Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, آندریاس Chatzittofis, دیانا M. Ciuculete, کاترینا گورتز اوبرگ, جان N. Flanagan, استفان آرور, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
های لایت
- • بیماران مبتلا به اختلال هیپرساییال سطح متیلاسیون را در یک محل ژن CRH کاهش دادند.
- • بیماران مبتلا به اختلال بیش فعالی دارای سطوح بالاتر (TNF) -α در مقایسه با داوطلبان سالم بودند.
چکیده
اختلال بیش فعالی (HD) به عنوان اختلال میل جنسی غیر پارافلیلی با اجزای سازش، تکانشگری و اعتیاد رفتاری تعریف شده و به عنوان یک تشخیص در DSM 5 پیشنهاد شده است، برخی از ویژگی های همپوشانی با اختلالات مصرف مواد از قبیل سیستم های انتقال دهنده عصبی و غیر هیپوتالاموس هیپوفیز عملکرد محور افسردگی (HPA). در این مطالعه که شامل بیماران مرد 67 HD و داوطلبان سالم 39 سالم بود، ما با هدف شناسایی HPA محور CpG همراه، که در آن تغییرات از مشخصات اپی ژنتیک با ابراز عصبی مرتبط است.
الگوی متیلاسیون ژنوم در کل خون با استفاده از الیومینا Infinium Methylation EPIC BeadChip اندازه گیری شد و وضعیت متیلاسیون بیش از سایت های 850 K CpG اندازه گیری شد. قبل از تجزیه و تحلیل، الگوی متیلاسیون DNA جهانی قبل از پردازش بر اساس پروتکل های استاندارد و برای ناهمگونی نوع سلول سفید تنظیم شده است. ما شامل سایت های CpG واقع شده در داخل 2000 bp از محل شروع رونویسی ژنهای مرتبط با محور HPA زیر است: هورمون آزاد سازی کورتیکوتروپین (CRH)، پروتئین اتصال هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین (CRHBP)، گیرنده هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین 1 (CRHR1)، هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین گیرنده 2 (CRHR2)، FKBP5 و گیرنده گلوکوکورتیکوئید (NR3C1). ما چندین مدل رگرسیون خطی M-values of methylation را به یک متغیر قطعی از ابراز عصبی، تنظیم برای افسردگی، دگزامتازون وضعیت غیر سرکوب کننده، نمره کلی پرسشنامه تستهای کودکی و سطح پلاسمای TNF-alpha و IL-6.
از 76 سایت CpG منفرد آزمایش شده ، چهار سایت اسمی قابل توجهی داشتند (0.05/2> p) ، در ارتباط با ژن های CRH ، CRHR3 و NR1C23409074. Cg48 - واقع در XNUMX جفت باز بالادست رونویسی شروع سایت از ژن CRH - به طور معنی داری در بیماران هیپراس - جنس پس از تصحیح برای آزمایش چندگانه با استفاده از روش FDR مورد سنجش قرار گرفت. سطوح متیلاسیون cg23409074 با بیان ژن ژن CRH در یک گروه مستقل از افراد سالم 11 همبستگی مثبت داشت. سطوح متیلاسیون در سایت CRH مشخص شده، cg23409074، بین خون و چهار ناحیه مغز متفاوت بود.
CRH یکپارچه سازی مهم پاسخ های استرس عصبی عصبی در مغز است که نقش کلیدی در فرایندهای اعتیاد دارد. نتایج ما نشان می دهد که تغییرات اپی ژنتیکی در ژن CRH مربوط به اختلال هیپرسایی در مردان است.
بحث
در این مطالعه، ما دریافتیم که بیماران مرد مبتلا به اختلال هیپرساییال سطح متیلاسیون را در یک مکان متیلاسیون (cg23409074) واقع در 48 bp بالا از محل شروع رونویسی ژن CRH قرار داده اند. علاوه بر این، این محل متیلاسیون به طور معنی داری مثبت با بیان ژن CRH در یک گروه مستقل از افراد سالم همبسته بود. به نظر ما، این اولین گزارش در مورد تغییرات اپی ژنتیکی مربوط به اختلال هیپرساییال است. ما از تراشه های متیلاسیون ژنوم با بیش از سایت های CpG 850K استفاده کردیم با این حال، بر اساس یافته های قبلی ما در مورد اختلال HPA در مردان مبتلا به اختلال بیش فعالی (Chatzittofis و همکاران، 2016)، ما یک رویکرد هدفمند در ژن های نامزد محور HPA اعمال کردیم.
CRH یک ادغام کننده مهم در پاسخهای استرس عصبی و غدد درون ریز در مغز ، تعدیل رفتار و سیستم عصبی خودمختار است (Arborelius و همکاران ، 1999) ، و همچنین در پلاستیک عصبی (Regev & Baram ، 2014). با توجه به اختلال ابرجنسی در چارچوب نوروبیولوژی اعتیاد ، کاملاً ثابت شده است که CRH نقشی اساسی در روند اعتیاد دارد (Zorrilla و همکاران ، 2014). در مدل های جوندگان ، سیستم CRF اعتیاد را از طریق اقداماتی در آمیگدالای توسعه یافته مرکزی ایجاد می کند ، تولید رفتارهایی مانند اضطراب ، کمبود پاداش ، خود تجویز دارویی مانند اجبار و رفتار جستجوی مواد مخدر ناشی از استرس (Zorrilla و همکاران ، 2014). بعلاوه ، فعال شدن نورونهای CRF در قشر جلوی مغز داخلی ممکن است به از دست دادن کنترل دیده شده در افراد HD کمک کند. نشان داده شده است که مصرف مزمن مواد مخدر منجر به یک محور HPA بیش فعال با افزایش سطح ACTH می شود در حالی که CRH نقشی اساسی در واسطه گری در پاسخهای عاطفی منفی به استرس در هنگام ترک دارو دارد (کاکو و همکاران ، 2008 ؛ کوب و همکاران ، 2014) به همین ترتیب ، یک محور HPA بیش فعال با سطح ACTH بالاتر و تغییرات اپی ژنتیکی در ژن CRH در بیماران مرد مبتلا به اختلال بیش از حد جنسی ممکن است منجر به ایجاد یک ولع ولع و عود شود ، با یک حالت آلوستاتیک عاطفی منفی جدید ، حفظ رفتار فوق جنسی در یک تلاش بیهوده برای جبران یک حالت هیجانی بدخلقی. برای درگیر کردن مرتب با تخیلات جنسی ، اصرارها یا رفتارها در پاسخ به حالات بدخلقی و / یا در پاسخ به وقایع استرس زای زندگی ، علائم اصلی در معیارهای تشخیصی پیشنهاد شده برای اختلال بیش از حد جنسی است (کافکا ، 2010). یافته های ما از هیپومتیلاسیون یک ژن CRH مرتبط با زوج منبع متیلاسیون است که مرتبط بود با بیان ژن در یک گروه مستقل، به نتایج قبلی اختلال در محور HPA در بیماران مرد مبتلا به اختلال بیش فعالی در سطح مولکولی افزوده می شود. رفتار خودآموز هروئین با بیان ژن دیجیتال CRH مرتبط با تغییرات متیلاسیون در یک مدل حیوانی (McFalls و همکاران، 2016) و متیلاسیون پروموترها بر روی الگوی بیان CRH تأثیر می گذارد (Chen et al. 2012) با این حال، میزان تفاوت متیلاسیون در منبع ژن CRH (Cg23409074) بسیار کم بود (تفاوت میانگین در حدود 1.60٪) و ارتباط فیزیولوژیکی تغییرات ظریف متیلاسیون به طور کامل معلوم نیست. هرچند که تعداد زیادی از ادبیات در این زمینه وجود دارد ژن های خاصی را نشان می دهد که عواقب رونویسی و ترجمه گسترده ای را در بر می گیرد تغییرات متیلاسیون (1-5٪)، به ویژه در سندرم های پیچیده چند فاکتوریل مانند افسردگی یا اسکیزوفرنی (Leenen و همکاران، 2016).
در این مطالعه، ما در نظر گرفته شده است از عوامل مرتبط با متیلاسیون ژن های مرتبط با محور HPA و اختلال هیپرساییال (MPA)، مانند افسردگی، وضعیت غیر سرکوب DST، کل نمره CTQ و سطح پلاسمای TNF-alpha. . جالب توجه است، بیماران مبتلا به اختلال بیش فعالی نسبت به داوطلبان سالم (TNF) -α نسبت به سطح معنیداری بالاتر داشتند (Jokinen et al.، 2016). دو به اثر متقابل گلوكوكورتيكوئيدها و التهاب و تفاوت گروه در TNF-alpha و سطح IL-6 بین بیماران و کنترل های سالم، ما از نشانگرهای التهابی به عنوان covariates استفاده کردیم با احتباس مخالفت عصبی با درجه پایین، در نظر بگیرید. اختلال در تنظیم ایمنی در پاتوفیزیولوژی مبتنی بر چندین اختلال روانپزشکی شامل افسردگی، اختلال دوقطبی و اسکیزوفرنی (Danzer et al.، 2008) اهمیت دارد. التهاب عصبی ضعیف اغلب در بیماران مبتلا به اختلال در محور HPA دیده می شود (Horowitz et al.، 2013) و فرضیه التهابی بر نقش اختلالات روان شناختی روان شناختی (Zunszain et al.، 2013) تأکید دارد. ممکن است التهاب و سیگنالینگ گلوكوكورتیكوئید ممكن است به طور مستقل در ساختارهای مشابه عملكرد داشته و بدون اثر متقابل مستقیم در اثر آسیب افزایشی عملكرد داشته باشد؛ در این بیماران همجنسگرا مبتلا به HD دارای سطح TNFα بالاتری نسبت به داوطلبان سالم مرد بود بدون در نظر گرفتن اختلال در محور HPA (Jokinen et al.، 2016). As قبلا گزارش شده بود (Chatzittofis و همکاران، 2016)، داروهای ضد افسردگی یا شدت افسردگی به طور قابل توجهی با تابع هپاتیت B در این مطالعه مورد بررسی قرار گرفته است.
در ادامه این مطالعه ، با توجه به این واقعیت که بیماران در اوایل زندگی بیشتر در مقایسه با افراد سالم و اثرات شناخته شده ضربه به دوران کودکی بر اپی ژنوم گزارش کرده اند ، ما از مشکلات اولیه زندگی در مدل های رگرسیون استفاده کردیم تا اثر مخفی کننده احتمالی دوران کودکی را در نظر بگیریم. ضربه بر روی الگوهای متیلاسیون - سایپرز ، باشگاه دانش بی نظمی محور HPA مربوط به ناملایمات اولیه زندگی ، نشان دهنده آسیب پذیری و تلاش برای جبران اثرات ناملایمات دوران کودکی است (Heim و همکاران 2008) و ناملایمات اولیه زندگی مربوط به تغییرات اپی ژنتیکی ژن های مرتبط با محور HPA است (Turecki & Meaney ، 2016).
مفهوم سازی اختلال هیپر عصبی شدیدا مورد بحث قرار گرفته و حتی اگر تشخیص در DSM-5 گنجانده نشده است، حوزه مطالعه درجه بالایی از قابلیت اطمینان و اعتبار را برای معیارهای تشخیصی پیشنهاد شده برای اختلال بیش فعالی نشان داده است (Reid et al. ، 2012).
نقاط قوت مطالعه یک بیمار نسبتا همگرا با تشخیص کامل اختلال بیش فعالی، گروه کنترل همسان با داوطلب سالم، بدون اختلالات روانپزشکی حاضر و یا گذشته و همچنین بدون سابقه خانوادگی اختلالات روانپزشکی عمده و تجربیات شدید تروماتیک است. علاوه بر این، توجه به اختلالات احتمالی مانند ناراحتی در دوران کودکی، افسردگی، نشانگرهای عصبی عصبی و نتایج آزمون دگزامتازون می تواند به عنوان قدرت شناخته شود.
برخی محدودیت ها: گزارش خود از ناراحتی زودرس و طراحی متقاطع مطالعه است، که هیچ نتیجه ای در مورد علت وجود ندارد. علاوه بر این، از آنجا که این اولین مطالعهی تحقیق در مورد اپیزیولوژیستها در مردان مبتلا به اختلال هیپرساییال است، ارزشمند است تا یافتههای ما را در یک گروه مستقل از افراد HD تکرار کنیم. علاوه بر این، در حالی که cg23409074 با بیان ژن ژن CRH در کنترل های سالم همبستگی نشان داد، هنوز ثابت نشده است که این میزان می تواند منعکس کننده تغییرات در افراد HD باشد و یک مقدار از CRF برای مطالعه ارزشمند خواهد بود. مطالعات بیشتری برای بررسی الگوی بیان بالقوه CRH در مردان با HD نیاز است. An سؤال مهم این است که آیا متیلاسیون مولکول CRH کل خون اثرات روی مغز را نشان می دهد. با استفاده از یک ابزار قابل اطمینان برای مقایسه متیلاسیون بین کل خون و مغز، سطح متیلاسیون در سایت CRH مشخص شده، cg23409074، به طور معنی داری بین خون و چهار نوع مختلف متفاوت بود مناطق مغزی، با قوی ترین همبستگی برای قشر پیشانی، یک تنظیم کننده اصلی پاسخ استرس است. این امر برخی از حمایت ها را فراهم می کند که وضعیت متیلاسیون دیفرانسیل مشاهده شده در کل خون می تواند باشد منعکس کننده تغییرات در مناطق مغزی خاص است. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل انجمن متیلاسیون و بیان در گروه نسبتا کوچک داوطلب سالم انجام شد و در مدل های قوی، اما نه با همبستگی پیرسون، قابل توجه بود. این نتیجه متضاد را می توان در توضیح داد که در مدل های خطی قوی توصیه می شود که در مورد یک نمونه کوچک اندازه گیری شوند تا برای هر گونه اطلاعاتی که در نتایج داده می شود و یا ناهماهنگی در داده ها وجود داشته باشد بتوان نتایج منفی داشته باشد (Joubert et al.، 2012). علاوه بر این، با انجام تجزیه و تحلیل همبستگی درون فردی، ما به احتمال زیاد اختلال را با توجه به واسطه بین فردی کاهش می دهیم. سایر عوامل غلط ناپذیر بالقوه ممکن است باعث ایجاد تغییرات در الگوهای متیلاسیون مانند الگوهای غذایی یا حالت های ماندگاری شود (Rask-Andersen et al. 2016) و نه کنترل غلظت پلاسما دگزامتازون در طول DST (Menke et al.، 2016).
در نتیجه ما نتیجه گیری از epigenetic بود در ژن CRH، اتصال به ادبیات وابسته به اعتیاد، در مردان مبتلا به اختلال بیش فعالی، می تواند به توضیح مکانیسم های بیولوژیکی پاتوفیزیولوژیک اختلال هیپرسایی می تواند کمک کند.
;