Dejwe: Yon Maladi Aprantisaj ak memwa (2005)

Yo defini depandans kòm itilizasyon dwòg konpulsif malgre konsekans negatif. Objektif moun ki dejwe a vin redwi pou jwenn, itilize, ak rekipere de dwòg, malgre echèk nan wòl lavi, maladi medikal, risk nan prizon, ak lòt pwoblèm. Yon karakteristik enpòtan nan dejwe se pèrsistans fè tèt li yo (1, 2). Malgre ke kèk moun ka sispann konpulsif pou sèvi ak tabak, alkòl, oswa dwòg ilegal sou pwòp yo, pou yon gwo kantite moun rann vilnerab pa tou de faktè jenetik ak nongetik ... (3-5), Dejwe pwouve ke yo dwe yon rekalsitrik, kwonik, ak kondisyon ki rès (2). Pwoblèm santral la nan tretman adiksyon an se ke menm apre peryòd pwolonje san dwòg, byen apre sentòm retrè dènye a te bese, risk pou yo rplonje, souvan presipite pa siyal dwòg ki asosye, rete trè wo. (6, 7). Si se pa sa, tretman an ka senpleman konpoze ak bloke dejwe moun nan yon anviwònman pwoteksyon jiskaske sentòm retrè yo te alèz dèyè yo, bay yon avètisman sevè sou konpòtman nan lavni, epi li te fè avèk li.

Maladi memwa yo souvan panse a kòm kondisyon ki enplike pèt memwa, men sa ki si sèvo a sonje twòp oswa twò pwisan dosye asosyasyon pathologie? Pandan dènye dekad la, pwogrè nan konprann wòl Dopamine nan rekonpans ki gen rapò ak aprantisaj (8) te fè yon ka konvenkan pou yon modèl "aprantisaj patolojik" nan depandans ki konsistan avèk obsèvasyon depi lontan sou konpòtman moun ki dejwe. (6). Travay sa a, ansanm ak plis resan analyses enfòmatik de dopamine aksyon (9, 10), te sijere fòmil pa ki dwòg ak dwòg ki asosye stimuli ta ka atenn pouvwa motivasyonèl yo. An menm tan, envestigasyon selilè ak molekilè te revele resanblans ant aksyon dwòg depandans ak fòm nòmal pou aprann ak memwa (11-14), ak opozisyon an ki konesans aktyèl nou an sou kouman memwa se kode (15) ak kijan li toujou (15, 16) se byen lwen konplè pou nenpòt ki sistèm memwa mamifè yo. Isit la mwen diskite ke dejwe reprezante yon uzurpasyon pathologie nan mekanism yo neral nan aprantisaj ak memwa ki nan sikonstans nòmal sèvi nan fòm konpòtman siviv ki gen rapò ak pouswit nan rekonpans ak siyal yo ki predi yo. (11, 17-20).

Yon eskanmòte nan sistèm neral ki gen rapò ak pouswit nan rekonpans yo

Siviv endividyèl ak espès yo mande ke òganis yo jwenn ak jwenn resous ki nesesè yo (pa egzanp, manje ak abri) ak opòtinite pou kwazman malgre depans ak risk. Objektif natirèl siviv ki enpòtan yo aji kòm "rekonpans," sa vle di, yo pouswiv ak patisipe nan ke konsomasyon yo (oswa konsomasyon) yo pral pwodwi rezilta vle (sa vle di, yo pral "fè bagay sa yo pi byen"). Konpòtman ak objektif rekonpanse yo gen tandans pèsiste fòtman nan yon konklizyon ak ogmante sou tan (sètadi, yo pozitivman ranfòse) (21). Eta entèn motivasyonèl, tankou grangou, swaf, ak eksitasyon seksyèl, ogmante valè ankourajman nan siyal ki gen rapò ak objektif ak nan objè yo objektif tèt yo ak tou ogmante plezi nan konsomasyon (egzanp, manje gou pi bon lè yon moun gen grangou). (22). Siyal ekstèn ki gen rapò ak rekonpans (stimuli ankourajman), tankou devan je oswa odè pou manje oswa odè yon fi èks, ka kòmanse oswa ranfòse eta motivasyonèl yo, ogmante chans pou sekans konpòtman konplèks epi souvan difisil, tankou manje oswa lachas pou manje, yo pral mennen l 'bay yon konklizyon siksè, menm nan fè fas a obstak. Sekans konpòtman an ki enplike nan jwenn rekonpans ou vle (egzanp, sekans ki enplike nan lachas oswa manje) vin overlearned. Kòm yon rezilta, sekans aksyon konplèks ka fè fèt san pwoblèm epi avèk efikasite, anpil kòm yon atlèt aprann woutin nan pwen ke yo otomatik men yo toujou fleksib ase pou reponn a éventualité anpil. Repoyè konpòtman sa yo, ki otomatik, kapab tou aktive pa siyal prediksyon sou rekonpans (19, 23).

Dwòg depandans derechante modèl konpòtman okoumansman de sa ki te jwenn pa rekonpans natirèl, byenke modèl konpòtman ki asosye avèk dwòg yo fè diferans ak pouvwa yo pou yo ka repete prèske tout lòt objektif yo. Tankou rekonpans natirèl, medikaman yo ap chache nan patisipe nan yon rezilta pozitif (malgre reyalite a danjere), men kòm moun ki tonbe pi fon nan dejwe, dwòg chèche pran sou pouvwa sa yo ke li ka motive paran yo neglije timoun yo, ki deja respekte lalwa moun yo komèt krim. , ak moun ki gen alkòl douloure - oswa tabak ki gen rapò ak maladi kontinye bwè ak fimen (24). Avèk pran medikaman repetitif vini adaptasyon omeostatik ki pwodui depandans, ki nan ka alkòl ak opioid ka mennen nan sendwòm retrè pénible ak sispansyon dwòg. Retrè, espesyalman eleman afektif la, kapab konsidere kòm yon eta motivasyonèl (25) e konsa ka analize grangou oswa swaf. Malgre ke evite oswa mete fen nan sentòm retrè ogmante ankourajman a jwenn dwòg (26), depandans ak retrè pa eksplike dejwe (7, 19). Nan modèl bèt, reyentegrasyon nan dwòg pwòp tèt ou-administrasyon apre yo fin sispann dwòg se pi plis motif anpil pa re-ekspozisyon nan dwòg la pase pa retrè. (27). Petèt pi siyifikativman, depandans ak retrè pa ka eksplike pèsistans karakteristik nan rplonje risk lontan apre dezentoksikasyon (6, 7, 19).

Se rplonje apre dezentoksikasyon souvan presipite pa siyal, tankou moun, kote, ekipman pou, oswa santiman kòporèl ki asosye ak itilizasyon dwòg anvan yo. (6, 7) epi tou pa estrès (28). Estrès ak òmòn estrès tankou kortisol gen efè fizyolojik sou wout rekonpans, men li se enteresan sonje ke aksyon estrès ak dwòg depandans kapasite nan deklanche liberasyon an nan dopamine. (28) ak ogmante fòs nan sinaps eksitasyon sou newòn Dopamine nan zòn nan tegmental ventral (29). Endikasyon ki aktive vle dwòg (11, 30), chèche dwòg (19, 31), ak konsomasyon dwòg. Reperatwa dwòg kap chèche / manje yo aktive pa siyal ki asosye ak dwòg yo dwe fleksib ase pou reyisi nan mond reyèl la, men an menm tan, yo dwe gen yon bon jan kalite siyifikativman overlearned ak otomatik si yo dwe efikas (19, 23, 31). Vreman vre, deklanchman ki depann de dwòg la te ipotèz pou jwe yon gwo wòl nan rplonje (18, 19, 23).

Siyifikatif bwè dwòg se reprezantasyon an konsyan de dwòg vle; entansyon subjectif ka sèlman ale nan oswa fò eksperyans si dwòg yo pa fasilman disponib oswa si moun ki dejwe ap fè efò pou limite itilizasyon (19, 23, 31). Li se yon kesyon ouvè si wi ou non sijè blesi dwòg, kòm opoze a estimilis-mare, lajman pwosesis otomatik, jwe yon wòl santral kozatif nan chèche dwòg ak pran dwòg (32). Vreman vre, moun ki ka chache ak pwòp tèt ou-administre dwòg menm pandan y ap konsyans rezoud pa janm fè sa ankò.

Nan anviwònman laboratwa, administrasyon dwòg (33, 34) ak siyal ki gen rapò ak dwòg (35-37) yo te montre yo pwodwi dwòg ankouraje ak repons fizyolojik tankou aktivasyon nan sistèm nève a senpatik. Malgre ke yon konsansis plen gen ankò yo sòti, syans fonksyonèl neuroimaging yo jeneralman rapòte deklanchman an repons a siy dwòg nan amigdala a, antérieure cingulate, òbital prefrontal ak dorsolateral cortical prefrontal, ak nwayo accumbens.

Ipotèz la Dopamine

Yon gwo kò nan travay, ki gen ladan famasi, lezyonèl, transjenik, ak etid microdialysis, te etabli ke pwopriyete yo rekonpanse nan depandans dwòg depann sou kapasite yo nan ogmante dopamine nan sinaps ki fèt pa newèr zòn midbrain ventral tegmental sou nwayo accumbens yo (38-40), ki okipe striatum nan ventral, espesyalman nan nwayo rejyon an koki accumbens (41). Pwojeksyon pwojeksyon zòn vantil tegmental la nan lòt zòn forebrain tankou cortical la prefrontal ak amygala tou jwe yon wòl enpòtan anpil nan mete dwòg pran konpòtman. (42).

Medikaman depandans reprezante divès fanmi chimik yo, estimile oswa bloke diferan objektif molekilè inisyal yo, epi yo gen anpil aksyon ki pa gen rapò andeyò zòn tegmental ventral la / sikwi accumbens nwayo, men nan diferan mekanism (egzanp, gade referans 43, 44), yo tout finalman ogmante sinaptik Dopamine nan nwayo accumbens yo. Malgre wòl santral li, dopamine se pa tout istwa a pou tout dwòg depandans, espesyalman opioids. Anplis de sa ki lakòz dopamine lage, opioid ka aji dirèkteman nan nwayo accumbens yo pwodwi rekonpans, ak noradrenalin ka jwe yon wòl nan efè yo rekonpanse nan opioid kòm byen. (45).

Travay Recent nan nivo konpòtman, fizyolojik, enfòmatik, ak molekilè yo te kòmanse elwide mekanis pa ki aksyon Dopamine a nan nwayo accumbens yo, prefrontal cortical, ak lòt estrikti forebrain ta ka elve ankourajman yo pou pran dwòg nan pwen a nan ki kontwòl sou pran dwòg pèdi. De opozisyon enpòtan nan revize rechèch sa a se ke li se toujou trèt pou yon ekstansyon pou sa nou aprann nan men laboratwa nòmal bèt nan sitiyasyon moun konplèks tankou dejwe ak ke pa gen okenn modèl bèt nan adiksyon konplètman repwodi sendwòm imen an. Sa te di, dènye plizyè ane yo te pote pwogrè enpòtan nan envestigasyon patojenèz la nan dejwe.

Aksyon Dopamine: Ipotèz la Prediksyon-Erè Rekonpans lan

Pwojeksyon yo Dopamine soti nan zòn nan ventral tegmental nwayo accumbens yo se eleman kle a nan sikui yo rekonpans nan sèvo. Sa a sikwiyèr bay yon lajan komen pou evaliasyon pwopriete a nan divès rekonpans pa sèvo a (21, 46). Nan sikwi zòn ventral tegmental / nucleus accumbens, dopamine yo egzije pou stimuli natirèl, tankou manje ak opòtinite pou kwazman, pou rekonpanse; Menm jan an tou, se dopamine obligatwa pou dwòg la depandans yo pwodwi rekonpans (22, 39, 40, 47). Diferans ki pi evidan ant objè objektif natirèl, tankou manje, ak dwòg depandans se ke lèt la pa gen okenn kapasite intrinsèques pou sèvi yon bezwen biyolojik. Sepandan, paske tou de dwòg depandans ak rekonpans natirèl lage dopamine nan nwayo accumbens yo ak lòt estrikti forebrain, dwòg depandans imite efè rekonpans natirèl epi yo ka konsa fòm konpòtman. (9, 22, 23). Vreman vre, li te ipotèz ke dwòg depandans gen yon avantaj konpetitif sou pi stimuli natirèl nan yo ke yo ka pwodwi byen lwen pi gwo nivo nan lage Dopamine ak eksitasyon plis pwolonje.

Ki enfòmasyon ki kodifye pa liberasyon Dopamine? Yon vi bonè nan fonksyon Dopamine te ke li te aji kòm yon siyal edronik (siyal plezi), men li te wè sa a te nan kesyon pa famasi blokaj blesi, ... (48), ak etid jenetik (49) nan ki bèt kontinye prefere ("tankou") rekonpans tankou sikwoz malgre rediksyon dopamine. Anplis, aksyon sa yo nan nikotin te toujou rete yon mistè sou kont sa a, paske nikotin se trè depandans ak lakòz lage dopamine, men pwodui ti kras si nenpòt gwo mouvman.

Olye pou yo aji kòm yon siyal edronik, Dopamine parèt ankouraje aprantisaj rekonpans ki gen rapò ak, obligatwa pwopriyete yo edonik nan yon objektif dezi ak aksyon, konsa mete konsekans rekonpans ki gen rapò ak konpòtman (48). Nan yon seri enpòtan nan eksperyans ki enplike anrejistreman soti nan makak alèt, Schultz ak kòlèg li (8, 50-52) envestige sikonstans yo anba ki midbrain Dopamin newòn dife an relasyon ak rekonpans. Eksperyans sa yo bay enpòtan enfòmasyon jeneral sou entrain dopamine men se pa sou aksyon sa yo diferan nan Dopamine sou nwayo accumbens yo, dorsal striatum, amygala, ak cortical prefrontal. Schultz et al. te fè anrejistreman soti nan newòn Dopamine pandan y ap makak antisipe oswa boule ji dous, yon estimilis rekonpanse. Makak yo te resevwa fòmasyon pou atann ji a apre yon tan fiks apre yon Replik vizyèl oswa oditif. Ki sa ki parèt se te yon modèl chanje nan tire nan newòn Dopamine kòm makak yo te aprann sikonstans yo ki anba ki rekonpans rive. Nan makak reveye, newòn dopamine egzibisyon yon modèl relativman ki konsistan de bazal (Tonik) nan tire; supèrpoz sou modèl sa a fondamantal yo se kout faz eklat nan aktivite Spike, distribisyon an nan ki se detèmine pa eksperyans nan anvan nan bèt la ak rekonpans. Espesyalman, yon rekonpans inatandi (livrezon nan ji) pwodui yon ogmantasyon pasajè nan tire, men kòm makak la aprann ke siyal sèten (yon ton oswa limyè) predi rekonpans sa a, tan an nan aktivite sa a faz chanje. Neroni Dopamine yo pa gen okenn ankò montre yon pete pwogresif nan repons a livrezon nan ji a, men yo fè sa pi bonè, an repons a estimil la prediksyon. Si yo prezante yon estimilasyon ki nòmalman asosye avèk yon rekonpans men yo pa kenbe rekonpans lan, gen yon pran yon poz nan tire tonik neuron Dopamine nan moman rekonpans lan ta espere. Nan contrast, si yon rekonpans vini nan yon tan inatandi oswa depase tann, se yon pete faz nan tire obsève. Li te ipotèz ke sa yo eklat faz ak poz encode yon siyal prediksyon-erè. Aktiv Tonik siyal pa gen okenn deviyasyon nan tann, men faz pwogrè siyal yon erè prediksyon rekonpans pozitif (pi bon pase espere), ki baze sou istwa a adisyone nan livrezon rekonpans, ak poz siyal yon erè prediksyon negatif (pi mal pase espere) (9, 53). Malgre ke ki konsistan avèk anpil lòt obsèvasyon, rezilta yo nan eksperyans sa yo mande yo pa te konplètman repwodwi nan lòt laboratwa ni yo te fèt pou rekonpans dwòg; konsa, aplikasyon yo nan dwòg depandans rete eristik. Li enpòtan sonje ke travay sa a ta predi yon avantaj adisyonèl pou dwòg sou rekonpans natirèl. Paske nan aksyon dirèk famasi yo, kapasite yo nan ogmante nivo dopamine sou konsomasyon pa ta pouri sou tan. Se konsa, sèvo a ta repete jwenn siyal la ke dwòg yo "pi bon pase espere."

Berridge ak Robinson (48) te montre ke dopamine pa obligatwa pou pwopriyete yo plezi (edonik) nan sikwoz, ki, nan envestigasyon yo, kontinye ap "renmen" pa rat apovri nan dopamine. Olye de sa yo te pwopoze ke nwayo accumbens transmisyon dopamine medyatè plasman an nan "salyans ankourajman" nan rekonpans ak rekonpans ki gen rapò ak siyal, tankou ke siyal sa yo ka imedyatman deklanche yon eta de "vle" pou objè a objektif kòm diferan de "senpati." Nan wè yo, yon bèt ka toujou "renmen" yon bagay nan absans transmisyon dopamine, men bèt la pa ka itilize enfòmasyon sa a pou motive konpòtman ki nesesè pou jwenn li. An jeneral, li ka konkli ke lage dopamine se pa reprezantasyon entèn pwopriyete hedonik yon objè; eksperyans yo pa Schultz et al. sijere olye ke dopamine sèvi kòm yon siyal prediksyon-erè ki fòme konpòtman pi efikasman jwenn rekonpans.

Sa a wè nan fonksyon Dopamine se ki konsistan avèk modèl enfòmatik nan aprantisaj ranfòsman (9, 53, 54). Modèl aprantisaj ranfòsman baze sou ipotèz ke objektif yon òganis se aprann aji yon fason pou maksimize rekonpans nan lavni. Lè modèl sa yo aplike nan done yo fizyolojik ki dekri pi bonè, poz ak spike fazik nan newòn dopamine ka konsèptyalize kòm reprezantasyon entèn nan erè prediksyon rekonpans pa ki te planifye oswa aktyèl aksyon yo nan makak la ("ajan") yo "kritike" pa siyal ranfòsman (sa vle di, rekonpans ki vire soti nan pi bon, vin pi mal, oswa jan sa prevwa). Lage Dopamine ka konsa fòme estimilis-rekonpans aprantisaj amelyore prediksyon pandan ke li tou fòm estimilis-aksyon aprantisaj, sa vle di, repons lan konpòtman nan rekonpans ki gen rapò ak stimuli (8, 9). Bay chans ke dwòg depandans depase stimuli natirèl nan disponiblite a, kantite, ak pèrsistans nan ogmante nivo Dopamine sinaptik, yon konsekans prevwa nan ipotèz sa yo ta dwe pwofon surimplikasyon nan siyifikasyon an motivasyonèl nan siyal ki predi akouchman an nan dwòg. An menm tan an, anpil rete klè. Pou egzanp, nan makak yo etidye pa Schultz ak kòlèg li, eklat tou kout ak poz nan revokasyon an nan neurones Dopamine te sèvi kòm yon prediksyon-erè siyal. Sepandan, dwòg tankou anfetamin ka aji pou anpil tan epi konsa ta ka deranje tout modèl nòmal nan lage dopamine, tou de Tonik ak faz, yo pwodwi yon sib dopamine èkstrèmeman nòmal. Efè cinétique dopamine dwòg ki gen rapò sou konpansasyon ki gen rapò ak rekonpans yo sèlman kòmanse pou etidye (55).

Yon wòl pou lakòt Prefrontal la

Nan sikonstans nòmal, òganis yo evalye anpil objektif, sa ki fè li nesesè pou yo chwazi pami yo. Yon aspè enpòtan nan dejwe se rediksyon nan pathologie nan seleksyon objektif sa yo ki ki gen rapò ak dwòg. Reprezantasyon nan objektif, plasman nan valè yo, ak seleksyon nan aksyon ki baze sou evaliasyon pwopriete a ki kapab lakòz depann sou cortical a prefrontal. (56-59). Ranpli avèk siksè nan objektif-dirije konpòtman, si nourraj (oswa nan tan modèn, fè makèt) pou manje oswa manje pou ewoyin, mande pou yon sekans konplèks ak pwolonje nan aksyon ki dwe konsève malgre obstak ak distraksyon. Se kontwòl la mantal ki pèmèt objektif-dirije konpòtman pou li ale nan yon konklizyon siksè te panse yo depann sou antretyen aktif nan reprezantasyon objektif ki nan cortical a prefrontal. (56, 59). Pli lwen, li te ipotèz ke kapasite nan mete ajou enfòmasyon ki nan cortical a prefrontal sa yo ki ka objektif nouvo dwe chwazi ak pèseverans evite gatèd pa liberasyon fazik Dopamine. (8, 60).

Si lage faz Dopamine bay yon siyal gating nan cortical prefrontal, dwòg depandans ta pwodui yon siyal ki pisan, men trè defòme ki deranje nòmal dopamine ki gen rapò ak aprantisaj nan cortical la prefrontal, osi byen ke nan nwayo accumbens yo ak stryat dorsal. (9, 19). Anplis, nan yon moun dejwe, adaptasyon neral nan repetitif, twòp bonbadman dopaminergic (61) ta ka diminye repons a rekonpans natirèl oswa rekonpans ki gen rapò ak siyal ki provok pi fèb stimulation dopamine, konpare ak dwòg ki dirèkteman lakòz dopamine lage; sa vle di, stimilasyon natirèl yo ta kapab febli pou louvri mekanis prekontrakte pwojeksyon an nan yon moun ki dejwe, kidonk yo pa enfliyanse seleksyon objektif yo. Rezilta yo nan yon senaryo konsa ta dwe yon reprezantasyon partial nan mond lan, pwisan ki twò gwo nan direksyon pou siyal ki gen rapò ak dwòg ak lwen lòt chwa, konsa kontribiye nan pèt la nan kontwòl sou itilizasyon dwòg ki karakterize dejwe. Li se enteresan sonje ke inisyal neuroimaging inisyal rapòte modèl nòmal nan deklanchman nan cortical a cingulate ak òtèz cortical prefrontal nan sijè dejwe. (62-64).

Malgre ke nesesè pouw fè envestigasyon an plis oswojyolojik pou konprann efè tonik ak sibstans Dopamine siyal yo, nan ki fason dwòg depandans deranje yo, ak konsekans yo fonksyonèl nan ki dezòd, konpreyansyon aktyèl la nan wòl Dopamine nan tou de estimilasyon-rekonpans aprantisaj ak estimilis -action aprantisaj gen plizyè enplikasyon enpòtan pou devlopman nan dejwe dwòg. Replik ki predi disponiblite dwòg ta pran sou salience ankourajman menmen, atravè aksyon dopamine nan nwayo accumbens yo ak cortical prefrontal, ak dwòg-ap chèche repèktuy konpòtman yo ta pwisan konsolide pa aksyon Dopamine nan cortical la prefrontal ak striatum dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

Enplikasyon nan espesifikite la nan Dwòg ki asosye repou

Stimulus-rekonpans ak estimilis-aksyon aprantisaj asosye siyal espesifik, ki fèt nan kontèks espesifik, ak efè patikilye tankou "vle" yon rekonpans, pran aksyon jwenn rekonpans lan, ak konsomasyon nan rekonpans lan. (Yon aspè enpòtan nan kontèks se si wi ou non replik la delivre plis oswa mwens pwòch rekonpans lan [66]; pou egzanp, gen yon dwòg ki asosye Reyalite nan yon laboratwa gen yon enplikasyon diferan pou aksyon pase fè eksperyans menm siy la nan lari a.) Aprantisaj siyifikasyon nan yon Replik epi konekte ki enfòmasyon ak yon repons apwopriye mande pou depo a nan modèl espesifik nan enfòmasyon. nan sèvo a. Enfòmasyon sa a ki estoke yo dwe bay reprezantasyon entèn nan estimilis ki gen rapò ak rekonpans lan, valè li yo, ak yon seri de sekans aksyon pou ke Replik la ka deklanche yon efikas ak efikas repons konpòtman. (19). Menm bagay la tou dwe vrè pou siyal degoutans ki danje siyal la.

Si ipotèz la prediksyon-erè nan aksyon Dopamine se kòrèk, fazik dopamine yo egzije pou sèvo a mete ajou siyifikasyon prediksyon nan siyal. Si ipotèz la Dopamine-gating nan cortical fonksyon prefrontal ki kòrèk, se Dopamine faz ki nesesè yo mete ajou seleksyon objektif. Nan nenpòt ka, sepandan, Dopamine bay enfòmasyon jeneral sou eta a motivasyonèl nan òganis lan; newòn dopamin yo pa presize enfòmasyon detaye sou pèsepsyon ki gen rapò ak rekonpans, plan, oswa aksyon. Achitekti sistèm dopamine la — yon ti kantite kò selilè ki sitiye nan midbrain la ki ka dife ansanm ak pwojè lajman nan tout forebrain la, ak yon sèl newòn inèrvè objektif miltip-se pa fezab nan depo a nan enfòmasyon egzak. (67). Olye de sa, sa a "spraylike" achitekti se ideyal pou kowòdone repons a stimuli enpòtan atravè sikui yo nan sèvo anpil ki sipòte reprezantasyon egzak nan enfòmasyon sansoryèl oswa nan sekans aksyon. Enfòmasyon presi sou yon estimilis ak sa li predi (egzanp, ke yon ale sèten, yon seremoni sèten, oswa yon odè sèten - men se pa yon odè ki pre relasyon - predi livrezon dwòg) se depann sou sistèm sansoryèl ak memwa ki anrejistre detay yo nan eksperyans avèk gwo fidelite. Enfòmasyon espesifik sou siyal, evalyasyon siyifikasyon yo, ak repons motè aprann depann sou sikwi ki sipòte presi nerotransmisyon pwen-a-pwen epi itilize nerotransmeteur eksitasyon tankou glutamat. Se konsa, li se entèraksyon an asosyatif ant glutamate ak newòn dopamine nan estrikti fonksyonèl tankou divès nwayo accumbens yo, prefrontal cortical, amigdala, ak dorsal striatum (68, 69) ki pote ansanm espesifik enfòmasyon sansoryèl oswa sekans aksyon espesifik ki gen enfòmasyon sou eta a motivasyonèl nan òganis lan ak entèlijans sapience la nan siyal nan anviwònman an. Kondisyon yo fonksyonèl pou anrejistre enfòmasyon detaye sou rekonpans ki gen rapò ak stimuli ak repons aksyon yo kapab fè yo sanble ak sa yo kache lòt fòm nan asosyatif alontèm memwa, ki soti nan ki swiv dirèkteman ipotèz la ki depandans reprezante yon eskanmòte patolojik nan sistèm memwa ki gen rapò ak rekonpanse. (11, 19).

Robinson ak Berridge (30, 70) pwopoze yon View altènatif-ipotèz la sansibilizasyon ankourajman nan dejwe. Nan wè sa a, chak jou administrasyon dwòg pwodui tolerans nan kèk efè dwòg men amelyorasyon pwogresis-oswa sansibilizasyon-nan lòt moun (71). Pou egzanp, nan rat, piki chak jou nan kokayin oswa anfetamin pwodui yon ogmantasyon pwogresis nan aktivite lokomotè. Sansibilizasyon se yon modèl atiran pou dejwe paske sansibilizasyon se yon pwosesis ki dire lontan e paske kèk fòm sansibilizasyon ka eksprime nan yon mannyè kontèks depandan. (72). Se konsa, pou egzanp, si rat resevwa yon piki amfetamin chak jou nan yon kaj tès olye ke kaj lakay yo, yo montre konpòtman sansibilize lokomotè lè yo mete l ankò nan kaj tès sa a. Teyori a sansibilizasyon ankourajman poze ke menm jan konpòtman lokomotè ka sansibilize, repete administrasyon dwòg sansibilize yon sistèm neral ki asiyen salience ankourajman (kòm opoze a valè edonik oswa "senpati") nan dwòg ak siyal ki gen rapò ak dwòg. Sa a salience ankourajman ta mennen nan entans "vle" nan dwòg ki ta ka aktive pa siyal dwòg ki asosye (30, 70). Nan prensipal la, gade nan ankouraje sansibilizasyon ki konsistan avèk gade nan ki Dopamine fonksyon kòm yon siy prediksyon-erè rekonpans (9). Li ta sanble san kontwovèsyal la ki entèlijans saience nan dwòg ki gen rapò ak ranfòse nan adikte moun. Anplis, pa gen okenn dezakò ke kapasite nan sa yo siyal yo aktive dwòg vle oswa chèche dwòg depann sou mekanis aprantisaj asosyatif. Pwen an nan dezakò se si wi ou non mekanis la neral nan sansibilizasyon, kòm li se kounye a konprann soti nan modèl bèt, jwe yon wòl nesesè nan dejwe moun. Nan modèl bèt, se konpòtman sansiblize lokomotè inisye nan zòn nan ventral tegmental epi li se Lè sa a, eksprime nan nwayo accumbens yo. (73, 74), prezimableman nan amelyorasyon nan repons dopamine. Bay omojèn relatif nan pwojeksyon zòn ventral tegmental nwayo accumbens yo oswa nan cortical a prefrontal ak kapasite a nan pwojeksyon sa yo kominike avèk newòn anpil, li difisil a eksplike ki jan tankou ranfòse (sansibilize) reyaksyon dopamine te kapab tache ak dwòg espesifik- ki gen rapò ak san yo pa rele sou fòmil yo nan memwa asosyatif. Malgre yon literati eksperimantal toujou konfonn, prèv ki sot pase ki sòti nan yon etid sou jèn-knockout sourit ki manke reseptè glutamat AMPA fonksyon yo te jwenn yon izolman ant kokozin-induit sansibilizasyon lokomoteur (ki te kenbe nan sourit yo pent) ak aprantisaj asosyatif; se sa ki, sourit yo pa gen okenn ankò demontre yon repons lokomote kondisyone lè yo mete l nan yon kontèks ki deja asosye ak kokayin, ni yo te montre kondisyon preferans plas yo. (75). Nan yon minimòm eksperyans sa yo souliye wòl nan kritik nan mekanis aprantisaj asosyativ pou kodaj la nan espesifik siy dwòg ak pou konekte siyal sa yo avèk yo espesifik repons yo (19, 23). Menm si sansibilizasyon yo te dwe demontre nan moun (ki pa te konvenkant te fè), li se klè ki sa wòl li ta dwe pi lwen pase amelyore Dopamine-depann de aprantisaj mekanis yo lè yo ogmante lage Dopamine nan kontèks espesifik. Li se finalman sa yo mekanism aprantisaj ki responsab pou kodaj reprezantasyon an nan trè espesifik, pisans surevaluasyon dwòg ak pou konekte yo ak espesifik dwòg-chèche konpòtman ak repons emosyonèl.

Finalman, yon eksplikasyon sou dejwe mande pou yon teyori pèsistans li. Anpil kesyon rete sou fòmil yo pa ki memwa alontèm pèsiste pou plizyè ane oswa menm tout lavi (15, 16, 76). Soti nan pwen sa a de vi, sansibilize repons Dopamine nan dwòg ak siyal dwòg ta ka mennen nan konsolidasyon ranfòse nan dwòg ki gen rapò ak asosye memwa, men pèrsistans nan dejwe ta sanble yo dwe ki baze sou renovasyon nan sinaps ak sikwi ki panse yo dwe karakteristik nan. alontèm memwa asosyatif (15, 16).

Mobil Selilè ak Molekilè nan Dejwe ak memwa Alontèm

Kòm enplisit pa diskisyon an pi wo a, kandida fòmil molekilè ak selilè nan dejwe nan nivo konpòtman ak sistèm finalman dwe eksplike 1) ki jan repete epizòd nan lage dopamine konsolide konpòtman pran dwòg nan itilizasyon konpulsif, 2) ki jan risk pou yo rplonje soti nan yon dwòg- eta gratis ka pèsiste pou ane, ak 3) ki jan siyal ki gen rapò ak dwòg rive kontwole konpòtman. Mekanis siyal intracellular ki pwodwi plastisite sinaptik yo se mekanis kandida atire pou dejwe paske yo ka konvèti siyal dwòg-pwovoke, tankou lage dopamine, nan chanjman ki dire lontan nan fonksyon neral ak finalman nan renovasyon nan sikwi newòn. Plastisite sinaptik se konplèks, men li ka eristikman divize an mekanis ki chanje fòs la oswa "pwa" nan koneksyon ki deja egziste ak sa yo ki ta ka mennen nan fòmasyon sinaps oswa eliminasyon ak renovasyon nan estrikti a nan dendrit oswa axon (15).

Kòm te dekri, espesifik nan siyal dwòg ak relasyon yo nan sekans konpòtman espesifik sijere ke omwen kèk nan mekanis yo dejwe kache yo dwe asosyatif ak sinaps espesifik. Mekanis kandida yo pi byen-karakterize pou chanje fòs sinaptik ki tou de asosyatif ak sinaps espesifik yo se yon tan ki long potentiation ak depresyon ki dire lontan. Mekanis sa yo te ipotèz yo jwe wòl kritik nan anpil fòm eksperyans-depandans plastisit, ki gen ladan divès kalite fòm aprantisaj ak memwa (77, 78). Fòmil sa yo nan plastisit sinaptik te kapab mennen imedyatman nan reyòganizasyon nan sikwi neral pa chanje jèn ak pwoteyin ekspresyon nan newòn ki ap resevwa siyal ranfòse oswa diminye kòm yon rezilta nan yon tan ki long potansyasyon oswa long tèm depresyon. Yo te alontèm potansyasyon ak long tèm depresyon konsa vin fòmil kandida enpòtan pou dwòg-pwovoke altènasyon yo nan fonksyon sikwi neral ki poze li rive ak dejwe. (11). Gen kounye a bon prèv ki montre tou de mekanism rive nan nwayo accumbens yo ak lòt sib nan mesolimbic Dopamine newòn kòm yon konsekans nan administrasyon dwòg, ak prèv k ap grandi sijere yo ke yo ka jwe yon wòl enpòtan nan devlopman dejwe. Yon diskisyon an detay sou sa yo jwenn depase sijè ki abòde lan revizyon sa a (pou revizyon, gade referans 11, 79-81). Mekanis molekilè kache potansyasyon alontèm ak depresyon alontèm gen ladan règleman eta fosforilasyon pwoteyin kle yo, chanjman nan disponibilite reseptè glutam nan sinaps la, ak règleman ekspresyon jèn. (78, 82).

Kesyon an sou ki jan souvni pèsiste (15, 16, 76) se trè enpòtan nan depandans epi yo pa ankò satisfezan reponn, men pèsistans finalman te panse enplike nan reyòganizasyon fizik nan sinaps ak sikui. Rezilta pwovokasyon bonè yo te demontre ke anfetamin ak kokayin ka pwodwi altènasyon mòfoloji nan dandrit nan nwayo accumbens yo ak cortical prefrontal (83, 84).

Yon mekanis kandida enpòtan pou renovasyon fizik dandrit yo, akon yo, ak sinaps yo modifye dwòg nan ekspresyon jèn oswa nan tradiksyon pwoteyin. Nan ekstrèm yo nan kou tan, de kalite règleman jèn te kapab kontribye nan alontèm memwa, ki gen ladan ipotèz memwa pwosesis yo pathological dejenere dejwe: 1) depi lontan te viv - oswa desann-règleman nan ekspresyon yon jèn oswa pwoteyin ak 2 ) yon pete brèf nan ekspresyon jèn (oswa tradiksyon pwoteyin) ki mennen nan renovasyon fizik nan sinaps (sètadi, modifikasyon mòfoloji ki mennen nan chanjman nan fòs sinaptik, jenerasyon nan nouvo sinaps, oswa koupe nan synapses ki deja egziste) ak, konsa, nan reyòganizasyon nan sikwi yo. Tou de kalite altènasyon nan ekspresyon jèn yo te obsève an repons a Dopamine stimulation ak dwòg depandans tankou kokayin (85, 86).

Pi resan ki dire lontan modifye molekilè a ke yo rekonèt ki rive nan repons a dwòg depandans (ak lòt stimuli) nan nwayo accumbens yo ak stryat dorsal se moute-règleman nan ki estab, fòm modifikasyon post-tradisyonèl nan transkripsyon an factorFosB (85). Nan fen lòt la nan spectre tanporèl la se pasajè (minit a èdtan) ekspresyon nan yon gwo kantite jèn depann sou aktivasyon nan Dopamine D₁ reseptè ak nan transkripsyon faktè CREB, siklik eleman nan repons AMP obligatwa pwoteyin (86). CREB se aktive pa kinases pwoteyin miltip, ki gen ladan siklik AMP-depann pwoteyin kinaz la ak plizyè Ca²⁺-depandan pwoteyin kinases tankou kalsyòm / calmodulin depandan pwoteyin kinaz kalite IV (87, 88). Paske CREB ka reponn a tou de AMP nan siklik ak Ca²⁺ wout epi yo ka Se poutèt sa aji kòm yon detektè konyensidans, li te deklanchman li te wè kòm yon kandida pou patisipasyon nan potansyèl alontèm ak nan memwa asosyatif. An reyalite, yon gwo kò rechèch tou de nan envètebre ak sourit sipòte yon wòl enpòtan pou CREB nan memwa alontèm (pou revizyon, gade referans. 87 ak 88).

Bay yon teyori nan dejwe kòm yon uzurpasyon pathologie nan long tèm memwa, yo bay wòl la de pli zan pli byen etabli pou CREB nan plizyè fòm nan memwa alontèm. (87, 88), ak bay kapasite nan kokayin ak anfetamin aktive CREB (88-90), te gen anpil enterè nan wòl nan posib nan CREB nan konsolidasyon an nan memwa rekonpans ki gen rapò ak (11, 19). Prèv dirèk pou tankou yon wòl se toujou manke. Genyen, sepandan, relativman prèv solid ki lye ak kokayin ak anfetamin eksitasyon Dopamine D la₁ chemen reseptè-CREB tolerans ak depandans. Pi byen etidye jèn sib ki ranplase CREB ki ka patisipe nan tolerans ak depandans se jèn prodinorfin (91-93), ki kodan andojèn peptides dynorphin opioid ki kapon agonist reseptè kappa. Kokayin oswa anfetamin mennen nan Dopamine eksitasyon nan D₁ reseptè sou newòn nan nwayo accumbens yo ak dorsal striatum, ki mennen nan vire CREB fosforilasyon ak deklanchman nan prodynorphin ekspresyon jèn. (93). Peptides yo ki gen rapò dinorfin yo transpòte nan akson kolateral frekan nan newòn striatal, ki soti nan kote yo anpeche lage nan Dopamine nan tèminal yo nan midbrain Dopamin newòn, konsa diminye reyaksyon a nan sistèm dopamine. (91, 94). D₁ ogmantasyon medyatè reseptè nan dinorfin ka konsa dwe entèprete kòm yon adaptasyon òtwostatik nan eksitasyon Dopamine twòp nan newòn sib nan nwayo accumbens yo ak stryat dorsal ki manje tounen nan ralanti lage plis dopamine. (91). Ki konsistan avèk lide sa a, surèkspresyon nan CREB nan nwayo accumbens yo medyatè pa yon vektè viral ogmante ekspresyon jèn prodynorphin ak diminye efè yo rekonpanse nan kokayin. (95). Efè rekonpanse nan kokayin kapab retabli nan modèl sa a pa administrasyon nan yon antagonist reseptè kappa (95).

Adaptasyon homeostatic tankou endiksyon nan dinorfin, ki diminye reyaksyon a nan sistèm Dopamine, ta parèt yo jwe yon wòl nan depandans ak retrè. (26, 96). Bay wòl nan limite nan depandans nan patojenèz la nan dejwe (6, 11, 19, 27, 40), lòt etid yo te konsantre sou mekanis potansyèl molekilè ki ta ka kontribye nan amelyorasyon nan rekonpans dwòg (pou revizyon, gade referans 12, 13). Kandida ki pi byen etidye nan dat la se faktè transkripsyon BFosB. Long surèkspresyon nan Δ FosB nan yon modèl sourit aksidan transjenik ogmante efè yo rekonpanse nan kokayin, ak twòp ekspresyon nan CREB ak kout tèm ekspresyon de hadFosB te gen efè nan opoze a diminye rekonpans dwòg. (97). Anplis de sa, yon pwofil klèman diferan nan ekspresyon jèn nan sèvo a sourit te pwodwi pa ekspresyon pwolonje nan ,FosB, konpare ak CREB oswa ekspresyon kout tèm de ΔFosB (97). Enplikasyon sa yo jwenn ke omwen kèk jèn ki eksprime en nan CREB, tankou jèn pro-dinorfin lan. (93), yo patisipe nan tolerans ak depandans ak jèn ki eksprime en nan BFosB ka kandida pou amelyore repons pou rekonpans ak rekonpans ki gen rapò ak siyal. Analiz la konplike pa ki deja egziste teknoloji eksperimantal paske tout mekanism atifisyèlman overexpress CREB ansibleman depase kou a tan nòmal (minit) nan fosforilizasyon CREB ak defosforilasyon anba sikonstans nòmal. Se konsa, yon wòl pou CREB nan konsolidasyon nan rekonpans ki gen rapò ak memwa asosyatif pa ta dwe abandone sou baz prèv la ki deja egziste. Nouvo efò pou devlope modèl bèt adiksyon (98, 99) ka pwouve trè itil nan efò yo gen rapò ak medikaman-enpak ekspresyon jèn nan plastisit sinaptism, renovasyon sinaptik, ak konpòtman ki enpòtan.

Konklizyon

Abstrè  |  Yon eskanmòte nan sistèm neral ki gen rapò ak pouswit nan rekonpans yo  |  Enplikasyon nan espesifikite la nan Dwòg ki asosye repou  |  Mobil Selilè ak Molekilè nan Dejwe ak memwa Alontèm  |  Konklizyon  |  Referans

Ipotèz Dopamine la nan aksyon dwòg te vin lajan mwens pase de deseni de sa (38-40). Nan moman sa a, Dopamine te lajman konsèptualize kòm yon siyal edronik, epi yo te depandans lajman nan tèm hedwonik, ak depandans ak retrè wè sa tankou chofè kle nan pran dwòg konpulsif. Efò ki pi resan nan divès nivo analiz te bay yon foto byen lwen pi rich ak byen lwen pi konplèks nan aksyon Dopamine ak kijan li ta ka pwodui dejwe, men nouvo enfòmasyon ak nouvo konstriksyon teyorik yo te leve anpil kesyon jan yo te reponn. Nan revizyon sa a mwen te diskite ke sa nou konnen sou dejwe nan dat pi bon kaptire pa gade nan ke li reprezante yon uzurpasyon pathologie nan fòmil yo nan rekonpans ki gen rapò ak aprantisaj ak memwa. Sepandan, li ta dwe tou klè ke anpil moso nan devinèt la yo ki disparèt, ki gen ladan kèk gwo olye gwo, tankou fason egzak la nan ki dwòg diferan deranje Tonik ak fazik sondaj Dopamine nan sikwi diferan, konsekans yo fonksyonèl nan ki dezòd, ak mekanis selilè ak molekilè kote medikaman depandans modifye sinaps ak sikwi yo. Malgre defi sa yo, newosyans fondamantal ak klinik te pwodwi yon foto byen lwen plis egzat ak gaya nan dejwe ke nou te gen yon kèk ane kout Anons sa pibliye depi.

Resevwa Aug. 19, 2004; revizyon te resevwa Nov. 15, 2004; aksepte desanm 3, 2004. Soti nan Depatman nerobioloji, Harvard Medical School, Boston; ak Biwo Provost la, Inivèsite Harvard. Demann nan korespondans ak reprentasyon bay Dr Hyman, Biwo Provost la, Massachusetts Hall, Inivèsite Harvard, Cambridge, MA 02138; [imèl pwoteje] (e-mail).

Referans

Abstrè  |  Yon eskanmòte nan sistèm neral ki gen rapò ak pouswit nan rekonpans yo  |  Enplikasyon nan espesifikite la nan Dwòg ki asosye repou  |  Mobil Selilè ak Molekilè nan Dejwe ak memwa Alontèm  |  Konklizyon  |  Referans