Dejwe: Diminye Sansiblite Rekonpans ak Ogmante Sensibilite Atant Konplo Konble Sikwi Kontwòl sèvo a (2010)

entwodiksyon

Dènye ane 25 nan rechèch newosyans te pwodwi prèv ke dejwe se yon maladi nan sèvo a, bay yon agiman pwisan pou konfime menm estanda yo nan swen medikal nan moun ki dejwe kòm sa yo ki komen nan lòt maladi ki gen yon gwo enpak piblik, tankou dyabèt. Vreman vre, rechèch la sou dejwe te kòmanse dekouvwi sekans lan nan evènman ak ki dire lontan seka ki ka rezilta nan abi a pèsistan nan yon sibstans ki depandans. Etid sa yo montre ki jan repete itilizasyon dwòg ka vize molekil kle yo ak sikwi nan sèvo, ak evantyèlman deranje pwosesis yo lòd pi wo ki anba emosyon, koyisyon ak konpòtman. Nou te aprann ke se dejwe karakterize pa yon sik agrandi nan disfonksyonman nan sèvo a. Andikap la anjeneral kòmanse nan evolisyonè zòn ki pi primitif nan sèvo a ki rekonpans pwosesis, ak Lè sa a, deplase sou lòt zòn ki responsab pou fonksyon mantal pi konplèks. Se konsa, nan adisyon a rekonpans, moun ki dejwe ka fè eksperyans deranjman grav nan aprantisaj (memwa, kondisyone, abitid), fonksyon egzekitif (enpilsyon enpilsyon, pran desizyon, reta satisfaksyon), konesans konsyans (interoception) e menm emosyonèl (atitid ak estrès reyaksyon) fonksyon.

Desen lajman soti nan rezilta yo nan syans D nan sèvo ki itilize pozisyon emisyon tomografi (PET), nou entwodwi sikwi yo nan sèvo kle ki afekte pa abi-a kwonik nan dwòg ak Lè sa a, prezante yon modèl aderan, dapre ki adiksyon sò kòm rezilta a nèt nan. pwosesis enfòmasyon dezekilib nan ak nan mitan sikwi sa yo. Yon konpreyansyon konplè sou pwosesis sa yo gradyèl adaptasyon (neuroplastic) nan sèvo, ak nan faktè sa yo frajilite biyolojik ak anviwònman ki enfliyanse chans yo, se kritik pou devlopman nan prevansyon pi efikas ak apwòch tretman sa yo konbat dejwe.

Segondè, men kout, eklat nan Dopamine yo gen obligasyon pou dejwe

Dejwe se, premye ak surtout, yon maladi nan sistèm rekonpans sèvo a. Sistèm sa a itilize nerotransmeteur dopamine (DA) kòm pi gwo lajan li pou relè enfòmasyon yo. Nan sèvo DA jwe yon wòl kle nan pwosesis la nan enfòmasyon sou saliency [1, 2], ki se nan kè yo nan kapasite li nan kontwole oswa enfliyanse rekonpans [...3, 4], rekonpanse atant5], motivasyon, emosyon, ak santiman yo nan plezi. Liberasyon pasajè DA nan striatom ventral nan sèvo a se yon evènman ki nesesè, kwake pa ase, nan pwosesis konplèks ki anjandre sansasyon nan rekonpans: ogmantasyon nan DA parèt yo dwe pozitivman ki gen rapò ak entansite a nan "segondè" ki matyè eksperyans. Repons kondisyone yo sèlman pwovoke lè DA repete lage tankou sa yo byen file, pasajè, vag, an repons a dwòg oswa siyal dwòg ki asosye.

Enteresan, dirèkteman oswa endirèkteman, tout dwòg depandans travay pa deklanche ekzajere men pasajè ogmantasyon nan DA entérèdi nan yon rejyon kle nan rekonpans (lenbik) sistèm lan [...6, 7], espesyalman, nan nwayo accumbens (Nac) ki sitiye nan striatum ventral la. Sa yo DA ki sanble ak, nan kèk ka anpil surpasser, ogmantasyon yo fizyolojik deklanche nan yon stimuli natirèlman plezi (anjeneral refere yo kòm reinforcers natirèl oswa rekonpans). Kòm nou ta espere, imen syans imèn syans lè l sèvi avèk pozisyon emisyon tomografi (PET), yo te montre klèman ke DA a ogmante pwovoke pa diferan klas nan dwòg (egzanp. estimilan (Figi 1A), [8, 9], nikotin [10], ak alkòl [11]) nan vant ventrik la, yo lye ak eksperyans subjectif nan gwo mouvman (oswa wo) pandan entoksikasyon [12, 13, 14]. Depi etid PET yo ka fè nan matyè reveye imen li posib tou trase relasyon ki genyen ant rapò yo subjectif nan efè dwòg ak chanjman yo relatif nan nivo DA. Pifò etid yo rapòte ke moun ki montre pi gwo DA ogmantasyon apre ekspozisyon dwòg [anfetamin, nikotin, alkòl, metilfenidat (MPH)] tou rapòte segondè ki pi entans oswa gwo fètFigi 1B).

Etid sou bèt ak sou imen demontre ke vitès ak yon dwòg antre nan, aji sou, epi kite sèvo a (sètadi pwofil famasiyinetik li yo) jwe yon wòl fondamantal nan detèmine efè ranfòsman li yo. Vreman vre, chak dwòg nan abi ki gen sibstans ki sou farmakokinetik nan sèvo yo te mezire ak PET (kokayin, MPH, metanfetamin, ak nikotin) montre menm pwofil la lè administrasyon an se nan venn, sètadi, nivo somè nan sèvo imen an rive nan 10 min (Figi 2A) ak sa a absorption vit ki asosye ak "segondè a" (Figi 2B). Baze sou asosyasyon sa a, li swiv ke asire ke yon dwòg depandans antre nan sèvo a tou dousman ke posib ta dwe yon fason efikas pou minimize potansyèl ranfòsman li yo, kon sa responsablite abi li yo. Nou fèt yon eksperyans pou teste ipotèz sa a avèk MPH dwòg estimilan, ki, tankou kokayin, ogmante DA pa ralanti transpò li tounen nan newòn presynaptic (sètadi pa bloke transpòtè DA), konsa agrandisman siyal la DA. Vreman vre, nou te jwenn ke, pandan y ap administrasyon nan venn nan MPH se souvan eforigenic, oralman bay MPH, ki tou ogmante DA nan striatum la [...15], men avèk 6- a 12 pliye pi rafine farmakokinik, pa tipikman konnen jan ranfòse [16, 17]. Se konsa, echèk nan oral MP - oswa anfetamin [...18] pou zafè sa a - pou pwovoke yon gwo chans pou refleksyon rapidman absorption yo nan sèvo a ...19]. Se poutèt sa, li rezonab pwopoze egzistans lan nan yon korelasyon pre ant pousantaj la nan ki yon dwòg nan abi antre nan sèvo a, ki detèmine vitès la nan ki DA ogmante nan ventre striatum a, ak efè ranfòse li yo [...20, 21, 22]. Nan lòt mo, pou yon dwòg fè egzèsis ranfòse efè li gen ogmante DA toudenkou. Poukisa ta dwe konsa?

Baze sou grandè a ak dire de nerf tire, DA siyal ka pran youn nan de fòm debaz: fazik oswa Tonik. Siyal sifas ki karakterize pa anplitid ki anwo nan syèl la ak kout tire piki, alòske siyal tonik la gen tipikman anplitid ba ak yon kou tan ki pi long ou byen soutni. Distenksyon an enpòtan paske li sanble ke faz sismik DA nesesè pou dwòg abi pwovoke "repons kondisyone," ki se youn nan neuroadaptasyon inisyal yo ki swiv ekspoze a ranfòse stimuli (ki gen ladan yon dwòg). Youn nan aspè yo distenge ki lye faz siyal ak kondisyone se patisipasyon an nan D2R ak glutamate n-mètil-d-saksik asidik (NMDA) reseptè [23]. Nan lòt men an, Tonik DA siyal jwe yon wòl nan batman an nan k ap travay memwa ak lòt pwosesis egzekitif. Kèk nan karakteristik yo ki distenge sa a mòd siyal soti nan kalite a faz yo ke li opere sitou nan pi ba vokasyon DA reseptè (DA reseptè D1). Sepandan, e malgre diferan mekanism ki enplike, ekspozisyon medikaman très (ak chanjman nan tonik DA siyalizasyon sa yo nan reseptè) te tou te enplike nan chanjman neuroplastic ki te rezilta nan kondisyone [25] atravè modifikasyon NMDA ak ak alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) glutamate reseptè yo []24].

Prèv la endike ke brid sou kouman dwòg-pwovoke ogmantasyon nan DA imite pwogresif faz DA selil. Sa ede eksplike poukisa itilizasyon kwonik yon sibstans depandans ka jenere repons tèlman kondisyone ak medikaman an li menm, atant li, ak siy myriad (moun, bagay ak kote) ki asosye avèk itilizasyon li yo. Sepandan, pandan efè egi ki ranfòse nan dwòg abi ki depann sou ogmantasyon DA sa yo vit yo gen anpil chans "nesesè" pou devlopman nan dejwe, yo klèman yo pa "ase." Ekspoze dwòg repete lakòz chanjman nan DA fonksyon nan sèvo ki pran tan nan ... devlope paske yo rezilta soti nan neuroadaptasyon segondè nan lòt sistèm nerotransmeteur (egzanp glutamate [26] e petèt tou asid γ-aminobutyiric (GABA)) ki, evantyèlman, afekte sikui sèvo adisyonèl modulation pa DA. Sikui sa yo konsantre nan seksyon kap vini yo.

Abi dwòg kwonik downregulates reseptè Dopamine ak pwodiksyon dopamine: "segondè a" se afebli

Lefèt ke itilizasyon dwòg dwe kwonik anvan adiksyon pran rasin se yon endikasyon ki klè ke maladi a se rann, nan moun ki vilnerab, sou perturbation repete nan sistèm rekonpans lan. Perturbation sa yo ka evantyèlman mennen nan neuroadaptasyon nan anpil lòt sikui (motivasyon / kondwi, inhibition kontwòl / fonksyon egzekitif, ak memwa / kondisyone) ki tou modulation pa DA [27]. Pami neuro-adaptasyon yo ki te toujou rapòte nan sijè dejwe yo rediksyon yo siyifikatif nan nivo yo nan D2R (bon rapèl) reseptè yo ak nan kantite lajan an nan DA lage nan DA selil [...28] (Fig. 3). Enpòtan, defisi sa yo asosye avèk aktivite metabolis rejyonal ki pi ba yo nan zòn cortical prefrontal (PFC) ki kritik pou bon pèfòmans egzekitifsètadi doulè cingulate antérieure (CG) ak cortical orbitofrontal (OFC)) (Figi 4A). Obsèvasyon sa a mennen nou nan postila ke sa a ka youn nan fòmil yo ki konekte dezòd dwòg la ki endike nan DA siyal ak administrasyon dwòg konpulsif ak mank de kontwòl sou konsomasyon dwòg ki caractérise dejwe [29]. Epitou, eta a hypodopaminergic ki kapab lakòz ta eksplike sansiblite diminye yon moun dejwe nan rekonpans natirèl (egzanp manje, sèks, elatriye) ak pèrpetuasyon nan itilizasyon dwòg kòm yon mwayen pou yon ti tan konpanse pou defisi sa a [30]. Yon korolè enpòtan nan konesans sa a se ke adrese defisi sa yo (a lè yo ogmante nivo striatal D2R ak ogmante DA lage nan striatum ak rejyon prefrontal) ta ka ofri yon estrateji klinik amelyore enpak la nan dejwe [...31]. Èske gen nenpòt prèv ki ranvèse eta a ipodopaminergic ka gen yon enpak pozitif sou sibstans-abi ki gen rapò ak konpòtman? Repons lan se wi. Etid nou yo montre ke pa fòse twòp pwodiksyon D2R, anndan sistèm rekonpanse rat yo ki gen eksperyans kokayin oswa alkòl, nou ka diminye siyifikativman oto-administrasyon kokayin31] oswa alkòl32], respektivman. Anplis, nan rat, osi byen ke nan imen moun ki abize metanfetamin [...33], yon redwi nivo striatal nan D2R tou ki asosye ak enpilsyon, ak nan rat li predi modèl konpulsif nan dwòg pwòp tèt ou-administrasyon (gade anba a).

Etid D 'yo montre tou ke, nan imen, se depandans ki asosye ak yon diminisyon nan DA lage nan striatum nan ventral ak nan lòt rejyon yo nan striatum a, ak nan repons afebli plezi ak dwòg la nan itilizatè dwòg aktif ak nan detoxified dwògFig. 5) [34]. Sa a te yon konklizyon inatandi depi li te ipotèz ke dejwe reflete yon sansiblite ranfòse nan repons yo rekonpanse (ak kon sa dopaminergic) a dwòg. Nan abizè dwòg, diminye nan lage DA te kapab reflete swa deranje nerofizyoloji nan sikwiyèr la rekonpans (sètadi nan newòn DA ki lage DA nan striatum la) oswa, altènativman, yon règleman reyinyon deranje nan kous la rekonpans pa prefrontal (egzekitif kontwòl) oswa amygdalar (emosyonèl) wout (prefrontal-striatal, amygdalarstrutal glutamatergic wout). Depi yon pi bon kalite malfonksyònman dopaminergic nan striatum a, jan yo wè nan abizè dwòg kwonik, echwe nan kont pou karakteristik yo ki karakterize konpòtman depandans, tankou enpilsyon, anvi, ak rplonje a deklannche pa siy dwòg, li trè posib ke rejyon prefrontal (kòm osi byen ke amygdala a) enplike tou isit la, paske dezòd yo ta pèmèt oswa omwen enfliyanse karakteristik konpòtman sa yo.

Bese nivo reseptè dopamine (DR2) nivo afekte kontwòl sou enpilsyon pa cortical la prefrontal

Li te ipotèz ki gen pwoblèm pou kontwole sou konpòtman pran dwòg konpulsif ki karakterize dejwe pa ka akòz an pati nan disfonksyon espesifik nan rejyon yo devan machin lan nan sèvo a ...35]. Gen kounye a yon kantite siyifikatif prèv ki sipòte nosyon sa a, kòmanse ak etid sou bèt ki eksplore koneksyon ki genyen ant D2R ak kontwòl konpòtman. Eksperyans ak rat klèman montre yon korelasyon ant ba D2R ak enpilsyon [...36], ak ant enpilsans ak dwòg pwòp tèt ou administrasyon [...37]. Men, sa ki koneksyon an? Kòm mansyone deja, nan dwòg abizè, pi ba striatal D2R siyifikativman korelasyon ak pi ba metabolis glikoz nan sèvo nan rejyon kle nan PFC a, tankou OFC a (ki enplike nan atribisyon sapience ak ki gen dezòd rezilta nan konpòtman konpòtman) ak nan CG (ki enplike nan kontwòl inhibition. ak siveyans erè ak ki gen dezòd rezilta nan enpilsyon) (Figi 4B) [38, 39]. Anplis, nan yon etid nou fè nan moun (vle di SD ± laj, 24 + ane) yon istwa fanmi alkolis, men ki moun ki te avèk pa tafyatè tèt yo, nou menm tou nou dekouvri yon asosyasyon siyifikatif ant striatal D3R ak metabolis nan rejyon devan machin lan (CG , OFC, ak dorsolateral PFC) ak tou nan antérieure Insula (ki enplike nan interoception, pwòp tèt ou-konsyans, ak dwòg bzwen) [40] (Fig. 6). Enteresan, moun sa yo te gen pi wo striatal D2R pase kontwole matche ki pa gen okenn istwa fanmi nan tafya, byenke yo pa t 'diferan nan metabolis devan machin lan. Epitou, nan kontwòl yo, striatal D2R pa t 'correspond ak metabolis devan machin lan. Sa a te mennen nou espekile ke pi wo pase nòmal striatal D2R a nan sijè ki gen yon gwo risk jenetik pou tafya pwoteje yo kont tafya nan pati pa ranfòse aktivite nan rejyon prefrontal. Lè konbine, done sa yo sijere ke nivo segondè nan D2R nan striatum te kapab pwoteje tèt yo kont abi dwòg ak dejwe pa kenbe enpilsyon karakteristik anba kontwòl, sètadi, pa reglemante sikwi ki enplike nan inhibition repons konpòtman ak nan kontwole emosyon.

Menm jan tou, nou ipotèz ki rejyon yo prefrontal yo tou patisipe nan rediksyon an nan striatal DA lage (ak ranfòsman) obsève nan sijè dejwe depi yo kontwole DA selil tire nan midbrain ak DA lage nan striatum. Pou teste ipotèz sa a nou evalye relasyon ki genyen ant metabolis debaz nan PFC a ak ogmantasyon nan striatal DA endike pa administrasyon nan venn nan MPH nan kontwòl ak nan alkòl detoxify. Konsekans avèk ipotèz la, nan alkòl nou echwe pou pou detekte asosyasyon nòmal ant debi metòd prefronèl ak DA lage nan striatum, ki sijere ke diminye yo make nan DA lage nan striatum wè nan alkòl reflete an pati règleman move nan aktivite nan sèvo pa rejyon prefrontal sèvo ...34].

Kidonk, nou jwenn yon asosyasyon ant redwi aktivite debaz nan PFC ak redwi striatal D2R nan dwòg-dejwe dwòg, ak ant debaz PFC aktivite ak DA lage nan kontwòl ki pa prezan nan moun ki dejwe. Asosyasyon sa yo gen bonjan koneksyon ant neuroadaptasyon nan chemen PFC yo ak disfonksyonman en nan rekonpans DA ak sistèm motivasyonèl, chans pou enfliyans PFC sou enfliyans ak konpulsivite. Sepandan, sa yo echwe pou kont pou fenomèn konpòtman adisyonèl, tankou efè dwòg ki asosye siyal nan deklanche bzwen, ki ta prezimableman enplike memwa ak aprantisaj sikui.

Kondisyone souvni ak konpòtman estereyotape ranplase "segondè a" kòm chofè a

Over-stimulation nan selil DA nan ventre striatum a evantyèlman etabli nouvo koneksyon fonksyonèl nan sèvo a ant aji nan satisfè ankouraje a, ak evènman yo sitiyasyon ki antoure li (egzanp, anviwònman, woutin nan prepare dwòg la, elatriye), tap mete nouvo , asosyasyon pwisan aprann ki ka deklanche konpòtman. Finalman, memwa a sèlman oswa antisipasyon nan dwòg la ka deklanche konpòtman yo san reflechi ki karakterize moun ki dejwe. Avèk repete itilizasyon dwòg, revokasyon nan selil DA nan striatum la kòmanse chanje nerochemistry kache aprantisaj asosyatif la. Sa a fasilite konsolidasyon an nan memwa maladaptive tras ki gen rapò ak dwòg la, ki ede eksplike kapasite nan tout kalite stimuli dwòg ki asosye (nan esperans lan aprann nan resevwa rekonpans dwòg lè ekspoze a sa yo stimuli) [41] fasilman deklanche DA selil tire. Ak paske nan wòl nan DA nan motivasyon, sa yo DA ogmante deklanche kondwi a motivasyon yo mande yo an sekirite rekonpans lan [...42]. Vreman vre, lè rat yo ekspoze plizyè fwa nan yon estimilis net ki se pè ak dwòg la (kondisyone), li ka provoke DA ogmante epi retabli dwòg oto-administrasyon [...43]. Repons sa yo kondisyone yo klinikman ki enpòtan nan maladi sibstans ki sou-itilize paske yo responsab pou chans pou yon moun ki dejwe rplonje menm apre peryòd pwolonje nan dezentoksikasyon. Koulye a, teknik D 'nan sèvo pèmèt nou teste si ekspozisyon moun nan dwòg ki asosye siyal ka deklanche bzwen dwòg menm jan yo montre nan bèt laboratwa.

Avèk repete itilizasyon dwòg, revokasyon nan selil DA nan striatum la kòmanse chanje nerochemistry kache aprantisaj asosyatif la. Sa a fasilite konsolidasyon an nan memwa maladaptive tras ki gen rapò ak dwòg la, ki ede eksplike kapasite nan tout kalite stimuli dwòg ki asosye (nan esperans lan aprann nan resevwa rekonpans dwòg lè ekspoze a sa yo stimuli) [41] fasilman deklanche DA selil tire. Ak paske nan wòl nan DA nan motivasyon, sa yo DA ogmante deklanche kondwi a motivasyon yo mande yo an sekirite rekonpans lan [...42]. Vreman vre, lè rat yo ekspoze plizyè fwa nan yon estimilis net ki se pè ak dwòg la (kondisyone), li ka provoke DA ogmante epi retabli dwòg oto-administrasyon [...43]. Repons sa yo kondisyone yo klinikman ki enpòtan nan maladi sibstans ki sou-itilize paske yo responsab pou chans pou yon moun ki dejwe rplonje menm apre peryòd pwolonje nan dezentoksikasyon. Koulye a, teknik D 'nan sèvo pèmèt nou teste si ekspozisyon moun nan dwòg ki asosye siyal ka deklanche bzwen dwòg menm jan yo montre nan bèt laboratwa.

Kesyon sa a te envestige nan abizè aktif kokayin. Sèvi ak PET ak [¹¹C] raclopride, de etid endepandan te montre ke ekspoze a yon kokayin-siyal videyo (nan sijè fimen kokayin) men pa nan yon videyo net (nan sèn nati) ogmante striatal DA nan moun sijè dejwe kokayin (Fig. 7) e ke ogmantasyon DA yo te asosye avèk rapò subjectif bzwen dwòg [44, 45]. Pi wo nan ogmantasyon yo DA deklanche nan ekspoze a kokayin-siyal videyo a, plis entans bzè a dwòg. Anplis de sa, mayitid ogmantasyon DA yo te asosye tou ak rezilta severite dejwe, en enpòtans repons kondisyone nan sendwòm klinik dejwe.

Li enpòtan pou mete aksan sou, sepandan, ke malgre fòs la sipoze nan sa yo asosyasyon maladaptive, nou te dènyèman sanble nouvo prèv sijere ke abizè kokayin kenbe kèk kapasite fè eksprè anpeche bzwen. Se poutèt sa, estrateji ranfòse fronto-striatal règleman ka ofri potansyèl benefis ki ka geri ou [...46].

Mete l tout ansanm

Kèk nan karakteristik ki pi pervert nan depandans dwòg se akablan bzwen yo pran dwòg ki ka reemerges menm apre ane nan Abstinans, ak kapasite nan grav konpwomèt nan adikte moun anpeche dwòg k ap chèche yon fwa bwi a eklate malgre byen li te ye konsekans negatif.

Nou te pwopoze yon modèl adiksyon47] ki eksplike nati a pluridimansyonèl nan maladi sa a pa pwopoze yon rezo nan kat sikwi relye, ki gen konbine dys-fonksyonèl pwodiksyon kapab eksplike anpil nan karakteristik yo ki estereyotape konpòtman nan dejwe: (yon) rekonpans, ki gen ladan plizyè nwayo nan fondamantal nwayo yo, espesyalman. ventral striatum, ki gen Nac ki resevwa D 'soti nan zòn nan ventral tegmental ak rle enfòmasyon nan ventral palidum (VP); (b) motivasyon / kondwi, ki chita nan OFC, cortical subcallosal, dorsal striatum ak cortical motè; (c) memwa ak aprantisaj, ki sitiye nan amigdala a ak ipokanp la; ak (d) planifikasyon ak kontwòl, ki sitiye nan cortical a prefrontal dorsolateral, antérieure CG ak cortical devanal enferyè. Kat sikwi sa yo resevwa innervations dirèk nan DA newòn men yo tou konekte youn ak lòt nan pwojeksyon dirèk oswa endirèk (sitou glutamatergic).

Kat sikui yo nan modèl sa a travay ansanm ak operasyon yo chanje ak eksperyans. Chak se lye nan yon konsèp enpòtan, respektivman: Saliency (rekonpans), eta entèn (motivasyon / kondwi), asosyasyon aprann (memwa, kondisyone), ak rezolisyon konfli (kontwòl). Anplis de sa, sikwi sa yo tou kominike avèk sikwi ki enplike nan atitid (ki gen ladan reyaksyon estrès) [...48] ak entèr interlipsyon (ki rezilta nan konsyans sou dwòg bzwen ak atitid) [...49]. Nou te pwopoze modèl aktivite nan rezo kat sikwi ki dekri la a enfliyanse kijan yon moun nòmal fè chwa nan mitan altènativ konpetisyon. Chwa sa yo yo enfliyanse sistematik pa rekonpans, memwa / kondisyone, motivasyon, ak sikwi kontwòl yo ak sa yo nan vire yo modulation pa sikui ki underlie atitid ak konsyans konsyans (Figi 8A).

Se repons lan nan yon estimilis afekte pa Saliency momantane li yo, sa vle di rekonpans espere li yo. Nan vire, se espwa rekonpans trete an pati pa newòn DA pwojte nan striatum nan ventral ak enfliyanse pa glutamatergic pwojeksyon soti nan OFC a (ki bay valè saliency kòm yon fonksyon nan kontèks) ak amigdala / ipokanp (ki medyasyon repons kondisyone ak memwa memwa). Se valè a nan estimilis la pondere (konpare) kont sa yo ki an lòt stimuli altènatif, men tou, chanjman kòm yon fonksyon nan bezwen yo entèn nan moun nan, ki ap modulation pa atitid (ki gen ladan estrès reyaksyon) ak konsyans interoceptive. An patikilye, estrès ekspoze amelyore valè a saliency nan dwòg pandan y ap nan menm tan an li diminye règleman prefrontal nan amygdala a [...50]. Anplis de sa, depi ekspoze dwòg kwonik lye nan sansibilizasyon ranfòse estrès repons sa a eksplike poukisa estrès ka deklanche yon rplonje dwòg konsa souvan nan sitiyasyon klinik. Pi fò valè a saliency nan estimilis la, an pati ki gen fòm pa eksperyans deja memorize, pi gwo aktivasyon an nan kous la motivasyonèl ak pi fò nan kondwi a pwokire li. Se desizyon an mantal yo aji (oswa ou pa) pwokire estimilis la trete an pati pa PFC la ak CG a, ki peze balans ki genyen ant imedya pozitif la kont rezilta yo reta negatif, ak pa enferyè cortical a devan machin lan (Broadmann Zòn 44), ki travay pou anpeche repons prepot yo aji [51].

Dapre modèl sa a, nan sijè a dejwe (Figi 8B), se valè saliency nan dwòg la nan abi ak siyal asosye li yo ogmante nan depans nan lòt (natirèl) rekonpans, ki gen saliency se ansibleman redwi. Sa a ta eksplike ogmantasyon nan motivasyon pou chèche medikaman an. Sepandan, ekspoze dwòg egi tou retabli limyè rekonpans, sa ki lakòz diminye sansiblite nan kous la rekonpans nan reinforcers [...52], ki ede tou eksplike valè a diminye nan ki pa dwòg reinforcers nan moun ki dejwe. Yon lòt rezon pou bonè ranfòse nan yon medikaman se mank de abitid nan repons DA dwòg nan abi (tolerans) konpare ak habituation nòmal ki egziste pou rekonpans natirèl ak ki rezilta nan sasyete [...53].

Anplis, ekspoze a stimuli kondisyone se ase ogmante limit rekonpans [...54]; konsa, nou ta predi ke nan yon moun ki dejwe, ekspozisyon nan yon anviwònman ak siyal kondisyone ta plis agrave sansiblite diminye yo nan rekonpans natirèl. Nan absans nan konpetisyon pa reinforcers lòt, aprantisaj kondisyone elevasyon trape an nan dwòg la nan nivo a nan yon kondwi prensipal motivasyonèl pou moun nan. Nou ipotèz ke sijesyon dwòg (oswa estrès) rezilta nan DA vit ogmantasyon nan Nac la nan ventre striatum la ak nan stryat la dorsal ki kondwi motivasyon an pran medikaman an epi yo pa kapab byen opoze pa yon PFC disfonksyonèl. Se konsa, sou konsomasyon dwòg ak Entoksikasyon amelyorasyon nan siyal yo DA ta rezilta nan yon overactivation korespondan nan motivasyonèl la / kondwi ak memwa sikui, ki disoud PFC la (prefrontal anpèchman fèt ak aktivasyon entans amygdal).50], bloke pouvwa PFC pou kontwole sikwi motivasyonèl la. San yo pa kontwòl sa a inhibition, se yon bouk pozitif-fidbak etabli, ki rezilta nan konsomasyon dwòg konpulsif. Paske entèraksyon ki genyen ant sikui yo bidirèksyonèl, deklanchman rezo a pandan entoksikasyon sèvi pou ranfòse valè salisyon medikaman an ak kondisyone pouwwoch.

Konklizyon

Nan ti bout tan, nou pwopoze yon modèl ki konte pou dejwe jan sa a: Pandan dejwe, valè a ranfòse nan siyal dwòg nan memwa kous la kondwi rekonpans tann ak amelyore motivasyon an konsome dwòg la, simonte kontwòl la inhibition egzèse pa yon PFC deja disfonksyonèl. Malgre ke dwòg-pwovoke ogmantasyon an DA ansibleman atenu nan dwòg-dejwe sijè, efè yo famasi nan dwòg la vin repons kondisyone nan tèt yo, plis kondwi motivasyon an pran medikaman an ak favorisant yon bouch pozitif-fidbay kounye a san uni, paske nan séparation la. nan sikwi kontwòl prefrontal la. An menm tan an, depandans gen chans rive nan tou rekalkile sikwi yo ki enstantane atitid ak konsyans konsyans (reprezante pa tout koulè pi fonse nan gri) (Figi 8B) nan fason ki, si eksperimantal konfime, ta pli lwen enklinezon balans nan lwen kontwòl inhibition ak nan direksyon pou bzwen ak pran dwòg konpulsif.

Nou fasilman admèt ke sa a se yon modèl senplifye: nou reyalize ke lòt rejyon nan sèvo yo dwe patisipe tou nan sikwi sa yo, ke yon rejyon ka kontribye nan sikui plizyè, e ke lòt sikui yo gen chans tou pou yo patisipe nan dejwe. Anplis de sa, menm si modèl sa a konsantre sou DA, li evidan nan syans pre-klinik ki modifikasyon nan glutamatergic projections medyasyon anpil nan adaptasyon yo obsève nan dejwe ak ke nou diskite isit la. Li se tou evidan nan syans pre-klinik ke lòt nerotransmeteur yo patisipe nan efè yo ranfòse nan dwòg ki gen ladan cannabinoids ak opioid. Malerezman, jiska dènyèman, aksè a limite nan radyo-traseur pou D 'PET te limite kapasite nan mennen ankèt sou patisipasyon an nan lòt nerotransmeteur nan rekonpans dwòg ak nan dejwe.

Abrevyasyon