- KANAKA PAPA
- scicious wehewehe - No ka Stress Resiliance, mahalo iā DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Iune; 13(6): 745-752. Hoʻopuka pūnaewele ma 2010 Mei 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 ʻO David M. Dietz,1 ʻO Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 ʻO Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 ʻO Ghose Subroto,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 a ʻO Eric J. Nestler1
Ka mea kākau moʻolelo ► ʻIke kope a me nā palapala noi ►
Loaʻa ma ka ʻaoʻao ka hoʻoponopono hope loa a ka mea hoʻopuka Nat Neurosci
Eʻike i nā mea'ē aʻe ma ka PMC kuhi ka huahana i hoʻopukaʻia.
Hōʻuluʻulu Manaʻo
Ke hoʻohālikelike nei i ka moʻolelo nui ma luna o nā hopena koʻikoʻi ma luna o ka lolo, he liʻiliʻi iki ka ʻike e pili ana i ka molekole o ka mololi o ke kūpaʻa, ka hiki i kekahi o nā poʻe e pakele i nā hopena maikaʻi ʻole o ke kaumaha. HMa mua o ko mākou hōʻike ʻana o ka mea uʻi, transpace, ,FosB, ka mea i moho i ka hana pono o ka mauluelo i nā kiʻi. ʻO ka induction o ΔFosB i ka terasus accumbens, he wahi kōkua o ka pōʻai nui, ma ka pane ʻana i ke koʻikoʻi o ka paepae i ke kaulike e pono a lawa i ka noho ʻana. Pono ka ʻawaʻawa o ΔFosB no ka hiki ke hiki i ka antidepressant maʻamau, fluoxetine, i mea e hōʻole hou i ka pathology amio kumu i hoʻoiho ʻia e ka pio kaiapuni. Hoʻopili ʻo ΔFosB i kēia mau hopena ma o ka hoʻokomo ʻana o ka subunit glutamate receptor GluR2 AMPA, ka mea e hoʻemi ana i ka pane ʻana o ka nucleus accumbens neurons i glutamate, a ma o nā protein synaptic ʻē aʻe. ^ E Ha yM. Hoʻohui, ua hoʻokumu kēia mau ʻike i ka ala molekui molai i lalo i ka hana e kū ai a me ka hana antidepressant.
Introduction
Ke hōʻike nei ka poʻe i ka hoʻokaumaha koʻikoʻi ke hōʻike i nā pane like ʻole, me kekahi e hiki ke lanakila i ka pōpilikia aʻo kekahi e hoʻomohala i ka psychopathology koʻikoʻi e like me ke kaumaha a i ʻole ka post-traumatic stress disorder (PTSD). Hiki i ka hiki ke hoʻokolohua i nā kūlana koʻikoʻi, ʻo ia hoʻi, mau ka palena, i ka neʻe ʻana o ka pono kūpono a me ka hoʻoponopono ʻana i ka naʻau me ka pilikia kūloko.1,2. ^ E Ha yM. Nā papa hana psychological e hoʻolaha ai i ka nohona ka hoʻoili ʻana i ke ahonui, ka hoʻomanawanui, ka manaʻo o ka manaʻo ʻana, a me ka manaʻo pono ʻana, a me ka hiki ke hoʻololi i ka manaʻo a me ka hoʻomohala i ke ʻano pili. Hōʻike kēia mau hiʻohiʻona i ka circuitry uku o ka lolo, ka mea e ʻike nui i ka hoʻonāukiuki no ka ulu ʻana o nā pathological vs mau mea hoʻohālikelike3,4. ^ E Ha yM. ʻO ka neurobiological correlates o ka mea haʻahaʻa a i ʻole ke kūʻē i ke kaumaha ua ʻike ʻia ka 2 i nā kānaka, akā ʻo ka nui o ke kumu a i ʻole ka hopena o ka hiki ʻana5.
Ma waena o nā hiʻohiʻona koʻikoʻi o ke kaumaha a me ka PTSD, ʻo ke koʻikoʻi o ka hoʻoluhi i ke koʻikoʻi ma ke ʻano he etologically kūpono, e koi ana i ka lōʻihi o ka physiological6-8 a me ke ʻano9-11 nā hoʻololi ʻana, e komo pū ai me ka pale ʻana i ka nohona, anhedonia, a me nā hōʻailona e like me ka hopohopo, e pili ana i ka hana ʻana o kekahi mau neural holoʻokoʻa a me nā ʻōnaehana neurochemical.12-15. ^ E Ha yM. ʻO ka hana maʻamau o ka pale ʻana i ka ʻoihana e ka maʻi, akā ʻaʻole he kaila, ka mālama antidepressant e lilo i kumu koʻikoʻi no ka nānā ʻana i nā ʻano o ke kaumaha a me PTSD i nā kānaka11,16. ^ E Ha yM. ʻO kahi mahele nui (~ 30%) o nā kiʻī i hoʻohewa ʻia e pale i ka hapa nui o ka hopena i ka maʻi10, no laila e ʻae ana i nā hoʻokolokolo hoʻokolohua o ka hoʻohana ʻana. ʻOiai ka hoʻoili ʻia ʻana o kekahi mau palupalu i loko o ka nucleus accumbens (NAc), kahi kīkēlima o ka lolo nui i hōʻike ʻia, he mea nui ia no ka hōʻike ʻana o nā ʻano hoʻohālikelike hou ʻia ma hope o ka pohō10,11,17,18, ua ʻike nui ʻia ka loiloi o ka loea e hoʻohuli ʻia e kēia ʻenehana. Maanei, ua kamaʻilio mākou i kēia nīnau ma o ka nānā ʻana i ΔFosB, kahi ʻōnaehana ʻohana ʻohana Fos i hoʻihoʻi ʻia i NAc e nā lāʻau lapaʻau i hōʻino ʻia, nā uku kūlohelohe, a me kekahi mau ʻano pilikia19-21.
Nā Hua
Hoʻopau ka ΔFosB ma NAc i ka hōʻino i ka paipai ʻana i ka pilikia
Ua helu ʻia nā kiʻoki kāne he ʻUpekū he C57BL / 6J i nā mea hoʻokūkū he 10 i nā lā o ka paahao10,11, a laila hoʻokaʻawale ʻia i nā iwi ʻāʻae a hoʻokau ʻia e like me ke ana o ka haʻalele ʻana i ka nohona.Pane 1a), ka mea e hoʻoponopono aku ai me kekahi mau ʻanoʻano ʻē aʻe10. ^ E Ha yM. Ua ʻike mākou he piʻi ma ΔFosB, ana i ʻike ʻia e ka immunohistochemistry, i NAc ma hope o ka paapaʻa ʻana i ka pilia.Fig. 1b, c), me nā kiʻi ikaika e hōʻike ana i ka hoʻopiha nui loa o ka ΔFosB ma nā ʻona a me nā ʻae ʻihi NAc subregions (Fig. 1b, c). Eia kekahi, ua ʻike mākou i ka pilina ikaika (p <0.01) ma waena o nā pae o ka ΔFosB a me ka launa kaiaulu (r = 0.80, NAc pūpū; r = 0.85, NAc kumu; r = 0.86, holoʻokoʻa NAc), e hōʻike ana i ke kēkelē o ka hoʻokomo uctionFosB i ʻO NAc paha kahi mea hoʻoholo koʻikoʻi inā paha e hōʻike ana kahi holoholona i kahi phenotype reseptent resilient. ʻImi ʻia ka Western blot o nā NAc dissection i loaʻa nā ʻāpana a me nā ʻāpana pūpū i hōʻoia ʻia i ka hoʻokomo ʻana o FosB i nāʻiole kūpaʻa wale nō (e nānā. ʻO ke kumu hou 1).
ΔFosB induction ma NAc e ka hoʻolauleʻa ʻana i pona e hoʻonaʻauao i ka ʻano
No ka hoʻāʻo ʻana i nā hopena hana pono o ka induction ΔFosB, ua hoʻohana mākou i nā kiʻi bitransgenic e hōʻeha ʻole i ka ΔFosB kūikawā i ka pāʻelemakule NAc a me ka striatum dorsal22. ^ E Ha yM. Ua hōʻike ʻia kēia mau kiʻina i kahi haʻahaʻa e hōʻemi ai i ka hoʻomohala ʻana i ka ʻoihana ma hope o ʻehā mau lā ʻumi paha i pio a ka lehulehu.Pane 1d), ma ke ʻano e kuhikuhi ana i ka ΔFosB e hoʻoikaika i ka hana pale e kū'ē i ka pilikia o ka nohona. I ka wehe ʻana, hoʻohana mākou i nā kiʻi bitransgenic e hiki ʻole i ka overexpress ΔcJun, he transcriptionally inactive truncated cJun mutant e hoʻohāʻae i ka hana a ΔFosB.23,24. ^ E Ha yM. Ma ka hoʻohālikelike ʻana i nā kiole ka wīwī ΔFosB, ʻoi aku ka nui o nā kiole ʻoi aku ka maʻalahi o ka hoʻohewa ʻana ma mua o ka littermates a ke hōʻike nei i ka hoʻowalewale holomua ʻokoʻa ma hope o 4 mau lā o ka hoʻolilo ʻana (Pane 1e).). Ua hōʻike pū ka ʻōpio uncJun i ka hoʻonui ʻia o ka immobility i hoʻokahi lā kaukau ʻana i ka ʻauʻau kaukau, a i hōʻemi ʻia hoʻi i ke aloha sucrose.ʻO ke kumu hou 2A, b).). Eia nō naʻe, ʻaʻole i loli ka ΔFosB a i ʻole ΔcJun overexpression i kekahi mau lula kumu o ka hana lokomotor a i ʻole he ʻano hopohopo ʻole (Kumuhana Kuikawa. 2c – f).). E hui pū, ua loaʻa kēia mau ʻike i ka hoʻemi ʻana o ka hana ΔFosB i ka NAc a me ka striatum dorsal e hōʻemi ana i nā pane kūpono, ʻoluʻolu7", I ke koʻikoʻi koʻikoʻi.
Hoʻohui ʻia ΔFosB ma NAc e hoʻolōʻihi i ka hōʻeha o ke kaumaha
I mea e loaʻa hou ai nā ʻike pili kino i ka hana o ΔFosB ma hope o ke kaumaha o ka maʻi, ua hoʻohana mākou i kahi manawa lōʻihi o ka noho kaʻawale kanaka i ka wā o ka wā ʻelemakule, kahi e hoʻohālikelike ai i nā hemahema-like ʻole i nā isika.25 a he kumu nui koʻikoʻi no ka pohō ʻana o ka maʻi. Ua ʻike mākou i hōʻemi ʻia i nā pae ΔFosB ma NAc o nā kaila ʻonaʻohana.Fig. 2a, b).). Ua ʻike nō mākou he mea nui loa ka haʻaheo i nā kiʻino i ka pio a me ka hōʻino ʻia ʻana, a ua hoʻihoʻi ʻia kēia ʻano noho kaʻawale i ke ʻano o ke aloha ma luna o ΔFosB selectively i NAc (Pane 2c).). ʻO ka hoʻololi ʻana, pili ʻia i ka hana ΔFosB ma NAc, na ka hoʻonāukiuki ʻana o ka maʻi ΔJunD, i loko o nā kahe ʻona o ka mana o ka hui ʻanaPane 2c).). ʻO ΔJunD, e like me ΔcJun, he ʻenepono i hana ʻia N-terminal e hana nei ma ke ʻano antagonist maikaʻi ʻole o ΔFosB (ʻO ke kumu hou 3)23. ^ E Ha yM. Kuhi pololei kēia mau ʻike i nā pae basal o ΔFosB a NAc i ka luhi koʻikoʻi.
ʻO ka hopena o ka noho kaʻawale ʻana ma ka pae ΔFosB a i ka hiki ke hiki i ka hopena i ka hopena
No ke aʻo ʻana i ka pili o ka ʻike i kēia mau ʻike, ua hoʻohālikelike ʻia nā pae ΔFosB ma nā hoʻohālikelike NAC i postmortem kanaka i loaʻa mai i nā mea hōʻeha a me nā mana. ʻIke mākou i kahi emi o ka 50% i nā pae ΔFosB i nā maʻi hōʻeha (Pane 2d), kākoʻo i ka hana no ΔFosB i ka minamina i ke kanaka. Kuhi ka poʻe kaumaha i nā mea a i ʻole a i ʻole nā antidepressants i ko lākou wā make.Ka Papa Hana 1), a ʻaʻole i ʻike mākou i ka pilina ma waena o nā pae ΔFosB a me ka hōʻike antidepressant. Ke hoʻomaopopo nei i kā mākou ʻike e hoʻonui ai ka mālama antidepressant i nā pae ΔFosB i nā kiore NAc (e ʻike i lalo), ua hōʻike ʻia kēia mau hopena i ka hiki ʻole ke hoʻowalewale i ka ΔFosB ma NAc i manaʻo nui ai no ka nele o nā pane antidepressant i loko o nā kānaka.
ΔFosB a NAc i hoʻopaʻa i ka hana antidepressant
ʻO ka mālama antidepressant ka maʻi e hoʻihoʻi i ka hōʻohi ʻana i ka hopena o ka launa11. ^ E Ha yM. No laila, ua ʻike mākou inā he ʻoihana paha o indFosB i NAc i lilo ka lilo wale nō no ka pale wale nō akā akā no ka hana antidepressant pū kekahi. ʻO ka kiʻina hoʻokele ʻole i mālama ʻia me ka fluoxetine no nā lā 20 i hōʻike ʻia ʻole nā hoʻololi ʻana i ke ʻano launa, akā hōʻike ʻia kahi hōʻuluʻulu o ΔFosB ma NAc shell (Fig. 3a, b) a me ke poʻo (ʻO ke kumu hou 4).). ʻO ka mālama ʻana i ka ʻiole ka ʻāwili hou ʻana i kā lākou ʻenehanaPane 3a), e like me ka mea i hōʻike ʻia ma mua, a me ka hoʻonui hou aku i nā pae ΔFosB ma NAc (Pane 3b, ʻO ke kumu hou 4).
ΔFosB induction ma NAc i hoʻopaʻa i ka hopena antidepressant o ka fluoxetine
E hoʻāʻo pololei i ke komo ʻana o kēlā me ka hoʻopili o ΔFosB i ka hopena o ke ʻano o ka fluoxetine, ua hoʻomaʻamaʻa mākou ma ka ΔJunD a i ʻole GFP wale nō (e like me ka hoʻokaumaha) ma NAc o nā kiʻina i hoʻoiho mua ʻia. ʻO ka hapalua o nā ʻiole i kēlā me kēia hui, a laila mālama ʻia ʻekolu mau pule hou me ka fluoxetine a i ʻole ke kaʻa. E like me ka mea i manaʻo ʻia, ʻo ka mālama fluoxetine o nā kiʻi ka hoʻopiʻi ʻana i ka GFP ma NAc i hōʻike i ka hoʻihoʻi ʻana o ka mālama kūlohelohe i hōʻea ʻia e ka hoʻokauwī pili lima. Ma ka hoʻohālikelike ʻana, ua pāpaʻi ʻia ka overexpression o ΔJunD i kēia hopena therapeutic o ka fluoxetine (Pane 3c), kākoʻo i ka hypothesis e koi ʻia ka hoʻoulu ʻia o ΔFosB i NAc no ka hana antidepressant. Eia kekahi, ua pā ka viral-mediated overexpression o ΔFosB i loko o ka rat NAc i hana i ka hopena antidepressant-like me ke ana e ka hoʻohālikelike ʻana i ka manawa o ka immobility ma ka lā 2 o ka kēkau moʻo ʻana e kau ai.ʻO ke kumu hou 5a).). Ka hōkeo hou ʻana i ka pili ma kēia hoʻokolohua hōʻike ʻia ka hoʻonui ʻia ʻana o ΔFosB i ka ʻauʻau a me ka piʻi ʻana (Ke Koho Kuokoa. 5b – d), nā hiʻohiʻona e pili ana i nā loli i ka hana serotonergic a me ka hana noradrenergic26. ^ E Ha yM. ʻO ka mea mahalo, nā kiʻī i hoʻopiʻi i ka ΔFosB ma NAc i hōʻike i ka manawa o ka immobility i ka lā mua o ka hoʻokolohua, a ua unuhi ʻia e like me ka hopena o ka hoʻoweliweli. Nā Pākuhi Kōnae a Ke hoʻohui Hoʻohui Piha. 5e – h).
Hoʻoponopono i ka ʻōmaʻomaʻo AMPA i loko o ka NAc ka hūnā
Hoʻoponopono ʻo ΔFosB i ka paʻi ʻana i nā ʻano genes i NAc24,27. ^ E Ha yM. ʻO hoʻokahi ira kaila i hoʻonoho ʻia o ka subPA GutR2 e loaʻa ana i nā kiʻina: nā kiʻina a me nā mea nui o GluR2, me ka hopena ʻole o nā subunits glutamate.22. ^ E Ha yM. Hoʻopili ʻia kēia upregulation koho GluR2 ma NAc i ka hoʻonui ʻana o ka lāʻau lapaʻau a me ka uku kūlohelohe.22,28. ^ E Ha yM. Ke hoʻokō i ka hiki ke hoʻololi i ka hana o GluR2 i ka hana a pro-resilience a ΔFosB, ua aʻo mākou i ka hōʻike ʻana o GluR2 ma NAc ma hope o ka hoʻohewa kūloko. Ua hōʻike ʻia nā kiʻo hikiʻole i ka hōʻemi nui o nā kiʻekiʻe o GluR2 i kēia neʻe o ka lolo i ka hoʻohālikelike ʻana, ʻoiai nā kaole ʻoluʻolu i hōʻike i ka nui o ka kiʻekiʻe o GluR2 (Pane 4a).). ʻOiai ka hana o ka mana o ke kahe ʻana o ka hōʻike GluR2 ma nā kiʻi hiki ʻole ke ʻike ʻia, ʻikea ʻia ka induction o GluR2 e ʻike ʻia ana i ka hopena kūmole o ΔFosB ma ka hua GluR2, no ka mea ua ʻike mākou i hoʻonui nui ai ka paʻa ʻana o ka ΔFosB i ka poʻe GluR2 chromatin immunoprecipitation (ChIP) (Pane 4b), a me ka hoʻākāka PCR (qPCR) i hōʻike i ka hoʻomau ʻia o nā pae kiʻekiʻe o GluR2 mRNA i NAc o nā kiʻina kū mau (Pane 4c), e kūlike nei i ka hoʻomau ʻia o ka noho ʻana o ΔFosB. ʻO ka mea mahalo loa, ua ʻae mau ʻia ʻo GluR1 ma hope o ka pōpilikia pāpale: ua nānā mākou i ka hoʻonui nui i nā kiʻī a hikiwawe ke hōʻike ʻana i nā kiʻī a kū mau (Pane 4a).). Eia nō naʻe, ʻaʻohe mea i ʻike like ʻia i ʻike ʻia ma ka hōʻike o GluR1 mRNA, e hōʻike ana i nā hana o ka post-translational. Eia kekahi, ʻo ka mālama maʻi fluoxetine o nā kiole ʻaʻole i lanakila i ka nui o nā kiʻekiʻe GluR2 i loko o NAc (Pane 4d), a me ka loiloi o ke kanaka postmortem NAc kiko mai i nā mea maʻi kaumaha i hōʻike ʻia i lalo o ka pae o GluR2 e hoʻohālikelike ʻia i nā mana (Pane 4e).). ʻAʻole i ʻike i nā loli i nā pae GluR1 (Pane 4e).
Pro-resilience, hopena like-antidepressant-GluR2 ma NAc
ʻO ka hiki ʻana o GluR2 he mau hopena i ka hopena o ka ʻĀina ʻĀpana: ʻO GluR2 ka mea i loaʻa i ka ʻĀina kikowaena AMPA he Ca2+-permeable, a hōʻike i ka conductor receptor nui a ikaika ikaika i ka hoʻoponopono ʻana i nā ʻenekena, ke hoʻohālikelike ʻia me nā mea hōʻiliʻili o GluR229. ^ E Ha yM. No ka hoʻopiha ʻana i kā mākou hopena biochemical, no laila ua hana mākou i nā palapala leo āpau-ka uka o ka loiloi spiny neurons ma NAc o nā kiʻina ʻole i lanakila ʻole a ma hope o ke pio ʻana o ka holoholona i nā holoholona kūwaho a me ka hiki mai. Nā pilina holoʻokoʻa o nā mana o ka AMPA-mediated evoked excitatory postynaptic currents (EPSCs) i hōʻike nui loa aku i ka hoʻoponopono kūpono i loko o nā kiʻi hikiʻole.Pane 5A-c) i ka hoʻohālikelike i ka mana, kūlike me ka piʻi nui o GluR1: GluR2 ʻike ʻia i lalo o kēia mau kūlana. ʻOiai ke ʻano o ka pae o ka hoʻoponopono i nā peka i hōʻike ʻia mai i nā isika hiki ke ʻike, ua ʻike mākou i kahi loli nui loa i ka ʻae ʻana i hoʻohālikelike ʻia i nā hui ʻelua a me nā kūleʻa. Hōʻike ka pololei o kēia ʻike e ka neʻe ʻana o ka nui o ka hoʻoponopono ʻana i nā kelepona a pau mai nā kinika hiki i ka ʻāwaia ʻoi aku ka nui o ka waiwai i ʻike ʻia no nā cell control. Eia kekahi, ʻike mākou i ke pae pololei o ka hoʻoponopono ʻana me ka pale ʻole ʻia me ka pale ʻana i ka ʻoihana.Pane 5d), e kuhikuhi ana i nā hoʻololi i ke GluR1: Ke kahe ana o GluR2 hiki i kahi mea ke hoʻoiho i kēia ʻano. No ka hoʻopaʻa i ka pālahalaha nui o GluR2-nele i nā ʻae ʻeha i hiki i nā kiʻi hiki mai, hoʻemi mākou i nā ʻāpana mai ka kaohi a me nā kiʻī i hiki mai me 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), kahi mea koho blocker o GluR2-nele i ka helu AMPA. Hoʻokomo ʻia ʻo EPSCs i nā neurons i hoʻopaʻa ʻia mai nā kiʻi hikiwawe (Pane 5e-f) i hōʻemi nui ʻia e NASPM, e hōʻike ana iā GluR2-nele i ka ʻĀina komo hewa AMPA e hāʻawi nui i nā hoʻoili glutamatergic i loko o nā kiʻina hiki i ka ʻewalu. ʻO ka hoʻomanaʻo, ʻo ka hopena o NASPM i nā isika hikiwawe ka liʻiliʻi ma mua o ka wānana e pili ana i ka loli nui e nānā ana i ka hoʻoponopono. ʻAʻole naʻe kēia mea hoʻoweliweli30 a hopena paha ma nā hoʻololi i ka post-translate a i ʻole ka hoʻohui o ka protein-protein e pili ana iā GluR2 (e nānā i Kūkākūkā), a i ʻole ka nui o ka hoʻolaha ʻana o NASPM. ʻO ka hoʻonui ʻana i ke koʻikoʻi ma ka hana wīwī i nānā ʻia i nā kiʻi hiki mai ke nalo i nā kiʻi kūlohū mau (Pane 5a-d), kūpono pū me ka emi nānā o GluR1 a hoʻonui i GluR2 ma lalo o kēia mau kūlana. Eia nō naʻe, ʻaʻole ʻike mākou i ka emi ʻana o ke hoʻoponopono ʻana i loko o nā kiʻi ʻē aʻe i hoʻohālikelike ʻia i nā kahe (ʻike ke kūkākūkā).
Ka hoʻonohonoho ʻĀina ʻĀpana hoʻopukapuka e hoʻohālikelike ʻia i nā makika hikiwawe a hoʻokō ʻia hoʻi
E like me nā hopena o Antidepressant e like me ka mea i kālai ʻia ka mea i hoʻoponopono ʻia ma AMPA
Hōʻike kēia mau ʻikepili i ka hoʻonui ʻia o ka hana receptor AMPA (hoʻonui i ka GluR1: GluR2 ratio) i ka NAc o nā kiʻiwahi i hiki ke hoʻolalelale aku i ka haʻalele ʻana i ka nohona, akā ʻo ke ʻano o ka hana AMPA (i hōʻemi iā GluR1: kahi waiwai GluR2) e hāʻawi i ka noho. No ka hoʻāʻo ʻana i kēia hypothesis, ua hoʻopiʻi mākou i ka hoʻokomo 'ana i ka AMPA receptor antagonist NBQX i loko o ka NAc o nā kiʻina i hoʻoheheʻe koke ʻia ma mua o ka hōʻike ʻōiwi. Ua hoʻonui nui ʻia ka manawa like o NBQX (Pane 4f), ke hōʻike nei i ka poloka o ka wikiwiki o ka excitatory wikiwiki i ka NAc e kūʻē i ka hōʻike o kēia hopena maikaʻi ʻole o ke koʻikoʻi ʻōlapa. ʻAʻole hoʻololi ʻo NBQX i ka hana lokomotor ākea (ʻO ke kumu hou 6). Eia kekahi, ʻo ka hopena o ka antidepressant-like o ka infusion hoʻokahi o ka NBQX ma ka paleʻana i ka nohona e noho lōʻihi ma ke ʻano o nā isika me ka hoʻāʻo hou ʻia i hoʻokahi pule ma hope aku i hōʻike i ka hoʻonui hou ʻana o ka ʻoihana pili.
Mākou maʻa hope loa i hoʻopihapiha ʻia iā GluR2 moliki i NAc o nā ʻiole hikiwawe. Ua hoʻohuli hou ʻia ka hua'ōlelo GluR2 e pale i ka nohona olakino e hoʻoiho ʻia e ka hoʻomehana kūloko ʻana (Pane 4g), kākoʻo i ka nānā i ka GluR2 upregulation ma NAc he kahi hana koʻikoʻi o ka hoʻohana mau ʻia. ʻO ka mea mahalo, ua hoʻomau ʻia ka hopena o ka overexpression GluR2 no ka liʻiliʻi loa ma ka lā 10 ma hope o ka hoʻomaʻamaʻa (Pane 4g) i ka wā i pehu ai ke ʻano o ka maʻi viral GluR2. ʻO ka hewa, i nā isika mauli, ka nui o ka mana o ka mana o GluR2, ʻO GluR2Q, e like me GluR1 i nā haʻawina hana, ua hoʻohālikelike i nā kiʻi he nui loa i ka hoʻohewa ʻona.Kue 4g), ke kākoʻo nei i ka manaʻo i hoʻonui i ka hana receptor AMPA i NAc e hāʻawi i ka hiki ke maʻalahi.
ʻO SC1, kahi target ΔFosB kahi mea hou, kahi kikowaena o ka pale
No ka hoʻomaopopo ʻana i nā huaʻala target ΔFosB e hāpai i ke kūpaʻa, ua hoʻohālikelike mākou i nā datasets hōʻike huakaʻi i loaʻa mai ka NAc o nā bitransgenic mice overexpressing ΔFosB a mai C57Bl / 6J mau kiʻo 48 mau hola ma hope o ka hoʻomohala ʻana i ka nohona paona i hōʻike i kahi ʻano lula a hiki i kahi hitotype.10,24. Pane 6a hōʻike i ka nui (> 75%) ka hoʻopili ʻia ma waena o nā genes i hoʻokomo ʻia ma NAc ʻelua e ΔFosB a me ke kūpaʻa. Ma waena o kēia mau ʻāpana (helu ʻia i Ka Papa Hana 2), ua koho mākou no ka hoʻomohala hou ʻana i ka mana o SC1, e pili ana i ka nui o kona ʻauʻau ʻana ma nā kūlana ʻē a ma luna o ka ΔFosB overexpression. ʻO SC1, i kapa ʻia ʻo Sparc (protein huna, acidic, waiwai i ka cysteine)-like 1 a he hevin, he molekui anti-adhesive matrix e hōʻike nui ʻia ana i ka lolo o ka makua, kahi e pili ana ia mea i ka density postynaptic a i hoʻopili ʻia i ka synaptic palaka31. ^ E Ha yM. No ka loiloi pololei i ka mana o SC1 i ka mauʻu, a naʻu mākou i hōʻike piha ʻole iā SC1 ma NAc o nā kiʻiwahi hikiʻole. Ua hoʻihoʻi nui ʻo SC1 i ka haʻalele ʻana i ka ʻepekema i hōʻea ʻia e ka hoʻokūkū kūloko pili kino (Pane 6b). Ua hana pū ʻia ka SC1 overexpression i kahi hopena antidepressant-like i ka lā 2 o ka ʻauʻau kaukau ʻana i ka ilīwī.Pane 6c a ʻO ke kumu hou 7A-c), akā ʻaʻohe hopena i ka hana basomotor basal a me nā hana e pili ana i ka hopohopo (Ke Koho Kuokoa 7d – g). Eia kekahi, loaʻa iā mākou kahi ulu ikaika no ka hoʻohaʻahaʻa ʻana i nā pae o SC1 i ka pae postmortem NAc o ke kanaka mai nā mea maʻi kaumaha.Pane 6d).
Pro-resilience, hopena like-antidepressant-like o SC1 ma NAc
KA HOOHOLO
ʻO nā hualoaʻa o kēia haʻawina neʻe i nā hōʻike hōʻike mua o ka hoʻohālikelike molekole e hana ana i nā neurone spiny medium of NAc e kū nei i ka pane mau ʻana i ka hoʻopalehaʻeha a ke kōkua nei i ka hopena therapeutic o ka maʻi antidepressant maʻi. Hōʻike mākou i nā pae basal o ΔFosB ma NAc i hoʻoholo i ka luhi mua o kēlā kanaka i ke kaumaha pio i ka pilau, a ʻo ke kiʻekiʻe o ka ukiuki ΔFosB e pane ana i ke kaumaha kino e hoʻoholo i nā hiki o ka pane ʻana mai i kēlā mau pane. Hōʻike hou mākou i ka hoʻihoʻi hou ʻana o ka hōʻino pono ʻana i hoʻowalewale ʻia i ka holoholona hiki i ka poʻe mālama ʻaila fluoxetine e koi i ka lawe ʻana i ka lāʻau o ΔFosB ma kēia ʻāina ulu. Hōʻike kēia mau ʻike nō ka hana koʻikoʻi o ka ΔFosB i NAc a he pono kūpono a lawa ke ʻano o ka pale a me ka pane antidepressant. ʻO ka loaʻa ʻana o nā haʻahaʻa haʻahaʻa o ΔFosB ma NAc o ke kanaka koʻikoʻi e kākoʻo nei i ka pilina o kēia mau nānā ʻana i nā hiʻohiʻona kiʻi i ke kaumaha maʻi. Hoʻoponopono ʻo ΔFosB i ka hana a NAc ma o ka hoʻokae ʻana ʻana a i ʻole ke hoʻoponopono ʻana ʻana i nā huaʻa i hoʻopaʻa ʻia24,27. ^ E Ha yM. Hoʻomaopopo mākou i ʻelua o kāna mau huahelu, ʻo ka AMPA receptor subunit GluR2 a me SC1, kahi protein matrix extracellular, a hoʻokau pololei iā lākou i ka hoʻomau i ke kūpaʻa i ka hoʻoluhi pōpilikia.
Kēia kuleana kūpono e like me ka ΔFosB ma ke ʻano o ke koʻikoʻi e pili ana i ka hopohopo i ka ʻike ʻana i ka waiwai o nā hōʻike no ka hoʻopili ʻana o ΔFosB i ka hoʻoponopono ʻana i nā pane kūloko o nā hana hōʻino a me nā uku kūlohelohe e like me ka meaʻai, ka wahine, a me ke ʻano19. ^ E Ha yM. Hoʻokomo ʻia ka ΔFosB i NAc e ka lāʻau lapaʻau a me nā makana kūlohelohe, a hoʻonui i nā pane uku kū i kēia mau hōʻeuʻeu. Pēlā ke ʻano ia ma ka mea i waena o kekahi mau ʻano o ka hoʻohui lāʻau. Hōʻike nā mea i kēia manawa i loko o nā hoʻohālikelike hou i ka ʻike hou loa i ka hana o kēia protein i ka hoʻoponopono ʻana i ka hoʻonaninani paʻakikī. Ma lalo o nā kūlana maʻamau, hōʻike ʻia ka ΔFosB ma nā pae kiʻekiʻe loa i ka NAc i hoʻohālikelike ʻia i nā ʻano āpau āpau19. ^ E Ha yM. Hōʻike mākou i kēlā mau pae o ΔFosB ma NAc i ka hana koʻikoʻi i ka hoʻonohonoho ʻana i ke pae o ka hoʻoikaika ʻana o kahi kanaka a i ka hoʻonohonoho ʻana i nā ʻano hana hoʻohālike e hōʻike i nā hōʻeuʻeu hoʻohanohano. ʻO ka hoʻohemo ʻana i ka hoʻoneʻe ʻana o ka nohona i ka wā noho ka lōʻihi e hōʻemi i nā pae basal o ΔFosB i ka kiC iʻa, ʻoi aku ka hoʻonāukiuki i kā lākou hoʻoikaika ʻO ka emi ʻana o nā pae o ΔFosB i postmortem NAc o nā poʻe maʻi hōʻeha e pili ana i kēia hypothesis, a hōʻike ʻia i kahi hana o ΔFosB i ka kumu hoʻomehana a me ka uku i ʻike ʻia i nā poʻe he nui me ke kaumaha. Ka mea, ke hiki ke hoʻonāukiuki i ka inFosB ma NAc i ka pane ʻana i ke kaumaha kino e hiki ai i kekahi ke hoʻoikaika i ka hoʻouluʻana a me ka uku kūlohelohe ʻoiai ke hoʻomau mau nei ke ʻano, he hypothesis e kūlike me nā manaʻo o kēia mau mālamalama i ke kanaka1,2. ^ E Ha yM. Hoʻopilikia hou mākou i ka ukiuki o ΔFosB i NAc e ka hōʻike mau ʻana i nā lāʻau hōʻino, he nui loa ia ma mua o ka mea i ʻike ʻia me ka minamina a i nā makana kūlohelohe.19, ka hopena i ka pae holomua o ka hoʻoikaika hoʻoikaika ʻia ma ke ala e hōʻino ai i ka circuitry uku i ka hoʻoikaika ʻana i ka lāʻau ikaikai.
E maopopo pono i nā hiʻohiʻona kikoʻī o kēia hypothesis e noiʻi hou. ʻO ka hoʻonāukiuki o ΔFosB ma NAc e ka maʻi kūlohelohe a i ʻole ka fluoxetine e manaʻo paha e hoʻonui i ka uku lāʻau lapaʻau. ʻOiaʻiʻo, ua hoʻokū paʻa ka comorbidity o ke kaumaha a me ke addict i loko o ke kanaka, a ua hōʻike ʻia ka cross-sensization ma waena o nā lāʻau hōʻino a me ke kaumaha.32-34. ^ E Ha yM. Ma ka ʻaoʻao ʻē aʻe, ʻo ke kaumaha a me nā mea hoʻoweliweli he ʻelua koʻikoʻi a hemo, he ʻāpana heterogeneous a ʻo ka hapa nui o nā mea kaumaha me ka wīwī kaʻina ʻēkoʻa. ^ E Ha yM. Eia nō naʻe, ʻaʻole e hoʻopili ka fluoxetine i nā hopena i ka hopena o ka lāʻau lapaʻau i nā holoholona, ʻaʻole hoʻi ia he mālama maikaʻi loa i ka hoʻohui i nā mea hōʻemi ʻole i hoʻohuli ʻia. E like me kēia paʻakikī, ua ʻike mākou i nā kiʻi hikiwawe, ʻaʻole i nā kiʻo kūʻaheo, i ka paradigm paona i hōʻike ʻia e pane maikaʻi ʻia ana i ka lāʻau o ka hōʻino.10. ^ E Ha yM. Penei ke kuhikuhi i ka hiki ʻana o ka nāwaliwali i hiki ke hōʻeha i nā lāʻau hōʻino no ka hōʻino ʻia ma o nā ʻano ʻē aʻe i hoʻoiho ʻia i NAc a i nā wahi ʻē aʻe, e like me kekahi o kēia hoʻohālike, ʻo BDNF, ka mea i hoʻoluhi ʻia, ʻaʻole i ka lula, nā kiole ma NAcike 10.
ʻO ka ho'ākāka e hoʻomohala ana ka ΔFosB i nā mea pili i ka hoʻohui, ʻoiai e hāpai ana i ke kūpaʻa i ke kaumaha, ʻaʻole ia he mea kānalua i ka ʻike i waena o nā pilina paʻakikī i waena o ka hana o ka ʻōnaehana i hāʻawi ʻia i loko o NAc i ka hoʻohui me nā hoʻohālikelike hoʻohālikelike. Hoʻokomo kekahi mau protein (e, ʻo BDNF) i nā pane i ka lāʻau o ka hōʻino a me ke kaumaha, ʻoiai he nui nā protein ʻē aʻe e hoʻohālikelike i ka hopena ma lalo o kēia mau kūlana ʻelua: e hoʻohālike ana, ʻo CREB a NAc i hana i ka fenotype pro-depression, akā naʻe i nā pane i ka lāʻau lapaʻau o ka hōʻino ike 4,10.
Hōʻike kēia mau mea i ka pono no ka noiʻi hou ʻana i ka hoʻokaʻawale ʻana i nā kumulāʻau o ke ʻano paʻakikī koʻikoʻi, a me ka nui o ka hoʻohana ʻana i nā wīlau nui o nā hoʻokolohua kūpono i loko o nā hoʻokolohua. Hōʻike pū nā hopena i kahi e like me ka mea e manaʻo ʻia ai, ʻaʻole hiki i ka ΔFosB wale nō ke wehewehe i nā mea piha piha o ka minamina a me ka hoʻohui, akā, he mea hoʻoponopono nui ia no nā hana uku a me nā ʻano hana o NAC a laila he mea nui i ka hoʻopuka ʻana i kekahi mau ʻano o nā kūlana ʻelua..
Eia nō naʻe, he ana nui o kēia kūkākūkā ʻo ia nā ʻano kelepona ʻē aʻe i loko o NAc kahi i hoʻoiho ʻia ai ka ΔFosB i ke kaumaha a me nā hoʻohālikelike. ʻO nā hana hōʻino a me ka uku kūlohelohe e hōʻeuʻeu i ka ΔFosB ma ka pae o ka mauʻa spiny medium i loko o NAc e hōʻike ana D1 kaiapili dopamine19,22, ke kūlike nei ka paʻakikī i ka ΔFosB ma waena o D1 a me D2 receptor-piha medium spiny neurons20. ^ E Ha yM. Hiki i kēia hōʻemi hopena i kahi hopena koʻikoʻi, no ka mea, ʻo ka hiki o ΔFosB e hoʻoikaika i ka uku ua hōʻike ʻia no D1 nā papa neurons wale nō19.
Ka ʻike ʻana i ka GluR2 ma muli o ke ʻano he hopena i komo i ka hoʻopili ʻana i ka hopena pro-resilience a ΔFosB e waiho ana kekahi i kēia mau noʻonoʻo. Hōʻike mākou i ka hikiʻole i nā kiʻī, a me ke kaumaha paha o ke kanaka, i hui pū ʻia me ka hoʻonui nui ʻana o ka GluR1: kahi waiwai o GluR2 a NAc, e hōʻike ana i ka hoʻonui nui spiny neuron excitability i ka pane ʻana i ka glutamate.
Loaʻa i ka NAc nā kikowaena glutamatergic mai kekahi mau wahi o ka lolo, ma ka nui, ka cortex prefrontal, amygdala, a me ka hippocampus35. ^ E Ha yM. Hoʻololi kēlā me ka mana glutamatergic i ka lula a me ka ʻano o ka hoʻonani a me ka hoʻihoʻi ʻana.36-38. ^ E Ha yM. Kūlike nā haʻawina hou i ko mākou hypothesis i hoʻonui ʻia i ka excitability NAc e hoʻoikaika i ka hoʻoluhi haʻahaʻa. Paʻi ikaika i ka ʻauʻau kauʻau paʻa ka hoʻoikaika synaptic ikaika a me ke ʻano o ka mea hoʻokomo aku o AMPA i NAc39, ʻoiai ka infusion glutamate i loko o ka NAc e hōʻemi i ka hana ʻana i ka ʻauʻau i ka hoʻokau kaukau ʻana me ka hopena, he hopena pro-depression-like40. ^ E Ha yM. ʻOi aku ka pinepine, hoʻonui ʻia i ke ahi ʻana iā NAc e hoʻopuni ana i nā moku aversive i kekahi o nā ʻano holoholona41. ^ E Ha yM. Ua nānā ʻia nā loli i ka hana NAc i nā poʻe maʻi me ka minamina nui42 a i nā poʻe koa kūikawā i koho mua ʻia a aʻo ʻia e kū mai i mua o ka hōʻeha nui43. ^ E Ha yM. Pēlā nō, hoʻōho ka naʻau o ka puʻuwai subortual cingulate cortex a i ʻole NAc (ke kuhi nui o subgenual cingulate cortex), manaʻo e hoʻowalewale i ka hōʻemi o ka ʻekekema kōkuhī, e hōʻoluʻolu i nā hōʻailona hōʻeha i ka maʻi lapaʻau-refractory3,44.
E like me nā hoʻohālikelike o ke kaumaha, ua hoʻonui ʻia ka pane ʻana o ka glutamatergic i NAc i ka hoʻohui lāʻau30,45-47. ^ E Ha yM. Hoʻopilikia pū kēia me ka hoʻonui ʻana o GluR2-nele i ka ʻĀina o ka ʻĀina o kēia lolo30,47, i like me ka mea a mākou e hōʻike ai ma aneʻi no ka hiki ʻana o ke kaumaha. Hoʻohui, ua hāpai kēia mau ʻike i ka hiki ke hoʻonui i ka hoʻopiʻi glutamatergic i NAc e hoʻolauna i ka palupalu i ka addiction a me ke kaumaha. ʻO ka hoʻololi ʻē aʻe, ʻo ia hoʻi, kahi hōʻemi i ka GluR1: Ka hoʻohālikelike o GluR2, hōʻike ʻia ma ʻaneʻi o NAc o nā kiʻina i kūlaʻi, e hōʻike ana e hoʻemi i ka hana glutamatergic i pale aku i nā hopena maikaʻi ʻole o ka uʻeha koʻikoʻi. Hoʻopilikia kēia i nā nānā ʻike i hoʻonui ʻia i ka hana GluR2, a i ʻole hōʻemi ʻia ka hana GluR1, ma NAc e hoʻonui i ka uku a me ka manaʻo28,37,48. ^ E Ha yM. ʻO ka hiki i ka fluoxetine e hoʻohālike e like me ka hoʻolahaʻana GluR2 i ka NAc e hoʻonui ai i ka hiki ke hōʻemi i ka ea glutamate i loko o kēia ʻaha ʻāina e hiki ai i nā hopena antidepressant. ʻOiaʻiʻo, hōʻike mākou ma ʻaneʻi o ke kāohi ʻana o ke ʻano kikowaena AMPA i loko o ka NAc e hana i kahi pane a me ka lōʻihi e like me ka pane o ka ʻāina antidepressant.
ʻOiai nā hoʻololi a mākou e hōʻike nei i ka hōʻike ʻana o ka AMPA receptor i NAc o nā kiʻina i hikiʻole ke kūpono me kā mākou nānā ʻike electrophysiological, ʻo nā loli i ʻike ʻia i ka ulu ʻana i ʻoi aku ka paʻakikī. ʻAʻole loaʻa iā mākou he hōʻike electrophysiological no ka hoʻohaʻahaʻa iho i nā mea hōʻemi AMPA i nele i ka GluR2 ma NAc o nā kiʻina kūleʻa i hoʻohālikelike ʻia i nā kaohi. We hypothesize that the ΔFosB-mediated induction of GluR2 in resilience is one of the adaptations many that happen in NAc that mangaruhan glutamatergic transmission and that, while this adaptation is enough to reverse the over AMPA receptor functionally seen in susceptibility, ʻaʻole ia e hoʻonāukiuki i nā loli liʻiliʻi. ma ka aoao kuikahi. ʻOiaʻiʻo, hōʻike kā mākou data i ka hoʻoponopono paʻakikī o ka hoʻoili ʻana o ka glutamatergic ma NAc ma hope o ka hoʻohewa koʻikoʻi i ka nohona. ʻO nā hoʻololi ʻē aʻe o ka hoʻolaha ʻana o GluR1 ma kēia ʻāpana o ka lolo i ka hikiʻole a ʻike ʻia ʻaʻole i ʻike ʻia i ka pae mRNA, ʻaʻole hoʻi i ka emi o nā pae o GluR2 i ka hōʻeha i ʻike ʻia i ka pae mRNA. Ua kūpono kēia i nā loli o ka post-translate, me ka hoʻololi ʻana ma ka ʻĀhae ʻĀPA ʻĀpela i hoʻohana ʻia, he mea nui hoʻi ka hana, e like me ka ʻike i nā hana hōʻāhewa i ka lāʻau lapaʻau.30,47.
Kuhi ʻia ka paʻakikī o ka hoʻouna ʻana o ka glutamatergic ma NAc e ka neʻe ʻana o ka maʻi kaumaha ma o ko mākou ʻike ʻana o SC1 e like me kekahi huina kumu no ΔFosB, ka mea, e like me ka hōʻemi o GluR2, hoʻopuka i ka noho hou. ʻIke ʻia ʻo SC1 e hoʻoponopono i ka palaka synaptic31. ^ E Ha yM. Ma muli o kāna mau waiwai anti-adhesive, hiki i ka hoʻohuihui SC1 i ka NAC e hopena i kahi ʻenehana ʻokoʻa loa no nā hoʻololi i hoʻohālikelike ʻia e pili ana i ka plasticity ma glutamatergic synapses e ʻike koʻikoʻi no ka hoʻōla. No ka laʻana, hōʻike hōʻike hōʻike hou ke wehe ʻia i ka matrix extracellular no ka hoʻokaʻawale ʻana o nā kāPA AMPA a pēlā e hoʻolaha ai i ka synaptic plasticity.49.
Ma ka hōʻuluʻulu manaʻo, kākoʻo kā mākou mau hopena i kahi kumumanaʻo e ΔFosB ma NAc i hoʻopaʻa i ka mau i ka maka o ke ʻano o ke kaumaha o ka mahele ma o ke komo ʻana i kahi ʻano o ka palauwili synaptic e kūʻē ana i ka hana ʻōpiopio maikaʻi e kū nei i nā kiʻī hikiʻole. No ka laʻana, ka nui o ka GluR2 i nele i ka ala AMPA i loaʻa i ka NAc, a mākou e ʻike nei i nā kiʻi hikiwawe, ua hōʻike ʻia e hoʻonāukiuki i nā pane i nā kīʻaha pili kokahi e hāpai nei i ka moʻo ʻana a me ka hoʻi hou ʻana i nā hiʻohiʻona addiction.30,47. ^ E Ha yM. Hoʻohālikelike, nā haʻalulu o ka leo glutamatergic i loko o nā kiʻina i kūpaʻa, ma ka hoʻonui ʻana o GluR2 a me ka hoʻoulu ʻana paha o ka SC1, hiki ke hana i ka hoʻōhoʻolua, e like me ka kiʻina puʻelima i ka paradigm o ka pāpale paona, hiki ʻole ke hoʻōla i nā neurons NAc, a no laila hiki i ka pahuhopu. -ʻO ka hana e hoʻomau e hoʻomau e like me ke kaumaha. Hōʻike nā hanana gen i ka komo ʻana o ka nui o nā ʻimi ʻē aʻe o ΔFosB e hāʻawi nei i ka hoʻonani. ʻO ka mana nui i hoʻokani ʻia e ΔFosB a me kāna mau pahuhopu i hiki i kēlā me kēia ke hiki ke hoʻoponopono maikaʻi i ke kaumaha ʻoi aku ka nui o nā ala hou no ka hoʻomohala ʻana i nā lāʻau antidepresan hou.
METHOD
Loaʻa nā ʻatikala a me nā ʻōlelo pili e pili ana i ka pūnaewele o ka pepa ma http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Nā mea hou
Kahoʻi
Kaomi maanei e nānā.(1024K, doc)
Kaomi maanei e nānā.(136K, pdf)
mau hoomaikai ana
Ua kākoʻo ʻia kēia hana e nā hāʻawi mai ka National Institute of Mental Health a e kahi hui noiʻi me AstraZeneca. Mahalo nui iā Drs. P. McKinnon lāua ʻo H. Russell no ka makana manawaleʻa o ka SC1 cDNA. Mahalo nui kekahi iā I. Maze, Drs. ʻO R. Oosting, S. Gautron a me D. Vialou no ke kūkākūkā a me nā ʻōlelo e pili ana i ka ʻatikala.
Nāʻaoʻao hemahema
Nā mea kōkua i kākau Na VV a me EJN ke kuleana no ka hoʻolālā papa holoʻokoʻa. Hoʻolālā, QL a me VV, hana a nānā i nā hoʻokolohua RNA a me ChIP. Hoʻolālā, mālama a mālama ʻia ʻo AJ Robison i nā haʻawina electrophysiological. Ua hoʻolālā ʻia ʻo HEC a me VV a hoʻokolohua i nā hōʻike hoʻokolohua NBQX. Ua hana ʻo QL, DMD, ELW, a me VV i nā mea hoʻokele stereotaxic. Ua paʻi ʻo YNO i ka cXNA SC1 i loko o ka vector HSV. Ua hana ʻo YHO i ka AP1 hōʻemi kālā. Ua hoʻolālā ʻia ʻo QL, DMD, DW, a me VV a hoʻokolohua i nā hoʻokolohua kaʻawale ka lehulehu. Ua hana ʻo VV, ELW, a me AJ Rush i nā hoʻokolohua kūloko a me ka helu immunohistochemical. ʻO SI, QL, BW, a me VV i hana a hoʻoili ʻia i ka hoʻokolihī a me ka hoʻomaʻamaʻa kau ʻana i ka pipi. Hāʻawi ʻo EM a me RN i nā vectors viral i nā viral-transgenesis. Ua hoʻomaʻamaʻa ʻo MAS, VK, a me V i ka VV i ka pio a me ka nānā ʻana o ka biochemical a hāʻawi i ka mana o ka maikaʻi ma luna o ka ʻike i ka lehulehu. Hāʻawi ʻo SG a me CAT i ka aʻalolo hope o ka lolo o ka lolo. ʻO VV a me EJN i kākau i ka pepa me ke kōkua o nā mea kākau ʻē aʻe.
Ka mea kākau puke Loaʻa nā ʻike a me nā ʻikepili i ka www.nature.com/reprints.
Additional Hoʻohui ʻikepili pili ke pili me ka pūnaewele pūnaewele o ka pepa ma www.nature.com/natureneuroscience/.
E hoʻomaopopo '
1. McEwen BS. ʻO ke kino a me ka neurobiology o ka pilikia a me ka hoʻololiʻana: ka hiʻona nui o ka lolo. 'Ekino Liliʻu 2007; 87: 873-904. [Hoʻokuʻuʻia]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Nā psychobiology a me nā molekuhi genetics o ke kūpaʻa. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Ke kuhikuhi ʻana i nā pōneki neural normal i loko o ke ʻano a me ke kaumaha hopohopo: mai ke kikowaena a hiki i ka haukapila. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
4. Krishnan V, Nestler EJ. ʻO ka molobiology molekala o ke kaumaha. Kalua. 2008; 455: 894-902. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. ʻO ka hoʻolālā ʻana i kahi kumuhana no nā noi unuhi i ke kūleʻa a me ka nāwaliwali ma hope o ka hōʻike trauma. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [Hoʻokuʻuʻia]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Ka hopena lōʻihi o ka hoʻopaʻa ʻana o nā rīmoni circadian autonomic ma hope o ke koʻikoʻi kai luhi. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [Hoʻokuʻuʻia]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. ʻO ka nui o ke kino o ka pane ʻana i ke kaumaha. ʻO Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [Hoʻokuʻuʻia]
8. De Kloet ER. ʻO nā hormon a me ka lolo koʻikoʻi. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [Hoʻokuʻuʻia]
9. Rygula R, et al. ʻO ka Anhedonia a me nā mea hoʻonāukiuki hopena ma nā kiʻī: ʻo ka hopena o ke kaumaha kino. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [Hoʻokuʻuʻia]
10. Krishnan V, et al. Pākuʻi molekular i lalo o ka hiki a me ke pale ʻana i ka pio o ka launa ʻana ma nā wahi uku o ka lolo. Pūnaewele. 2007; 131: 391-404. [Hoʻokuʻuʻia]
11. Berton O, et al. ʻO ka hana koʻikoʻi o BDNF i ke ala mesopimbic dopamine ma ke kīpē pio lanakila. ʻEpekema. 2006; 311: 864-868. [Hoʻokuʻuʻia]
12. Tidey JW, Miczek KA. ʻO ka loaʻa ʻana o ka mālama ʻana i ka cocaine ma hope o ke koʻikoʻi o ka nohona: ka hana o ka accumbens dopamine. Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203-212. [Hoʻokuʻuʻia]
13. ʻO Martinez M, Calvo-Torrent A, ka pane ʻana i ka lolo o Herbert J. Mapping i ka hopena o ka nohona ma nā rodents me ka hōʻike ʻana o ka c-fos: kahi hōʻike. ʻĀkau. 2002; 5: 3-13. [Hoʻokuʻuʻia]
14. ʻO Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Ka hoʻohālikelike ʻana o ka c-fos mRNA i loko o nā neurocircuits o nā hamster kāne i hōʻike ʻia i ka hopena a i ʻole ka pohā. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [Hoʻokuʻuʻia]
15. Becker C, et al. Hoʻohui i nā kiʻekiʻe cortical extracellular pae o like me ka cholecystokinin-like i loko o kahi hoʻohālike o ke kali ʻana o ka pio ʻana o ka nohona i ka kiʻino. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [Hoʻokuʻuʻia]
16. ʻO Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Nā hopena o ka fluoxetine e pili ana i ka hemahema o ka hana ma kahi o ke kūloko pili kino i nā kiʻi. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [Hoʻokuʻuʻia]
17. Wilkinson MB, et al. Hōʻike i ka hana Imipramine a hōʻike i ka hoʻoponopono chromatin i loko o ka kiʻīleʻa o nā kaila i hoʻonui ʻia i loko o nā hiʻohiʻona kaumaha. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
18. Covington HE, 3rd, et al. Nā hana antidepressant o nā inhibitors histone deacetylase. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
19. ʻO Nestler EJ. Hoʻopau ʻana. Ke kaʻina hana transwral o ka hoʻohui ʻana: ka hana a DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
20. Perrotti LI, et al. Ka hoʻohuihui o deltaFosB i nā pānaʻi pili i pili i ka uku ma hope o ke kīpē ʻana. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [Hoʻokuʻuʻia]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Ke hoʻololi mau loaʻana i ka hanana mesocorticolimbic ma hope o ka hoʻoulu pinepineʻana o ka pōʻai i nāʻiole: ka manawa manawa o ka hopena mu-opioid mRNA a me FosB / DeltaFosB immunoreactivity. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
22. Kelz MB, et al. Hōʻike ka hōʻike o ka transta factor deltaFosB i loko o ka lolo i ka mālama ʻana i ka cocaine. Kalua. 1999; 401: 272-276. [Hoʻokuʻuʻia]
23. Peakman MC, et al. Hōʻaia, ʻike līkika-ʻike kiko o ke ʻano manaʻo kino nui o c-Jun i nā kiʻina transgenic e hoʻohaʻahaʻa i ka naʻau. Hoʻokomo ʻia nā Res. 2003; 970: 73-86. [Hoʻokuʻuʻia]
24. McClung CA, Nestler EJ. Ka hoʻoponopono o ka hōʻike gen a me ka uku kokela e CREB a me DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [Hoʻokuʻuʻia]
25. Wallace DL, et al. CREB ka hoʻoponopono o ka nucleus accumbens excitability i hoʻopuka i ka noho ʻana i ka noho a ka poʻe i kahi noho kaʻawale. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
26. ʻO Detke MJ, Rickels M, Lucki I. ʻO ka hana i ka ʻoi a hoʻoneʻe i ka hoʻokika i ka hoʻoweliweli ʻana e hoʻoheheʻe ʻia e ka serotonergic a me nā antidepresi noradrenergic. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72. [Hoʻokuʻuʻia]
27. Renthal W, et al. Hoʻomoe ākea ka loiloi o ka chromatin e ka cocaine i ka hana no sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
28. Todtenkopf MS, et al. Hoʻokomo ʻia ka uku hoʻoneʻeneia e ka subapite ʻĀpana AMPA ma ka nucleus accumbens shell. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [Hoʻokuʻuʻia]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Kāleka hoʻonaninani ala AMPA i nā synapses excitatory. Neuron. 2003; 40: 361-379. [Hoʻokuʻuʻia]
30. Conrad KL, et al. Kūkulu ʻia o nā accumbens GluR2-nele i ka ʻĀina ʻĀina e hōʻoia i ka incubation o ka cocaine craving. Kalua. 2008; 454: 118-121. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
31. Laulala S, Brown IR. ʻO ka ʻōmole o ka protein matrix extracellular SC1 / hevin i kulu i ka excitatory synapses ma hope o ke kūlana epilepticus i loko o ka papa kahakaha lithium-pilocarpine. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [Hoʻokuʻuʻia]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. ʻO ka hana lōʻihi a me ka hoʻowalewale neuronal e hoʻohiolo ai i ka amphetamine i hoʻihoʻi ʻia e ka hoʻokaumaha pōkole pāpale pōkole: Fos i loko o ka ventment tegmental area a me amygdala. Hoʻopuka. 2004; 123: 857-865. [Hoʻokuʻuʻia]
33. Koob GF. ʻO ka hana no nā ʻōnaehana hoʻonaninani i ka addiction. Neuron. 2008; 59: 11-34. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Hoʻonui ka paʻakikī o ka nohona i ka loaʻa ʻana o ka mālama pono kokoti i nā kāne kāne a me nā kāne. Hoʻokomo ʻia nā Res. 1995; 698: 46-52. [Hoʻokuʻuʻia]
35. Sesack SR, Grace AA. Pūnaehana uku Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
36. ʻO Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nā mea hoʻonāukiukiʻole i nā mea hōʻailona: kahi hōʻailona i ka prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron. 2005; 45: 647-650. [Hoʻokuʻuʻia]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Hoʻomoʻi ka hoʻonaninani puʻu Glutamate i loko o nā nucleus accumbens: puʻuwai pōkole rostrocaudal o ka makaʻu a me ka hānai Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [Hoʻokuʻuʻia]
38. Aloha ʻAi, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Ka hoʻoponopono i ke ahi ʻana o nā neurons dopaminergic a me ka kāohi ʻana i nā hana i kuhikuhi ʻia i nā pahuhopu. ʻOihana ʻo Neurosci. 2007; 30: 220-227. [Hoʻokuʻuʻia]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. ʻO nā hoʻololi nui-hoʻonaninani i ka Nukleus e hoʻokūkū i ka Glutamate Synaptic plasticity. J Neurophysiol. 2009 [Hoʻokuʻuʻia]
40. Rada P, et al. ʻO ka hoʻokuʻu ʻana o Glutamate i loko o ka nucleus accumbens e pili ana i ka hoʻohewa kino i ka wā o ka hōʻike ʻauʻau PORSOLT. Hoʻopuka. 2003; 119: 557-565. [Hoʻokuʻuʻia]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Kūkulu ʻia nā neurons a me nā mea hoʻonaninani no ka hoʻomaʻamaʻa ʻana a me nā mea hoʻowalewale o ka hoʻōla ʻana, e hoʻopili i kā lākou mau mea kikoʻī, a pili ʻia me ka hopena o nā kaʻa. Neuron. 2005; 45: 587-597. [Hoʻokuʻuʻia]
42. Tremblay LK, et al. Nā hana neuroanatomical hana o ka hoʻoponopono hoʻololi i ka hoʻopalapula nui i hōʻike ʻia e ka maʻi dopaminergic. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [Hoʻokuʻuʻia]
43. Vythilingam M, et al. Ka haʻalele ʻokoʻa i ka ʻeha i nā trauma nui: ka hoʻokolokolo ʻana o ka fMRI o nā koa koa ikaika mau ʻia. Psychiatry Res. 2009; 172: 75-77. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
44. Schlaepfer TE, et al. Hoʻoulu ka naʻau puʻuwai e uku i ka circuitry e hōʻoluʻolu i ka anhedonia i loko o kahi kaumaha koʻikoʻi. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [Hoʻokuʻuʻia]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Hōʻike pinepine ka cocaine i ka lau subunit glutamate i loko o ka nucleus accumbens a me ka ventral tegmental area o nā ihe nui e hoʻomohala i ka noʻonoʻo ʻana. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [Hoʻokuʻuʻia]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. ʻO ka ʻona o nā mea hoʻonaninani AMPA i ka nui o nā iʻa ʻoiʻo ka hoʻonui ʻana i ka wā o ka hoʻokaʻa iki i ka cocaine akā e hoʻonaninani i ka hoʻokaʻina cocaine ma ka hui pū ʻana o ka hoʻōla ʻana o ka kinases protein hoʻōla. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [ʻO ka mea heluhelu piliʻole i ka PMC] [Hoʻokuʻuʻia]
47. Anderson SM, ʻae al. CaMKII: kahi alahaka biochemical e hoʻopili ana i nā accopens dopamine a me nā ʻōnaehana glutamate i ka ʻimi ʻana o ka cocaine. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [Hoʻokuʻuʻia]
48. Taha SA, Kahu HL. Nā hōʻike hoʻohālikelike o nā nucleus e hoʻopiʻi i nā neurons e hoʻopili i kahi hōʻailona o ka hōʻailona no ka hoʻokō i alakaʻi ʻia. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [Hoʻokuʻuʻia]
49. Frischknecht R, et al. Hoʻokomo ka umauma extracellular umauma i kahi kāohi a AMPA receptor lateral mobity a me ka plasticity pōkole nā mea hoʻolimalima i ka pōkole. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [Hoʻokuʻuʻia]
50. Chen J, et al. ʻO nā holoholona Transgenic me kahi hiki ʻole ke kuhi, manaʻo i hōʻike i ka iwi i loko o ka lolo. Mol Halekola. 1998; 54: 495-503. [Hoʻokuʻuʻia]
;