نورانوات جلو 2011؛ 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. Epub 2011 ژوئن 18.
منبع
گروه فیشربرگ علوم اعصاب، موسسه فریدمن مغز، دانشکده پزشکی کوه سینا، نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا.
چکیده
استریاتوم نقش مهمی در میانجیگری عوارض حاد و مزمن داروهای اعتیادآور دارد و داروهای سوء استفاده باعث تغییرات مولکولی و سلولی طولانی مدت در هر دو ردیف عقب و هسته accumbens (جسم مخطط شکمی). علیرغم تحقیقات فراوان در مورد اقدامات بیولوژیکی داروهای سو مصرف شده در جسم مخطط ، تا همین اواخر ، نقشهای متمایز دو زیرگروه اصلی جسم مخطط از سلولهای عصبی خاردار متوسط (MSN) در اعتیاد به مواد مخدر همچنان نامعلوم بود. پیشرفت های اخیر در فن آوری های خاص سلول ، از جمله موش های گزارشگر فلورسنت ، موش های تراریخته یا ناک اوت ، و انتقال ژن با واسطه ویروس ، زمینه را برای درک جامع تری از دو زیر گروه MSN در اقدامات طولانی مدت داروها پیش برده است. سو abuse استفاده در اینجا ما پیشرفت در تعریف سهم متمایز مولکولی و عملکردی از دو زیر گروه MSN در اعتیاد واسطه را بررسی می کنیم.
معرفی
داروهای سوء تغذیه دارای تغییرات مولکولی و سلولی قوی در هر دو ستون فقرات پشت (dStr) و striatum درشت (nucleus accumbens، NAc) هستند و بسیاری از این تغییرات در نورون های کروی متوسط (MSNs)، نورون های پیش بینی اصلی در dStr و NAc رخ می دهد که حساب 90-95٪ از همه نورون ها در این مناطق. با این حال، محققان تا همین اواخر نتوانسته اند به طور واضح نقش دیفرانسیل دو زیر گروه های MSN را در پدیده های مربوط به اعتیاد تعریف کنند. دو زیرمجموعه MSN با غنی سازی با گیرنده Dopamin 1 (D1) یا گیرنده دوپامین 2 (D2) و نیز چندین ژن دیگر (Gerfen و Young، 1988; Gerfen و همکاران، 1990; Le Moine et al.، 1990, 1991; برنارد و همکاران، 1992; Ince و همکاران، 1997; Lobo و همکاران، 2006, 2007; هیمان و همکاران، 2008؛ gensat.org) و با پیش بینی های متمایز آنها از طریق مسیر گانگلیوی کورتیکواستال (مسیر مستقیم و غیر مستقیم؛ گرفن، 1984, 1992) کارهای اولیه نشان داد که مواد مخدر از سوء استفاده بیشترین تأثیر را بر D دارد1+ MSNs، با استفاده از آگونیست های متعدد گیرنده دوپامین و آنتاگونیست ها، بینش مهمی در نقش های عملکردی و مولکولی هر MSN در رفتار پاداش دارو (خود، 2010) با این حال، در حال حاضر روش های خاص سلول نوع، از جمله موش های خبرنگار فلورسنت که بیان GFP زیر D1 یا د2 کروموزوم های مصنوعی باکتریایی (BACs؛ گونگ و همکاران، 2003; Valjent و همکاران، 2009؛ gensat.org)، مدل موهای شرطی مانند استفاده از موش های ترانس ژن القایی تتراسایکلین تنظیم شده (چن و همکاران، 1998; کلزا و همکاران، 1999) و موشهای ترانس ژنیک کرومکموناز با استفاده از D بیان کردند1 یا د2 BACs، کروموزوم های مصنوعی مخمر (YACs)، یا موش های ضربه ای (گونگ و همکاران، 2007; Lemberger و همکاران، 2007; Heusner et al.، 2008; Parkitna و همکاران، 2009; Valjent و همکاران، 2009; Bateup و همکاران، 2010; Lobo و همکاران، 2010؛ gensat.org) و همچنین انتقال ژن اختصاصی ویروسی نوع سلولی (کاردین و همکاران، 2010; هیکیدا و همکاران، 2010; Lobo و همکاران، 2010; فرگوسن و همکاران، 2011)، بینش عمیق جدیدی را در مورد زیرمجموعه های دقیق مولکولی هر زیرمجموعه MSN و تنظیم آنها توسط داروهای سوء استفاده (جدول 1).
جدول 1. اثرات دستکاری ژنتیکی خاص سلول در D1+ و D2+ MSNs در مدل اعتیاد به مواد مخدر.یافته های اخیر نتیجه گیری یک نقش غالب را برای D دارد1+ MSNs در تولید اثر تقویت کننده و حساسیت داروهای سوء استفاده، با قوی ترین تغییرات مولکولی رخ می دهد در این MSNs. به عنوان مثال، قرار گرفتن در معرض حادثه از سوی روانگردانان، مولکول های متعدد سیگنالینگ شامل FosB، ERK، c-Fos و Zif268 را در D1+ MSNs، در حالی که مکمل کوکائین مکرر القاء ΔFosB را ایجاد می کند و گیرنده GABA و سایر زیربخش های کانال یونی را نیز در این نوع سلول ((رابرتسون و همکاران، 1991; جوان و همکاران، 1991; Berretta و همکاران، 1992; Cenci و همکاران، 1992; Moratalla et al.، 1992; امید و همکاران، 1994; Bertran-Gonzalez et al.، 2008; هیمان و همکاران، 2008) علاوه بر این، مولکول های خاصی نظیر ΔFosB، DARPP-32 یا Nr3c1 (گیرنده گلوکوکورتیکوئیدها)، در D1+ MSN ها معمولا رفتارهای مرتبط با مواد مخدر را هنگامی که این تغییرات در شیوه خاصی غیر سلولی ایجاد می شود، شبیه سازی می کنند، در حالی که اختلال در چنین ژن هایی در D2+ MSN ها اغلب باعث پاسخ متقابل (Fienberg و همکاران، 1998; کلزا و همکاران، 1999; Deroche-Gamonet و همکاران، 2003; زاکاریو و همکاران، 2006; Ambroggi و همکاران، 2009; Bateup و همکاران، 2010) با این وجود ما نمیتوانیم سهم مهمی از D را رد کنیم2+ MSNs در سازگاری با داروهای سوءاستفاده، زیرا قرار گرفتن در معرض کوکائین تغییر بیان ژن در هر دو زیرمجموعه MSN (هیمان و همکاران، 2008) و D2آگونیست ها و آنتاگونیست های پذیرنده ای در آزمایش های رفتاری اثرات قوی دارند (خود، 2010) در واقع، یافته های اخیر نشان می دهد که سازگاری سیگنالینگ مولکولی در D2+ MSNs به شدت تغییر رفتار رفتاری حیوانات را به مواد مخدر سوء استفاده (Lobo و همکاران، 2010) یافته های اخیر نشان داد که از دست دادن TrkB (گیرنده برای BDNF) در D است2+ MSNs در واکنش های رفتاری مشابهی به کوکائین به عنوان کل نابودی TrkB از NAc نتایج را نشان می دهد برای اولین بار نقش غالب انتخابی برای یک مسیر مولکولی در D2+ MSNs در میانجیگری اثرات داروهای سوء استفاده.
در نهایت، ادبیات اخیر نشان می دهد که دو MSNS اثرات آنتاگونیستی در رفتارهای مرتبط با مواد مخدر دارند، در حالیکه فعال شدن D1+ MSNs یا مهار D2+ MSNs افزایش حساسیت حیوان به دارو سوء استفاده (هیکیدا و همکاران، 2010; Lobo و همکاران، 2010; فرگوسن و همکاران، 2011) این یافته ها با نقش های متضاد دو MSNS و مسیر مستقیم و غیر مستقیم در گانگلیون های بازال در رفتارهای حرکتی (الکساندر و دیگران، 1986; Albin و همکاران، 1989; Graybiel، 2000; Kravitz و همکاران، 2010) این ادبیات اخیر مطابق با ایده کلی است که انتقال عصبی دوپامینرژیک، که توسط تمام داروهای سوءمصرف فعال می شود، باعث فعال شدن فعالیت گلوتاماترگیک D1+ MSNs در حالی که مهار فعال شدن glutamatergic از D2+ MSNs از طریق اقدامات خود در D1 در مقابل D2 گیرنده های دوپامین (شکل 1) در این بررسی، ما در مورد دانش فعلی سیگنالینگ مولکولی مجزا که توسط این دو زیرمجموعه MSN در رابطه با نقش های عملکردی و پاسخ های آنها به مواد مخدر مورد سوء استفاده قرار می گیرد، صحبت می کنیم.
شکل 1 تمام داروهای سوء استفاده از سیگنالینگ دوپامین در striatum، که می تواند فعالیت های گلوتاماترژیک را در دو زیرمجموعه MSN. به طور خاص، کوکائین به حمل کننده دوپامین متصل می شود و جلوگیری از بازگشت دوباره دوپامین به پایانه های نورون های دوپامین VTA است. فعال سازی Gs/الف همراه D1 گیرنده ها فعالیت PKA را افزایش می دهد و کلسیم را تغییر می دهد2+ و K+ رسانایی برای تقویت "بالا آمدن" گلوتامات در این MSN ها. در مقابل ، فعال سازی Gi/Go D2پذیرنده ها فعالیت PKA را کاهش می دهد و Ca را تغییر می دهد2+، Na+، و K+ هدایت به منظور کاهش میلوتامات متعهد "دولت بالا" است. این این MSNs را تغییر می دهد به "حالت پایین" استراحت خود را.سیگنالینگ گیرنده Dopamine در D1 در مقابل D2 MSNs
همانطور که قبلا اشاره شد، تمام داروهای سوء استفاده از ورودی دوپامینرژیک به NAc و مناطق مغز مرتبط با لنز (Volkow و همکاران، 2004; عاقل، 2004; نستر، 2005) به عنوان مثال، داروهای روانگردان مانند کوکائین یا آمفتامین مستقیما بر روی مسیر پاداش دوپامینرژیک اثر می گذارند با دخالت در حمل کننده دوپامین: کوکائین بلوک کننده حمل کننده و آمفتامین واکنش دهنده حمل کننده است، هر دو اقدامات ایجاد dopamine در سیناپس است که می تواند dopamine پایین دست گیرنده های نورونی هدف (شکل 1) دو MSNS به وضوح با غنی شدن D تفاوت دارند1 در مقابل D2-Rezceptors اگر چه تحقیقات RT-PCR تک سلولی نشان می دهد که D1+ MSNs بیانگر سطح پایین D است2گیرنده مانند D3 و D2+ MSNs بیانگر سطح پایین D است1گیرنده مانند D5 (Surmeier et al.، 1996) دو MSNS نیاز به غربالگری glutamatergic برای راندن فعالیت های عصبی؛ دوپامین مخالف این واکنش های عملکردی را از طریق تحریک دپارتمان های گپتوپروتئین متمایز دوپامین می کند: به طور مثبت، ورودی های تحریک کننده گلوتاماترگیک را از طریق D1 گیرنده سیگنالینگ از طریق Gs یا Gالف، که باعث تحریک آدنیلیل سیکلاز می شود که منجر به افزایش فعالیت PKA می شود، در حالی که دوپامین منفی این ورودی را از طریق D2گیرنده سیگنالینگ از طریق Gi و Go که آدنیلیل سیکلاز را مهار می کند و باعث کاهش فعالیت PKA (Surmeier et al.، 2007; Gerfen و Surmeier، 2011) در حقیقت، هر گیرنده اثرات پیچیده ای را بر روی بسیاری از مسیرهای سیگنالینگ اضافی پایین دست می گیرد. در حالت استراحت، دو زیرمجموعه MSN به طور کلی مهار می شوند، آنها در همان محققانی هستند که پایین ترین حالت را نامیده اند. فعالیت سیناپسی glutamatergic هیجان انگیز می تواند MSNs را از این حالت پایین رها کند و آنها را به یک حالت depolarized بیشتر (state state) تغییر دهد. دوپامین مخالف تغييرات تحريک کننده گلوتاماترژيک به حالت پيشرفته است. د1 فعال سازی PKA باعث تقویت Ca-L-type Cav1 می شود2+ فعالیت کانال، K را کاهش می دهد+ فعالیت کانال، و Cav2 Ca CaR را کاهش می دهد2+ کانال هایی که فعال شدن کلسیم را کنترل می کنند2+ وابسته، کوچک هدایت K+ (SK) کانال ها، که در نتیجه این افزایش سرعت در این MSN ها (Surmeier et al.، 2007; Gerfen و Surmeier، 2011) در مقابل، D2 سیگنالینگ مانع از گذار حالت وضعیت می شود، در نتیجه جلوگیری از افزایش اسپایکینگ، از طریق کاهش Cav1 L نوع Ca2+ فعالیت کانال و Nav1 Na+ فعالیت کانال در حالی که K افزایش می یابد+ جریانهای کانال (Surmeier et al.، 2007; Gerfen و Surmeier، 2011؛ شکل 1) چنین تغییرات مخالف در دو MSNS نشان می دهد که افزایش سیگنال dopamine ناشی از مواد مخدر از سوء استفاده باید تقویت فعال شدن glutamatergic D1+ MSNs و کاهش فعال شدن glutamatergic D2+ MSNs در واقع، چنین پاسخ هایی به دلایلی که هنوز درک نشده اند، بسیار متنوع و پیچیده هستند. این موضوع به شرح زیر است:
نقش گیرنده های دوپامین در سوء مصرف مواد مخدر پیچیده و اغلب بی معنی است (خود، 2010) فراوانی ادبیات در مورد نقش D وجود دارد1 و D2- آگونیست ها و آنتاگونیست های پذیرنده در تعدیل خواص پاداش و خودمراقبت از داروهای سوء استفاده، با این حال، نتایج متفاوت است بسته به نوع آگونیست / آنتاگونیست مورد استفاده، نوع تحویل (سیستمیک در مقابل منطقه مغز خاص) و زمان از درمان (خود، 2010) چنین نتایجی بیشتر با اثرات خاص غربالگری، مانند سهم پیش سیناپسی D، مخدوش می شود2گیرنده های VTA یا حضور D1 گیرنده ها در بسیاری از مناطق دیگر لنفاوی و عدم خاصیت آگونیست ها / آنتاگونیست های مورد استفاده و همچنین بیان D1دوست و د2مانند گیرنده ها در هر دو زیرمجموعه MSN همانطور که قبلا اشاره شد. به طور کلی، فکر می کنم که D1 گیرنده ها نقش مهمی در خواص پاداش اولیه مواد مخدر دارند، در حالی که D2گیرنده ها در مکانیسم های جستجو مواد مخدر نقش دارند (خود و همکاران، 1996; خود، 2010) مطالعات با D1 گیرنده و D2موش های نابود کننده واکنش دهنده، برخی از بینش ها را در مورد نقش این گیرنده ها در دو MSNs ارائه می کنند. د1 موش های نابود کننده نشان می دهد که القاء ژن های سریع اولیه (IEGs) c-Fos و Zif268 در پاسخ به کوکائین، واکنش کاهش یافته به فعالیت حرکتی ناشی از روان درمانی، اما بدون تغییر در ترجیح مکان مکانیابی کوکائین (CPP) پاداش مواد مخدر و کاهش میزان مصرف خودکامه کوکائین و مصرف اتانول (مینر و همکاران، 1995; Drago و همکاران، 1996; کرافورد و همکاران، 1997; الغندی و همکاران، 1998; کین و همکاران، 2007) د2 موش های نابودکننده اثرات کمتری را به مواد مخدر و کوکائین و همچنین کاهش مصرف اتانول نشان می دهد، اما کاهش مصرف کوکائین (Maldonado و همکاران، 1997; Cunningham و همکاران، 2000; Risinger و همکاران، 2000; کین و همکاران، 2002; Chausmer و همکاران، 2002; المر و همکاران، 2002; Welter et al.، 2007) چنین داده هایی نقش مهمی را برای D حفظ می کنند1 و D2- پذیرش در دو MSNS در چند جنبه سوء استفاده از مواد مخدر، با این حال، knockouts از ویژگی های striatal خاص و در اوایل توسعه رخ می دهد، بنابراین نمی تواند دیگر مناطق مغز و عوامل سلولی و عوامل رشد در میانجیگری این رفتار را رد کند. در نهایت سطح D کاهش می یابد2/D3 گیرنده های striatum، همانطور که توسط تصویر برداری مغز تجسم می شود، تبدیل به یک علامت معمول اعتياد در بيماران انسانی به ويژه در دوره های خروج (Volkow و همکاران، 2009) جوندگان دریافت کننده ژن انتقال ویروسی D را دریافت می کنند2تزریق واکسن به مصرف نوشیدنی کوکائین و مصرف اتانول (Thanos و همکاران، 2004, 2008) این مطالعات به روش خاص سلولی انجام نشده است، بنابراین نمی توانیم اثر احتمالی D را رد کنیم2بیش از حد بیان کننده پذیری D بر اثر1+ MSNs این مجموعه داده ها بر ضرورت حرکت به رویکردهای انتخابی، از جمله خاصیت خاص سلولی، خاصیت خاص و حتی زمانبندی خاص گیرنده های دوپامین، تاکید بیشتری نسبت به نقش های عملکردی آنها در دو زیرمجموعه MSN در معتادان به مواد دارد.
در نهایت، اخیرا گزارش شده است که D2-GFP homozygote BAC موش های ترانس ژنیک نمایش سطوح بیان D را نشان می دهد2- گیرنده در striatum و افزایش حساسیت رفتاری و سیگنالینگ دوپامین به D2 آگونیست ها علاوه بر این، هر دو هموزیگوت و همی زیوتد واکنش های رفتاری خفیف را به کوکائین (کرمر و همکاران، 2011) این مطالعه نشان می دهد نیاز به انجام دقیق توصیف D است1 و D2 خبرنگار فلورسنت و خطوط راننده Cre. با این حال، اکثریت داده های جمع آوری شده در این مطالعه از هوموزیگوت ها استفاده می کنند که ژنوتیپ ایده آل تجربی نیستند زیرا 5-10٪ از ترکیبات ترانس ژن منجر به جهش های درونی (Meisler، 1992)؛ بنابراين ژنوتيپ hemizygoot ژنوتيپ تجربي قابل اعتماد تر است. علاوه بر این، این مطالعه از کنترلهای ویتپتیک مورفولوژیکی استفاده نکرد اما از کنترل های مشابه بر روی پس زمینه مشابه استفاده کرد (Swiss Webster) از Taconic، در حالی که خطوط ترانس ژنیک آنها از GENSAT و MMRRC بدست آمد. در نهایت، گروه دیگری، پاسخ های رفتاری حرکتی کوکائین را در D نشان داده است2-GFP hemizygotes (کیم و همکاران، 2011) بنابراین، مطالعات آینده با استفاده از کنترل های مناسب و ژنوتیپ های مناسب باید انجام شود تا به طور کامل ویژگی های مختلف سلول های نوع انتقال ژن های موجود را مشخص کند.
گلوتامات و GABA سیگنالینگ در د1 در مقابل D2 MSNs
نورونهای کروی متوسط، ورودی گلوتاماترگیک از ناحیه های مختلف مغز شامل قشر پیش فرنتال، آمیگدال و هیپوکامپ و ورودی GABAergic از اینترنورون های محلی و احتمالا ورودی های اضافی از دیگر MSN ها را دریافت می کنند. نظارت بر خلع ابهام و مهار مهار MSNS بدون شک در تنظیم وضعیت معتاد به مواد مخدر حیاتی است و در حال حاضر ادبیات در حال رشد در مورد راه های پیچیده ای که در آن مواد مخدر سوء استفاده از انتقال عصبی گلوتاماترگیک به ویژه در NAc (Pierce et al.، 1996; توماس و همکاران، 2001; Beurrier و Malenka، 2002; Kourrich et al.، 2007; باچستل و خود، 2008; باچلت و همکاران، 2008; کنراد و همکاران، 2008; کالیواس، 2009; گرگ، 2010) اگرچه MSNS ها عمدتا در یک حالت پایدار تحت مهار در حالت های پایه ای با فعالیت های رانندگی گلوتامات هر دو نوع سلول وجود دارد، اطلاعات محدودی در رابطه با تنظیمات مجزا در D وجود دارد1 در مقابل D2 MSNs
ΔFosB بیش از حد در D1+ MSNs (برای جزئیات بیشتر به زیر مراجعه کنید) اثرات پاداش کوکائین را افزایش می دهد و سطح کلسیم را افزایش می دهد2+واحدهای گیرنده گلوتامات، GluR2، در NAc. علاوه بر این، انتقال ژن GluR2 به NAc به وسیله انتقال ویروسی به طور مشابه باعث افزایش اثرات سودمند کوکائین (کلزا و همکاران، 1999) با این حال، معلوم نیست که القاء GluR2 در پاسخ به ΔFosB بیش از حد بیان در D1+ MSNs نیز برای این نورون ها خاص است و بیش از حد بیان ویروسی GluR2 خاصیت سلولی نیست، بنابراین ما نمی توانیم نتیجه های مستقیم درباره عملکرد GluR2 در این دو MSNS در پاداش دارو بگیریم. Heusner و Palmiter (2005) بررسی نقش هدایت NMDA glutamatergic در رفتار کوکائین با بیان یک subunit NR1 که شامل جهش در منافذ است که باعث کاهش شار کلسیم، انتخابی در D1+ MSNs این گروه نشان داد که عدم هدایت NMDA در D1+ MSNS مانع از حساس سازی حرکتی CPP و کوکائین ناشی از کوکائین، برجسته سازی ضرورت NMDA سیگنالینگ در D1+ MSNs برای اثرات ارزشمند و حساسیت کوکائین (Heusner و Palmiter، 2005) علاوه بر این، اخیرا مشخص شده است که از دست دادن Subunit NR1 در D است1+ MSNs حساسیت آمفتامین را کاهش می دهد و این فنوتیپ توسط ذخیره سازی زیر واحد NR1 به D نجات یافت1+ MSNs به طور خاص در NAc (Beutler et al.، 2011) در نهایت، نابودی Subunit mGluR5، با استفاده از دخالت RNA، در D1+ MSNs هیچ تاثیری بر خواص اولیه پاداش کوکائین ندارد، اما کاهش مجدد تلاش کوکائین ((نواک و همکاران، 2010) در حالی که این اطلاعات نقش های قانع کننده ای را برای سیگنالینگ گلوتاماترگیک در D نشان می دهد1+ MSNs، کارهای آینده برای مطالعه سیستمهای گلوتاماترژی در D مورد نیاز است2+ MSNs تحقیقات آینده نیز باید بررسی کند که چگونه مدولاسیون این زیرگروه گیرنده های گلوتامات در دو زیرمجموعه MSN، بر تغییرات سیناپسی ساختاری مشاهده شده در NAc پس از داروهای سوءمصرف (Dietz و همکاران، 2009; Russo et al.، 2010)، به ویژه تغییرات دندریتیک پس از قرار گرفتن در معرض انتخاب کوکائین در D مشاهده شده است1+ MSNs (لی و همکاران، 2006; کیم و همکاران، 2011) که ممکن است با افزایش جریانهای پست بیوپاتی تحریک کننده مینیاتیک در D مشاهده شود1+ MSNs (کیم و همکاران، 2011) جالب توجه است، القاء ΔFosB در D1+ MSNs به طور مستقیم به انطباق های دندریتیک پس از کوکائین مزمن (ماز و همکاران، 2010).
در مقایسه با گلوتامات، کمبود تحقیق در مورد عملکرد GABA در دو MSNS در مدل های اعتیاد وجود دارد که شگفت آور است با توجه به اینکه اتانول و بنزودیازپین ها اثرات GABA را تقویت می کنند و دو MSNS دریافت ورودی های GABAergic ضعیف را مطرح می کنند. شواهد قابل توجهی نیز وجود دارد که نشان می دهد مهار افزایش NAc حداقل پس از قرار گرفتن در معرض کوکائین مزمن (سفید و همکاران، 1995; Peoples et al.، 1998; ژانگ و همکاران، 1998; توماس و همکاران، 2001; Beurrier و Malenka، 2002). هیمان و همکاران (2008) انجام غربالگری ژنتیکی بالا در دو MSNS پس از قرار گرفتن در معرض کوکائین مزمن و جالب توجه ترین فرایند بیولوژیکی تغییر در D1+ MSNs GABA signaling بود. به طور خاص، تنظیم شدید GABA وجود داردA واحدهای گیرنده Gabra1 و Gabra4 و همچنین GABAB Gabrb3 واحد گیرنده و این گروه دریافتند که کوکائین مزمن، فرکانس GABAergic مینی های ممانعت کننده پسینپتیک (mIPSCs) در D را افزایش می دهد1+ MSNs (هیمان و همکاران، 2008) از سوی دیگر، گروه دیگری به تازگی نشان داده است که کوکائین مزمن به یک پاسخ متضاد با کاهش فرکانس و دامنه mIPSCs در D1 + MSNs (کیم و همکاران، 2011) با این وجود، گروه دوم نشان داد که تحریک پذیری غشائی در D کاهش می یابد1+ MSNs پس از کوکائین مزمن، که می تواند منعکس کننده افزایش GABA است و با ارزیابی مزرعه افزایش یافته در NAc پس از قرار گرفتن در معرض کوکائین مزمن سازگار است. علاوه بر این، تفاوت های بین این دو گروه به سادگی ممکن است به دلیل زمان قرار گرفتن در معرض کوکائین و از بین بردن آن باشد. به طور کلی نیاز به بررسی عملکرد گلوتاماترگیک و GABAergic در دو MSNS در پاسخ به داروهای سوء استفاده وجود دارد و اکنون این فیلد با منابع موجود ساخته شده است که امکان مطالعه چنین مطالعات نوع خاصی از سلول و منطقه را فراهم می کند.
سیگنالینگ گیرنده دیگر در D1 در مقابل D2 زیرمجموعه های MSN
دو MSNS در گيرنده هاي گيرنده پروتئين G علاوه بر گيرنده هاي دوپامين غني مي شوند. د1+ MSNs بیان سطوح بالاتر از receptor muscarinic استیل کولین 4 (M4; برنارد و همکاران، 1992; Ince و همکاران، 1997) و D2+ MSNs در هر دو گیرنده آدنوزین 2A (A2A; Schiffmann و همکاران، 1991; Schiffmann و Vanderhaeghen، 1993) و G-پروتئین گیرنده 6 (Gpr6؛ Lobo و همکاران، 2007؛ gensat.org) م4 به G وصل شده استI / O، که در پاسخ به مخالف، نسبت به D تولید می کند1 گیرنده ها، در D1+ MSNs با مهار فعالیت cAMP / PKA. در واقع، D1+ MSN selective M4 ناتوانی حساسیت رفتاری به کوکائین و آمفتامین (جون و همکاران، 2010) علاوه بر این، مطالعات اخیر با استفاده از یک گیرنده طراح، منحصرا توسط یک دارو مصنوعی (DREADDs) فعال شده است، نشان می دهد که فعال سازی DREADD Gi / o-coupled M4 گیرنده (hM4D) در D1+ MSNs حساسیت رفتاری به آمفتامین را کاهش داد، با پاسخ متفاوتی که در D دیده می شود2+ MSNs (فرگوسن و همکاران، 2011) چنین داده هایی نشان می دهد که نقش متضاد M چیست4 گیرنده های D1+ MSNs در سوء مصرف مواد همچنین، از زمان hM4D گیرنده به شدت این MSN ها را مهار می کند، داده ها بینش را در مورد تاثیر فعالیت های تغییر یافته این دو MSNs در سوء مصرف مواد، که در ادامه در ادامه مورد بحث قرار می گیرند، ارائه می دهد.
هر دو A2A و Gpr6 به G مثبت هستندs/Gالف پروتئین ها، نقش خود را در برهم زدن D نقش دارند2گیرنده D2+ MSNs در واقع تحریک A2A نشان داده شده است که گیرنده ها هر دو توسعه و بیان حساسیت کوکائین را کاهش می دهند (فیلیپ و همکاران، 2006)، شروع به تزریق کوکائین (Knapp و همکاران، 2001)، و مجددا بازگرداندن کوکائین ناشی از کوکائین، D2تحریک پذیرنده یا نشانه های مشکوک کوکائین (باچستل و خود، 2009) همانطور که Gpr6 نیز در D غنی شده است2+ MSNs (Lobo و همکاران، 2007)، نقش آن در عملکرد رفتاری استریاتوم باید مورد بررسی قرار گیرد. تا به امروز، نشان داده شده است که بر یادگیری ابزار (Lobo و همکاران، 2007) اما نقش آن در مدل های سوء مصرف مواد هنوز ناشناخته است.
گیرنده کانابینوئید 1 (CB1) به طور گسترده در سراسر سیستم عصبی مرکزی بیان شده است (مکی، 2008)، از این رو دشوار است که نقش دقیق مناطق خاص مغز و انواع سلول ها را در میانجیگری اعتیاد Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) تقسیم کنیم. به تازگی، حذف CB1 از D1+ MSNs به طور معنی داری بر پاسخ های رفتاری به THC، از جمله اثرات خفیف در hypolocomotion ناشی از THC، هیپوترمی، و analgesia (Monory و همکاران، 2007) جالب است که عملکرد گیرنده کانابینوئید در D را بررسی کنیم2+ MSNs از زمانی که این MSNs بیان endocannabinoid-mediated افسردگی بلند مدت (eCB-LTD)، که نیاز به dopamine D2فعال سازی پذیرنده (Kreitzer و Malenka، 2007).
گیرنده گلوکوکورتیکوئید، Nr3c1، همچنین به طور گسترده ای در CNS و در محیط بیان می شود. ترشح گلوكوكورتيكوئيد ناشی از استرس می تواند رفتارهای ناسازگار را كه شامل اعتیاد به مواد مخدر است (فرانک و همکاران، 2011) به طور خاص، اختلال سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئیدها در D1+ MSNs با حذف Num3c1 باعث کاهش انگیزه این موش ها برای نشان دادن کوکائین خود به خود شد و این سازگار با داده های قبلی است که No3c1 از کل مغز حذف شدAmbroggi و همکاران، 2009) این داده ها با یافته های دیگر شرح داده شده در این بررسی سازگار است، و نقش برجسته ای را برای D نشان می دهد1+ MSNs در میانجیاد بسیاری از اثرات مواد مخدر سوء استفاده.
در نهایت، ما اخیرا سیگنالینگ BDNF را در دو MSNs قطع کردیم، با حذف گيرنده TrkB از هر زير نوع زير گروه MSN. ما اثرات متفاوتی بر رفتارهای ناشی از کوکائین مشاهده کردیم: فعالیت حرکتی کوکائین ناشی از کوکائین و ایجاد CPP کوکائین بعد از حذف TrkB از D1+ MSNs، اما پس از حذف از D تضعیف شد2+ MSNs (Lobo و همکاران، 2010) جالب توجه است، حذف TrkB از D2+ MSN ها اثرات کل حذف TrkB را از NAc و همچنین اختلال BDNF سیگنالینگ از VTA (Horger و همکاران، 1999; Graham et al.، 2007, 2009; بهایی و همکاران، 2008; Crooks و همکاران، 2010) این یافته ها برای اولین بار نقش عمده ای از آبشار سیگنال در D را نشان می دهد2+ MSNs در میانجیگری اثرات مواد مخدر سوء استفاده. نقش غالب D2+ MSNs در میانجیگری اثرات BDNF در رفتارهای ناشی از کوکائین تعجب آور نیست با توجه به هر دو mKNA و پروتئین TrkB در D غنی هستند2+ MSNs (Lobo و همکاران، 2010; Baydyuk و همکاران، 2011) تغییرات رفتاری مشاهده شده در این موشها با افزایش فعالیت نورون در D همراه بود2+ MSNs بر روی یک انتخاب انتخابی از TrkB. این یافته ها باعث شد ما از تکنولوژی optogenetic برای انتخاب فعالیت MSN در پاداش کوکائین استفاده کنیم (نگاه کنید به زیر).
عوامل رونویسی در D1 در مقابل D2 MSNs
شواهد قانع کننده ای برای نقش قوی تر D1+ MSNs در سوء مصرف مواد از ادبیات ارزیابی القاء مولکول های سیگنال داخل سلولی می آید. همانطور که در بالا ذکر شد، دوزهای حسی از داروهای روانپزشکی منجر به بیان IEG، از جمله c-Fos، Zif268 (Egr1) و FosB در درجه اول در D1+ MSNs در NAc و dStr (رابرتسون و همکاران، 1991; جوان و همکاران، 1991; Berretta و همکاران، 1992; Cenci و همکاران، 1992; Moratalla et al.، 1992; Bertran-Gonzalez et al.، 2008) این القا نیاز به فعال سازی D دارد1 گیرنده ها و مشخصه سلول نوع القاء IEG در پاسخ به کوکائین حاد اخیرا با استفاده از D1-GFP و D2موش گزارشگر GFP (Bertran-Gonzalez et al.، 2008) جالب توجه است، تایید کوکائین القاء c-Fos عمدتا در D است1-GFP در سراسر striatum با القاء کوچک در D2-GFP MSNs تنها در dStr با استفاده از یک پارادایم وابسته به زمینه تایید شد (موش ها در یک محیط جدید در خارج از قفس خانه خود تزریق شد). علاوه بر این، مطالعه قبلی با استفاده از در محل هیبریداسیون در موش نیز نشان داد القاء c-Fos در D1+ و D2+ MSNs در dStr، اگر چه در این مطالعه نشان می دهد بار نمودار نشان می دهد تعداد بیشتری از D1+ نورون های c-Fos مثبت (فرگوسن و همکاران، 2006) جالب توجه است، این مطالعه نشان می دهد که القاء C-FOS به طور قابل توجهی در D افزایش می یابد2+ MSNs در dStr پس از از دست دادن ERK1، که با یافته های ما از القاء افزایش c-Fos در D2+ MSN به طور خاص در پوسته NAc پس از قطع سیگنال BDNF که شناخته شده است برای افزایش فعالیت ERK (Lobo و همکاران، 2010) با این حال، پاسخ های رفتاری متناقض با کوکائین در هر مطالعه مشاهده شد، که ممکن است القاء c-Fos در D2+ MSN در dStr در مقابل NAc shell. در نهایت، با استفاده از ادبیات قبلی در محل هیبریداسیون / ایمونوهیستوشیمی در موش صحرایی نشان می دهد که بیماران مبتلا به سکته مغزی حاد می توانند به طور مساوی در هر دو MSN، زمانی که دارو در یک محیط جدید (Badiani و همکاران، 1999; Uslaner و همکاران، 2001a,b; فرگوسن و رابینسون، 2004) و تجویز مزمن آمفتامین به صورت انتخابی باعث ایجاد c-Fos در D می شود2+ MSNs (Mattson و همکاران، 2007) این نتایج متفاوت می تواند منعکس کننده روش های تجربی مورد استفاده باشد (در محل هیبریداسیون در مقابل موش های خبرنگار GFP) و یا حتی به علت گونه های حیوانی که به عنوان آزمایش های دوم استفاده می شود موش ها استفاده می شود.
به تازگی، محققان ژنتیکی سلول های فعال شده با کوکائین وابسته به c-Fos را در موش های صحرایی با استفاده از تجزیه سلول های فعال شده فلورسانس ایمن (FACS) نشان دادند و نشان دادند که نورون های c-Fos + در D1+ ژن MSN ژن prodynorphin (Pdyn)، اما سطوح پایین تر D دارد2 و A2A، هر دو د2+ ژنهای MSN (گوز باربر و همکاران، 2011)، نشان می دهد که نورون های فعال c-Fos + عمدتا از D تشکیل می شوند1+ MSNs علاوه بر این، این گروه قبلا نشان داده است که بیان FS-FOS برای حساسیت وابسته به زمینه، مهم است، زیرا تخلیه این نورون ها این فنوتیپ رفتاری را از بین می برد (کویا و همکاران، 2009) اگر چه داده های قبلی نشان داد که القاء وابسته به زمینه کوکائین c-Fos در هر دو D رخ می دهد1+ و D2+ MSNs در موش صحرایی، نتایج اخیر بیشتر به یافته های حذف شده از c-Fos به طور انتخابی از D مربوط می شود1+ MSNs حساسیت حرکتی ناشی از کوکائین را در موش (ژانگ و همکاران، 2006) علاوه بر این، این گروه متوجه شد که حذف c-Fos در D1+ MSNs تغییرات ستون فقرات دندریتی که به طور معمول توسط کوکائین در NAc ایجاد می شود را مختل می کند و نشان دهنده نقش c-Fos در میان گذاشتن این تغییرات پلاستیک سیناپسی است. در نهایت، گروه هیچ تغییری در القاء CPP کوکائین مشاهده نشد، اما دریافت که از دست دادن c-Fos در D است1+ MSNS از بین بردن CPP کوکائین جلوگیری کرد. چنین داده ها نقش دینامیکی القاء C-FOS را در D نشان می دهند1+ MSNs، با این حال، نمی تواند مانع از اثرات افتراقی در سطح رفتاری به عنوان توسط هر یک از چندین مغز دیگر منطقه مغز که بیان D1 گیرنده.
یکی دیگر از IEG که به طور گسترده در دو زیرمجموعه MSN مورد مطالعه قرار گرفته FosB است. قرار گرفتن در معرض حاد کوکائین باعث ایجاد FosB در D می شود1+ MSNs (Berretta و همکاران، 1992)، در حالی که مواجهه مزمن باعث ΔFosB، یک محصول پایدار از ژن FosB تولید شده توسط splicing جایگزین (امید و همکاران، 1994; نستلر و همکاران، 2001; نستر، 2008)، در د1+ MSNs (نای و همکاران، 1995; Moratalla et al.، 1996; لی و همکاران، 2006) یافته های مشابه با بسیاری از داروهای سوء استفاده دیگر و همچنین پاداش های طبیعی مانند غذا، جنس و چرخیدن دیده می شود. به عنوان مثال، چرخ مزمن در حال اجرا، که یک پاداش طبیعی (Iversen، 1993; Belke، 1997; Lett et al.، 2000)، باعث ΔFosB در D می شود1+ MSN، اما نه D2+ MSNs (Werme و همکاران، 2002) برای به دست آوردن بینش عملکردی در نقش ΔFosB در دو MSNs، گروه ما خطوط NSE-tTa را ایجاد کرد، که به نام 11A و 11B نامیده می شود که بیانگر انتقال ترانس ژن به D است1+ یا D2+ MSNs به ترتیب (چن و همکاران، 1998; کلزا و همکاران، 1999; Werme و همکاران، 2002) موش های خطی 11A با یک خط Tet-Op ΔFosB عبور می کنند و پاسخ های متفاوتی را به اثرات پاداش و حرکتی کوکائین (کلزا و همکاران، 1999)، که با القاء ΔFosB در D سازگار است1+ MSNs (نای و همکاران، 1995; Moratalla et al.، 1996) علاوه بر این، این موشها نشانگر افزایش پاداش مورفین (که توسط CPP ارزیابی می شود) و همچنین کاهش درد مورفین و افزایش تحمل مورفین، در حالی که موش 11B Tet-Op ΔFosB هیچ تغییری در پاداش مورفین نشان نمی دهد. بیان بیش از حد از آنتاگونیست منفی غالب ΔFosB اثرات مخالف با آنهایی که با ΔFosB دیده می شود، اگرچه این مدل ماوس D را تشخیص نمی دهد1 در مقابل D2 MSNs (Peakman و همکاران، 2003) با هم، این داده ها بیشتر از نقش القاء ΔFosB در D حمایت می کنند1+ MSNs به عنوان یک مولکول مهم در خواص پاداش داروهای سوء استفاده (زاکاریو و همکاران، 2006) این پدیده همچنین در سایر رفتارهای پاداش، به ویژه در حال چرخیدن دیده می شود: موش های 11A Tet-Op ΔFosB، رفتار چرخشی چرخ را نشان می دهند، در حالیکه موش های 11B Tet-Op ΔFosB نشان می دهد که چرخ چرخ کمتریWerme و همکاران، 2002) نتیجه گیری که القاء ΔFosB در D است1 MSNs Promotes Award با یافته های اخیر مطابقت دارد که چنین القاء انتخابی سلولی همچنین پاسخ های انعطاف پذیری به استرس مزمن را ترویج می کند (Vialou و همکاران، 2010) در نهایت، القاء مزمن کوکائین ΔFosB در D1+ MSNs نشان داده شد که همراه با افزایش طولانی مدت در تراکم ستون فقرات دندریتیک (لی و همکاران، 2006) و اخیرا ΔFosB در NAc نشان داده شده است که هر دو لازم و کافی در میانجیگری تراکم افزایش یافته ستون دندریتیک در این منطقه مغز (ماز و همکاران، 2010) چنین داده هایی نقش ΔFosB در D را ایفا می کنند1+ MSNs در میانجیگری جنبه های پاداش مواد مخدر سوء استفاده و پاداش های طبیعی و همچنین تغییرات پلاستیکی ساختاری همراه است. داده ها همچنین نشان می دهد که القاء ΔFosB در D2+ MSNs عواقب منفی را برای برانگیختن محرک ها اعمال می کند. از آنجا که القاء ΔFosB در D2+ MSNs در پاسخ به استرس مزمن و داروهای ضدویروسی دیده می شود (Hiroi و Graybiel، 1996; Perrotti و همکاران، 2004)، مطالعات بیشتری در مورد اقدامات اخیر مورد نیاز است.
دیگر مولکول های سیگنالینگ داخل سلولی در د1 در مقابل D2 MSNs
یک مولکول سیگنالینگ که در دو مورد MSNS در زمینه سوء مصرف مواد به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته پروتئین کیناز ERK (kinase مرتبط با سیگنال خارج سلولی) است. قرار گرفتن در معرض حاد یا مزمن کوکائین باعث ERK (فریکولیزه شده) فسفریک شده، پروتئین فعال شده در NAc و dStr در D1+ MSNs با استفاده از D1-GFP و D2-GFP BAC موش های گزارشگر ترانس ژنیک (Bertran-Gonzalez et al.، 2008) و این پاسخ از طریق D میانجی است1 گیرنده ها (Valjent و همکاران، 2000; لو و همکاران، 2006) این گروه همچنین نشان داد که pMSK-1 (فسفو MAP و استاز فعال kinase-1) و هیستون H3، هر دو هدف از سیگنالینگ pERK، به طور قابل ملاحظه ای در pERK حاوی D1+ MSNs پس از قرار گرفتن در معرض کوکائین حاد و به آرامی بعد از کوکائین مزمن (Bertran-Gonzalez et al.، 2008) PERK نیز القا شده است پاسخ به مورفین مزمن است، به طور خاص، PERK قویا در D القا شده است1+ MSNs و منحصر به فرد در D ایجاد شده است2+ MSNs در پوسته NAc پس از خروج در پاسخ به ارتباط خاص خاص با مورفین (Borgkvist و همکاران، 2008) نقش عملکرد دقیق pERK در اعتیاد به مواد مخدر هنوز مشخص نشده است. درمان فارماکولوژیک با مهارکننده های ERK نشان دهنده کاهش پاداش کوکائین است، با این حال، نابودی ERK1 باعث افزایش پاداش کوکائین می شود که نشان می دهد مهار کننده های ERK ممکن است به طور عمده بر روی ERK2 تاثیر گذار باشند. اخیرا ما نشان داده ایم که فعال سازی optogenetic D1+ MSNs در NAc، که پاسخ های پاداش حیوان را به کوکائین افزایش می دهد، به طور قابل توجهی هر دو pERK1 و pERK2 را کاهش می دهد. مطالعات آینده دستکاری بیان ERK در یک شیوه خاص سلولی ضروری است تا به طور کامل نقش عملکردی سیگنالینگ ERK در دو MSNS در سوء مصرف مواد را مورد توجه قرار دهد.
DARPP-32 یکی دیگر از مولکول های سیگنالینگ است که به شدت در پاسخ به مواد مخدر مورد سوء استفاده قرار گرفته است. به خوبی شناخته شده است که سوءمصرف کننده های حسی منجر به فسفریلاسیون PKA از DARPP-32 در ترئونین 34 (T34) می شود که باعث می شود آن را مهارکننده پروتئین فسفاتاز 1 (PP-1)، که وضعیت فسفوریلاسیون بسیاری از پروتئین های اکسترک را شامل می شود، از جمله فاکتورهای رونویسی، گیرنده های یونوتروپیک و کانال های یونی (Greengard و همکاران، 1999) با این حال، تا همین اواخر، مشخص نبود که کدام ماموریت MSN این تغییر بیوشیمیایی را متمرکز می کند. Greengard و همکاران (1999) مدل های ماوس ترانس ژنیک BAC تولید شده است که قادر به ارزیابی فسفوریلاسیون DARPP-32 در D می باشد1+ یا D2+ MSNs با بیان نسخه های برچسب شده DARPP-32 با استفاده از D1 یا د2 BACs اجازه می دهد برای immunoprecipitation از DARPP-32 از هر نوع زیرمجموعه MSN. این مطالعات نشان داد که درمان حاد کوکائین فسفوریلاسیون T34 را در D افزایش می دهد1+ MSNs و فسفریلینگ ترئونین 75 (T75) را توسط Cdk5 منجر می شود، که از طریق سیگنالینگ PKA مهار می شود، انتخابی در D2+ MSNs (Bateup و همکاران، 2008) در نهایت این گروه نشان داد که حذف DARPP-32 از هر زیرمجموعه MSN با استفاده از D1دور و د2موش های ترانس ژنیک BAC منجر به تنظیم مجدد فعالیت حرکتی ناشی از کوکائین (Bateup و همکاران، 2010) از دست دادن DARPP-32 از D1+ MSNs اثرات حرکتی کوکائین را کاهش داده است، که تقلید داده های قبلی را ارزیابی می کند که مجموع DARPP-32 نابودی (Fienberg و همکاران، 1998)، در حالی که از بین رفتن DARPP-32 از D2+ MSNs افزایش پاسخ های حرکتی کوکائین. چنین داده هایی شواهد مستحکمی برای نقش دیفرانسیل DARPP-32 در دو MSNS در پاسخ به داروهای سوء استفاده ارائه می دهند و اهمیت روش های خاص سلولی را برای درک سهم این دو نوع عصبی در اعتیاد به مواد نشان می دهد.
فعالیت مدولاسیون D1 یا د2 MSNs
به طور مستقیم فعالیت دو زیرگروه MSN را مدول می کند به تازگی بینش جدیدی را در مورد نقش مولکولی و عملکردی D نشان داده است1 و D2 MSN در اعتیاد ما از ابزارهای optogenetic همراه با یک ویروسی (AAV) شرطی (یعنی وابسته به Cre وابسته) که از کانال کاتوپسیون-2 (ChR2) استفاده می کند، استفاده می کنیم. ما یک بردار یا یک کنترل را به NAc D تزریق کردیم1-CRE یا D2موش های ترانس ژن BAC را بکشید و سپس منطقه تزریق شده را با نور آبی تحریک کنید تا D را فعال کنید1+ در مقابل D2+ MSNs در زمینه کوکائین CPP. ما متوجه شدیم که فعال سازی D1+ MSNs باعث تقویت CPP کوکائین می شود، در حالیکه فعال شدن D2+ MSNs این القا را مهار می کند (Lobo و همکاران، 2010) همانطور که قبلا ذکر شد، هنگامی که TrkB به صورت انتخابی از این زیرگروههای MSN حذف شد، اثرات رفتاری مشابهی را مشاهده کردیم: افزایش CPP کوکائین و فعالیت حرکتی پس از حذف TrkB از D1+ MSNs، و کاهش CPP کوکائین و فعالیت حرکتی پس از حذف TrkB از D2+ MSNs احتمال بروز تخریب TrkB و تحریک اوتوگنیک در D2+ MSNs افزایش فعالیت آنها است، از آنجا که حذف TrkB از این سلول ها افزایش تحریک پذیری الکتریکی. همانطور که قبلا ذکر شد، ما همچنین کاهش شدید pERK پس از حذف TrkB از D پیدا کردیم1+ MSNs PERK یک هدف پایین دست برای سیگنالینگ BDNF شناخته شده است، بنابراین اثرات رفتاری مشترک که پس از حذف TrkB از D1+ MSNs و از فعال سازی optogenetic از این سلول ها ممکن است به علت همگرایی اثرات در فعالیت pERK. با این حال، کار آتی برای تعیین مبانی مولکولی دقیق و مشترک که برای اثرات رفتاری دیده شده پس از اختلال سیگنالینگ BDNF و کنترل optogenetic از این دو زیرمجموعه های عصبی مورد نیاز است، مورد نیاز است.
گروه های دیگر از ابزارهای مختلف برای تعدیل فعالیت دو MSNS در مدل های سوء مصرف مواد استفاده می کنند. هیکیدا و همکاران (2010) برای انتقال فاکتور رونویسی تتراسایکلین سرکوبگر (tTa) با استفاده از ماده P (a D1+ ژن MSN) یا انکافالین (یک د2+ MSN ژن) promoters. این بردارها به NAc موشها تزریق شد، که در آن زنجیره سبک توکسین تانتانس (TN) - یک توکسین باکتریایی است که پروتئین مرتبط با حامل ویروس را از هم جدا می کند، VAMP2 - توسط عنصر واکنش تتراسیکلین کنترل می شود، به طور انتخابی انتقال انتقال سیناپسی را در هر زیرمجموعه MSN با توجه به رویکرد optogenetic ما، این داده ها نقش D را نشان داد1+ فعالیت MSN در افزایش CPP کوکائین و همچنین فعالیت حرکتی ناشی از کوکائین از زمان حذف پروتئین سیناپسی در D1+ MSNs هر دو اثر رفتاری را کاهش داد. در مقایسه با مطالعات اوتوژنتیک، نویسندگان هیچ تغییری در CPP کوکائین پس از لغو انتقال سیناپسی در D2+ MSNs، اما در واکنش به اولین دو قرار گرفتن در معرض کوکائین مشاهده شد فعالیت حرکتی ناشی از کوکائین کاهش یافته است. جالب توجه است، این گروه نشان داد که غیر فعال کردن D2+ MSN ها نقش مهمی در میانجیگری رفتارهای ناخوشایند ایفا کردند.
همانطور که پیشتر گفته شد، فرگوسن و همکاران (2011) استفاده از بردارهای ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) برای بیان GPCR مهندسی شده (GI / Oانسانی مازارانیک M انسانی4 گیرنده طراح به طور انحصاری توسط یک دارو طراح، hM فعال می شود4D) که توسط یک لیگاند غیر قابل هضم فارماکولوژیک فعال با استفاده از پروتئین های انکافالین و دینورفین فعال می شود به طور انتخابی سکوت D1+ یا D2+ MSNs در dStr. نویسندگان نشان دادند که D به طور موقت قطع می شود2+ فعالیت MSN در dStr، حساسیت آمفتامین را تسهیل می کند، در حالی که کاهش تحریک پذیری D1+ MSN ها پایداری حساسیت ناشی از آمفتامین را مختل می کند. سرانجام، لغو D2+ MSNs در NAc در بزرگسالان با استفاده از گيرنده تيپ ديپتريا، اثر متقابل آمفتامين (Durieux و همکاران، 2009) چنین اطلاعاتی مطابق با یافته های خود در زمینه ی optogenetic هستند و با یکدیگر نقش D مخالفت می کنند1+ در مقابل D2+ MSNs در اعتیاد به مواد مخدر، با D1+ MSNs ترویج هر دو پاداش و حساسیت پاسخ به روانپزشکان و D2+ MSNs این رفتارها را کاهش می دهد.
دستورالعمل های آینده
این زمینه پیشرفت های زیادی در جهت درک نقش انتخابی D انجام داده است1+ و D2+ زیرمجموعه های MSN در NAc و dStr در میانجیگری اثرات داروهای سوء استفاده. به طور خاص، ابزارهای به تازگی توسعه داده شده که امکان دستکاری انتخابی این سلول ها را فراهم می کنند نقش مهمی در به دست آوردن اکثر این اطلاعات بازی کرده اند. گام های بعدی چیست؟ از آنجا که سازگاری مولکولی زیربنایی در مدلهای اعتیاد به مواد استاتیک نیست، اما بسیار پویا است، توسعه توانایی انتخابی مولکول های سیگنالینگ مورد علاقه در D1+ در مقابل D2+ MSNs در یک روش موقت دقیق ابزارهای DREADD و optogenetic می توانند با دستکاری این مقیاس زمانی کمک کنند. لیگاندهای DREADD را می توان در دوره های زمانی مختلف در طول پارادایم های رفتاری دارو به کار گرفت تا نقش انتخابی گیرنده های سیگنالینگ در دو MSNS در مدل های دارویی را از بین ببرند. به ویژه ابزارهای Optogenetic یک ابزار بسیار قدرتمند برای تنظیم زمان نهتنها در فعالیتهای عصبی است، بلکه سیگنال گیرنده G-protein coupled receptor با استفاده از OptoXRs (ایران و همکاران، 2009)، سیگنالینگ glutamatergic (Volgraf و همکاران، 2006; Numano و همکاران، 2009)، سیگنالینگ GABAergic و حتی برخی از مولکول های سیگنالینگ داخل سلولی (وو و همکاران، 2009; هان و کولمن، 2010) در نهایت، ممکن است این قابلیت ها را به تنظیمات optogenetic از فعالیت رونویسی گسترش دهد. به همین ترتیب، ابزارهای optogenetic برای اولین بار امکان بررسی تاثیر ورودی های خاص به striatum و تعیین اینکه آیا چنین ورودی ها در روش های انتخابی در D1+ در مقابل D2+ MSNs (Higley و Sabatini، 2010) توانایی کنترل چنین خواص سیگنالینگ و مولکولی با رزولوشن زمانی طولانی می تواند گام های عمده ای در جهت درک جامع تر از دو زیرمجموعه MSN و دیگر زیرموسیله های سلولی در NAc و dStr ایجاد کند تا در میان مدت زمان و فازهای مختلف دارو اعتیاد.
تعارض منافع
نویسندگان اعلام می کنند که تحقیق در صورت عدم روابط تجاری یا مالی صورت می گیرد که می تواند به عنوان یک درگیری بالقوه مورد توجه قرار گیرد.
منابع
Airan، RD، Thompson، KR، Fenno، LE، Bernstein، H.، and Deisseroth، K. (2009). کنترل دقیق درون سلولی سیگنال درون سلولی به طور موقت دقیق است. طبیعت 458، 1025-1029.
Albin، RL، Young، AB، و Penney، JB (1989). آناتومی کارکرد اختلالات قاعدگی پایه. روند Neurosci. 12، 366-375.
الکساندر، GE، Delong، MR، و Strick، PL (1986). سازمان موازی از مدارهای جداگانه کارکردی که ganglia basal و cortex را linking می کنند. انو Rev. Neurosci. 9، 357-381.
Ambroggi، F.، Turiault، M.، Milet، A.، Deroche-Gamonet، V.، Parnaudeau، S.، Balado، E.، Barik، J.، Van Der Veen، R.، Maroteaux، G.، Lemberger ، T.، Schutz، G.، Lazar، M.، Marinelli، M.، Piazza، PV، و Tronche، F. (2009). استرس و اعتياد: گيرنده گلوكوكورتيكوئيد در نورونهاي دوپامينوپيوپيك، كاكائوين را تسهيل مي كند. نات Neurosci. 12، 247-249.
Bachtell، RK، Choi، KH، Simmons، DL، Falcon، E.، Monteggia، LM، Neve، RL، و Self، DW (2008). نقش بیان GluR1 در هسته accumbens نورون در حساسیت کوکائین و رفتار جستجوی کوکائین. یورو J. Neurosci. 27، 2229-2240.
Bachtell، RK، و Self، DW (2008). قرار گرفتن در معرض تجدید کوکائین باعث تغییرات گذرا در رفتار گیرنده هسته ای accumbens AMPA می شود. J. Neurosci. 28، 12808-12814.
Bachtell، RK، و Self، DW (2009). اثرات تحریک گیرنده آدنوزین A2A بر رفتار کوکائین در موش صحرایی. روانشناسی (برل) 206، 469-478.
Badiani، A.، Oates، MM، روز، HE، واتسون، SJ، Akil، H.، و رابینسون، TE (1999). مدولاسیون محیطی بیان C-FOS ناشی از آمفتامین در D1 و نورونهای استریاتای D2. بهاو مغز رز 103، 203-209.
Bahi A.، Boyer، F.، Chandrasekar، V.، and Dreyer، JL (2008). نقش Bombardier BDNF و TrkB در حساسیت به روانگرایان ناشی از کوکائین، ترجیح شرایط موقت و بازگرداندن آن در موش صحرایی. روانشناسی (برل) 199، 169-182.
Bateup، HS، Santini، E.، Shen، W.، Birnbaum، S.، Valjent، E.، Surmeier، DJ، Fisone، G.، Nestler، EJ، Greengard، P. (2010). زیر کلاسی های متمایز از نورون های کروی متوسط به طور متفاوتی رفتار رفتار حرکتی را تنظیم می کنند. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 107، 14845-14850.
Bateup، HS، Svenningsson، P.، Kuroiwa، M.، Gong، S.، Nishi، A.، Heintz، N.، and Greengard، P. (2008). تنظیم سلول نوع خاصی از فسفوریلاسیون DARPP-32 توسط داروهای روانگردان و داروهای ضدویروسی. نات Neurosci. 11، 932-939.
بادیوک، م.، نگوین، MT، و Xu، B. (2011). محرومیت مزمن از سیگنالینگ TrkB منجر به گسستگی دوپامینرژیک نگروستریاتیک در دیررس انتخابی می شود. Exp نورول 228، 118-125.
Belke، TW (1997). در حال اجرا و پاسخ تقویت شده توسط فرصت برای اجرا: اثر طول تقویت کننده. J. Exp. مقعد بهاو 67، 337-351.
برنارد، V.، Normand، E.، و Bloch، B. (1992). مشخصه فنوتيپي نورونهاي ستون فقرات موش صحرايي نشان دهنده ژن هاي receptor muscarinic است. J. Neurosci. 12، 3591-3600.
Berretta، S.، Robertson، HA، و Graybiel، AM (1992). آگونیست های دوپامین و گلوتامات باعث تحریک بیان خاصی از نورون از پروتئین Fos مانند در striatum می شوند. J. Neurophysiol. 68، 767-777.
Bertran-Gonzalez، J.، Bosch، C.، Maroteaux، M.، Matamales، M.، Herve، D.، Valjent، E.، and Gireult، JA (2008). الگوهای متفاوتی از فعال شدن سیگنالینگ در دوپامین D1 و D2 تجویز بیان نورونی استریاسیون در پاسخ به کوکائین و هالوپریدول. J. Neurosci. 28، 5671-5685.
Beurrier، C.، و Malenka، RC (2002). مهار پیشرفته انتقال سیناپسی توسط دوپامین در هسته accumbens در طول حساسیت رفتاری به کوکائین. J. Neurosci. 22، 5817-5822.
Beutler، LR، Wanat، MJ، Quintana، A.، سانز، E.، Bamford، NS، Zweifel، LS، و Palmiter، RD (2011). فعالیت گیرنده NMDA متعادل در گیرنده D1 دوپامین (D1R) - و نورون های کروی متوسط ابررسانای D2R برای حساسیت آمفتامین مورد نیاز است. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 108، 4206-4211.
Borgkvist، A.، Valjent، E.، Santini، E.، Herve، D.، Gireult، JA، و Fisone، G. (2008). فعال شدن گیرنده وابسته به گیرنده D1 context- و dopamine در ERK در موش های حساس به مورفین. Neuropharmacology 55، 230-237.
Cain، SB، Negus، SS، Mello، NK، Patel، S.، Bristow، L.، Kulagowski، J.، Vallone، D.، Saiardi، A.، و Borrelli، E. (2002). نقش گیرنده های D2 مانند دوپامین در خود تزریق کوکائین: مطالعات با موش های جهش یافته گیرنده D2 و آنتاگونیست های گیرنده D2 جدید. J. Neurosci. 22، 2977-2988.
Cain، SB، Thomsen، M.، Gabriel، KI، Berkowitz، JS، Gold، LH، Koob، GF، Tonegawa، S.، Zhang، J.، and Xu، M. (2007). عدم وجود خودكارآزمایی كوكائین در موشهای نابود كننده گیرنده دوپامین D1. J. Neurosci. 27، 13140-13150.
کاردین، م.، Meletis، K.، Knoblich، U.، Zhang، F.، Deisseroth، K.، Tsai، LH، و مور، CI (2010). تحریک انتهمی هدفمند و ضبط نورون ها در in vivo با استفاده از بیان سلول نوع خاص kanrhodopsin-2. نات پروتکل 5، 247-254.
Cenci، MA، کمپبل، K.، Wictorin، K.، و Bjorklund، A. (1992). القاء c-fos Striatal توسط کوکائین یا آپومورفین ترجیحا در نورونهای خروجی تولید می شود که در موش صحرایی نشان داده می شود. یورو J. Neurosci. 4، 376-380.
Chausmer، AL، Elmer، GI، Rubinstein، M.، Low، MJ، Grandy، DK، و Katz، JL (2002). فعالیت حرکتی ناشی از کوکائین و تبعیض کوکائین در موشهای جهش یافته گیرنده دوپامین D2. روانشناسی (برل) 163، 54-61.
چن، J.، کلز، MB، زنگ، G.، Sakai، N.، Steffen، C.، Shockett، PE، Picciotto، MR، Duman، RS، و Nestler، EJ (1998). حیوانات ترانس ژنیک با بیان القا شده، بیان ژن در مغز. مول فارماکول 54، 495-503.
Conrad، KL، Tseng، KY، Uejima، JL، Reimers، JM، Heng، LJ، Shaham Y.، Marinelli M.، و Wolf، ME (2008). شکل گیری gumbers GluR2-کم گیرنده های AMPA باعث می شود که انکوباسیون کوکائین را تحریک کند. طبیعت 454، 118-121.
کرافورد، CA، Drago، J.، واتسون، JB، و Levine، MS (1997). اثرات درمان تکرار آمفتامین بر فعالیت حرکتی موش با کمبود Dopamine D1A. Neuroreport 8، 2523-2527.
Crooks، KR، Kleven، DT، Rodriguez، RM، Wetsel، WC، و Mcnamara، JO (2010). سیگنالینگ TrkB مورد نیاز برای حساسیت رفتاری و ترجیحات مکان شرطی ناشی از تزریق تک کوکائین است. Neuropharmacology 58، 1067-1077.
Cunningham، CL، Howard، MA، Gill، SJ، Rubinstein، M.، Low، MJ، و Grandy، DK (2000). ترجیح مکان محلول اتانول در موش های کمبود گیرنده Dopamine D2 کاهش می یابد. فارماکول Biochem بهاو 67، 693-699.
Deroche-Gamonet، V.، Sillaber، I.، Aouizerate، B.، Izawa، R.، Jaber، M.، Ghozland، S.، Kelendonk، C.، Le Moal، M.، Spanagel، R.، Schutz، G.، Tronche، F.، و Piazza، PV (2003). گیرنده گلوکوکورتیکوئید به عنوان یک هدف بالقوه برای کاهش سوء مصرف کوکائین. J. Neurosci. 23، 4785-4790.
Dietz، DM، Dietz، KC، Nestler، EJ، و روسو، SJ (2009). مکانیسم های مولکولی از پلاستیک ساختاری ایجاد شده توسط روان درمانی. داروخانه 42 (ضمیمه 1)، S69-S78.
Drago، J.، Gerfen، CR، Westphal، H.، and Steiner، H. (1996). موش دچار کمبود گيرنده دوپامين D1: تنظيم ژن فاکتور زودرس و بيان ماده P در استرياتوم ناشي از کوکائين. علوم اعصاب 74، 813-823.
Durieux، PF، Bearzatto، B.، Guiducci، S.، Buch، T.، Waisman، A.، Zoli، M.، Schiffmann، SN، و De Kerchove D'Exaerde، A. (2009). نورونهای striatopallidal D2R مانع هر دو فرآیند پاداش حرکتی و مواد مخدر می شود. نات Neurosci. 12، 393-395.
الغندی، محمد، جورج، SR، Drago، J.، Fletcher، PJ، فن، T.، نگوین، T.، لی، C.، Sibley، DR، وستفال، H.، و O'Dowd، BF (1998). اختلال در بیان ژن گیرنده دوپامین D1 موجب کاهش رفتار الکل می شود. یورو J. Pharmacol. 353، 149-158.
Elmer، GI، Pieper، JO، Rubinstein، M.، Low، MJ، Grandy، DK، و Wise، RA (2002). شکست مورفین وریدی به عنوان یک تقویت دهنده ابزار موثر در موشهای نابود کننده گیرنده dopamine D2. J. Neurosci. 22، RC224
فرگوسن، SM، Eskenazi، D.، Ishikawa، M.، Wanat، MJ، Phillips، PE، Dong، Y.، Roth، BL، و Neumaier، JF (2011). مهار نورون گذرا نشان دهنده نقش متضاد مسیرهای غیر مستقیم و مستقیم در حساسیت است. نات Neurosci. 14، 22-24.
فرگوسن، SM، Fasano، S.، یانگ، P.، Brambilla، R.، و رابینسون، TE (2006). از دست دادن ERK1، بیان ژن فوری زودرس کوکائین و انعطاف پذیری رفتاری را افزایش می دهد. Neuropsychopharmacology 31، 2660-2668.
فرگوسن، SM، و رابینسون، TE (2004). بیان ژن ناشی از آمفتامین در نورونهای استریاتوپالیدی: مقررات توسط afferents corticostriata و آبشار سیگنال ERK / MAPK. J. Neurochem. 91، 337-348.
Fienberg، AA، Hiroi، N.، Mermelstein، PG، Song، W.، Snyder، GL، Nishi، A.، Cheramy، A.، O'Callaghan، JP، Miller، DB، Cole، DG، Corbett، R. ، Haile، CN، Cooper، DC، Onn، SP، Grace، AA، Ouimet، CC، White، FJ، Hyman، SE، Surmeier، DJ، Gireult، J.، Nestler، EJ، Greengard، P. (1998) . DARPP-32: تنظیم کننده اثربخشی انتقال نوروتراپی dopaminergic. علم 281، 838-842.
فیلیپ، م.، فرانکوسکا، م.، زانیسک، م.، پریگالینسکی، ا.، مولر، م.، آگناتی، ل.، فرانکو، ر.، رابرتس، دی.، و فوکس، K. (2006). مشارکت گیرنده های آدنوزین A2A و دوپامین در اثرات حرکتی و حساسیت کوکائین. مغز رز 1077، 67-80.
Frank، MG، واتکینز، LR و Maier، SF (2011). پرایمر ناشی از استرس و گلوکوکورتیکوئیدی واکنش های عصبی - التهابی: مکانیسم بالقوه آسیب پذیری ناشی از استرس به داروهای سوء استفاده. مغز بهوان ایمون 25، S21-S28.
Gerfen، CR (1984). موزاییک غارنوردی: تقسیم بندی ورودی های کورتکتواستریال و سیستم خروجی striatonigral. طبیعت 311، 461-464.
Gerfen، CR (1992). موزاییک غیر رسمی: سطوح مختلف سازماندهی بخش در گانگلیس های پایه. انو Rev. Neurosci. 15، 285-320.
Gerfen، CR، Engber، TM، Mahan، LC، Susel، Z. Chase، TN، Monsma، FJ Jr، و Sibley، DR (1990). بیان ژن های D1 و D2 تحت کنترل گیرنده های دوپامین از نورون های striatonigral و striatopallidal. علم 250، 1429-1432.
Gerfen، CR، و Surmeier، DJ (2011). مدولاسیون سیستم های ریاضی ستاره ای توسط دوپامین. انو Rev. Neurosci. 34، 441-466.
Gerfen، CR، و Young، WS III. (1988). توزیع نورونی ستراتاوایگلرالی و استریاتوپالیلد پپتیدرژیک در هر دو بخش پچ و ماتریکس: هیستوشیمی هیبریداسیون موضعی و ردیابی روتروژاد فلورسنت. مغز رز 460، 161-167.
گونگ، S.، Doughty، M.، Harbaugh، CR، Cummins، A.، Hatten، ME، Heintz، N.، و Gerfen، CR (2007). هدف قرار دادن کرم recombinase به جمعیت خاص نورون با ساختار کروموزوم مصنوعی باکتریایی. J. Neurosci. 27، 9817-9823.
Gong، S.، Zheng، C.، Doughty، ML، Losos، K.، Didkovsky، N.، Schambra، UB، Nowak، NJ، جوینر، A.، Leblanc، G.، Hatten، ME، و Heintz، N . (2003). یک آگهی نشانگر ژن سیستم عصبی مرکزی مبتنی بر کروموزوم های مصنوعی باکتریایی است. طبیعت 425، 917-925.
گراهام، DL، ادواردز، S.، Bachtell، RK، Dileone، RJ، ریوس، M.، و خود، DW (2007). فعالیت پویا BDNF در هسته accumbens با استفاده از کوکائین باعث افزایش خودآزمایی و عود می شود. نات Neurosci. 10، 1029-1037.
گراهام، DL، کریشنان، V.، لارسون، EB، گراهام، A.، ادواردز، S.، Bachtell، RK، سیمونز، D.، گنت، LM، Berton، O.، Bolanos، CA، Dileone، RJ، Parada ، LF، Nestler، EJ، و خود، DW (2009). کیناز B مرتبط با تروپومیوسین در سیستم دوپامین مازولیمبیک: اثرات خاص منطقه بر پاداش کوکائین. Biol روانپزشکی 65، 696-701.
Greengard، P.، Allen، PB، و Nairn، AC (1999). فراتر از گیرنده دوپامین: آبشار DARPP-32 / پروتئین فسفاتاز-1. یاخته عصبی 23، 435-447.
گوز-باربر، D.، Fanous، S.، Golden، SA، Schrama، R.، Koya، E.، Stern، AL، Bossert، JM، هاروی، BK، Picciotto، MR، و Hope، BT (2011). FACS مشخص کننده ژن منحصر به فرد کوکائین منحصر به فرد در نورون های استریاتای بالغ فعال است. J. Neurosci. 31، 4251-4259.
Heiman، M.، Schaefer، A.، Gong، S.، Peterson، JD، Day، M.، Ramsey، KE، Suarez-Farinas، M.، Schwarz، C.، Stephan، DA، Surmeier، DJ، Greengard، P. و Heintz، N. (2008). یک رویکرد رسم نمودار برای مشخصه مولکولی انواع سلول های CNS. سلول 135، 738-748.
Heusner، CL، Beutler، LR، Houser، CR، و Palmiter، RD (2008). حذف GAD67 در سلولهای بیان کننده گیرنده دوپامین و 1 باعث کمبود موتور می شود. پیدایش 46، 357-367.
Heusner، CL، و Palmiter، RD (2005). بیان کننده گیرنده های NMDA جهش یافته در سلول های حاوی گیرنده D1 dopamine از حساسیت به کوکائین جلوگیری می کند. J. Neurosci. 25، 6651-6657.
Higley، MJ، و Sabatini، BL (2010). تنظیم مقابله ای از سیناپسی Ca2 + هجوم توسط D2 دوپامین و گیرنده های A2A آدنوزین. نات Neurosci. 13، 958-966.
Hikida، T.، Kimura، K.، Wada، N.، Funabiki، K.، و Nakanishi، S. (2010). نقش های متفاوتی از انتقال سیناپسی در مسیرهای مستقیم و غیر مستقیم برای رفتار پاداش و عصبی. یاخته عصبی 66، 896-907.
Hiroi، N.، and Graybiel، AM (1996). درمان غیرطبیعی و معمولی نورولپتیک باعث ایجاد برنامه های متمایز بیان فاکتور رونویسی در استریاتوم می شود. J. Comp. نورول 374، 70-83.
Hope، BT، Nye، HE، Kelz، MB، Self، DW، Iadarola، MJ، Nakabeppu، Y.، Duman، RS، و Nestler، EJ (1994). القای یک پروتئین AP-1 طولانی مدت متشکل از پروتئین های Fos تغییر یافته در مغز توسط کوکائین مزمن و دیگر درمان های مزمن. یاخته عصبی 13، 1235-1244.
Horger، BA، Iyasere، CA، Berhow، MT، Messer، CJ، Nestler، EJ و Taylor، JR (1999). افزایش فعالیت حرکتی و پاداش مشروط به کوکائین با عامل نوروپاتیک مغز. J. Neurosci. 19، 4110-4122.
Ince، E.، Ciliax، BJ، و Levey، AI (1997). بیان دیفرانسیل D1 و D2 دوپامین و پروتئین گیرنده استیل کولین muscarinic m4 در نورونهای استریاتینگرال شناسایی شده. محل تماس دو عصب 27، 357-366.
Iversen، IH (1993). تکنیک هایی برای ایجاد برنامه های با چرخ در حال اجرا به عنوان تقویت در موش صحرایی. J. Exp. مقعد بهاو 60، 219-238.
جون، ج.، دنکر، دی.، وورتاوین، ج.، والدبی، DP، کوی، ی.، دیویس، AA، لوی، AI، Schutz، G.، Sager، TN، Mork، A.، لی، C. ، دنگ، CX، Fink-Jensen، A.، و Wess، J. (2010). یک زیر جمعیت از گیرنده های استیل کولین ماکارینیک عصبی M4 نقش مهمی در تعدیل رفتارهای وابسته به دوپامین دارد. J. Neurosci. 30، 2396-2405.
Kelz، MB، Chen، J.، Carlezon، WA Jr.، Whisler، K.، Gilden، L.، Beckmann، AM، Steffen، C.، Zhang، YJ، Marotti، L.، Self، DW، Tkatch، T .، Baranauskas، G.، Surmeier، DJ، Neve، RL، Duman، RS، Picciotto، MR، و Nestler، EJ (1999). بیان فاکتور رونویسی deltaFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت 401، 272-276.
کیم ج. پارک، BH، لی، JH، پارک، SK، و کیم، JH (2011). تغییرات خاص نوع سلول در هسته accumbens با قرار گرفتن در معرض مکرر به کوکائین. Biol روانپزشکی 69، 1026-1034.
Knapp، CM، Foye، MM، Cottam، N.، Ciraulo، DA، و Kornetsky، C. (2001). آگونیست های آدنوزین CGS 21680 و NECA مهار شروع تزریق کوکائین خود را دارند. فارماکول Biochem بهاو 68، 797-803.
Kourrich، S.، Rothwell، PE، Klug، JR، و Thomas، MJ (2007). تجربه کوکائین کنترل پلاستیک سیناپسی دو طرفه را در nucleus accumbens بررسی می کند. J. Neurosci. 27، 7921-7928.
Koya، E.، Golden، SA، Harvey، BK، Guez-Barber، DH، Berkow، A.، Simmons، DE، Bossert، JM، Nair، SG، Uejima، JL، Marin، MT، Mitchell، TB، Farquhar، D.، Ghosh، SC، Mattson، BJ، و Hope، BT (2009). اختلال هدفمند از هسته فعال فعال کوکائین neurons accumbens مانع حساسیت خاصی به متن است. نات Neurosci. 12، 1069-1073.
Kramer، PF، Christensen، CH، Hazelwood، LH، Dobi، A.، Bock، R.، Sibley، DR، Mateo، Y.، Alvarez، VA (2011). فراوانی بیانگر گیرنده Dopamine D2 باعث تغییر رفتار و فیزیولوژی در موش Drd2-EGFP می شود. J. Neurosci. 31، 126-132.
Kravitz، AV، Freeze، BS، پارکر، PR، کی، K.، Thwin، MT، Deisseroth، K.، و Kreitzer، AC (2010). مقررات رفتار حرکتی پارکینسونی توسط کنترل optogenetic از مدارهای گانگلیونی پایه. طبیعت 466، 622-626.
Kreitzer، AC، و Malenka، RC (2007). نجات آندوکانابینوئید توسط استریاتال محدود و نقص موتور در مدل های بیماری پارکینسون. طبیعت 445، 643-647.
لو مین، C.، Normand، E.، و Bloch، B. (1991). مشخصه فنوتيپي نورونهاي ستون فقرات موش صحرايي نشان دهنده ژن گيرنده D1 دوپامين است. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 88، 4205-4209.
Le Moine، C.، Normand، E.، Guitteny، AF، Fouque، B.، Teoule، R.، and Bloch، B. (1990). بیان ژن گیرنده دوپامین توسط نورون های انکافالین در عضلات پیشانی موش صحرایی. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 87، 230-234.
لی، KW، Kim، Y.، Kim، AM، Helmin، K.، Nairn، AC، Greengard، P. (2006). شکل گیری ستون فقرات دندریتیک ناشی از کوکائین در نورون های کروی متوسط D1 و D2 حاوی گیرنده های دوپامین در هسته آکومبنس. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 103، 3399-3404.
Lemberger، T.، Parlato، R.، Dassesse، D.، Westphal، M.، Casanova، E.، Turiault، M.، Tronche، F.، Schiffmann، SN، Schutz، G. (2007). بیان کرم recombinase در نورون های dopaminoceptive. BMC Neurosci. 8, 4. doi: 10.1186/1471-2202-8-4
Lett، BT، Grant، VL، Byrne، MJ، و Koh، MT (2000). جایگزینی یک اتاق مشخص با اثر پس از اعمال چرخ، باعث ترجیح مکان می شود. اشتها 34، 87-94.
Lobo، MK، Covington، HE III، Chaudhury، D.، Friedman، AK، Sun، H.، Damez-Werno، D.، Dietz، DM، Zaman، S.، Koo، JW، Kennedy، PJ، Mouzon، E .، Mogri، M.، Neve، RL، Deisseroth، K.، Han، MH، و Nestler، EJ (2010). از دست دادن سلول نوع خاصی از سیگنالینگ BDNF، کنترل توزیع اوتیکات را به پاداش کوکائین می دهد. علم 330، 385-390.
Lobo، MK، Cui، Y.، Ostlund، SB، Balleine، BW و Yang، XW (2007). کنترل ژنتیکی تهویه ابزار توسط Gpr1 گیرنده S6P خاص استرویی توبولید نوری. نات Neurosci. 10، 1395-1397.
Lobo، MK، Karsten، SL، Gray، M.، Geschwind، DH، و یانگ، XW (2006). FACS-array profiling of subtipes of neuron projection striatal در مغز نوجوان و بالغ مغز. نات Neurosci. 9، 443-452.
لو، L.، Koya، E.، Zhai، H.، Hope، BT، و شاه، Y. (2006). نقش ERK در اعتیاد به مواد مخدر کوکائین. روند Neurosci. 29، 695-703.
مکی، K. (2008). گیرنده های کانابینوئید: جایی که آنها هستند و آنچه انجام می دهند. J. Neuroendocrinol. 20 (ضمیمه 1)، 10-14.
Maldonado، R.، Saiardi A.، Valverde، O.، ساماد، TA، Roques، BP، و Borrelli، E. (1997). عدم اثربخشی پاداش درمانی موش در مواقعی که فاقد گیرنده های D2 دوپامین است. طبیعت 388، 586-589.
Mattson، BJ، Crombag، HS، Mitchell، T.، Simmons، DE، Kreuter، JD، Morales، M.، and Hope، BT (2007). تجویز یک دفعه آمفتامین در خارج از قفس منزل باعث افزایش بیان Fos در داروها در هسته موش صحرایی می شود. بهاو مغز رز 185، 88-98.
Maze، I.، Covington، HE III، Dietz، DM، Laplant، Q.، Renthal، W.، Russo، SJ، Mechanic، M.، Mouzon، E.، Neve، RL، Haggarty، SJ، Ren، Y. ، Sampath، SC، Hurd، YL، Greengard، P.، Tarakhovsky، A.، Schaefer، A.، و Nestler، EJ (2010). نقش اساسی هیستون متیل ترانسفراز G9a در پلاستیک ناشی از کوکائین. علم 327، 213-216.
معدنچی، LL، Drago، J.، Chamberlain، PM، Donovan، D.، و Uhl، GR (1995). کوکائین باقی مانده ترجیح داده شده در موش های کمبود گیرنده D1. Neuroreport 6، 2314-2316.
Monory، K.، Blaudzun، H.، Massa، F.، Kaiser، N.، Lemberger، T.، Schutz، G.، Wotjak، CT، Lutz، B.، و Marsicano، G. (2007). تجزیه ژنتیکی اثرات رفتاری و اتونومیک دلتا (9) - تترودیدروکانیابینول در موش. PLoS Biol. 5، e269 doi: 10.1371 / journal.pbio.0050269
Moratalla، R.، Robertson، HA، و Graybiel، AM (1992). تنظیم پویا بیان ژن NGFI-A (zif268، egr1) در استریاتوم. J. Neurosci. 12، 2609-2622.
Moratalla، R.، Vallejo، M.، Elibol، B.، و Graybiel، AM (1996). گیرنده های دوپامین در کلاس D1 تحت تأثیر قرار دادن پروتئین های وابسته به Fos در ستون فقرات ناشی از کوکائین قرار می گیرند. Neuroreport 8، 1-5.
نستر، EJ (2008). مرور. مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش DeltaFosB. فیلسوف ترانس. R. Soc. لند B Biol. علم 363، 3245-3255.
Nestler، EJ، Barrot، M.، و Self، DW (2001). DeltaFosB: سوئیچ مولکولی پایدار برای اعتیاد. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 98، 11042-11046.
Novak، M.، Halbout، B.، O'Connor، EC، Rodriguez Parkitna، J.، Su، T.، Chai، M.، Crombag، HS، Bilbao، A.، Spanagel، R.، Stephens، DN، Schutz، G.، و Engblom، D. (2010). یادگیری ترویج مبتنی بر جستجوی کوکائین نیاز به گیرنده های mGluR5 واقع در نورون های بیان کننده گیرنده دوپامین D1 دارد. J. Neurosci. 30، 11973-11982.
Numano، R.، Szobota، S.، Lau، AY، Gorostiza، P.، Volgraf، M.، Roux، B.، Trauner، D.، و Isacoff، EY (2009). Nanosculpting حساسیت طول موج به عقب به iGluR photoswitchable. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 106، 6814-6819.
Nye، HE، Hope، BT، Kelz، MB، Iadarola، M.، و Nestler، EJ (1995). مطالعات فارماکولوژیک تنظیم القاء آنتی ژن مرتبط با FOS مزمن توسط کوکائین در striatum و هسته accumbens. J. Pharmacol. Exp درمان 275، 1671-1680.
Parkitna، JR، Engblom، D.، و Schutz، G. (2009). تولید کروموزوم های مصنوعی باکتریایی موش های ترانسژنیک بیان کننده کرم تجربی. روش های مول. Biol 530، 325-342.
Peakman، MC، Colby، C.، Perrotti، LI، Tekumalla، P.، Carle، T.، Ulery، P.، Chao، J.، Duman، C.، Steffen، C.، Monteggia، L.، Allen، MR، Stock، JL، Duman، RS، Mcneish، JD، Barrot، M.، Self، DW، Nestler، EJ، Schaeffer E. (2003). بیان خاص جهش مغزی جهش یافته منفی غالب c-Jun در موش های ترانس ژنیک، حساسیت به کوکائین را کاهش می دهد. مغز رز 970، 73-86.
مردم، LL، Uzwiak، AJ، Guyette، FX، و غرب، MO (1998). مهار تکونی تک سلول های عصبی تکمس در موش: الگوی شلیک غالب اما نه منحصر به فرد ناشی از جلسات خودگردان کوکائین. علوم اعصاب 86، 13-22.
Perrotti، LI، Hadeishi، Y.، Ulery، PG، Barrot، M.، Monteggia، L.، Duman، RS، و Nestler، EJ (2004). القاء deltaFosB در ساختار مغز مرتبط با پاداش پس از استرس مزمن. J. Neurosci. 24، 10594-10602.
Pierce، RC، Bell، K.، Duffy، P.، and Kalivas، PW (1996). کوکائین تکرار کننده انتقال اسید آمینه تحریک آمیز در هسته accumbens تنها در موش هایی که دارای حساسیت رفتاری هستند افزایش می دهد. J. Neurosci. 16، 1550-1560.
Risinger، FO، Freeman، PA، Rubinstein، M.، Low، MJ، و Grandy، DK (2000). عدم وجود خودكارآمد عملكرد اتانول در موشهاي نابودگر گيرنده دوپامين D2. روانشناسی (برل) 152، 343-350.
رابرتسون، HA، پل، ML، Moratalla، R.، و Graybiel، AM (1991). بیان ژن فوری اولیه c-fos در ganglia basal: القاء توسط داروهای dopaminergic. می توان. J. Neurol. علم 18، 380-383.
روسی، SJ، Dietz، DM، Dumitriu، D.، موریسون، JH، Malenka، RC، و Nestler، EJ (2010). سیناپس معتاد: مکانیزم های پویایی سیناپسی و ساختاری در هسته اکتومبن. روند Neurosci. 33، 267-276.
Schiffmann، SN، Libert، F.، Vassart، G.، و Vanderhaeghen، JJ (1991). توزیع mRNA گیرنده آدنوزین A2 در مغز انسان. Neurosci. Lett 130، 177-181.
Schiffmann، SN، و Vanderhaeghen، JJ (1993). گیرنده های آدنوزین A2 بیان ژن نورون های striatopallidal و striatonigral را کنترل می کنند. J. Neurosci. 13، 1080-1087.
خود، DW (2010). "زیرپروتئین گیرنده دوپامین در پاداش و عود،" در گیرنده های دوپامین، ویراستار KA Neve (نیویورک، نیویورک: Press Humana)، 479-523.
خود، DW، Barnhart، WJ، Lehman، DA، و Nestler، EJ (1996). مدولاسیون متقابل رفتار جستجوی کوکائین توسط آگونیست های D1 و D2 مانند گیرنده های دوپامین. علم 271، 1586-1589.
Surmeier، DJ، Ding، J.، Day، M.، Wang، Z.، and Shen، W. (2007). مدولاسیون D1 و D2 گیرنده دپامین از سیگنالینگ glutamatergic striatal در نورون های نخاعی متوسط ستاره. روند Neurosci. 30، 228-235.
Surmeier، DJ، Song، WJ و Yan، Z. (1996). بیان هماهنگی گیرنده های دوپامین در نورون های نخاعی نوترویتال. J. Neurosci. 16، 6579-6591.
Thanos، PK، مایکلیدس، M.، Umegaki، H.، و Volkow، ND (2008). انتقال DNA به D2R به هسته accumbens، خودكار كوكائین را در موش سوری كاهش می دهد. محل تماس دو عصب 62، 481-486.
Thanos، PK، Taintor، NB، Rivera، SN، Umegaki، H.، Ikari، H.، Roth، G. Ingram، DK، Hitzemann، R.، Fowler، JS، Gatley، SJ، Wang، GJ، Volkow ، ND (2004). انتقال ژن DRD2 به هسته accumbens nucleus از الکل ترجیح داده شده و غیر هدیه موش کاهش الکل نوشیدن. الکل کلین Exp Res 28، 720-728.
توماس، MJ، Beurrier، C. Bonci، A.، و Malenka، RC (2001). افسردگی طولانی مدت در هسته accumbens: یک عصب مرتبط با حساسیت رفتاری به کوکائین. نات Neurosci. 4، 1217-1223.
Uslaner، J.، Badiani، A.، روز، HE، واتسون، SJ، Akil، H.، و رابینسون، TE (2001a). محيط زيست، توانايی کوکائين و آمفتامين را برای ايجاد بيان mRNA c-fos در نئوکورتکس، هسته کانادات و هسته آکومبنس منعکس می کند. مغز رز 920، 106-116.
Uslaner، J.، Badiani، A.، Norton، CS، روز، HE، واتسون، SJ، Akil، H.، و رابینسون، TE (2001b). آمفتامین و کوکائین باعث ایجاد الگوهای متفاوت بیان mRNA c-fos در هسته استریاتوم و زیرهالامیس می شوند که بستگی به محیط زیست دارد. یورو J. Neurosci. 13، 1977-1983.
Valjent، E.، Bertran-Gonzalez، J.، Herve، D.، Fisone، G.، and Girault، JA (2009). به دنبال BAC در سیگنالینگ جریانی: تجزیه و تحلیل خاص سلولی در موش های جدید ترانس ژنیک. روند Neurosci. 32، 538-547.
Valjent، E.، Corvol، JC، Pages، C.، Besson، MJ، Maldonado، R.، and Caboche، J. (2000). مشارکت از آبشار کیناز تنظیم شده توسط سیگنال خارج سلولی برای خواص کوکائین. J. Neurosci. 20، 8701-8709.
Vialou، V.، Robison، AJ، Laplant، QC، Covington، HE III، Dietz، DM، Ohnishi، YN، Mouzon، E.، Rush، AJ III، Watts، EL، Wallace، DL، Iniguez، SD، Ohnishi، YH، Steiner، MA، وارن، BL، Krishnan، V.، Bolanos، CA، Neve، RL، Ghose، S.، Berton، O.، Tamminga، CA، و Nestler، EJ (2010). DeltaFosB در مدارهای پاداش مغز، مقاومت در برابر استرس و پاسخ های ضد افسردگی را متمایز می کند. نات Neurosci. 13، 745-752.
Volgraf، M.، Gorostiza، P.، Numano، R.، Kramer، RH، Isacoff، EY، و Trauner، D. (2006). کنترل آلوستریک یك گیرنده یونوتروپ گلوتامات با یك سوئیچ نوری. نات شیمی Biol 2، 47-52.
Volkow، ND، Fowler، JS، Wang، GJ، Baler، R.، و Telang، F. (2009). نقش تصویربرداری دوپامین در سوء مصرف مواد و اعتیاد. Neuropharmacology 56 (ضمیمه 1)، 3-8.
Volkow، ND، Fowler، JS، Wang، GJ و Swanson، JM (2004). دوپامین در سوء مصرف مواد و اعتیاد: نتایج مطالعات تصویربرداری و پیامدهای درمان. مول. روانپزشکی 9، 557-569.
Welter، M.، Vallone، D.، Samad، TA، Meziane، H.، Usiello، A.، و Borrelli، E. (2007). عدم وجود گیرنده های D2 دوپامین یک کنترل مهار کننده را بر روی مغزهای مغز فعال شده توسط کوکائین غیرفعال می کند. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 104، 6840-6845.
ورم، م.، Messer، C.، Olson، L.، Gilden، L.، Thoren، P.، Nestler، EJ، و Brene، S. (2002). دلتا FosB چرخش را تنظیم می کند. J. Neurosci. 22، 8133-8138.
سفید، FJ، هو، XT، ژانگ، XF، و گرگ، ME (1995). تجویز تکراری کوکائین یا آمفتامین باعث تغییر واکنش عصبی به گلوتامات در سیستم دوپامین مازوكومبن می شود. J. Pharmacol. Exp درمان 273، 445-454.
گرگ، من (2010). مقررات قاچاق گیرنده AMPA در هسته accumbens توسط دوپامین و کوکائین. Neurotox Res 18، 393-409.
Wu، YI، Frey، D.، Lungu، OI، Jaehrig، A.، Schlichting، I.، Kuhlman، B.، and Hahn، KM (2009). سلول های حیوانی که توسط Genetically Encoded فعال می شوند، تحرک سلول های زنده را کنترل می کنند. طبیعت 461، 104-108.
Young، ST، Porrino، LJ، و Iadarola، MJ (1991). کوکائین القاء پروتئین c-fos-immunoreactive با استفاده از گیرنده های D1 dopaminergic است. Proc ناتل آکادم علم ایالات متحده آمریکا 88، 1291-1295.
Zachariou، V.، Bolanos، CA، Selley، DE، Theobald، D.، Cassidy، MP، Kelz، MB، Shaw-Lutchman، T.، Berton، O.، Sim-Selley، LJ، Dileone، RJ، Kumar، A.، و Nestler، EJ (2006). یک نقش اساسی برای DeltaFosB در هسته accumbens در عمل مورفین. نات Neurosci. 9، 205-211.
ژانگ، جی، ژانگ، ل.، جیائو، هان، ژانگ، ج.، ژانگ، D.، لو، D.، کتز، JL، و Xu، M. (2006). c-Fos موجب تسریع و انقراض تغییرات پایدار ناشی از کوکائین می شود. J. Neurosci. 26، 13287-13296.
کلید واژه ها: نورونهای کروی متوسط، اعتیاد، nucleus accumbens، cell-specific specific، D1+ MSNs، D2+ MSNs، کوکائین، دوپامین
ارجاع: Lobo MK و Nestler EJ (2011) توازن ستریالت در اعتیاد به مواد مخدر نقش های متفاوتی از مسیر مستقیم و غیر مستقیم نورون های کروی متوسط دارند. جبهه نورانات 5: 41 doi: 10.3389 / fnana.2011.00041
اخذ شده: 12 مه 2011؛ مقاله در انتظار انتشار: 31 مه 2011؛
پذیرفته شده: 05 جولای 2011؛ آنلاین منتشر شده: 18 جولای 2011.
ویرایش شده توسط:
امانوئل والنت، دانشگاه مونپلیه 1 و 2 ، فرانسه
بازبینی شده بوسیله:
بروس توماس امید، موسسه ملی سوء مصرف مواد، ایالات متحده آمریکا
جان ناییمر، دانشگاه واشنگتن، ایالات متحده آمریکا
کپی رایت: © 2011 Lobo و Nestler. این یک مقاله باز دسترسی به مجوز غیر مجاز بین نویسندگان و Frontiers Media SA است که اجازه استفاده، توزیع و بازتولید در دیگر انجمن ها را می دهد، در صورتی که نویسندگان و منبع اصلی اعتبار داده شده و شرایط دیگر مرزها را تکمیل می کند.
* مکاتبات: اریک جاستل نستلر، گروه علوم اعصاب، موسسه فریدمن مغز، دانشکده پزشکی کوه سینا، یکی از مکانهای گوستاو ل. لوی، جعبه 1065، نیویورک، نیویورک 10029-6574، ایالات متحده آمریکا. پست الکترونیک: [ایمیل محافظت شده]
;