مکانیزم های رونویسی اعتیاد به مواد مخدر (2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 دسامبر؛ 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 دسامبر 20.

نستلر EJ.

منبع

گروه فیشربرگ علوم اعصاب و موسسه مغز فریدمن، دانشکده پزشکی کوه سینا، نیویورک، ایالات متحده آمریکا.

چکیده

مقررات بیان ژن به عنوان یک مکانیسم معتبر اعتیاد به مواد در نظر گرفته شده است که ثبات ناهنجاری های رفتاری را تعیین می کند که حالت معتاد را تعریف می کند. فاکتورهای رونویسی متعدد، پروتئین هایی که به مناطق تنظیم کننده ژن های خاص متصل می شوند و از این طریق سطح بیان آنها را کنترل می کنند، در فرایند اعتیاد در دهه یا دو سال گذشته دخیل بوده اند. در اینجا ما شواهد رو به رشدی را برای نقش چندین عامل رونویسی برجسته، از جمله پروتئین خانواده Fos (ΔFosB)، پروتئین اتصال دهنده عنصر واکنش cAMP (CREB) و فاکتور هسته ای کاپا B (NFκB)، و در میان دیگران در معتادان به مواد . همانطور که مشاهده خواهد شد ، هر یک از عوامل تنظیم بسیار متفاوتی را با استفاده از داروهای سو abuse استفاده در مدار پاداش مغز نشان می دهد ، و به نوبه خود واسطه جنبه های متمایزی از فنوتیپ اعتیاد است. تلاش های کنونی به درک طیف وسیعی از ژن های هدف که از طریق آن این عوامل رونویسی اثرات کاربردی آنها و مکانیزم های مولکولی درگیر را در بر می گیرد، هدایت شده است. این کار وعده داده است تا بینش جدیدی را در رابطه با مولکولی اعتیاد نشان دهد که به بهبود تست های تشخیصی و درمان برای اختلالات اعتیاد کمک خواهد کرد.

کلید واژه ها: فاکتورهای رونویسی، هسته تکامنز، منطقه قاعده وسترنال، قشر اوربیتوفرنتال، تغییرات کروماتین، Epigenetics
رفتن به:

معرفی

مطالعه مکانیزم های رونویسی اعتیاد مبتنی بر فرضیه است که تنظیم بیان ژن یکی از مکانیزم های مهم است که از طریق آن، قرار گرفتن در معرض مزمن از سوء مصرف مواد، باعث تغییرات طولانی مدت در مغز می شود که موجب ناهنجاری های رفتاری می شوند که حالت اعتیاد را تعریف می کنند.1,2) نتيجه اين فرضيه اين است كه تغييرات ناشي از عملكرد چندين سيستم انتقال دهنده عصبي و در مورفولوژي انواع سلولهاي عصبي در مغز، با استفاده از داروهاي مزمن، به وسيله تغييرات در بيان ژن، به طور متمركز در مي آيند.

البته، تمام پلاستیک های عصبی و رفتاری ناشی از مواد مخدر در سطح بیان ژن نقش مهمی ایفا نمی کنند، زیرا ما می دانیم که نقش قابل توجهی از اصلاحات ترجمه شده و پس از ترجمه و قاچاق پروتئین در پدیده های مرتبط با اعتیاد. از سوی دیگر، تنظیم بیان ژن یک مکانیزم مرکزی است و احتمالا برای ناهنجاری های طول عمر که اعتیاد را مشخص می کند، بسیار مهم است. در واقع، تنظیمات رونویسی یک قالب را در بالای این مکانیزم های دیگر ایجاد می کند.

کار در طول 15 سال گذشته شواهد فزاینده ای در مورد نقش بیان ژن در اعتیاد به مواد مخدر فراهم کرده است ، زیرا چندین فاکتور رونویسی - پروتئین هایی که به عناصر واکنش خاصی در مناطق پروموتر ژن های هدف متصل می شوند و بیان آن ژن ها را تنظیم می کنند - نقش داشته است. در اقدام به مواد مخدر. با توجه به این طرح ، نشان داده شده در شکل 1داروهای سوء استفاده، از طریق اقدامات اولیه خود در سیناپس، تغییراتی را درون نورون ها ایجاد می کند که به هسته ها سیگنال می دهد و فعالیت های عوامل متعدد رونویسی و بسیاری دیگر از پروتئین های تنظیم کننده رونویسی را تنظیم می کند.3) A این تغییرات هسته ای به تدریج و به تدریج با قرار گرفتن در معرض مواد مضر ساخته می شود و تغییرات پایدار در بیان ژن های هدف مشخصی را ایجاد می کند که به نوبه خود باعث تغییرات پایدار در عملکرد عصبی است که حالت اعتیاد را حفظ می کند.1,4)

یک فایل خارجی که تصویر، تصویر و غیره را نگه می دارد، نام اسم است cpn-10-136-g001.jpg

اقدامات تروریستی مواد مخدر سوء استفاده. اگر چه مواد مخدر از سوء استفاده در ابتدا بر روی اهداف فوری پروتئین آنها در سیناپس عمل می کنند، اثرات کاربردی طول عمر آنها به صورت جزئی از طریق تنظیم مسیرهای سیگنالینگ پایین دست، که بر روی هسته سلول تبدیل می شوند، متمرکز می شوند. در اینجا تنظیم مقررات ترانسفکتورها منجر به تنظیم پایدار ژنهای هدف مشخص و ناهنجاری های رفتاری پایدار می شود که اعتیاد را مشخص می کنند.

این بررسی بر روی چندین فاکتور رونویسی متمرکز است ، که نشان داده شده است نقش مهمی در اعتیاد دارند. ما بیشتر بر روی عوامل رونویسی تنظیم شده توسط دارو در مدار پاداش مغز تمرکز می کنیم ، مناطقی از مغز که به طور معمول پاسخ های فرد به پاداش های طبیعی را تنظیم می کنند (به عنوان مثال ، غذا ، رابطه جنسی ، روابط اجتماعی) ، اما در اثر قرار گرفتن در معرض مزمن مواد مخدر خراب می شوند و باعث اعتیاد می شوند. این مدار پاداش مغزی شامل سلولهای عصبی دوپامینرژیک در ناحیه شکمی شکمی مغز میانی و چندین نواحی مغز قدامی لیمبیک است که عصب کشی می شوند ، از جمله هسته اکومبنس (جسم مخطط شکمی) ، قشر پیشانی ، آمیگدالا و هیپوکامپ و سایر موارد. همانطور که مشاهده خواهد شد ، اکثر قریب به اتفاق تحقیقات در مورد مکانیسم رونویسی اعتیاد تا به امروز بر روی هسته هسته متمرکز شده است.

رفتن به:

ΔFosB

ΔFosB توسط کدگذاری شده است FosB ژن و همگام سازی با دیگر فاکتورهای رونویسی خانواده Fos که شامل c-Fos، FosB، Fra1 و Fra2 می باشد.5) این پروتئین های خانواده Fos با پروتئین خانواده ژن (c-Jun، JunB، یا JunD) heterodimerize می شوند تا پروتئین فعال پروتئینی Activator-1 (AP1) را ایجاد کنند که به سایت های AP1 موجود در پروموترهای ژن های خاصی برای تنظیم رونویسی آنها متصل می شوند. این پروتئین های Fos خانواده به سرعت و به طور موقت در مناطق مغز خاص بعد از تجویز حاد بسیاری از داروهای سوء استفاده (شکل 2).2) این واکنش ها بیشترین توجه را در هسته اكوببنس و سیتی پشتی مشاهده می كنند، اما همچنین در چندین مغز دیگر دیده می شود.6) با این حال، تمام این پروتئین های خانواده Fos بسیار ناپایدار هستند و در عرض چند ساعت پس از تجویز دارو به سطح پایه باز می گردند.

یک فایل خارجی که تصویر، تصویر و غیره را نگه می دارد، نام اسم است cpn-10-136-g002.jpg  

خواص زمانی متمایز تنظیم دارو از ΔFosB در مقابل CREB. (A) ΔFosB. نمودار بالا چندین امواج از پروتئین های خانواده Fos (متشکل از c-Fos ، FosB ، ΔFosB [ایزوفرم 33 کیلو دالتونی] ، Fra1 ، Fra2) را نشان می دهد که با تجویز حاد داروی سو مصرف در هسته اکومبنس ایجاد می شود. همچنین ایزوفرم های اصلاح شده بیوشیمیایی ΔFosB (35-37 کیلو دالتون) ایجاد می شوند. آنها با تجویز حاد دارو در سطوح پایین القا می شوند ، اما به دلیل پایداری آنها برای مدت طولانی در مغز باقی می مانند. نمودار پایین نشان می دهد که با تکرار (به عنوان مثال ، دو بار در روز) تجویز دارو ، هر محرک حاد باعث ایجاد سطح پایین ایزوفرم های ΔFosB پایدار می شود. این با مجموعه پایین خطوط همپوشانی نشان داده می شود ، که ΔFosB ناشی از هر محرک حاد را نشان می دهد. نتیجه افزایش تدریجی سطح کل ΔFosB با محرکهای مکرر در طی یک دوره درمان مزمن است. این با افزایش خط پله ای در نمودار نشان داده می شود. (B) CREB. فعال سازی فعالیت رونویسی CRE ، با واسطه فسفوریلاسیون و فعال سازی CREB و احتمالاً از طریق القای برخی ATF ها ، در پاسخ به تجویز داروی حاد به سرعت و به صورت موقت در هسته هسته رخ می دهد. این الگوی فعال سازی "اوج و ضعف" از طریق قرار گرفتن در معرض مزمن دارو همچنان ادامه دارد ، در حالی که سطح رونویسی CRE طی 1-2 روز پس از ترک دارو به حالت طبیعی برمی گردد.

پاسخ های بسیار متفاوت پس از تجویز مزمن داروهای سوء تغذیه (شکل 2) ایزوفرم های اصلاح شده بیوشیمیایی ΔFosB (Mr 35-37 kD) در موشهای همان مغز پس از قرار گرفتن در معرض مواد مضر تجمع پیدا می کند، در حالی که همه اعضای خانواده Fos تحمل می کنند (یعنی کاهش القا در مقابله با داروهای اولیه).7-9) چنین انباشت ΔFosB برای تقریبا تمام داروهای سوءمصرف مشاهده شده است، اگر چه داروهای مختلف تا حدی در میزان نسبی القاء دیده شده در هسته هسته accumbens در مقابل پوسته، striatum پشت و دیگر مناطق مغز متفاوت است.2,6) حداقل برای برخی از داروهای سو abuse مصرف ، القای ΔFosB برای زیر مجموعه نورون های خاردار متوسط ​​حاوی دینورفین - آنهایی که غالباً گیرنده های دوپامین D1 را بیان می کنند - در مناطق مخطط انتخابی به نظر می رسد. ایزوفرم های 35-37 کیلو دالتونی ΔFosB غالباً با JunD دیمر می شوند و یک مجموعه فعال و طولانی مدت AP-1 را در این مناطق مغز تشکیل می دهند ،7,10) اگر چه شواهدی وجود دارد در شرایط in vitro مطالعاتی که ΔFosB ممکن است homodimers را تشکیل دهد.11) القاء دارو ΔFosB در nucleus accumbens به نظر می رسد پاسخ به خواص دارویی دارو است فی نفسه و نه مربوط به مصرف داروهای اختیاری، از آنجایی که حیواناتی که کوکائین خود را اداره می کنند و یا تزریق دارو را دریافت می کنند، القاء معکوس این عامل رونویسی را در این ناحیه مغز نشان می دهد.6) در مقابل، القاء ΔFosB در برخی مناطق دیگر، به عنوان مثال، قشر اوربیتوفرناتال، نیاز به تزریق داروی مصرفی دارد.12)

ایزوفرم 35-37 kD ΔFosB با توجه به نیمه عمر طولانی خود، داروهای مزمن را تجمع می دهد.7-13) در نتیجه ثبات آن، پروتئین ΔFosB همچنان در نورون ها به مدت حداقل چند هفته پس از پایان قرار گرفتن در معرض دارو ادامه می یابد. اکنون ما می دانیم که این ثبات به دلیل دو عامل است: 1) عدم وجود در ΔFosB دو دامنه degron، که در پایان C کامل FosB و تمام پروتئین خانواده Fos وجود دارد و آن پروتئین را به تخریب سریع هدف و 2) فسفریلاسیون ΔFosB در N-terminus توسط کازئین کیناز 2 و شاید سایر پروتئین کیناز.14-16) پایداری ایزوفرم های ΔFosB مکانیسم مولکولی جدیدی را ایجاد می کند که از طریق آن تغییرات ناشی از دارو در بیان ژن می تواند علیرغم دوره نسبتاً طولانی ترک دارو ادامه یابد. بنابراین ، ما پیشنهاد کرده ایم که ΔFosB به عنوان یک "سوئیچ مولکولی" پایدار عمل می کند که به شروع و سپس حفظ حالت معتاد کمک می کند.1,2)

نقش در اعتیاد

بینش نسبت به نقش ΔFosB در اعتیاد به مواد مخدر عمدتا از مطالعه موش های بتای زنجیره ای است که در آن می توان ΔFosB را به طور انتخابی در داخل هسته اکوامبن و استریاتوم پشتی حیوانات بالغ ایجاد کرد.17) مهم این که این موش ها ΔFosB را به طور انتخابی در نورون های کروی متوسط ​​دینورفین ابراز می کنند، جایی که معتقدند این دارو ها باعث ایجاد پروتئین می شود. ΔFosB بیش از حد بیان موش نشان می دهد پاسخ های حرکتی تکمیل شده به کوکائین پس از حاد و مزمن.17) آنها همچنین حساسیت افزایش یافته به اثرات پاداش کوکائین و مورفین را در آزمایشات محل آماده سازی،17-19) و خودكار كردن كودكان كم كوكائين و كار كردن كوكائين سخت تر از كودكاني است كه فاقد ΔFosB هستند.20) علاوه بر این، بیش از حد بیان ΔFosB در هسته accumbens فراتر از توسعه وابستگی فیزیولوژیکی به مواد مخدر و تحریک تحمل مخدر مخدر را افزایش می دهد.19) در مقابل، موش های بیان ΔFosB در چندین حوزه رفتاری دیگر، از جمله یادگیری فضایی به عنوان ارزیابی در ماز آب موریس، طبیعی هستند.17) هدف خاصی از ابراز بیان ΔFosB به هسته accumbens، با استفاده از انتقال ویروسی توسط ژن داده، داده های معادل داده شده است.19)

در مقابل، هدف قرار دادن بیان ΔFosB به نورون های ناقل خفیف محیطی حاوی آنکاپائلین در هسته اکومبنس و ریشه پشتی (آنهایی که عمدتا بیانگر گیرنده های D2 دوپامین هستند) در خطوط مختلف موش های بی حرکتی نشان نمی دهد که بیشتر این فنوتیپ های رفتاری را نشان می دهند.19) در مقابل بیان بیش از حد ΔFosB ، بیان بیش از حد پروتئین ژن جهش یافته (ΔcJun یا ΔJunD) - که به عنوان یک آنتاگونیست منفی غالب نسخه برداری با واسطه AP1 عمل می کند - با استفاده از موش های bitransgenic یا انتقال ژن با واسطه ویروس ، اثرات رفتاری مخالف ایجاد می کند.18,19,21) این داده ها نشان می دهد که القای ΔFosB در سلولهای عصبی خاردار متوسط ​​حاوی دینورفین هسته اکومبنس باعث افزایش حساسیت حیوان به کوکائین و سایر داروهای سو of استفاده می شود و ممکن است مکانیسم حساسیت نسبتاً طولانی مدت به داروها باشد.

نقش القاء ΔFosB در سایر مناطق مغزی، به خوبی شناخته شده نیست. مطالعات اخیر نشان داده است که القاء ΔFosB در قشر اوربیتوفرونت می تواند تحمل برخی از اثرات تخریب شناختی ناشی از قرار گرفتن در معرض حاد کوکائین را داشته باشد که می تواند به افزایش مصرف دارو کمک کند.12,22)

ΔFosB هدف ژن ها

از آنجا که ΔFosB یک فاکتور رونویسی است ، احتمالاً با تقویت یا سرکوب بیان ژن های دیگر ، این فنوتیپ رفتاری جالب را در هسته هسته ایجاد می کند. با استفاده از موشهای القایی و bitransgenic که ΔFosB یا ΔcJun منفی غالب آن را بیش از حد بیان می کنند ، و تجزیه و تحلیل بیان ژن بر روی تراشه های Affymetrix ، نشان دادیم - در هسته accumbens در داخل بدن -ΔFosB عمدتا به عنوان یک فعال کننده رونویسی عمل می کند، در حالی که به عنوان یک رقیب برای یک زیر مجموعه کوچک از ژن ها عمل می کند.18) این مطالعه همچنین نقش غالب ΔFosB در میانجیگری اثرات ژنومی کوکائین را نشان داد: ΔFosB در نزدیک به یک چهارم از تمام ژن هایی که تحت تاثیر تکومبن هسته بوسیله کوکائین مزمن تأثیر می گذارد، تاثیر می گذارد.

این رویکرد گسترده ی ژنوم، همراه با مطالعات چندین ژن کاندیدا به طور موازی، چندین ژن هدف از ΔFosB را ایجاد کرده است که به فنوتیپ رفتاری آن کمک می کند. یک ژن کاندید کننده GluA2، یک واحدهای گیرنده گلوتامات AMPA است که توسط ΔFosB در هسته تکامن ایجاد شده است.17) از آنجا که کانالهای AMPA حاوی GluA2 دارای هدایت کلی پایین تر نسبت به کانال های AMPA است که این زیرمجموعه را ندارند، تنظیم مقادیر GluA2 در هسته accumbens متمرکز بر کوکائین و ΔFosB می تواند حداقل برای پاسخ های کاهش Glutamatergic دیده شده در این نورون پس از قرار گرفتن در معرض داروهای مزمن.23)

یکی دیگر از ژن هدفمند ΔFosB در nucleus accumbens، پپتید opioid، دینورفین است. به یاد بیاورید که به نظر می رسد ΔFosB بوسیله مواد مخدر مورد سوء استفاده قرار می گیرد به ویژه در سلول های تولید کننده دینورفین در این منطقه مغز. مواد مخدر از اثرات پیچیده ای بر بیان دینورفین با افزایش یا کاهش دیده می شود بسته به شرایط درمان استفاده می شود. ما نشان داده ایم که القاء ΔFosB بیان ژن دینورفین را در nucleus accumbens سرکوب می کند.19) فکر می کنم دینورفین برای فعال کردن گیرنده های اپیدمی κ بر روی نورون های دوپامین از منطقه Ventral tegment area (VTA) و مهار انتقال دوپامینرژیک است و از این طریق مکانیزم پاداش را کاهش می دهد.24,25) از این رو ، سرکوب بیان dyorphin می تواند به افزایش مکانیسم های پاداش با واسطه این عامل رونویسی کمک کند. اکنون شواهد مستقیمی وجود دارد که از درگیری سرکوب ژن دیورفین در فنوتیپ رفتاری ΔFosB پشتیبانی می کند.19)

هنوز هم ژن های هدف اضافی شناسایی شده اند. ΔFosB سرکوب می کند ج-FOS ژنی که به ایجاد سوئیچ مولکولی کمک می کند - از القای چندین پروتئین کوتاه مدت خانواده Fos پس از قرار گرفتن در معرض حاد دارویی به تجمع غالب ΔFosB پس از قرار گرفتن در معرض مزمن دارو - که قبلا ذکر شد.9) در مقابل، کیناز-5 وابسته به سیکلین (Cdk5) در هسته accumbens بوسیله کوکائین مزمن القا می شود، اثری که نشان داده شده است از طریق ΔFosB میانجی است.18,21,26) Cdk5 هدف مهمی از ΔFosB است، زیرا بیان آن به طور مستقیم با افزایش تراکم ستون فقرات دندریتیک نورون های کروی متوسط ​​هسته accumbens،27,28) در هسته accumbens که با مصرف مزمن کوکائین همراه است.29,30) در واقع، القاء ΔFosB اخیرا نشان داده شده است که هر دو لازم و کافی برای رشد دندریتیک ستون فقرات ناشی از کوکائین است.31)

اخیرا، ما برای استفاده بیشتر از ژنهای هدف ΔFosB از کروماتین ایزوله شدن (ChIP) و سپس تراشه promoter (chip chip) یا تعقیب عمقی (ChIP-sec) استفاده کردیم.32) این مطالعات ، همراه با آرایه های بیان DNA که قبلا ذکر شد ، لیستی غنی از بسیاری از ژنهای اضافی را که ممکن است به طور مستقیم یا غیرمستقیم توسط ΔFosB هدف قرار گیرند ، ارائه می دهد. در میان این ژن ها گیرنده های انتقال دهنده عصبی اضافی ، پروتئین های دخیل در عملکرد قبل و بعد از سیناپسی ، انواع مختلف کانال های یونی و پروتئین های سیگنالینگ داخل سلول ، پروتئین هایی که اسکلت سلولی عصبی و رشد سلول را تنظیم می کنند و پروتئین های متعددی که ساختار کروماتین را تنظیم می کنند ، هستند.18,32) برای تأیید هر یک از این پروتئین های گوناگون به کار بیشتر نیاز است باحسن نیت اهداف کوکائین که از طریق ΔFosB عمل می کنند و نقش دقیق نقش هر پروتئین در میانجیگری جنبه های پیچیده عصبی و رفتاری کوکائین را ایفا می کند.

رفتن به:

CREB

پروتئین اتصال دهنده عنصر واکنش AMP (CREB) یکی از مهم ترین عوامل رونویسی در علوم اعصاب است و در جنبه های مختلف پلاستیک عصبی دخالت دارد.33) این هومودیمرها را تشکیل می دهد که می توانند به ژن ها در عناصر پاسخ AMP متصل شوند (CREs)، اما عمدتا رونویسی را فعال می کند پس از آن که در Ser133 (با استفاده از هر کدام از چند پروتئین کیناز) فسفریل شده است، که اجازه می دهد تا استخدام پروتئین اتصال CREB (CBP) ترویج رونویسی مکانیزمی که به وسیله آن فعال سازی CREB سرکوب بیان ژن های خاص را درک می کند کمتر شناخته شده است.

محرک های روان گردان (کوکائین و آمفتامین) و مواد افیونی باعث افزایش حاد و مزمن فعالیت CREB می شوند - همانطور که با افزایش فعالیت ژن فسفو-CREB (pCREB) یا گزارشگر در موش های تراریخته CRE-LacZ اندازه گیری می شود - در مناطق مختلف مغز ، از جمله هسته هسته و جسم مخطط پشتی .34-36) دوره زمانی این فعال سازی خیلی متفاوت از آنچه که توسط ΔFosB نشان داده شده است متفاوت است. همانطور که در تصویر نشان داده شده است شکل 2، فعال شدن CREB در پاسخ به تزریق داروی حاد بسیار متداول است و در عرض یک یا دو روز پس از خروج به سطح نرمال بازگشته است. علاوه بر این، فعال سازی CREB در هر دو زیر نورپویندهای متوسط ​​کروی دینورفین و انکفاالین رخ می دهد.34) در مقایسه با کوکائین و مواد مخدر، CREB پاسخ های پیچیده تر و متنوعتری به سایر داروهای سوء استفاده نشان می دهد.4)

آزمایش های انجام شده با بیان زیاد القا CREB یا یک جهش منفی غالب در موش های bitransgenic یا با ناقل های ویروسی نشان داده است که فعال شدن CREB - در تضاد قابل توجه با ΔFosB - در هسته هسته باعث کاهش اثرات پاداش کوکائین و مواد افیونی می شود ، همانطور که در تهویه محل ارزیابی می شود سنجش ها37,38) با این وجود، فعال سازی CREB، مانند القاء ΔFosB، باعث افزایش مصرف خود دارو می شود.39) مهمتر از همه، اثرات با CREB غالب منفی با تخریب القایی فعالیت CREB درون زا معتبر است.39-41) جالب است که هر دو فاکتور رونویسی، مصرف دارو را در اختیار داشته باشند؛ احتمالا ΔFosB این کار را از طریق تقویت مثبت انجام می دهد، در حالی که CREB این فنوتیپ را از طریق تقویت منفی القا می کند. احتمال دوم با شواهد قابل توجه است که فعالیت CREB در این ناحیه مغز باعث ایجاد حالت عاطفی منفی می شود.34,42)

فعالیت CREB به طور مستقیم با فعالیت عملکردی نورون های کروی متوسط ​​هسته accumbens ارتباط دارد. فراوانی بیان CREB افزایش می یابد، در حالیکه CREB غالب-منفی منجر به کاهش تحریک پذیری الکتریکی نورون های کروی متوسط ​​می شود.43) تفاوت های احتمالی بین نورون های دینورفین و آنکفالین هنوز مورد بررسی قرار نگرفته است. مشاهدات که ویروسی بیش از حد بیان K را داشته باشد+ Subunit کانال در هسته accumbens، که باعث کاهش تحریک پذیری عصبی مرکزی نخاعی، بهبود پاسخ های حرکتی به کوکائین، نشان می دهد که CREB به عنوان یک اختلال در حساسیت رفتاری به کوکائین با بالا بردن تحریک پذیری نورون عمل می کند.43)

مواد مخدر از سوء استفاده فعال CREB در مناطق مختلف مغز فراتر از هسته accumbens. یک مثال این است که منطقه تکتونستیک شکمی، که در آن مصرف مزمن کوکائین یا opiates، CREB را در نورون های دوپامینرژیک و غیر دوپامینرژیک فعال می کند. این اثر به نظر می رسد که پاسخ های متقاعد کننده ای از داروهای سوء استفاده را بر اساس زیرمجموعه منطقه تکتونستیک شکمی که تحت تاثیر قرار گرفته است، ترویج یا کاهش دهد.

بسیاری از ژنهای هدف برای CREB شناسایی شده اند، از طریق رویکردهای ژن open-end و نامزد ژن که این و دیگر اثرات را بر روی نورون های کروی متوسط ​​هسته accumbens و همچنین فنوتیپ رفتار CREB حاصل می شود.18,32,36) نمونه های برجسته شامل دینورفین پپتید اپيوئيد،37) که تغذیه می کند و سیگنالینگ dopaminergic را به nucleus accumbens که قبلا گفته شد را مهار می کند.24,25) همچنین زیرمجموعه های گیرنده گلوتامات خاصی نظیر Subunit GluA1 AMPA و واحد GluN2B NMDA و همچنین K+ و Na+ زیر واحد های کانال یون، که انتظار می رود برای تحریک تحریک پذیری سلول های تک هسته ای کنترل شود.43,44) BDNF هنوز هم یکی دیگر از ژن هدف برای CREB در هسته accumbens است، و همچنین در میانجیگری فنوتیپ رفتاری CREB دخالت دارد.35) همچنین نشان داده شده است که القای CREB به القای کوکائین در ستون فقرات دندریتیک در سلول های عصبی خاردار متوسط ​​هسته اکومبنس کمک می کند.45)

CREB فقط یکی از چندین پروتئین مرتبط است که CRE ها را متصل می کند و رونویسی ژن های هدف را تنظیم می کند. چندین محصول از ژن مدولاتور عنصر پاسخ AMP حلقوی (CREM) رونویسی با واسطه CRE را تنظیم می کنند. برخی از محصولات (به عنوان مثال ، CREM) فعال کننده رونویسی هستند ، در حالی که محصولات دیگر (به عنوان مثال ، ICER یا سرکوبگر AMP حلقوی القایی) به عنوان آنتاگونیست منفی غالب درون زا عمل می کنند. علاوه بر این ، چندین عامل رونویسی فعال (ATF) می توانند با اتصال به سایت های CRE ، تا حدودی بیان ژن را تحت تأثیر قرار دهند. مطالعات اخیر این عوامل مختلف رونویسی را در پاسخ به مواد مخدر نقش دارد. آمفتامین باعث ایجاد بیان ICER در هسته accumbens می شود و بیان بیش از حد ICER در این منطقه ، با استفاده از انتقال ژن با واسطه ، باعث افزایش حساسیت حیوان به اثرات رفتاری دارو می شود.46) این مطابق با یافته های ذکر شده در بالا است که بیان بیش از حد موضعی جهش های CREB منفی غلط یا نابودی محلی CREB اثر مشابهی دارد. آمفتامین همچنین ATF2، ATF3 و ATF4 را در nucleus accumbens منجر می شود، در حالی که هیچ تاثیری برای ATF1 یا CREM دیده نمی شود.47) فراوانی بیان ATF2 در این منطقه، مانند ICER، پاسخهای رفتاری به آمفتامین را افزایش می دهد، در حالی که بیش از حد بیان ATF3 یا ATF4 اثر متفاوتی دارد. بسیار کم در مورد ژن های هدف برای این پروتئین های مختلف CREB خانواده، یک جهت مهم برای تحقیقات آینده شناخته شده است.

رفتن به:

NFKB

فاکتور هسته ای κB (NFκB)، فاکتور رونویسی است که به سرعت توسط محرک های مختلف فعال می شود، برای نقش آن در التهاب و پاسخ ایمنی بهتر است. اخیرا نشان داده شده است که در پلاستیک و حافظه سیناپسی مهم است.48) NFκB بوسیله تجویز مکرر کوکائین در تکبن هسته ایجاد می شود49,50) در مواردی که برای القای نخاع دندریتیک هسته هسته اکومبنس ، سلولهای عصبی خاردار متوسط ​​توسط کوکائین لازم باشد. چنین القا of NFκB به حساس شدن اثرات پاداش آور دارو کمک می کند.50) هدف اصلی تحقیق حاضر شناسایی ژنهای هدف است که از طریق آن NFκB سبب ایجاد این پلاستیک سلولی و رفتاری می شود.

جالب توجه است که القاء کوکائین NFκB بوسیله ΔFosB: ΔFosB بیش از حد بیان شده در هسته accumbens القاء NFκB، در حالی که بیش از حد بیان بلوک منفی غلظت ΔcJun کوکائین عامل فاکتور رونویسی است.21,49) مقررات NFκB توسط ΔFosB نشان دهنده آبشارهای پیچیده رونویسی است که درگیر اقدامات دارویی است. همچنین، NFκB در برخی از اثرات نوروفسفات متامفتامین در مناطق استریایتی دخالت دارد.51) نقش NFκB در اسپینوژنز نرون های کروی متوسط ​​اخیرا به مدل های استرس و افسردگی گسترش یافته است.52) پیدا کردن اهمیت خاص با توجه به همبودگی افسردگی و اعتیاد و پدیده به خوبی مطالعه شده از استرس ناشی از عود مصرف مواد مخدر.

رفتن به:

MEF2

عامل افزایش دهنده myocyte-2 (MEF2) برای نقش آن در کنترل myogenesis قلب کشف شد. MEF2 بیشتر در موارد نادر، در عملکرد مغز دخالت دارد.53) ایزوفرم های چندگانه MEF2 در مغز بیان می شوند، از جمله در نورون های کروی مرکزی هسته ای accumbens، که در آن آنها homo- و heterodimers را تشکیل می دهند که می توانند رونویسی ژن را فعال یا سرکوب کنند بسته به ماهیت پروتئین هایی که آنها استخدام می کنند. کار اخیر نشان دهنده یک مکانیزم احتمالی است که کوکائین مزمن فعالیت MEF2 را در nucleus accumbens بخشی از طریق مهار کالسیونیرین وابسته به گیرنده cAMP D1، Ca2+وابسته به پروتئین فسفاتاز28) مقررات کوکائین Cdk5، که همچنین هدف کوکائین و ΔFosB است، همانطور که قبلا ذکر شد، ممکن است درگیر باشد. این کاهش در فعالیت MEF2 برای القاء کوکائین ستون های دندریتیک بر روی نورون های کروی متوسط ​​مورد نیاز است. تمرکز مهم کار فعلی شناسایی ژن هدف با استفاده از MEF2 این اثر را تولید می کند.

رفتن به:

دستورالعمل های آینده

فاکتورهای رونویسی که در بالا مورد بحث قرار می گیرند، تنها تعداد کمی از مواردی است که در طول سال ها در مدل های اعتیاد مورد بررسی قرار گرفته است. دیگران در معرض اعتیاد شامل گیرنده گلوكوكورتیكوئید، فاكتور رونویسی 1 nucleus accumbens (NAC1)، عوامل پاسخ رشد اولیه (EGRs) و مبدل های سیگنال و فعال كننده های رونویسی (STATs) می باشند.1,2) همانطور که فقط یک نمونه است، گیرنده گلوکوکورتیکوئید در نورون های dopaminoceptive برای جستجوی کوکائین مورد نیاز است.54) هدف از تحقیقات آتی، بدست آوردن دید کاملتری از فاکتورهای رونویسی القا شده در nucleomb accumbens و دیگر مناطق پاداش مغز در پاسخ به تماس مزمن با مواد مخدر سوء استفاده و تعریف دامنه ژن های هدف آنها برای کمک به فنوتیپ های رفتاری از اعتیاد

هدف اصلی دیگر تحقیق در آینده این است که گام های مولکولی دقیق را که توسط این عوامل رونویسی مختلف تنظیم ژن های هدف آنها را مشخص می کند، مشخص کنید. بنابراین، اکنون ما می دانیم که عوامل رونویسی، بیانگر ژن با استخراج ژنهای هدف مورد نظر خود را به مجموعه ای از پروتئین های همکارگر یا همرفت کننده می رسانند که با هم ساختار کروماتین را در اطراف ژن ها تنظیم می کنند و استخراج پس از آن از RNA پلیمراز II، که کاتالیز می شود رونویسی4) به عنوان مثال، تحقیقات اخیر نشان داده است که توانایی ΔFosB برای ایجاد ژن cdk5 در هماهنگی با استخدام یک استینت ترانسفراز هیستون و پروتئین های بازسازی کروماتین مربوط به ژن رخ می دهد.55) در مقابل، توانایی ΔFosB برای سرکوب کردن ژن c-Fos در هماهنگی با استخدام یک هیستون دیازتیلاز و احتمالا چندین پروتئین سرکوبگر مانند هیستون سرکوب کننده متیل ترانسفراز (شکل 3).2,9,31) با توجه به این که صدها پروتئین نظارتی کروماتین به احتمال زیاد به یک ژن به همراه ژن فعال یا سرکوب آن به کار گرفته می شوند، این کار فقط نوک کوه یخی از اطلاعات وسیع است که باید در سال های آینده کشف شود.

شکل 3    

مکانیزم های اپيگنتيک عمل ΔFosB. شکل این نتایج بسیار متفاوت را نشان می دهد هنگامی که ΔFosB به یک ژن فعال می شود (به عنوان مثال Cdk5) در مقابل سرکوب (به عنوان مثال ج-FOS) در Cdk5 پروموتر (A)، ΔFosB هیستون را استخدام می کند ...

به عنوان پیشرفت در شناسایی ژن هدف برای عوامل رونویسی تحت کنترل دارویی، این اطلاعات یک قالب کاملا فزاینده ای را ارائه می دهد که می تواند برای هدایت تلاش های کشف مواد مخدر استفاده شود. امید است که درمانهای دارویی جدید براساس پیشرفت های چشمگیر در درک ما از مکانیسم های رونویسی که مبتنی بر اعتیاد هستند، ایجاد شود.

رفتن به:

منابع

1. نستلر EJ پایه مولکولی اعتماد به نفس دراز مدت پلاستیک. Nat Rev Neurosci. 2001.2: 119-128 [گروه]
2. نستلر EJ مرور. مکانیزم های رونویسی اعتیاد: نقش دلتا FosB. Philos Trans R Soc. Lond B Biol Sci. 2008.363: 3245-3255 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
3. نستلر EJ نوروبیولوژی مولکولی اعتیاد من معتاد هستم 2001.10: 201-217 [گروه]
4. Robison AJ، Nestler EJ. مکانیزم های رونویسی و اپی ژنتیک اعتیاد. Nat Rev Neurosci. 2011.12: 623-637 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
5. مورگان JI، Curran T. ژنهای زودرس: ده سال بعد. روند Neurosci. 1995.18: 66-67 [گروه]
6. Perrotti LI، Weaver RR، Robison B، Renthal W، Maze I، Yazdani S، و همکاران. الگوهای دلخواه القاء دلتا فسف در مغز توسط داروهای سوء استفاده. Synapse 2008.62: 358-369 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
7. چن ج، کلز MB، Hope BT، Nakabeppu Y، Nestler EJ. آنتی ژن های مرتبط با FOS مزمن: انواع پایدار deltaFosB، ناشی از درمان های مزمن در مغز است. J Neurosci. 1997.17: 4933-4941 [گروه]
8. Hiroi N ، Brown J ، Haile C ، Ye H ، Greenberg ME ، Nestler EJ. موشهای جهش یافته FosB: از بین بردن القای مزمن کوکائین پروتئینهای مرتبط با Fos و افزایش حساسیت به اثرات روانی و حرکتی کوکائین. Proc Natl Acad Sci USA. 1997.94: 10397-10402 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
9. Renthal W، Carle TL، Maze I، Covington HE، 3rd، Truong HT، Alibhai I، و همکاران. Delta FosB از کاهش حساسیت اپی ژنتیک ژن c-fos در برابر قرار گرفتن در معرض آمفتامین مزمن استفاده می کند. J Neurosci. 2008.28: 7344-7349 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
10. Hiroi N، Marek GJ، Brown JR، Ye H، سادو F، Vaidya VA، و همکاران. نقش اساسی ژن fosB در فعالیت های مولکولی، سلولی و رفتاری از تشنج های الکترواستاتیکی مزمن. J Neurosci. 1998.18: 6952-6962 [گروه]
11. Jorissen H، Ulery P، Henry L، Gourneni S، Nestler EJ، Rudenko G. Dimerization و خواص اتصال DNA مرتبط با عامل رونویسی DeltaFosB. بیوشیمی 2007.46: 8360-8372 [گروه]
12. Winstanley CA، LaPlant Q، Theobald DEH، Green TA، Bachtell RK، Perrotti LI، و همکاران. القاء DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال می تواند تحمل به اختلال شناختی ناشی از کوکائین را تحمل کند. J Neurosci. 2007.27: 10497-10507 [گروه]
13. Alibhai IN، Green TA، Potashkin JA، Nestler EJ. تعيين بيان mRNA FosB و DeltafosB: مطالعات in vivo و in vitro. مغز رز 2007.1143: 22-33 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
14. Ulery PG، Rudenko G، Nestler EJ. مقررات پایداری DeltaFosB توسط فسفوریلاسیون. J Neurosci. 2006.26: 5131-5142 [گروه]
15. Ulery-Reynolds PG، کاستیلو MA، Vialou V، Russo SJ، Nestler EJ. فسفریلاسیون DeltaFosB، ثبات آن را در in vivo متمایز می کند. علوم اعصاب. 2009.158: 369-372 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
16. Carle TL ، Ohnishi YN ، Ohnishi YH ، Alibhai IN ، Wilkinson MB ، Kumar A ، و دیگران. عدم وجود دامنه دگرون C ترمینال به ثبات بی نظیر ΔFosB کمک می کند. Eur J Neurosci. 2007.25: 3009-3019 [گروه]
17. کلز MB، چن ج، Carlezon WA، Jr، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM، و غیره. بیان فاکتور رونویسی deltaFosB در مغز حساسیت به کوکائین را کنترل می کند. طبیعت. 1999.401: 272-276 [گروه]
18. McClung CA، Nestler EJ. مقررات بیان ژن و پاداش کوکائین توسط CREB و DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003.6: 1208-1215 [گروه]
19. زاچریو V، کالج بلانوس، سللی DE، تیبالد د، نماینده کاسیدی، کلز MB و همکاران. DeltaFosB: یک نقش اساسی برای DeltaFosB در هسته accumbens در اثر مورفین. Nat Neurosci. 2006.9: 205-211 [گروه]
20. کلبی CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. بیش از حد بیان نوع خاصی از سلول Striatal DeltaFosB باعث افزایش انگیزه برای کوکائین می شود. J Neurosci. 2003.23: 2488-2493 [گروه]
21. Peakman MC، Colby C، Perrotti LI، Tekumalla P، Carle T، Ulery P و همکاران. بیان خاصی از موتاسیون غالب منفی c-Jun در موش های ترانس ژنیک نشان می دهد که حساسیت نسبت به کوکائین کاهش می یابد. مغز رز 2003.970: 73-86 [گروه]
22. Winstanley CA، Bachtell RK، Theobald DE، Laali S، Green TA، Kumar A، و همکاران. افزایش تکانشگری در هنگام خروج از خودکشی کوکائین: نقش DeltaFosB در قشر اوربیتوفرنتال. Cereb قشر. 2009.19: 435-444 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
23. کائور JA، Malenka RC. پلاستیک و اعتیاد Synaptic. Nat Rev Neurosci. 2007.8: 844-858 [گروه]
24. Shippenberg TS، Rea W. حساسیت به اثرات رفتاری کوکائین: مدولاسیون توسط دونورفین و آگونیست گیرنده های کاپا اپيوئيد. Pharmacol Biochem Behav. 1997.57: 449-455 [گروه]
25. Bruchas MR، Land BB، Chavkin C. سیستم دفائورین / کاپا به عنوان یک مدولاتور رفتارهای ناشی از استرس و اعتیاد آور اعتیاد آور است. مغز رز 2010.1314: 44-55 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
26. Bibb JA، چن ج، تیلور JR، Svenningsson P، Nishi A، Snyder GL، و غیره. اثرات مواجهه مزمن با کوکائین توسط پروتئین عصبی Cdk5 تنظیم می شود. طبیعت. 2001.410: 376-380 [گروه]
27. Norrholm SD، Bibb JA، Nestler EJ، Ouimet CC، Taylor JR، Greengard P. تکثیر اسپکتروموم های دندریتیک در acumbens nucleus وابسته به فعالیت وابسته به cyclin-dependent kinase-5 است. علوم اعصاب. 2003.116: 19-22 [گروه]
28. Pulipparacharuvil S، Renthal W، Hale CF، Taniguchi M، Xiao G، Kumar A، و همکاران. کوکائین MEF2 را برای کنترل انعطاف پذیری سیناپسی و رفتاری تنظیم می کند. نورون. 2008.59: 621-633 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
29. Robinson TE، Kolb B. پلاستیک ساختاری همراه با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر سوء استفاده. عصب شناسی 2004.47(پشتیبانی 1): 33-46. [گروه]
30. روسو SJ، Dietz DM، Dumitriu D، موریسون JH، Malenka RC، Nestler EJ. سیناپس معتاد: مکانیزم های پویایی سیناپسی و ساختاری در هسته اکتومبن. روند Neurosci. 2010.33: 267-276 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
31. Maze I، Covington HE، 3rd، Dietz DM، LaPlant Q، Renthal W، Russo SJ، و همکاران. نقش اساسی هیستون متیل ترانسفراز G9a در پلاستیک ناشی از کوکائین. علم. 2010.327: 213-216 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
32. Renthal W، Kumar A، Xiao G، Wilkinson M، Covington HE، 3rd، Maze I، و همکاران. تجزیه و تحلیل تنظیم ژنوم تنظیم کروماتین توسط کوکائین نقش سیرتویین را ایفا می کند. نورون. 2009.62: 335-348 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
33. Mayr B، Montminy M. تنظیم ترانسکتیک توسط عامل فسفریلاسیون وابسته CREB. Nat Rev مول سلول Biol. 2001.2: 599-609 [گروه]
34. Carlezon WA، Jr، Duman RS، Nestler EJ. چهره های بسیاری از CREB. روند Neurosci. 2005.28: 436-445 [گروه]
35. گراهام DL، ادواردز S، Bachtell RK، DiLeone RJ، Rios M، Self DW. فعالیت پویا BDNF در هسته accumbens با استفاده از کوکائین باعث افزایش خودآزمایی و عود می شود. Nat Neurosci. 2007.10: 1029-1037 [گروه]
36. Briand LA، Blendy JA زیربناهای مولکولی و ژنتیکی استرس و وابستگی. مغز رز 2010.1314: 219-234 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
37. Carlezon WA، Jr، Thome J، Olson VG، Lane-Ladd SB، Brodkin ES، Hiroi N، et al. مقررات پاداش کوکائین توسط CREB. علم. 1998.282: 2272-2275 [گروه]
38. Barrot M، Olivier JD، Perrotti LI، DiLeone RJ، Berton O، Eisch AJ، et al. فعالیت CREB در هسته accumbens پوسته، کنترل پاسخ های رفتاری به محرک های احساسی را کنترل می کند. Proc Natl Acad Sci USA A. 2002.99: 11435-11440 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
39. Larson EB، Graham DL، Arzaga RR، Buzin N، Webb J، Green TA، et al. بیش از حد بیان CREB در پوسته accumbens nucleus باعث تقویت کوکائین در موش های خودمراقبت می شود. J Neurosci. 2011.31: 16447-16457 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
40. سبز TA، Alibhai IN، Roybal CN، Winstanley CA، Theobald DE، Birnbaum SG، و غیره. غنی سازی محیط زیست یک فنوتیپ رفتاری را به وسیله فعالیت کمتری در زمینه عنصر واکنش پذیری آدنوزین مونوفسفره Cycle (CREB) در هسته آکومبنز متمرکز می کند. Biol روانپزشکی. 2010.67: 28-35 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
41. Vialou V، Feng J، Robison AJ، Ku SM، Ferguson D، Scobie KN، et al. عامل واکنش سرمی و پروتئین اتصال دهنده عنصر پاسخ cAMP هر دو برای القاء کوکائین deltaFosB مورد نیاز است. J Neurosci. 2012.32: 7577-7584 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
42. Dinieri JA، Nemeth CL، Parsegian A، Carle T، Gurevich VV، Gurevich E، و همکاران. حساسیت تغییر یافته به داروهای متقاعد کننده و ناراضی در موشها با اختلال القایی از عملکرد پروتئین واکنش واکنش واکنش cAMP در هسته accumbens. J Neurosci. 2009.29: 1855-1859 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
43. دونگ ی، گرین تیلور، زال د، ماری ه، نوی ر، نستر ال جی و همکاران. CREB موجب تحریک پذیری نورون های تک هسته ای می شود. Nat Neurosci. 2006.9: 475-477 [گروه]
44. هوانگ YH، لین Y، براون TE، هان MH، Saal DB، Neve RL، و غیره. CREB خروجی عملکردی نورون های accumbens هسته را مدون می کند: نقش مهمی در گیرنده های گیرنده گلوتامات N-methyl-D-aspartate (NMDAR) است. J Biol Chem. 2008.283: 2751-2760 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
45. براون TE، لی BR، MU P، فرگوسن D، Dietz D، Ohnishi YN، و همکاران. مکانیسم مبتنی بر سیناپس سکوت برای حساسیت حرکتی ناشی از کوکائین. J Neurosci. 2011.31: 8163-8174 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
46. TA Green، Alibhai IN، Hommel JD، DiLeone RJ، Kumar A، Theobald DE و همکاران. القاء بیان واکنش سریع سمپاشی cAMP در هسته accumbens توسط استرس یا آمفتامین باعث پاسخ های رفتاری به محرک های احساسی می شود. J Neurosci. 2006.26: 8235-8242 [گروه]
47. TA Green، Alibhai IN، Unterberg S، Neve RL، Ghose S، Tamminga CA و همکاران. القاء عوامل فعال رونویسی (ATF) ATF2، ATF3 و ATF4 در هسته accumbens و تنظیم رفتارهای هیجانی آنها. J Neurosci. 2008.28: 2025-2032 [گروه]
48. Meffert MK، Baltimore D. توابع فیزیولوژیک مغز NF-kappaB. روند Neurosci. 2005.28: 37-43 [گروه]
49. Ang E، Chen J، Zagouras P، Magna H، Holland J، Schaeffer E، et al. القاء فاکتور هسته ای - kappaB در هسته accumbens با تجویز مزمن کوکائین. J Neurochem 2001.79: 221-224 [گروه]
50. روسی SJ، ویلکینسون MB، مازای-رابینس MS، Dietz DM، ماز I، کریشن V و همکاران. سیگنالینگ فاکتور هسته ای کاپا B تنظیم کننده مورفولوژی عصبی و پاداش کوکائین است. J Neurosci. 2009.29: 3529-3537 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
51. Asanuma M، Cadet JL. افزایش Methamphetamine ناشی از فعالیت NF-kappaB ستون فقرات DNA در موش های ترانس ژن سوپراکسید دیسموتاز کاهش می یابد. مغز Res Mol مغز Res. 1998.60: 305-309 [گروه]
52. کریستفل دی جی، طلایی SA، Dumitriu D، Robison AJ، Janssen WG، Ahn HF، و همکاران. IkB kinase کنترل شکست اجتماعی شکستگی استرس ناشی از سیناپسی و پلاستیک رفتار است. J Neurosci. 2011.31: 314-321 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
53. Flavell SW، Kim TK، Gray JM، Harmin DA، Hemberg M، Hong EJ و همکاران. تجزیه و تحلیل گسترده ژنوم برنامه MEF2 رونویسی نشان می دهد ژن هدف سیناپسی و انتخاب سایت سایت polyadenylation وابسته به فعالیت های عصبی است. نورون. 2008.60: 1022-1038 [PMC رایگان مقاله] [گروه]
54. Ambroggi F، Turiault M، Milet A، Deroche-Gamonet V، Parnaudeau S، Balado E، و همکاران. استرس و اعتياد: گيرنده گلوكوكورتيكوئيد در نورونهاي دوپامينوپيوپيك، كاكائوين را تسهيل مي كند. Nat Neurosci. 2009.12: 247-249 [گروه]
55. Kumar A، Choi KH، Renthal W، Tsankova NM، Theobald DE، Truong HT و همکاران. بازسازی کروماتین یکی از مکانیسم های اصلی پوسته پوسته شدن کوکائین در استریاتوم است. نورون. 2005.48: 303-314 [گروه]