ارتباط بالینی نئوپلاسمتیک در شبکه های خوراکی در طی آموزش یادگیری (2013)

رفتن به:

چکیده

یادگیری عاملان یکی از اشکال ابتدایی سازگاری رفتاری است (Rescorla، 1994) از طریق تبادل با محیط آن، حیوان قادر به یادآوری در مورد پیامدهای اقداماتش است و بنابراین محیط فعلی را از طریق رفتارهای جدید برای ایجاد شرایط مطلوب تر (اسکینر، 1953) تغییرات ناشی از رفتار دراماتیک و طولانی مدت است. بعضی از محققان استدلال می کنند که یادگیری عاملان اساس "دانش" است (Schnaitter، 1987)، ممکن است "خلاقیت" (پریور و همکاران، 1969)، اساس تصمیم گیری است و به ماهیت قابل اعتماد اعتیاد به مواد مخدر کمک می کند. همانطور که رفتار یک ارگانیسم با احتمال احتمالی واکنش تغییر می کند، مکانیزم های فیزیولوژیکی فعال می شوند که اطمینان حاصل می کند که این تغییرات تقریبا دائمی می شوند؛ آنها به عنوان Thorndike فرضیه "مهر تایید" (Thorndike، 1911) حتی اسکینر تصریح کرد که احتمال وقوع پیامدهای پاسخ ما را تغییر می دهد: "مردان بر جهان عمل می کنند و آن را تغییر می دهند تغییر به نوبه خود با عواقب اقدامات خود "(اسکینر، 1957، ص. 1).

با توجه به فراگیر بودن روابط رفتاری عملی در زندگی روانشناختی ما ، عصب شناسی زیست یادگیری عملگر (به عنوان مثال ، کسب اولیه پاسخ عملی) در مقایسه با سایر فرایندهای یادگیری اساسی مانند یادگیری فضایی (به عنوان مثال ، موریس Water Maze) یا تهویه مطبوع Pavlovian. با این حال ، تصور می شود که روابط عملیاتی تقریباً در هر لحظه از زندگی ما و در بسیاری از شرایط برجسته اعصاب و روان وجود دارد: سو abuse مصرف مواد مخدر ، اوتیسم و ​​سایر رفتارهای شدید مشکل. در این بررسی ، ما دو دهه گذشته فعالیت تحقیقاتی آن کلی را برجسته کردیم ، زمانی که او درک بیشتری از نوروبیولوژی یادگیری عملیاتی را دنبال کرد با این امید که مولفه های سلولی و ژنومی یادگیری عملگر ، که در شبکه های توزیع شده نمونه برداری می شوند ، گزینه های درمانی بهتری را اطلاع دهید.

هزینه های رفتاری و مشکلات بهداشتی و رفتار اپراتور

سوءاستفاده از مواد مخدر یکی از آسیب پذیر ترین، کم هزینه ترین و پر هزینه ترین مشکلات رفتاری در ایالات متحده و در واقع، جهان است. سوء استفاده از مواد مخدر تنها در این کشور هزینه های تخمین زده شده $ 484 میلیارد سالانه در زمینه مشکلات بهداشتی، حوادث، کار از دست رفته و حق بیمه (سیاست، 2001) همچنین برآورد شده است که افراد 540,000 هر سال از بیماری های مرتبط با مواد مخدر می میرند. این برآوردها هزینه های غیرمنتظره یا غیرمستقیم روانی اجتماعی که توسط والدین پرداخت می شود نیستند¹، همسر، خواهر و برادر، دوستان و جامعه ما به طور کلی. به احتمال بسیار زیاد، هر شهروندی در این کشور به نحوی تحت تأثیر سوء مصرف مواد و اعتیاد قرار گرفته است (به عنوان مثال قربانی رفتار جنایی، تصادف خودرو یا اقدامات یک عضو خانواده). اعتیاد به مواد به طور فزاینده ای با توجه به تغییرات اساسی در شناخت و رفتارها، با تأکید بر ارتباط ماهیت اجباری اعتیاد به تغییرات پاتولوژیک در شبکه های تصمیم گیری و عاطفی-کد گذاری (Everitt و همکاران، 2001) بنابراین، درک بهتر از سیستم های یادگیری عامل می تواند درک ما از عصب عصبی اعتیاد را افزایش دهد.

با توجه به مرکز کنترل بیماری (CDC)، 1 در کودکان 88 به عنوان مبتلا به اوتیسم (کنترل، 2012) اختلالات طیف اوتیسم (ASD) افراد را از همه زمینه های قومی و سطوح اقتصادی اجتماعی تحت تأثیر قرار می دهد. ASD می تواند بسیار ناتوان کننده باشد و احتمالاً نیاز به مراقبت مادام العمر با هزینه زیادی برای جامعه دارد (> 3,000,000،XNUMX،XNUMX دلار برای هر فرد) (گانز، 2007) اخیرا، تجزیه و تحلیل رفتار کاربردی (ABA) و مشتقات خاص (به عنوان مثال، مدل دونر شروع)، که بر رفتارهای علمی، اجتماعی و ارتباطی پویا و انعطاف پذیر تأکید می کنند، نشان می دهد که موفقیت های باور نکردنی با درمان اولیه و شدیدSallows و Graupner، 2005, داوسون و همکاران، 2010, وارن و همکاران، 2011) این مدل ها بسیار موفق بوده اند که بسیاری از کودکان مبتلا به ASD ها بعدها نامش فاش می شوند. برخی برآورد می کنند که 40-50٪ از کودکان مبتلا به اوتیسم به طور کامل قابل درمان هستند (McEachin و همکاران، 1993) علاوه بر این، موفقیت قریب الوقوع درمان ABA در درمان اوتیسم منجر به ایده کلی این است که مترادف با درمان اوتیسم (دیلنبورگ و کینان، 2009)، برای نارضایتی از تمرینکنندگان، چندین مورد از مدیریت رفتار سازمانی (OBM)، تحلیل رفتار بالینی و آموزش حیوانات را نام برد. حرفه ای که از تجزیه و تحلیل رفتار استفاده می کند به شرایط نه شامل اوتیسم از این لحاظ جالب است که اکثر اصول ABA بر اساس نظریه عملی معاصر و تحلیل تجربی رفتار است: ارزیابی عملیات ایجاد ممکن، شناسایی توابع پی در پی رفتار نامناسب، تقویت رفتار خوب، مجازات رفتار ناخواسته، و ارزیابی این روابط در یک بزرگتر اجتماعی-اقتصادی (به عنوان مثال، اقتصاد رفتاری). Baer، Wolf و Risley (1968) در بخش ABA از BaN، Baer، Wolf و Risley (رابطه XNUMX) ارتباطی روشن بین نظریه اپراتور و ابعاد سیستم مفهومی ABA برقرار می کنند، اگر چه بررسی کامل آن مقاله فراتر از محدوده این بررسی جاری است. به همین دلیل، علت ASD ها عمدتا به عنوان عصبی-ژنتیکی در نظر گرفته می شود و با توجه به نقش برجسته نقش رفتار عملان در یادگیری و درمان در برابر ASDs، درک بیشتر از neurobiology رفتار عمل می تواند به ملاحظات ما از ASD ها

اصطلاح "رفتار مشکل شدید" شامل طیف گسترده ای از مسائل از قلدری مدرسه تا خودسوزی شدید می شود. رفتارهای شدید مشکل را می توان با کودکان معمولی در حال توسعه نشان داد، اما در کودکان مبتلا به اختلالات رشد و / یا فکری شایع تر است. رفتارهای شدید مشکلاتی را برای افراد ایجاد می کند که به دلیل شدت آنها و غیر قابل پیش بینی بودن ظاهر می شود. درمان ممکن است شامل تعلیق از مدرسه، قرار دادن در محیط های خاص، درگیر شدن در سیستم عدالت کیفری، زندانی شدن یا نهادینه سازی باشد. روانشناسان و مدرسان به جای این که این الگوها را "غیرمفید" یا "نامناسب" در نظر بگیرند، اکنون بسیاری از این رفتارهای مشکوک را به عنوان عملکردی مشاهده می کنند. به عبارت دیگر، زمانی که به عنوان رفتار عملگر در نظر گرفته می شود، احتمالات تقویت کننده این مشکلات رفتاری شدید را می توان تعیین، ارزیابی و تغییر داد. با توجه به ماهیت خطرناک این مشکلات و نفوذ به مسائل مربوط به عوارض نوروفیزیولوژیک، بسیاری از افراد به شرایط زندگی یا شرایط سخت و غیرقابل قبول با کمبود درمان رجوع می کنند. این احتمال وجود دارد که این مشکلات جدی بوسیله ترکیبی از تعاملات ژنتیکی محیطی ظاهر شود، فقط در حال حاضر به طور جدی در نظر گرفته شده است. یک درک بهتر از نوروبیولوژی رفتار عملان، جایگزین های درمان را بهبود می بخشد.

مکانیسم پلاستیک عصبی در تغییر رفتار رفتاری طولانی مدت

در حال حاضر به خوبی پذیرفته شده است که تغییرات رفتاری درازمدت از طریق احتمالات عملیات، نتیجه تغییرات قابل توجه در مغز است: تقویت اتصالات سیناپسی، تنظیم مجدد مجموعه های عصبی، سنتز پروتئین های جدید، ارتقاء بیان ژن و تغییرات اپی ژنتیک . پتانسیل بلند مدت (LTP) به عنوان یکی از سیستم های مرتبط با پلاستیک بیشترین بازجویی به حساب می آید و داده ها به شدت به فعال شدن NMDAR به عنوان یک رویداد کلیدی آغاز می شود. به عبارت دیگر، الگوهای فرکانس بالا از تحریک سیناپسی NMDAR را فعال می کنند که منجر به نفوذ Ca می شود²⁺، به نوبه خود فعال کردن مکانیزم های مختلف سیگنالینگ، که چندین آن در ERK (سیگنالینگ کیناز گیرنده خارج سلولی) همگرا هستند. به نظر می رسد ERK تعدادی از عوامل رونویسی را تنظیم می کند که به شکل گیری و تثبیت خاطرات بلندمدت (Levenson و همکاران، 2004) اطلاعات قابل توجهی وجود دارد که نقش NMDAR-Ca را تایید می کند²⁺-KERK آبشار در تغییرات رفتاری طولانی مدت و شکل گیری حافظه در شرایط تهدید و یادگیری موریس آب (اتکینز و همکاران، 1998, بلوم و همکاران، 1999, Schafe و همکاران، 2000)؛ یک گزارش اخیر اخیر، این آبشار را در تهیه غذا به دست آورده است، البته اگرچه در مدل بی مهرگان (Ribeiro و همکاران، 2005) بنابراين پلاستيک عصب ناشي از NMDAR، از طريق دستورالعملهاي رونويسي از طريق راه ERK، نمايش عصبي تهيه عامل و يک مدل ظريف براي مطالعه تغييرات رفتاري طولاني مدت را فراهم مي کند.

در گسترش مستقیم این مدل، کلی و همکارانش (کلی و همکاران، 1997) ابتدا نقش فعال سازی NMDAR در یادگیری عملیات درون هسته accumbens، یک سایت را که نقش اصلی را در ادغام پیچیده اطلاعات حسی، پاداش و موتور بازی می کند، بررسی کرد. به دنبال عادت به آموزش استاندارد اتاق عمل و آموزش مجله، تزریق آنتاگونیست NMDAR (+/-) - 2-amino-5-فسفونوپنتانوئیک اسید (AP-5) به طور مستقیم به هسته هسته accumbens (NAc) غذا محدود شد موش ها بلافاصله قبل از چهارم اول، 15 دقیقه طولانی، جلسات تهویه عامل. با استفاده از یک اهرم در داخل محفظه، مطبوعات با گلوله های ساکارز تقویت شدند². در مواقع اولین جلسات آموزش 4، موش هایی که با AP-5 درمان می شدند، در مقایسه با موش های تحت درمان با وسیله نقلیه بسیار کم فشار را فشار داده بودند. تمام موش ها برای جلسات 5 بعدی درمان نشده و هر دو گروه به سرعت به سطح آستانه ای فشار دادن اهرم رسیدند. مهمتر از آن، تزریق میکرو AP-5 به NAc قبل از 10^th جلسه تأثیر قابل توجهی نداشت. آزمایش های جدا شده اثری از AP-5 بر روی خوردن خودبخودی، بدون قید و شرط و رفتار حرکتی در موش های صحرایی (مانند جراحی، محرومیت و غیره) یافت. بنابراین، در مقایسه با تزریق شور، تزریق AP-5 تزریق / NMDAR در NAC باعث اختلال در یادگیری اولیه عملگری شد، اما هیچ تاثیری بر عملکرد بعدی نداشت و یا NMDAR انسداد بر انگیزه ای برای ساکارز یا رفتار حرکتی خودبخودی اثر نمی گذارد. بنابراین، این داده ها به نظر می رسد سازگار با اجماع عمومی است که فعال سازی NMDAR برای یادگیری از طریق نقش آن در پلاستیک عصبی بسیار مهم است.

این مطالعات ، انجام شده در آزمایشگاه آن کللی ، اولین نقش مهمی در گیرنده های NMDA در یادگیری عملگر در یک گره اصلی یک شبکه cortico-limbic-striatal است. هرناندز و همکاران (هرناندز و همکاران، 2005) به طور مستقیم این اثر را تکرار کرد، و به ویژه، نقش محوری محدود مدت زمان را برای فعال سازی NMDAR در یادگیری عملیات برای تزریق AP-5 بعد از جلسه تأثیری بر یادگیری نداشت. به عبارت دیگر، فعال شدن NMDAR در هنگام قرار گرفتن در معرض اتاق و شرایط احتمالی برای یادگیری رخ می دهد اما بعد از جلسه لازم نیست. این یافته در مقایسه با تأثیرات داروهای پس از جلسه در سایر آماده سازی های رفتاری مانند تهدید ترس (Castellano و همکاران، 1993) کلی و همکاران (کلی و همکاران، 1997) همچنین نشان داد که تزریق AP-5 به هسته accumbens shell (NAS) تأثیر بسیار کمی بر یادگیری عامل دارد، و این نشان می دهد که تهویه عامل باعث تغییرات پلاستیکی در یک شبکه گسسته و نه فعالیت عصبی همه جانبه NMDAR می شود. توصیف دقیقتری از این شبکه میتواند به شرایط بی شمار بیماریهای نوروپزشکی که شامل نواقص یادگیری یا پلاستیسیته می شود، کمک کند تا دانشمندان نوروپاتی شناسایی هسته های مجزا را که برای انجام رفتار حیاتی هستند شناسایی کنند، در حالی که همزمان شناسایی گیرنده های خاص رفتار گفتار را مشخص می کنند.

برای گسترش این نتایج، بالدوین و همکاران. (2000) دریافتند که تزریق AP-5 در amygdala basolateral (BLA) و قشر prefrontal cortex (mPFC) میانی همچنین باعث کاهش یادگیری عامل می شود، اما AP-5 هیچ تاثیری بر یادگیری اپراتور هنگام تزریق در پشت (dSUB) یا ونتیال ( vSUB) subiculum. علاوه بر این، این اثرات دوباره به مرحله تهویه اولیه محدود شد، به عنوان NMDAR محاصره تاثیری بر عملکرد اپراتور بعدی، رفتار حرکت خود به خود و تغذیه خود به خودی. مک کی و همکاران (مک کی و همکاران، 2010) نقش فعال سازی NMDAR در یادگیری عملیات را به ستون فقرات مفاصل پشتی (DMS) و قشر مفصلی قدام (ACC) گسترش داد، اما در یادگیری عملیاتی نقش قشر اوربتیو فرونتال (OFC) را نداشت. مطالعات کنترل هیچ شواهدی برای نقص انگیزشی یا حرکتی یافت نشد. Andrzejewski و همکاران. (Andrzejewski و همکاران، 2004) همچنین نقش NMDAR ها را در هسته مرکزی آمینگدال (CeA) و 2 دیگر ساب ژوئن سیتیاتا بررسی کرد. در حالی که نقص یادگیری پس از تزریق AP-5 به CeA و استریاتوم جانبی جانبی خلفی (PLS) مشاهده شد، اما نه ديستال جانبي جانبی (DLS)، تأثیر عمیقی بر رفتار تزریق AP-5 در CeA نیز وجود داشت و PLS این نتایج نشان می دهد که یادگیری عامل بستگی به فعال سازی NMDAR در یک شبکه توزیع شده دارد که هر کدام ممکن است از پردازش های حسي، انگیزشی، حرکتی و یادگیری متمایز باشد. مطمئنا، مطالعات آینده برای ارزیابی محدودیت های شبکه operant مورد نیاز است.

با هم، این مطالعات اولیه نشان می دهد که NAC، BLA، mPFC، DMS و ACC حوزه های حیاتی در شبکه شبح خوراکی لمبی است که کنترل یادگیری عامل را دارد که برای عملکرد بعدی مورد نیاز نیست. اگر چه کار بیشتر ممکن است این شبکه را روشن کند و شاید نقش خاص هر منطقه، چنین شبکه ای به نظر می رسد یادگیری رفتارهای اعتیاد آور یا ناسازگار است که ممکن است پس از تأیید بیشتر تنظیم شود.

دخالت دوپامین در پردازش پاداش و پلاستیک

پردازش بر اساس تقویت کننده همچنین به شدت به سیستم های DA mesocorticolimbic وابسته است، که شامل نورون های DA در منطقه تنگنال ماهیچه ای (VTA) و پیش بینی های آنها بر روی هسته accumbens (NAc)، آمیگدال، قشر پیش فرنتال (PFC) و دیگر مناطق پیشانی مغز است، از نقش DA در پردازش پاداش هنوز یک منبع استدلال است. یکی از نظریه های اولیه پیشنهاد کرد که DA از لذات پاداش متمایز است؛ زیرا بسیاری از پاداش های طبیعی و دارویی سیستم های مزوكورتیکولیمبیک را فعال می كنند و مانع از اثرات رفتاری بسیاری از تقویت كننده ها (Wise و Bozarth، 1985) فرضیه دوم ادعا می کند که نورون های مزوزو کورتیکولیمبیک DA یاد می گیرند و پیش بینی های تحویل پاداش را می دهند، زیرا آنها را به محرک های محرک متعادل می اندازند، اما نه به محرک های بی قید و شرط (یا به پاداش خود) (شولتز، 1998, 2002) سومین فرضیه بسیار تأثیرگذار، ادعا می کند که سیستم های mesocorticolimbic DA خصوصیات انگیزشی را نسبت به نمایشگرهای عصبی محرک ها و پاداش ها کدگذاری می کنند. در حقیقت، DA نفوذ هدیونی پاداش های شیرین را میانجی نمی کند، اما برای رفتارهایی که برای پاداش های مشابه (Berridge و Robinson، 1998) چهارم، برخي معتقدند كه سيستم هاي مازوكورتيكوليمبيك DA، كاركردهاي مربوط به تلاش را كه بر رفتار تقويت شده تأثير مي گذارند، به دليل اينكه تخليه هاي DA تاثير كوچكي بر عملكرد پاسخگيري مي كنند، با تقويت در يك برنامه آسان (FR-5، به عنوان مثال) اما اثرات چشمگیر در برنامه های سخت تر (سالامون و همکاران، 1994, سالامون و همکاران، 2001) با این وجود ، در حالی که نقش DA در رفتار عملیاتی صریح نیست ، ماهیت دقیق و جزئیات نقش آن احتمالاً تابعی از آماده سازی مورد استفاده و جهت گیری نظری آزمایشگر باقی می ماند.

ما نقش DA را در یادگیری عملیات از طریق فعالیت D1R در بسیاری از ساختارهای ذکر شده در بالا مورد آزمایش قرار دادیم. بالدوین و همکاران (بالدوین و همکاران، 2002b) نشان داد که مسدود شدن D1R در PFC موجب اختلال در یادگیری عامل می شود، اما تأثیری بر عملکرد ندارد. انسداد D1R در BLA و CeA نیز باعث اختلال در یادگیری عامل (Andrzejewski و همکاران، 2005)، در حالت وابسته به دوز. با این حال، نقش D1R در ساختارهای دیگر دشوار است از سایر اثرات مواد مخدر داروئی D1R جدا شده است. به عنوان مثال، هرناندز و همکاران (هرناندز و همکاران، 2005) تأثیر عمیقی بر رفتار عملگری پس از محاصره قبل از جلسه D1R در NAc نشان داد؛ با این حال، بینی را به داخل سینی غذا (که اغلب به عنوان یک واکنش تهدید کننده پاورویو مطرح شده است) نیز کاهش داد. Andrzejewski و همکاران (Andrzejewski و همکاران، 2006) متوجه شد که انسداد D1R در vSUB، اما نه dSUB، باعث اختلال در یادگیری عامل شد، اما مجددا نقص انگیزشی کشف شد. در حالی که به نظر میرسد فعال شدن DA D1R برای هدایت پلاستیسیتهای مرتبط با یادگیری اپراتور، نقش دقیق باقی مانده است. با این حال، شواهد تازه نشان می دهد که نقش تعاملی انتقادی NMDAR و D1R در یادگیری عملیاتی را به اثبات می رسانند.

همگرایی داخل سلولی فعال سازی NMDAR و DA D1R: تشخیص همزمان

از این شواهد، ما شروع به تئوری کردن NMDAR ها در رابطه با DA D1R ها کردیم و به ویژه تشخیص همزمان سیگنال های ورودی، نقش مهمی در شکل دادن تنظیمات سیناپسی و احتمالا غالب اجراهای عصبی،جی و همکاران، 2004) NDMARs و DA D1Rs در روشهای پویا تعامل دارند. به عنوان مثال، LTP وابسته به NMDA در تکه های ستون فقرات توسط D1 مسدود می شود، اما آنتاگونیست های D2 (وایس و همکاران، 2000). در in vivo شواهد مبنی بر تعامل NMDA-D1 در پدیده های مرتبط با پلاستیک نشان می دهد که LTP در چند مدار و ساختارها اتفاق می افتد. به عنوان مثال، LTP در سیناپس قشر هیپوکامپ-پیش فونتال بستگی به همکاری فعال گیرندههای NMDA و D1 و همچنین آبشارهای داخل سلولی شامل PKA (جی و همکاران، 2004) در هر دو قشر مغزی و قاعده قبل از افترنکت، فعال سازی D1 قادر به پاسخگویی گیرنده NMDA (Cepeda و همکاران، 1993, Seamans et al.، 2001, وانگ و اودانل ، 2001) پتانسیل فعالیت های اسپکینگ هیپوکامپ ناشی از neurons accumbens نیازمند فعالیت همگانی گیرنده های D1 و NMDA است، در حالی که یک همگرایی مشابه برای مسیر amygdalo-accumbens (Floresco و همکاران، 2001b, a) مطالعات مولکولی این یافته ها را تکمیل می کند و نشان می دهد که وابستگی گیرنده NMDA به فسفریلسیون D1 توسط CREB (پروتئین اتصال دهنده عنصر پاسخ cAMP) (داس و همکاران، 1997, کارلزون و کنرادی، 2004)، یک فاکتور رونویسی که به عنوان یک مدولاتور تثبیت کننده حفظ فرایندهای حافظه و پروتئین کلیدی در مسیرهای سلولی تحت تاثیر داروهای اعتیاد آور قرار دارد (سیلوا و همکاران، 1998, نستر، 2001) حمایت قوی برای متقاعد کردن فعال شدن همزمان می آید از تظاهرات افزایش طولانی مدت قدرت سیناپسی در زمانی که تحریک خوراکی غلیظ و فعال سازی دوپامینرژیک به طور موقت هماهنگ می شوند (Wickens et al.، 1996) داده های دیگر نشان می دهد که سیگنال های گلوتامات و دوپامین از طریق فعال سازی NMDA و D1 برای ایجاد فعالیت ERK در هیپوکامپ و استریاتوم همگرا می شوند، بنابراین شبکه های درگیر در یادگیری و استفاده از مواد مخدر را مجددا تنظیم می کنند (Valjent و همکاران، 2005, کاپژن و همکاران، 2006) بنابراین، با توجه به الزامات لازم برای یادگیری، جالب است بدانید که ورود هماهنگ سیگنال های dopaminergic و glutamatergic، و پیامدهای عصبی مولکولی آن، به عنوان تشخیص تصادفی که تغییرات رونویسی را ایجاد می کند و منجر به تحمل تغییرات سیناپسی می شود، خدمت می کند. مهم است که توجه داشته باشیم که این آبشارهای زیادی هستند که پیشنهاد می شود در فرآیند اعتیاد آور اصلاح شوند (هیمان و Malenka، 2001).

در آزمایش مستقیم این فرضیه، بالدوین و همکاران. (بالدوین و همکاران، 2002b) دوزهای AP-5 و R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (یک آنتاگونیست D1R) در PFC که تاثیر قابل توجهی بر یادگیری عامل ندارد. با این حال، هنگامی که ترکیب و تزریق به PFC از موش های نابالغ، یادگیری عامل به طور قابل توجهی مختل شد، نشان می دهد هم افزایی قوی بین دو گیرنده. به این معنی که پلاستیک مربوط به رفتار عملگر ممکن است با مقدار کمی از محاصره NMDAR یا D1R باشد، اما نه هر دو. اگرچه ما برخی از تأثیرات وابسته به دوز را دیده ایم، ما تعجب کردیم که آیا یادگیری عامل یک پدیده "همه یا چیزی" است، مثل یادگیری مفهومی (اسلر و تراوتمن، 1961) در تجربه ما به نظر می رسید که موش های ما ابتدا وقت خود را در محوطه کاوش، بینی زدن، خرناس، مراقبت از مو، پرورش و غیره صرف کردند، در حالی که فقط گاهی اوقات فشار را فشار می دادند. پس از چند جلسه، موش های کنترل شده "آن را گرفتند" و فشار زیادی را فشار می دادند و به طور گسترده ای رشد می کردند، کاوش، خرناس، اصلاح، و غیره (به عنوان مثال، پاسخ هایی که پیامدهای برنامه ریزی نشده بود)، همانطور که Staddon و Simmelhag در آزمایش هسته خود را در رفتار خرافاتی (Staddon و Simmelhag، 1971) بنابراین، یادگیری اولیه عملیاتی ممکن است به عنوان "نقطه اوج" یا فرآیند مشابه آستانه، در مقایسه با یک تغییر تدریجی و هموارتر، درگیر شود. شکل 1 پاسخهای تجمعی دو موش صحرایی با کانولها را هدف قرار دادن NAc نشان می دهد. یکی از آن ها قبل از پنج جلسه اول با وسیله نقلیه تزریق شد و دوم با AP-5 تزریق شد. شباهت در توابع قابل توجه است و به نظر می رسد با مفهوم ما مطابقت دارد: در پاسخ دادن، انتقال، نسبتا سریع، به میزان بالایی و پایدار پاسخ به یک افزایش بسیار تدریجی و آهسته وجود دارد. توجه داشته باشید که موشهای تحت درمان با AP-5 در این گذار به تأخیر افتاده است، و این نشان می دهد که این «نقطه اوج» با توقف محاصره NMDAR به تأخیر می افتد.

 

شکل 1

اهرم تجمعی در طول جلسات فشار می آورد. رفتار دو موش نماینده، یک درمان با وسیله نقلیه و یک AP-5 درمان شده، پس از تزریق به هسته accumbens هسته (NAc) قبل از اولین جلسات 5، 15 دقیقه طولانی است. تزریق پس از پایان متوقف شد ...

در حالی که این داده های رفتاری و سایر مشاهدات ممکن است یک بحث قانع کننده در مورد این فرضیه "نقطه اوج" ارائه دهد، اگر علم نوروبیولوژیست به دنبال آن باشد، اگرچه علم جدیدی برای یادگیری عملیات و تعیین اهداف مداخله در مد یک زمان وابسته است. حداقل، به نظر می رسد که یادگیری عامل بسیار متاثر از روابط زمانگرا، محیط زیست و نوروفیزیولوژیک است.

یک مدل سیگنالینگ درون سلولی آموزش یادگیری

مولکول های داخل سلولی یادگیری (به طور کلی، نه لزوما یادگیری عملیاتی)، همانطور که قبلا ذکر شد، میزان زیادی از علاقه را دریافت کرده اند. یافته های خود ما در مورد نقش فعال سازی NMDAR توسط این یافته ها در مورد LTP کاملا مطلع بود. با این حال، آبشارهای سیگنالینگ داخل سلولی مسئول LTP در حال حاضر به خوبی روشن است. آیا آنها همان آبشارها هستند که مسئول تنظیم مجدد مسیرهای سیناپسی در طی یادگیری اپراتور هستند؟ بالدوین و همکاران (بالدوین و همکاران، 2002a) مهار فعالیت پروتئین کیناز، اجزای مهمی از سیگنال های داخل سلولی ضروری برای LTP، در NAc موش ها قبل از جلسات آموزش اپراتور با ترکیب 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). در یک گروه جداگانه از موش ها، فعالیت پروتئین کیناز وابسته به cAMP (PKA) توسط دارو Rp-adenosine 3 '، 5-cyclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) مهار شد، بلافاصله قبل از جلسات یادگیری اپراتور. در هر دو مورد، یادگیری ضعیف بود که نشان می داد که سیگنالینگ پروتئین کیناز به طور کلی و فعالیت PKA به طور خاص برای یادگیری عملی ضروری بود. بنابراین، چندین مولکول اصلی داخل سلولی از پلاستیک عصبی مرتبط با یادگیری عامل شناسایی شده است.

فعالیت های PKA، PKC و دیگر فعالیت های پروتئین کیناز، بر اساس چندین مدل برجسته، درون سلولی، در ERK (Valjent و همکاران، 2005, کاپژن و همکاران، 2006) ERK فسفریلیتیک (pERK) به هسته نورون منتقل می شود، جایی که فعالیت CREB را تعدیل می کند، به طور گسترده ای به عنوان یک واسطه تکاملی حفظ شده از پلاستیک عصبی طولانی مدت حفظ می شود. به طور شگفت انگیز، نقش ERK در یادگیری عملیات کمی پیدا کردیم. اول، U0126 (مهار کننده PERK) به NAc تزریق شده به قبل از جلسات یادگیری اپراتور تولید هیچ اثری قابل مشاهده (شکل 2، پانل A). ما با استفاده از پارادایم های مشابه و آماده سازی به عنوان گزارش های قبلی، با این حال، با توجه به کمبود تجربه ما در مورد این دارو، ممکن است این اثر منفی ناشی از یک مشکل فنی ناشناخته است. دوم، پس از فشردگی ERK پس از یادگیری عملیات با استفاده از استاندارد وسترن بلات و آنتی بادی های تجاری موجود مورد بررسی قرار گرفتیم. دو گروه از موش های 6 اجرا شد: 1) تمرینات استاندارد عملیاتی (FR-1 / VR-2) و 2 (کنترل ایکس) (تعداد مشابهی از تقویت کننده ها دریافت شد اما برای تولید آنها نیازی به فشار دادن اهرم نداشت). مغزها ظرف پنج دقیقه از 5 جمع شده بودند^th جلسه و پردازش شده توسط غربی. هیچ تفاوت در ERK، pERK یا نسبت pERK / ERK در هر منطقه 12 مورد مطالعه، از جمله NAc (شکل 2، پنل ب). یک اثر کمی، اما از لحاظ آماری قابل توجهی در pERK در vSUB و PFC وجود داشت که تقریبا یک درصد افزایش 20 نسبت به کنترل های yoked بود. اگر چه اثر از لحاظ آماری معنی دار بود، اما در مقایسه با تعداد مقایسه هایی که انجام دادیم، خطای نوع 1 خیلی متوسط ​​بود و کاملا احتمالا. سوم، ما سعی کردیم، و امیدواریم، نیمه اندازه گیری PERK در مغز بعد از یادگیری عملیات با استفاده از روش های استاندارد ایمونوهیستوشیمی در بخش مغز آزاد شناور. این موشها با آزمایشهای غربی مورد آزمایش قرار گرفتند، با این حال پس از جمع آوری مغز، مغز کل مغزها برش داده شد و آنتیبادیهای pERK برای تعیین موضع pERK مورد استفاده قرار گرفتند.

 

شکل 2

نقش ERK در یادگیری عملیات. پانل A نشان می دهد که U0126 به NAc تزریق شده قبل از جلسات یادگیری تاثیری ندارد در مقایسه با کنترل های تزریق وسیله نقلیه. پانل B نشان می دهد که فسفوریلاسیون ERK-1 و ERK-2 در موش های یادآوری عملان افزایش نمی یابد ...

یک بار دیگر، در حالی که رنگ آمیزی PERK در PFC و vSUB وجود داشت، در NAc (شکل 2، پنل C). این داده ها با نتایج غربی ها همخوانی دارد و نقش ERK در یادگیری عملی را محدود می کند، در مقایسه با تعداد زیادی از مطالعات که نشان دهنده نقش مهمی در این کیناز در سایر انواع یادگیری استLevenson و همکاران، 2004, چوانگ و همکاران، 2006, کاپژن و همکاران، 2006) با این حال، همزمان سازی فعال NMDAR / D1R می تواند مسیرهای سیگنالینگ مستقل ERK را به هسته برساند.

نقش CREB در انعطاف پذیری عصبی

مدولاسیون pERK از pCREB در حین یادگیری بسیار مهم است زیرا CREB یک عامل رونویسی است که باعث افزایش یا خاموش شدن بیان برخی ژن ها می شود. تصور می شود که این ژن ها تنظیم کننده سنتز پروتئین های خاصی هستند که اجزای سازنده گیرنده ها ، غشاها و دیگر ساختارهای مهم برای انعطاف پذیری عصبی را تشکیل می دهند. در واقع ، ما نشان داده ایم که سنتز پروتئین در NAc هنگام یادگیری عملیاتی بسیار مهم است (هرناندز و همکاران، 2002) با استفاده از مهار کننده سنتز پروتئین، آنیسیمایسین، ما نشان دادیم که تزریق فوری بعد از جلسه به NAc مسدود کردن یادگیری عامل بعدی، بستن عوامل رونویسی و از سر نو سنتز پروتئین. جالب توجه است، تزریق 2 یا 4 ساعت بعد از جلسه هیچ تاثیری نداشت؛ آنزومایسین نیز در طول آزمایش عملکرد یا آزمایش تغذیه اثر نداشت. یک بار دیگر، به نظر می رسد که ما ویژگی های کلیدی یک سیستم یادگیری محکم کنترل شده، زمانی و بافتی را که شامل ساختارهای چندگانه، گیرنده ها، مکانیسم های سیگنالینگ و در حال حاضر، سنتز پروتئین است، کشف کردیم.

پیدا کردن وابستگی پروتئین به سنتز پروتئین، احتمالا یکی از مهمترین موارد در آزمایشگاه ما بود، اما این مسئله در مورد ویژگی خاص این سنتز پروتئین مطرح شد. بنابراین ما چندین آزمایش را انجام دادیم تا مشخص شود کدام ژن ها در طی یادگیری عملیات می توانند سنتز شوند. با استفاده از استاندارد در محل روش های هیبریداسیون با موش هایی که بسیار شبیه به آنهایی است که برای مطالعات غربی PERK مورد استفاده قرار گرفته اند، دریافتیم که ژنهای سریع اولیه (IEGs) Homer1a و egr1 (zif-268) در مقایسه با موش های کنترل، بلافاصله پس از 3، تنظیم شد^rd جلسه تمرین عملی در گره های گسسته گسسته کورتیکواستروئیدی-لنبی- ستریا. بیان ژن به طور گسترده در سراسر قشر و striatum، و در برخی موارد، هیپوکامپ، اما شگفت آور، نه در striatum شکمی (به عنوان مثال، NAc) افزایش یافته است. در مقایسه با "گروه یادگیری زود هنگام"، گروه دوم موش صحرایی جلسات یادگیری عملیات 23 را تجربه کرد. هنوز Homer1a و egr1 بیان در حال حاضر در مقایسه با گروه یادگیری اولیه کاهش یافته است، در تقریبا تمام هسته مورد مطالعه، نشان می دهد که این ژن ها در توابع مرتبط با پلاستیک در طی قرار گرفتن در معرض اولیه، اما نه بعدا قرار گرفتن در معرض، احتمالات عملیاتی. استثناء تنها استریاتوم Ventrolateral (VLS) بود که به نظر می رسد با استفاده از ژنتیک، "در خط" حتی در مواجهه طولانی مدت عمل می کند. اگر چه بسیاری از محققان آموزش تمرین طولانی را به عنوان "شکل عادت" نامیده اند، این پاسخ ها سازگار و انعطاف پذیر باقی می مانند (در نظر گرفتن تأثیر موقت تقویت و یا کاهش، زمانی که احتمالات عملیات حذف یا خاموش می شوند) جالب است که حدس بزنید که این VLS ممکن است این عملکرد نظارت را زیر نظر بگیرد.

دیگر گیرنده های گلوتامات نیز به پلاستیک مربوط به یادگیری عامل کمک می کنند

Homer1a به نظر می رسد تنظیم کننده و گیرنده های گلوتامات metabotrophic 1 گروه ترافیکی (mGluR1 و mGluR5) است. mGluR5s باعث تقویت فعالیت NMDAR ها با تغییر نفوذپذیری آنها به Ca می شود²⁺ (Pisani et al.، 2001)، افزایش احتمال جالب اینکه یک مکانیسم پلاستیک ناشی از NMDAR ممکن است به شدت به فعالیت mGluR5 وابسته باشد. اخیرا، ما مستقیما نقش فعالیت mGluR5 را در یادگیری عملیات با مسدود کردن فعالیت خود با دارو 3 - ((2 - متیل - 4 - تیازولیل) ethynyl) پیریدین (MTEP) تست کردیم. نتایج اولیه ما نشان می دهد که مسدود شدن فعالیت mGluR5 در DMS، یادگیری عامل را مختل می کند، گرچه آزمایش های پی در پی بر روی این یافته ادامه دارد.

فعال سازی گیرنده AMPA و یادگیری عامل نیز در آزمایشگاه ما مورد بررسی قرار گرفته است. هرناندز و همکاران (2002) نقش محدود محدودیت زمانی برای فعال شدن AMPAR در NAc در یادگیری عملیات نشان داد. با این حال، این اثر برای بسیاری از جلسات مواجه بوده و ممکن است ناشی از برخی تنظیمات درونی یا دراز مدت درونی گیرنده های گلوتامات باشد. در حالی که این بحث نیاز به حمایت تجربی بیشتری دارد، ما بسیار شگفت آور بودیم که مانع قبل از جلسه AMPAR چنین تأثیری طولانی مدت را در برابر محرومیت پس از جلسه ایجاد می کند که هیچ تغییری در یادگیری عامل ایجاد نمی کند.

تغییرات اپيگنتيک در طول يادگيری عمل

علاوه بر فعال شدن فاکتورهای رونویسی، فعالیت NMDAR و D1R باعث ایجاد تغییراتی مانند استیلاسیون هیستون به کروماتین می شود که پروتئینی است که DNA ژنوم را سازماندهی و کنسانتر می کند. این تغییرات سیگنال های استخدام درگیر در رونویسی / خاموش شدن ژن را فراهم می کند و از طریق دستگاه های رونویسی، دسترسی به DNA را تحت تاثیر قرار می دهد. فعال سازی NMDAR و آبشارهای سیگنالینگ داخل سلولی مرتبط، از جمله استون سازی هیستون 3 (H3)، تغییر رفتار رفتاری طولانی مدت، تهویه مطبوع Pavlovian و یادگیری سازهای ماز آب مریستراتکینز و همکاران، 1998, بلوم و همکاران، 1999, Schafe و همکاران، 2000) ما اخیرا شروع کردیم تا ببینیم آیا یادگیری اپراتور کروماتین را تغییر می دهد یا خیر. در واقع، بیان استیلاییت هیستون H3 در ساختارهای خاصی در طول عملکرد رفتار اپراتور، در مقایسه با کنترل خوراک ساکارز افزایش یافته است. در این آزمایش، اهرم موش ها با فشار دادن بر روی برنامه "RI-30" پس از یک جلسه، 30 دقیقه قربانی شد. مغزها با استفاده از پروتکل های استاندارد جمع آوری، پردازش شده و با آنتی استیل هیستون H3 (لیزین 14) انکوباس شدند.

جالب توجه است، نسبت به کنترل های یوکو، ما شاهد افزایش استیلیت هیستون H3 در DMS، ساختار به طور گسترده ای به عنوان یک کلیدی برای یادگیری عامل. این ها برخی از اولین داده هایی هستند که ما از نشان دادن تغییرات هیستون در طی یادگیری عمل می شناسیم. با این حال، افزایش سطح جهانی هیستون H3 استیلینگ می تواند منجر به تغییر در promoders از ژن های غیر IEGs، و علاوه بر این، موش های مورد استفاده در این آزمایش آموزش گسترده ای داشته باشند. بنابراین، اطلاعات اضافی در مورد موقعیت آن استیلینگ در طی یادگیری عملی ضروری است. با این وجود، این داده ها، همراه با بسیاری از گزارش های دیگر، به شدت نشان می دهد که فرآیندهای اپی ژنتیکی در طی یادگیری عملی دخیل هستند. اصلاحات طولانی مدت، مانند استیلاسیون هیستون، ممکن است به ما در درک ماهیت پایدار رفتار عملگرایان، مقاومت در برابر تغییر آنها و ناتوانی برخی اختلالات در درمان کمک کند.

به نظر می رسد فرآیندهای اپيگنتيک در طول مداوای مواد مخدر و يادگيری اصلاح شود. در طول خودكار كردن كوكائين، پارادايم ابزاري وابسته به D1R، تغييرات كروماتين در مناطق خاصي از استريتوم در پروموترهاي بسياري از ژن هاي مرتبط با پلاستيك مانند Cbp، NR2B, Psd95و GluR2 Cbp برای فعال شدن تحریک ناشی از CREB مهم است و فعالیت هیستون استیلترانفراز (HAT) درونی داردشایویتس و گرینبرگ، 1999) موش های ترانسژنیک بیان یک فرم کوتاه Cbp دارای نقص یادگیری چندگانه (وود و همکاران، 2005) نR2Bیک زیرمجموعه از مجموعه NMDAR شامل سایت اتصال دهنده گلوتامات است و برای LTP ضروری است، در حالی که زیر واحد NR2A است (Foster و همکاران، فاستر و همکاران، 2010). NR2B Subunit بوسیله CaMKII فسفورید می شود، فسفری اورده شده بوسیله PP1 و واسطه می شود که درونی سازی NMDAR (Roche et al.، 2001). Psd-95 مهار NR2Bدرونی سازی داخلی NMDAR (Roche et al.، 2001) و محلی سازی سیناپسی و تثبیت NMDAR ها (لی و همکاران، 2003). GluR2 یک زیرمجموعه AMPAR است و حاوی یک سایت مهم فسفوریلاسیون است که توسط پروتئین کیناز داخل سلولی و فعالیت پروتئین فسفاتاز نیز مدول می شود. فسفرهاری شدن GluR2 بخشی از نفوذپذیری AMPAR به کلسیم و دیگر کاتیون ها را کنترل می کند. جالب توجه است، تحریک mGluR5 در striatum پشتی موش صحرایی القا می کند GluR2 فسفریلاسیون، اثر متوقف شده توسط آنتاگونیسم NMDAR (اه و چو، 2009).

یک مدل همگرایی درون سلولی آموزش یادگیری

در مقابل این زمینه کار پویا و جالب، ما یک مدل از همگرا D1R NMDAR-DA ایجاد کردیم که ممکن است درک بیشتری از پلاستیک عصبی درگیر در یادگیری عامل ایجاد کند. شکل 4 فرضیه حاکی از آن است که سیگنال های پردازش اطلاعات حساس / کدگذاری شده توسط گلوتامات NMDAR و AMPAR را فعال می کنند که منجر به Ca²⁺ نفوذ به سلول DA فعال سازی D1R ها آدنیل سیکلاز (AC، مشخص شده با فلش سیاه) و به نوبه خود cAMP را فعال می کند. به عنوان مثال، دو مسیر سیگنالینگ در چندین مکان تعامل دارند، به عنوان مثال، به عنوان CaM، ناشی از فعال شدن NMDAR، AC را تحت تاثیر قرار می دهد (اگر چه این یک تصویر نمایشی تا حدودی ساده است). PKA MEK را فعال می کند، اما همچنین Ras / Raf (با خط خطی) را مهار می کند، که نشان می دهد که نه تنها این مسیر ها همگرا می شوند، بلکه ممکن است برای تسلط سیگنال رقابت کنند.

 

شکل 4

یک مدل سیگنال درون سلولی از سیستم عامل. تغییرات کارکردی و ساختاری درگیر در پلاستیک عصبی، موجب همگام سازی فعال سازی NMDAR و DA D1R در سراسر شبکه های قاعده لثه می شود. این رقم غالب است ...

چندین نقطه از همگرایی احتمالی نشان داده شده است، به ویژه فعال سازی CREB، MEK و ERK. اثرات مرتبط با پلاستیسیته بحرانی نیز نشان داده شده است، مانند رونویسی وابسته به CREB IEGs قوس، Homer1a، و egr1 Homer1a گیرنده های mGluR5 (نشان دهنده یک فلش خاکستری) هستند که بعدها باعث افزایش کلسیم می شوند²⁺ نفوذ از طریق فعالیت Gαq-پروتئین همراه با فسفولیپاز C (PLC) (این potentiation با یک فلش زرد و پیچ و مهره روشن نشان داده شده است)؛ فعالیت mGluR5 نیز فعال سازی DA D1R را تقویت می کند. کمان به سیناپس های اخیرا فعال شده منتقل می شود، احتمالا نوعی نقش "برچسب زدن" است. به تازگی، داده های در حال ظهور نقش مهمی را برای این امر نشان می دهند کمان و ERK در قرار دادن و تعویض AMPAR زیر واحد کانال های کلسیم ولتاژ L نوع. DARPP-32، فعال شده توسط فعالیت PKA، در هسته فعال می شود، مهار فعالیت پروتئین فسفاتاز 1 (PP1)، که به طور مستقیم با تغییرات کروماتین توسط فعالیت dephosphorylation درون (با نماد arrow با نیمه دایره ای "درک" یک گروه فسفات ) اقدامات هیستون دایاکتای لیز (HDACs) با یک خط متقاطع فلش به نام "گرفتن" گروه استیل از Histone 3 (H3) نشان داده شده است. این اصلاحات هیستون استراحت یا کروماتین جمع و جور، به این ترتیب موجب می شود یا سرکوب رونویسی ژن (تغییرات خاصی که در شکل نشان داده شده، لزوما نشان دهنده اصلاحات واقعی مورد نیاز در پروتکل های IEG برای رونویسی نیستند)شکل 4 بر اساس (سات، 2001, کلی و Berridge، 2002, هابرنی و کار، 2005, Ostlund و Balleine، 2005, Valjent و همکاران، 2005) بنابراین همگرایی مغز و اعصاب اطلاعاتی از NMDAR و DA D1R کورتیکواستروئیدی-لنبی، یک بستر ممکن برای پلاستیک در یادگیری مبتنی بر پاداش است. هسته های مغزی خاص و نورون هایی که در این مدل نمایان می شوند، تنها در حال حاضر به تمرکز می رسند، اما احتمالا شامل سایت های اصلی، لنگی و کورتیک است. سوء ظن قوی ما این است که نورون های کروی متوسط، به ویژه در striatum، ممکن است به دلیل تراکم غلط بالایی از کانال های یونی وابسته به ولتاژ که باعث ایجاد حالت های استثنایی (Houk و Wise، 1995) در ترکیب با همگرایی گسترده، مقادیر کورتیک، لنبی، و تالامیک گلوتامات، و همچنین ورودی های مونوآمینرژیک از میان میانه ای.

کلی و همکاران (کلی و همکاران، 1997) در ابتدا نقش مهمی برای NAc در انعطاف پذیری عصبی و یادگیری عملی بیان کرد. در واقع ، آزمایشگاه ما با استفاده از یک رویکرد چند رشته ای که توسط متخصص تنظیم شده است (به عنوان مثال تجزیه و تحلیل تجربی رفتار ، علوم اعصاب رفتاری ، علوم اعصاب سلولی و غیره) ، نقش هسته های مختلف را در انواع الگوهای رفتاری بررسی کرده است. دکتر کلی یکی از متخصصان در مورد ساختار ، فیزیولوژی ، اتصال و عملکرد هسته هسته بود. با این حال ، به نظر می رسد چندین آزمایش خود ما با گفته اولیه دکتر کلی در تضاد است. عدم قانع کننده بودن درگیری MEK / ERK در NAc در حین یادگیری عملگر و عدم بیان ژن به عنوان دو استثناold جسورانه در این مورد که پلاستیک بودن در NAc برای یادگیری عملیاتی بسیار مهم است ، عمل می کنند. اول ، ممکن است که MEK / ERK در یادگیری عملگر در هیچ کجای مغز نقش نداشته باشد. مطالعات ما بر روی 12 سایت دیگر تفاوت بسیار کمی بین یادگیری عملیاتی و کنترل های یوغ داشت. شاید ، مسیر MEK / ERK در طول "دوره بحرانی" یا "نقطه اوج" هنگامی که موش ها به نظر می رسد "آن را دریافت می کنند" درگیر باشد و مطالعات ما تفکیک زمانی برای تشخیص این اثر را نداشته باشند ، به ویژه که فعال سازی ERK یک پویا و یک رویداد نسبتاً سریع شاید دوزهای U0126 ما برای جلوگیری از فعال سازی ERK خیلی کم باشد. با این حال ، یک فرضیه به همان اندازه محتمل این است که رونویسی ژن های درگیر در انعطاف پذیری عصبی با واسطه CREB مستقیماً توسط سایر مسیرهای سیگنالینگ مانند PKAc یا CAM فعال می شوند (نگاه کنید به شکل 4)، دور زدن مسیر MEK / ERK. و شاید، ما شناسایی ژنهای مربوط به پلاستیک حساسیت یا تعداد زیادی از تغییرات اپی ژنتیکی ممکن را به نورونهای NAc که فعالانه و اثبات رفتار عملان را شناسایی نمیکنیم. ما امیدواریم که این سوالات را با همین سختی و شور و شوق که Ann انجام داد.

پیامدهای بالینی

فرضیه غالب این بررسی این است که مدل ارائه شده در شکل 4 می تواند درمان بسیاری از مشکلات بالینی را گزارش کند. از وابستگی واضح اعتیاد به مواد مخدر است، زیرا مصرف مواد مخدر عمیقا بر بسیاری از فرآیندهای مولکولی مشابه در یادگیری عامل تاثیر می گذارد. در سال های اخیر برخی از یافته های قابل توجه در تحقیق در مورد اعتیاد، نشان دهنده همپوشانی قابل توجهی از مکانیزم های میانجیگری اعتیاد به مواد مخدر و یادگیری مرتبط با پاداش طبیعی استهیمان و Malenka، 2001, نستر، 2001, وانگ و همکاران، 2009) مطمئن هستیم که بسیاری از بررسی های این نسخه ویژه رابطه بین اعتیاد به مواد مخدر و یادگیری عادی مربوط به پاداش را برجسته کرده است. مسلماً ثابت شده است که این رابطه در درک ما از اعتیاد بسیار مهم است ، با این حال ، ما می خواهیم به برخی از پیوندهای مهم جدید بین کار دکتر کلی در مورد یادگیری عمل با داده های در حال ظهور و یافته ها در مورد سایر مشکلات بالینی اشاره کنیم. این پیامدها به دو مضمون کلی تقسیم می شوند: 1) مشکلات بالینی همراه با اختلالات یادگیری که می تواند با درک بهتر نحوه کارکرد ارائه شود. یادگیری درآمد حاصل از طریق مکانیسم های عصبی مولکولی از پلاستیک و 2) مشکلات بالینی مرتبط با در حال انجام، در حال حاضر آموخته، و احتمالا بسیار مقاوم، رفتار اپراتور و اجزای عصبی مولکولی آن است. این مورد اخیر، مسئله اعتیاد را در نظر می گیرد، ما فکر می کنیم، به عنوان آن را به عنوان رفتار عمل جراحی با اثرات جانبی بسیار مضر و طولانی مدت مشاهده می شود.

همانطور که در مقدمه ذکر شد ، اکنون تصور می شود که اختلالات طیف اوتیسم از هر 1 کودک 88 نفر را درگیر می کند. نقص ارتباطی ، مشکلات تعامل اجتماعی و الگوهای کلیشه ای رفتار اوتیسم را مشخص می کند ، اگرچه مهارت های ارتباطی می تواند در کودکان مبتلا به آسپرگر وجود داشته باشد. رفتار درمانی فشرده اولیه (EIBT) ، بر اساس اصول عملیاتی ، ستون فقرات رژیم های درمانی جامع را تشکیل می دهد که نتایج خارق العاده ای را به بار می آورد. این درمان زودرس ، که بسیار فردی و زمینه ای است ، معمولاً شامل حداقل 40 ساعت درمان تن به تن در هفته ، اغلب برای سالهای طولانی است. داده ها نشان می دهد هرچه مداخله زودتر شروع شود ، میزان موفقیت بهتر است. در بسیاری از این موارد (برخی تخمین ها بین 40-50٪ است) ، ورود جریان اصلی به كلاس های معمولی با كمترین یا بدون پشتیبانی اضافی امكان پذیر است (لووااس، 1987, Sallows و Graupner، 2005, LeBlanc و Fagiolini، 2011) این یافته ها نشان می دهد که پلاستیک عصبی صمیمی به عنوان یک عامل راننده در موفقیت EIBT. محققان درمانی در زمینه درمان اوتیسم به طور گسترده ای در مورد "دوره های بحرانی" توسعه که با افزایش پلاستیک عصبی (LeBlanc و Fagiolini، 2011) بنابراین، تحقیقات ما در مورد یادگیری عامل ممکن است دو دلیل ممکن را داشته باشد: 1) ممکن است که "مغز" اوتیستیک ممکن است پتانسیل پلاستیک را کاهش داده و تنها از طریق تمرین شدید و درمان این برش ها غلبه کنند و 2) ممکن است با یک درک کامل از یادگیری عامل، برای ایجاد دوره های پلاستیسیته، بچه های بزرگتر ممکن است از درمان استفاده کنند.

در حالی که یک بحث بسیار هیجان انگیز است که یادگیری عامل، EIBT و سهم پلاستیک عصبی بر اساس ASDs هستند، منابع متعددی از شواهد حمایتی همگام وجود دارد. برای شروع، علت سرطانی پیشگیرانه ASD ها، سندرم Fragile X (FXS)، مشکل تکرار یک ژن ترنوکوئتید ژن با ژن FMR1 است. FXS با اختلالات یادگیری، نقص های رفتاری اجتماعی و برخی از اختلالات فیزیکی (در ابتدا صورت) مرتبط است. ژن FMR1 پروتئین عقب ماندگی ذهنی Fragile X (FMRP) را که برای توسعه عصبی عادی مورد نیاز است (کرافورد و همکاران، 2001, انتر و همکاران، 2004) علاوه بر این، FMRP به شدت فعالیت گروه 1 mGluR را تعدیل می کند و کمبود فعالیت FMRP باعث اختلال NMDAR LTPانتر و همکاران، 2004) کار اخیر ما با MTEP مهار کننده mGluR5 نقش مهمی در یادگیری عملیات این گیرنده در شرایط "عادی" دارد. Pharmacotherapies بر اساس فعالیت mGluR5 مدوله در حال حاضر برای استفاده در انسان با FXS (Hagerman et al.، 2012).

یکی دیگر از انواع اوتیسم، که به عنوان "اوتیسم رگرسیونی" نامیده می شود، به دلیل اینکه کودکان مبتلا به این فرم به طور معمول به مدت یک دوره رشد می کنند و پس از آن ارتباطات و مهارت های اجتماعی را از دست می دهند، به تازگی با کاهش فعالیت PKA و زیربخش کاتالیست PKA مرتبط است c-isoform هنگامی که مقادیر پس از مرگ تا کنترلهای اوتیستیک غیر رگرسیونی مقایسه شد، سینه های پیشانی اوتیسم رگرسیونی نشان داد که فعالیت و بیان PKAجی ال و همکاران، 2011) در سایر مناطق قشر تفاوت معنیداری نداشت و تفاوت بین اوتیسم غیر قابل رؤیت و کنترل های غیر اوتیستی وجود ندارد. بنابراین، اوتیسم رگرسیونی ممکن است به فسفریلینگ پروتئین های متصل شده توسط PKA و سیگنالینگ داخل سلولی غیرطبیعی مرتبط باشد. یک بار دیگر، کار ما نقش مهمی را برای یادگیری عملیات PKA نشان داده است، که به خوبی با این کار اخیر در زمینه اوتیسم رگرسیژ همگام شده است.

سندرم Rubenstein-Taybi (RTS) یک اختلال غالب در اتواسام است که ناشی از جهش های ژن CREB binding protein (CREBBP) است. قد کوتاه، شستی های گسترده، ویژگی های متمایز چهره، و مشکلات یادگیری متوسط ​​و شدید، RTS (Bartsch و همکاران، 2010) واردات بحرانی در اینجا، ارتباط قابل توجهی بین یادگیری عامل، عملکرد CREB و RTS است. شاید کودکان مبتلا به RTS بتوانند از EIBT یا بعضی از داروهای دارویی استفاده کنند که مکمل و یا مکمل CREB مدولاسیون ژن رونویسی می شود. به نظر می رسد فسفوریلاسیون CREB کنترل عملکرد IEG و سنتز پروتئین های جدید را کنترل می کند و احتمالا پلاستیک عصبی مرتبط با یادگیری عامل را تنظیم می کند.

در نهایت، داده های ما و مدل درون سلولی، فرایندهای اپی ژنتیکی را به عنوان مسئولیت ماهیت پایدار رفتار عاملان بیان می کنند. تمرکز مشترک ما در مورد رفتار اپراتور به عنوان "شکل عادت"، تظاهرات مکرر بهبودی خودبهخودی و دوره یادآوری نامحدود که مرتبط با کارکردهای اپران است، به این ایده بسیار کمک می کند. در واقع، بسیاری از رفتارهای شدید مسئله ثابت کرده اند که به شدت بی حوصله به درمان هستند، بنابراین منجر به محدودیت های اجتماعی، محدودیت شغلی، بستری شدن در بیمارستان و نهادینه سازی می شود. با این وجود، طبقه وسیعی از ابزارهای تشخیصی که اغلب به عنوان "تجزیه و تحلیل عملکردی رفتار مشکوک" یا "ارزیابی رفتار عملکردی (FBA)" شناخته می شوند، برای شناسایی روابط کنترل برای این رفتارهای شدید توسعه داده شده است. به طور کلی، این کلاس های رفتار به عنوان عملگر مشاهده می شوند، توسط توجه، دسترسی به اقلام / فعالیت های ترجیحی یا فرار / اجتناب از شرایط ناخواسته تقویت می شوند (لمن و ایواتا، 1993) با استفاده از این اطلاعات در دست، درمان می تواند به گونه ای هدایت شود تا منابع جایگزین تقویت کننده یا اپراتورهای مناسب جایگزین را تولید کند که این شرایط مورد نظر را تولید می کند، به طور بالقوه حتی پس از یادگیری عملی عمل نادرست. آیا ممکن است که درک بیشتر از یادگیری عامل می تواند اهداف دارویی درمان مانند استیلاسیون هیستون را فراهم کند که باعث انقباض عمل و یا ارتقاء یادگیری اپراتور جدید شود؟

در حالی که بسیاری از این مفاهیم بسیار محتاطانه هستند، کار دکتر آن سللی و همکارانش در زمینه یادگیری عاملان، احتمالا به حداقل رساندن ماهیت و دوره اعتیاد به مواد مخدر است. ما همچنین می خواهیم نظریه و یافته های ما را گسترش دهیم تا به درک کمبود یادگیری مرتبط با ASD ها، FXS و RTS، و همچنین به سختی مرتبط با قدرت برخی از رشته های پرونده عامل مشکل خاص است.

پانویسها و منابع

منابع