین بیان بیش از حد ΔFosB و انگیزش گرسنگی موش صحرایی (F(1، 16) = 7.4، P 0.01) موش های بیان بیش از حد ΔFosB در پوسته NAc به طور قابل توجهی طول کشید بیش گلوله های ساکارز تحت شرایط انگیزه گرسنگی (به عنوان مثال در وزن خوراک خوراک خوراکی 85٪)، اما گلوله های کمتر تحت شرایط انگیزه کم (یعنی وزن خوراکی آزاد 100٪؛ شکل شکل 3D)، 3D)، که به طور کامل فنوتیپ EC تقلید (Green et al.، 2010).

در الگوي غني سازي محيط زيست، موش هاي EC نشان داد رفتارهاي جستجوي کوکائين را در انقراض و بازنشستگي ناشي از کوکائين کم کرده اند (سبز و همکاران، 2010). بنابراین، رفتار مصرف مواد مخدر و کوکائین در موش های صحرایی ΔFosB با استفاده از پارادایم خودکامول تزریق داخل وریدی اندازه گیری شد. به عنوان یک مدل از اشتیاق، پاراگراف انقراض کوکائین نشان داد که بیش از حد بیان ΔFosB در پوسته NAc کاهش رفتار رفت و آمد مواد مخدرr (F(1، 15) = 6.7، P <0.05 شکل شکل 3E) .3E) همچنین اثر اصلی جلسه (F(2، 30) = 74.0، P <0.001) برای پاسخگویی به تعمیر و نگهداری تحت برنامه FR1 ، تأثیر اصلی قابل توجهی در دوز وجود دارد (F(7، 105) = 222.6، P کمتر از 0.001) و یک تعامل قابل توجه (F(7، 105) = 2.3، P 0.05/XNUMX>) در مصرف تجمعی کوکائین. ماهیت تعامل به گونه ای بود که اختلافات فقط در دوزهای بالاتر کوکائین آشکار بود (شکل (شکل 3F) .3F) در نهایت، در بازسازی ناشی از کوکائین، اثر اصلی دوز (F(4، 44) = 15.5، P <0.001) و روند تأثیر اصلی بیان بیش از حد ΔFosB با استفاده از یک آزمون دو طرفه (F(1، 11) = 4.1، P = 0.067) با این حال، با توجه به فرضیه جهت گرین و همکاران. (2010) و نتایج آماری قابل توجه و ثابت در شکل 3D، E، F، احتمال دارد که ΔFosB باعث کاهش بازسازی (شکل (شکل 3G) .3G) پاسخ به دوز mg / kg 10 به طور معنی داری برای موش های صحرایی ΔFosB پایین تر بود. نتایج به طور کلی نشان می دهد که ΔFosB بیش از حد بیان شده در پوسته NAc پوسته پوسته پوسته شدن کوکائین و دنبال کردن رفتار آن است که با اثرات رفتاری غنی سازی محیط سازگار است.

بحث

آسیب پذیری افراد به اعتیاد و افسردگی به شدت تحت تاثیر عوامل محیطی قرار می گیرد. غنی سازی محیط یک پارادایم است که محیط زندگی حیوانات را کنترل می کند و اثرات محافظتی را در برابر بسیاری از بیماری های روانپزشکی ایجاد می کند. ΔFosB نقش مهمی در تنظیم عملکرد پاداش در مناطق مغزی مختلف دارد، از جمله NAc و striatum پشتی (Koob و همکاران، 1998؛ عاقل، 1998؛ والاس و همکاران، 2008؛ گرت و همکاران 2013؛ Pitchers و همکاران، 2013). در این پروژه، ما بررسی تنظیم پویا ΔFosB توسط استرس محدودیت و کوکائین در موش های غنی شده و جدا شده است. یافته های اصلی این پروژه عبارتند از::

(1) موش صحرایی EC سطوح ΔFosB در NAc در شروع اولیه نسبت به موش های صحرایی IC افزایش یافته است؛

(2) تنها موش های صحرایی IC تجمع پروتئین ΔFosB با استرس مکرر؛

(3) موش صحرایی EC نشان می دهد القاء ΔFosB mRNA پس از استرس یا کوکائین؛ و

(4) بیش از حد بیان ΔFosB در NAc از موش های جفت شده جفت می شود phenotype اعتياد محافظ، اما فنوتیپ افسردگی محافظت نمی کند.

ممکن است از ادبیات منتشر شده انتظار داشته باشید که نشان می دهد که موش های بیش از حد افسرده ترانس ژنیک ΔFosB حساسیت بیشتری نسبت به پاداش کوکائین و خودمراقبت در دوزهای کم دارو (کلز و همکاران، 1999؛ کلبی و همکاران 2003؛ Vialou و همکاران، 2010؛ Robison et al 2013), که موش ΔFosB بیش از حد بیان در آزمایش فعلی نشان دهنده افزایش میل به خودکامه کوکائین و به دنبال. Iبا این حال، ΔFosB بیش از حد بیان در پوسته NAc باعث کاهش مصرف مکمل کوکائین و کوکائین در طی انقراض و بازگرداندن آن می شود، که نشان دهنده کاهش انگیزه کوکائین است. این اختلاف می تواند ناشی از این واقعیت باشد که موش های ترانس ژنیک بیان ΔFosB را در کل striatum، اما تنها در سلول های دینورفین + (کلبی و همکاران، 2003). در آزمایش فعلی ΔFosB از طریق یک بردار AAV بیش از حد بیان شد که دونورفین + و آنکفالین + عصب را آلوده می کند. دوم، مطالعه فعلی بر روی پوسته NAc متمرکز شده است و نه کل منطقه ساحلی.

علاوه بر فنوتیپ اعتياد، غنی سازی زيست محيطي از نظر ضد افسردگی و مانند آنزيمي مشابه در موش صحرايی (سبز و همکاران، 2010؛ Vialou و همکاران، 2010). در مطالعه حاضر، بیش از حد بیان ΔFosB در NAc موفق به ایجاد اثرات در هر یک از سه افسردگی یا سه اضطراب. اگر چه بسیاری از عوامل ممکن است که ممکن است به ΔFosB تقلید از اعتیاد به غلظت، اما نه فنوتیپ افسردگی کمک کند، ممکن است که پوسته NAc بیشتر برای رفتار وابسته به وابستگی غالب است در حالی که رفتار مرتبط با افسردگی می تواند قوی تر از دیگر مناطق است. یافته های کنونی با مطالعات در مقابله است موشها جایی که ΔFosB overexpression در NAc (که در آن هیچ کس قابل اعتماد نمی تواند پوسته و هسته را تشخیص دهد) اثرات قوی مانند ضد افسردگی در چندین آزمون رفتاری (Vialou و همکاران، 2010). یکی از دلایل احتمالی این است که می توان تأثیر ΔFosB را در مدل های رفتاری شدید استرس مانند استرس شکست اجتماعی دید. مطالعه بیش فعالی در حال حاضر در مورد عدم افسردگی شدید، رفتار افسردگی را مورد بررسی قرار داد.

به طور مداوم در طول این مطالعه، سطوح پایه بالا ΔFosB (به عنوان مثال از غنی سازی، تنش مکرر یا کوکائین) با ضعف القاء ضعیف ΔFosB ارتباط دارد. این ممکن است یک اثر سقف را نشان دهد، و بدون القاء بیشتر در بالای سطوح پایه بالا پروتئین ممکن است. همچنین ممکن است که سطوح انباشته ΔFosB ممکن است برای جلوگیری از القای بعدی mRNA ΔFosB پس از استرس یا کوکائین به عنوان یک حلقه بازخورد منفی. به عنوان مثال، Eموش های C سطح بالای ΔFosB داشتند و القاء ΔFosB را پس از استرس یا کوکائین نشان دادند. این نشانگر همبستگی منفی بین سطوح پروتئین ΔFosB و القاء mRNA آن است. بازخورد منفی از ΔFosB انباشته همچنین برای القاء تخریب ΔFosB با استرس تکراری در موش های صحرایی IC مطابقت دارد.

برای روشن شدن، ما ادعا نمی کنیم که پارادایم غنی سازی زیست محیطی ارتباط مستقیم با ترجمه دارد، زیرا کودکان بسیار کم محرومیت واقعی هستند (باید توجه داشت که محرومیت اجتماعی و اقتصادی با محرومیت از محیط زیست معادل نیست). ابزار این پارادایم این است که آن دستکاری بدون مواد مخدر، غیر جراحی و غیر ژنتیکی است که فنوتیپ های رفتار محافظتی را برای اعتیاد و افسردگی ایجاد می کند که می تواند در یک محیط کنترل شده توسط آزمایشگاه مورد استفاده قرار گیرد به عنوان یک ابزار علمی اساسی برای شناسایی سازوکارهای مولکولی انعطاف پذیری اساسی در شرایط روحی. تحقیقات پیشین فنوتیپ های رفتاری را به طور دقیق توصیف کرده است (Bowling et al. 1993؛ بولینگ و باردو 1994؛ باردو و همکاران 1995؛ گرین و همکاران، 2002, 2003؛ ال راس و همکاران 2009) و مطالعات اخیر (Solinas et al 2009؛ گرین و همکاران، 2010؛ Lobo et al.، 2013)، همراه با مطالعه فعلی، ارائه سرنخ به عنوان مکانیسم های رونویسی در زمینه این فنوتیپ های رفتاری. ژن / پروتئین هدف تکثیری که در پایین دست قرار دارد تولید کننده فنوتیپ های محافظتی هستند که در حال بررسی هستند (Fan et al. 2013a,b؛ Lichti et al 2014).

مفهوم سازی ما از غنی سازی زیست محیطی این است که غنی سازی یک پیوستگی با انزوا در انتهای پایین و غنی سازی کامل در انتهای بالا است. "کامل "غنی سازی در این مورد به عنوان محیطی تعریف شده است که در آن افراد در معرض ابتلا به آلرژی، تماس های غیر مخاطره آمیز با مخاطبان خاص قرار می گیرند و فضایی و اشیاء برای ورزش مجاز می باشند. Tاین سه عامل همه را نشان دهنده شرایط ترکیب "غنی سازی" می دانند زیرا هر کدام از آنها پاداش می گیرند و هر کدام دوپامین را در NAc آزاد می کنند و به همین ترتیب یک مدار مغزی رایج (Louilot et al.، 1986؛ Calcagnetti و Schechter، 1992؛ Crowder و Hutto، 1992؛ ربک و همکاران 1997؛ Bevins et al 2002) در این مفهوم سازی، جداسازی به عنوان گروه کنترل در نظر گرفته می شود، زیرا نشان دهنده عدم دستکاری (به عنوان مثال، غنی سازی، Crofton و همکاران، در بررسی). با این حال، مفهوم سازی دیگر امکان پذیر است. در یک مفهوم جایگزین، پیوستگی یکسان است، اما گروه جداسازی گروه آزمایشی است و گروه غنی شده کنترل است. مناین مدل، محروم از افراد غنی سازی طبیعی است is دستکاری واقعی Iدر این مورد، به جای گفتن این که غنی سازی محافظ است، می توان گفت که انزوا باعث حساسیت می شود. هنوز یک مفهوم سازی سوم مطرح است که هیچ پیوندی وجود ندارد و غنی سازی و انزوا دو دستکاری متفاوت است. در این دیدگاه، غنی سازی و انزوا باید از هم جدا شوند و هر دو در مقایسه با یک کنترل دو جانبه. عدم وجود یک توافق جهانی در مورد ماهیت غنی سازی، محدودیت پارادایم را نشان می دهد، در عین حال مسیر مطالعات آینده را فراهم می کند. صرفنظر از این، نتایج این آزمایش ها صرفنظر از تفسیر بعدی، ثابت است.

تجارب محیطی و زندگی تاثیر زیادی بر توسعه و بیان بسیاری از شرایط روانپزشکی دارند. درک مکانیسم اعتياد محافظ و افسردگی فنوتیپ های غنی سازی زیست محیطی، یک سوال اساسی در تحقیقات مربوط به اختلالات روانی، یعنی سهم زیست محیطی در مورد حساسیت یا انعطاف پذیری به شرایط روحی، می پردازد. این مطالعه بر اهمیت ΔFosB در تنظیم رفتارهای مرتبط با اعتیاد تأکید می کند. در مطالعات آینده، فعالیت ΔFosB و تأثیرات مهار کننده و فعال آن بر ژنهای هدف خاص باید در مدل غنی سازی محیطی بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.

سرمایه گذاری و افشای

یافنگ ژانگ، هیچ؛ الیزابت جی کرافتون، هیچکدام؛ دینگ لی، هیچکدام؛ مری کی لوبو، هیچکدام؛ Xiuzhen فن، هیچ؛ اریک جست نستر، R37DA007359؛ توماس آ. گرین، DA029091.

تعارض منافع

نویسندگان اعلام می کنند که تحقیق در صورت عدم روابط تجاری یا مالی صورت می گیرد که می تواند به عنوان یک درگیری بالقوه مورد توجه قرار گیرد.

تشکر و قدردانی

این آزمایش ها توسط کمک مالی از موسسه ملی مواد مخدر، DA029091 و R37DA007359 تامین می شود. کوکائین توسط موسسه ملی سوء مصرف مواد ارائه شده است.

منابع

  1. Akdeniz C.، Tost H.، Meyer-Lindenberg A. (2014). Neurobiology خطر زیست محیطی اجتماعی برای اسکیزوفرنی: زمینه تحقیق در حال تحول. سقوط روانپزشک روانپزشکی اپیدمیول 49، 507-517 10.1007 / s00127-014-0858-4 [گروه] [صلیب نماینده]
  2. Alibhai IN، Green TA، Potashkin JA، Nestler EJ (2007). تعيين بيان mRNA FosB و DeltafosB: مطالعات in vivo و in vitro. مغز رز 1143، 22-33 10.1016 / j.brainres.2007.01.069 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  3. باردو MT، بولینگ SL، Rowlet JK، Manderscheid P.، Buxton ST، Dwoskin LP (1995). غنی سازی محیطی حساسیت حرکتی را کاهش می دهد، اما آزادی دوپامین در شرایط آزمایشگاهی ناشی از آمفتامین نیست. فارماکول Biochem بهاو 51، 397-405 10.1016 / 0091-3057 (94) 00413-d [گروه] [صلیب نماینده]
  4. Bevins RA، Besheer J.، Palmatier MI، Jensen HC، Pickett KS، Eurek S. (2002). تهویه محل ریشه: شیوه های رفتاری و دوپامینرژیک در بیان پاداش نوآوری. بهاو مغز رز 129، 41-50 10.1016 / s0166-4328 (01) 00326-6 [گروه] [صلیب نماینده]
  5. بولینگ SL، باردو MT (1994). اثرات locomotor و پاداش amfetamine در موش های صحرایی غنی شده، اجتماعی و جداسازی شده. فارماکول Biochem بهاو 48، 459-464 10.1016 / 0091-3057 (94) 90553-3 [گروه] [صلیب نماینده]
  6. بولینگ SL، Rowlett JK، باردو MT (1993). اثر غنی سازی محیطی بر فعالیت حرکتی تحریک آمفتامین، سنتز دوپامین و انتشار دوپامین. عصب شناسی 32، 885-893 10.1016 / 0028-3908 (93) 90144-r [گروه] [صلیب نماینده]
  7. Calcagnetti DJ، Schechter MD (1992). تهویه مطبوع نشان می دهد جنبه پاداش تعامل اجتماعی در موش صحرایی نوجوانان. فیزیول بهاو 51، 667-672 10.1016 / 0031-9384 (92) 90101-7 [گروه] [صلیب نماینده]
  8. چن J.، Nye HE، کلز MB، Hiroi N.، Nakabeppu Y.، Hope BT و همکاران. (1995). تنظیم پروتئین های دلتا FosB و FosB به وسیله تشنج الکتروشوک و درمان کوکائین. مول. فارماکول 48، 880-889 [گروه]
  9. کلبی CR، Whisler K.، Steffen C.، Nestler EJ، Self DW (2003). بیش از حد بیان نوع خاصی از سلول Striatal DeltaFosB باعث افزایش انگیزه برای کوکائین می شود. J. Neurosci. 23، 2488-2493 [گروه]
  10. Crowder WF، Hutto CW (1992). اقدامات پیشگیری از عمل جراحی با استفاده از دو تقویت کننده ضد درد انجام شده است. فارماکول Biochem بهاو 41، 817-824 10.1016 / 0091-3057 (92) 90233-6 [گروه] [صلیب نماینده]
  11. Elisei S.، Sciarma T.، Verdolini N.، Anastasi S. (2013). انعطاف پذیری و اختلالات افسردگی. روانپزشک دانوب 25 (ضمیمه 2)، S263-S267 [گروه]
  12. ال راواس ر.، Thiriet N.، Lardeux V.، Jaber M.، Solines M. (2009). غنی سازی محیطی تأثیرات متفاوتی از هروئین را تأمین می کند. روانپزشکی (Berl) 203، 561-570 10.1007 / s00213-008-1402-6 [گروه] [صلیب نماینده]
  13. فن X.، لی D.، Lichti CF، سبز TA (2013a). پروتئومیک دینامیک هسته accumbens در پاسخ به استرس حاد روانی در موش های صحرایی غنی شده و جدا شده محیط زیست. PLoS یکی از 8: e73689 10.1371 / journal.pone.0073689 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  14. فن X.، لی D.، ژانگ Y.، سبز TA (2013b). تنظیم فسفوپروتئوم دیفرانسیل از هسته accumbens در موش های محیط زیست غنی شده و جدا شده در پاسخ به استرس حاد. PLoS یکی از 8: e79893 10.1371 / journal.pone.0079893 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  15. TA Green، Alibhai IN، Hommel JD، Dileone RJ، Kumar A.، Theobald DE و همکاران. (2006). القاء بیان واکنش سریع سمپاشی cAMP در هسته accumbens توسط استرس یا آمفتامین باعث پاسخ های رفتاری به محرک های احساسی می شود. J. Neurosci. 26، 8235-8242 10.1523 / ucuresci.0880-06.2006 [گروه] [صلیب نماینده]
  16. سبز TA، Alibhai IN، Roybal CN، Winstanley CA، Theobald DE، Birnbaum SG، و غیره. (2010). غنی سازی محیط زیست یک فنوتیپ رفتاری را به وسیله فعالیت کمتری در زمینه عنصر واکنش پذیری آدنوزین مونوفسفراتیک سیکل آلفا (CREB) در هسته آکومبن ایجاد می کند. Biol روانپزشکی 67، 28-35 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  17. TA Green، Alibhai IN، Unterberg S.، Neve RL، Ghose S.، Tamminga CA، و همکاران. (2008). القای عامل فعال سازی رونویسی (ATFs) ATF2، ATF3 و ATF4 در nucleum accumbens و تنظیم رفتارهای هیجانی آنها. J. Neurosci. 28، 2025-2032 10.1523 / ucuresci.5273-07.2008 [گروه] [صلیب نماینده]
  18. سبز TA، قاین ME، تامپسون M.، باردو MT (2003). غنی سازی محیطی باعث کاهش فعالیت بیش از حد ناشی از نیکوتین در موش صحرایی می شود. روانپزشکی (Berl) 170، 235-241 10.1007 / s00213-003-1538-3 [گروه] [صلیب نماینده]
  19. سبز TA، Gehrke BJ، باردو MT (2002). غنی سازی محیط زیست خودآزمایی آمفیفت داخل وریدی در موش های صحرایی کاهش می یابد: عملکرد دوز واکنش برای برنامه های ثابت و پیشرفته. روانپزشکی (Berl) 162، 373-378 10.1007 / s00213-002-1134-y [گروه] [صلیب نماینده]
  20. Grueter BA، Robison AJ، Neve RL، Nestler EJ، Malenka RC (2013). ΔFosB به طور متفاوتی به هسته accumbens تابع مسیر مستقیم و غیر مستقیم می کند. Proc ناتل آکادم علم USA 110، 1923-1928 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  21. امید B.، کوسفسکی B.، Hyman SE، Nestler EJ (1992). تنظیم بیان ژنی فوری و پیوند AP-1 در هسته موش صحرایی بوسیله کوکائین مزمن. Proc ناتل آکادم علم USA 89، 5764-5768 10.1073 / pnas.89.13.5764 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  22. امید BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y، et al. (1994). القای یک پروتئین AP-1 طولانی مدت متشکل از پروتئین های Fos تغییر یافته در مغز توسط کوکائین مزمن و دیگر درمان های مزمن. 13 عصبی، 1235-1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [گروه] [صلیب نماینده]
  23. Jha S.، Dong B.، Sakata K. (2011). درمان محیطی غنی شده، رفتار رفتاری افسردگی را خنثی می کند و موجب کاهش نوروژنز هیپوکامپ و میزان پروتئین عامل فاکتور نوروتروفیک مغز در موش هایی که فاقد بیان آن از طریق پروموتر IV است، باز می گردد. ترجمه روانپزشکی 1: e40 10.1038 / tp.2011.33 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  24. کاتو ت.، Iwamoto K. (2014). تجزیه و تحلیل متیلاسیون DNA و هیدروکسیم اتیلسیون جامع در مغز انسان و پیامدهای آن در اختلالات روانی. عصب شناسی 80، 133-139 10.1016 / j.neuropharm.2013.12.019 [گروه] [صلیب نماینده]
  25. کلز MB، چن J.، Carlezon WA، Whisler K.، Gilden L.، Beckmann AM، و غیره. (1999). بیان فاکتور رونویسی deltaFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت 401، 272-276 10.1038 / 45790 [گروه] [صلیب نماینده]
  26. کلز MB، Nestler EJ (2000). deltaFosB: یک سوئیچ مولکولی که دراز مدت پلاستیک عصبی است. سر و صدا نظرات نورول 13، 715-720 10.1097 / 00019052-200012000-00017 [گروه] [صلیب نماینده]
  27. Koob GF، Sanna PP، بلوم FE (1998). عصبشناسی اعتیاد Neuron 21، 467-476 [گروه]
  28. Larson EB، Graham DL، Arzaga RR، Buzin N.، Webb J.، Green TA، et al. (2011). بیش از حد بیان CREB در پوسته accumbens nucleus باعث تقویت کوکائین در موش های خودمراقبت می شود. J. Neurosci. 31، 16447-16457 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  29. Laviola G.، Hannan AJ، Macrì S.، Solines M.، Jaber M. (2008). اثرات محیط غنی شده بر روی مدل های حیوانی بیماری های نورودنژراتیک و اختلالات روانی. Neurobiol. دیس 31، 159-168 10.1016 / j.nbd.2008.05.001 [گروه] [صلیب نماینده]
  30. Lichti CF، فن X.، انگلستان RD، ژانگ Y.، لی D.، کنگ F.، و غیره. (2014). غنی سازی محیط باعث تغییر بیان پروتئین و همچنین پاسخ پروتئومیک به کوکائین در هسته accumbens موش می شود. جبهه بهاو Neurosci. 8: 246 10.3389 / fnbeh.2014.00246 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  31. Lobo MK، Zaman S.، Damez-Werno DM، Koo JW، Bagot RC، Dinieri JA، et al. (2013). القاء ΔFosB در زیر ستون های نورونی کروی ستاره در پاسخ به محرک های مزمن فارماکولوژیک، عاطفی و optogenetic. J. Neurosci. 33، 18381-18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  32. Louilot A.، Le Moal M.، Simon H. (1986). واکنش پذیری دیفرانسیل از نورون های دوپامینرژیک در هسته accumbens در پاسخ به موقعیت های مختلف رفتاری. یک مطالعه ولتامتریک in vivo در موش های آزاد حرکتی آزاد. مغز رز 397، 395-400 10.1016 / 0006-8993 (86) 90646-3 [گروه] [صلیب نماینده]
  33. McBride WJ، Kimpel MW، Mcclintick JN، Ding ZM، Edenberg HJ، Liang T.، et al. (2014). تغييرات بيان ژن در ناحيه آميگدال گسترش يافته به دنبال التيام نوشيدن التيام مانند موش هاي صحيح مبتلا به الکل (P). فارماکول Biochem بهاو 117، 52-60 10.1016 / j.pbb.2013.12.009 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  34. Mlynarik M.، Johansson BB، Jezova D. (2004). محیط غنی شده بر پاسخ غده آلرژی به چالش ایمنی و بیان ژن گیرنده گلوتامات در هیپوکامپ موش تأثیر می گذارد. ان نیویورک آکادم علم 1018، 273-280 10.1196 / annals.1296.032 [گروه] [صلیب نماینده]
  35. Nestler EJ (2001). نوروبیولوژی مولکولی اعتیاد صبح. ج. معتاد. 10، 201-217 10.1080 / 105504901750532094 [گروه] [صلیب نماینده]
  36. Nestler EJ (2008). مرور. مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش DeltaFosB. فیلسوف ترانس. R. Soc. لند B Biol. علم 363، 3245-3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  37. Nestler EJ، Barrot M.، Self DW (2001). DeltaFosB: سوئیچ مولکولی پایدار برای اعتیاد. Proc ناتل آکادم علم USA 98، 11042-11046 10.1073 / pnas.191352698 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  38. Perrotti LI، Hadeishi Y.، Ulery PG، Barrot M.، Monteggia L.، Duman RS و همکاران. (2004). القاء deltaFosB در ساختار مغز مرتبط با پاداش پس از استرس مزمن. J. Neurosci. 24، 10594-10602 10.1523 / ucuresci.2542-04.2004 [گروه] [صلیب نماینده]
  39. Perrotti LI، Weaver RR، Robison B.، Renthal W.، Maze I.، Yazdani S.، و غیره. (2008). الگوهای دلخواه القاء دلتا فسف در مغز توسط داروهای سوء استفاده. Synapse 62، 358-369 10.1002 / syn.20500 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  40. Pitchers KK، Vialou V.، Nestler EJ، Laviolette SR، Lehman MN، Coolen LM (2013). پاداش های طبیعی و مواد مخدر بر روی مکانیسم های پلاستیکی عصبی با ΔFosB به عنوان یک واسطه کلیدی عمل می کنند. J. Neurosci. 33، 3434-3442 10.1523 / ucuresci.4881-12.2013 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  41. Rebec GV، Christensen JR، Guerra C.، Bardo MT (1997). تفاوت های منطقه ای و زمانی در جریان زمان واقعی dopamine در هسته accumbens در زمان نوآوری انتخاب آزاد است. مغز رز 776، 61-67 10.1016 / s0006-8993 (97) 01004-4 [گروه] [صلیب نماینده]
  42. Robison AJ، Vialou V.، Mazei-Robison M.، Feng J.، Kourrich S.، کالینز M.، و غیره. (2013). واکنش رفتاری و ساختاری به کوکائین مزمن نیاز به یک حلقه پیشگیرانه شامل ΔFosB و پروتئین کیناز II وابسته به کلسیم / کلومودولین در پوسته nucleus accumbens. J. Neurosci. 33، 4295-4307 10.1523 / ucuresci.5192-12.2013 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  43. اسمیت جک، نیل جی سی، کارول ب (1997). شرایط مسکن پس از برداشت از تأثیرات رفتاری کوکائین و دی آمفتامین تاثیر می گذارد. Psychopharmacology (Berl) 131، 23-33 10.1007 / s002130050261 [گروه] [صلیب نماینده]
  44. سولیناس م.، Chauvet C.، Thiriet N.، ال Rawas R.، Jaber M. (2008). معکوس اعتیاد کوکائین به وسیله غنی سازی محیط زیست. Proc ناتل آکادم علم USA 105، 17145-17150 10.1073 / pnas.0806889105 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  45. سولیناس م.، Thiriet N.، ال Rawas R.، Lardeux V.، Jaber M. (2009). غنی سازی محیط در مراحل اولیه زندگی، اثرات رفتاری، عصبی و مولکولی کوکائین را کاهش می دهد. Neuropsychopharmacology 34، 1102-1111 10.1038 / npp.2008.51 [گروه] [صلیب نماینده]
  46. پله DJ، Prendergast MA، باردو MT (2011). اختلافات ناشی از محیط زیست در کنترل خوردگی استروژن و گلوكوكورتیكوئید در خودكار آمفتامین در موش صحرایی. روانپزشکی (Berl) 218، 293-301 10.1007 / s00213-011-2448-4 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  47. Thiel KJ، Pentkowski NS، Peartree NA، Painter MR، Neiswander JL (2010). شرایط زندگی زیست محیطی که در طول شفافیت اجباری معرفی شده، باعث تغییر رفتار کوکائین و بیان پروتئین Fos می شود. عصبشناسی 171، 1187-1196 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  48. Thiel KJ، Sanabria F.، Pentkowski NS، Neiswander JL (2009). اثرات ضد تهاجم غنی سازی محیطی. بین المللی J. Neuropsychopharmacol. 12، 1151-1156 10.1017 / s1461145709990472 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  49. وان وینکل M.، Peeters F.، وان وینکل R.، Kenis G.، Collip D.، Geschwind N.، و غیره. (2014). تأثیر تنوع ژن BDNF بر حساسیت استرس اجتماعی و تاثیر بافر از احساسات مثبت: تکرار و گسترش یک تعامل ژن-محیطی. یورو Neuropsychopharmacol. 24، 930-938 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.005 [گروه] [صلیب نماینده]
  50. Venebra-Muñoz A.، Corona-Morales A.، Santiago-García J.، Melgarejo-Gutierrez M.، Caba M.، Garsia-García F. (2014). محیط غنی شده، خودکامگی نیکوتین را کاهش می دهد و تغییرات در بیان ΔFosB را در قشر مغز پیش مغز و nucleus accumbens ایجاد می کند. Neuroreport 25، 694-698 10.1097 / wnr.0000000000000157 [گروه] [صلیب نماینده]
  51. Vialou V.، Robison AJ، Laplant QC، Covington HE، Dietz DM، Ohnishi YN، et al. (2010). DeltaFosB در مدارهای پاداش مغز، مقاومت در برابر استرس و پاسخ های ضد افسردگی را متمایز می کند. نات Neurosci. 13، 745-752 10.1038 / nn.2551 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  52. والاس DL، Vialou V.، Rios L.، Carle-Florence TL، Chakravarty S.، Kumar A.، و غیره. (2008). نفوذ DeltaFosB در هسته accumbens رفتار مربوط به پاداش طبیعی است. J. Neurosci. 28، 10272-10277 10.1523 / ucuresci.1531-08.2008 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  53. وانگ ی.، چزنا TI، Ohnishi Y.، Burger-Caplan R.، Lam V.، Kirchhoff PD، و همکاران. (2012). غربالگری مولکول های کوچک تنظیم کننده های عامل رونویسی ΔFosB را مشخص می کند. ACS Chem Neurosci. 3، 546-556 10.1021 / cn3000235 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  54. Werme M.، Messer C.، Olson L.، Gilden L.، Thorén P.، Nestler EJ، و همکاران. (2002). دلتا FosB چرخش را تنظیم می کند. J. Neurosci. 22، 8133-8138 [گروه]
  55. Winstanley CA، Bachtell RK، Theobald DE، Laali S.، Green TA، Kumar A.، et al. (2009a). افزایش تکانشگری در هنگام خروج از خودکشی کوکائین: نقش DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال. Cereb Cortex 19، 435-444 10.1093 / cercor / bhn094 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  56. Winstanley CA، Green TA، Theobald DE، Renthal W.، LaPlant Q.، DiLeone RJ، et al. (2009b). القاء DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال باعث افزایش حساسیت حرکتی حرکتی می شود، علیرغم تضعیف اختلال شناختی ناشی از کوکائین. فارماکول Biochem بهاو 93، 278-284 10.1016 / j.pbb.2008.12.007 [PMC رایگان مقاله] [گروه] [صلیب نماینده]
  57. Winstanley CA، LaPlant Q.، Theobald DE، Green TA، Bachtell RK، Perrotti LI و همکاران. (2007). القاء DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال می تواند تحمل به اختلال شناختی ناشی از کوکائین را تحمل کند. J. Neurosci. 27، 10497-10507 10.1523 / ucuresci.2566-07.2007 [گروه] [صلیب نماینده]
  • Wise RA (1998). مبارزه با مواد مخدر مسیرهای پاداش مغز. وابسته به الکل مواد مخدر 51، 13-22 10.1016 / s0376-8716 (98) 00063-5 [گروه] [صلیب نماینده]