Selilè baz nan memwa pou dejwe (2013)

Dyalòg klinik Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

Abstrè

Malgre enpòtans ki genyen nan anpil sikososyal faktè, nan nwayo li yo, dejwe dwòg enplike nan yon pwosesis byolojik: kapasite nan repete ekspoze a yon dwòg nan abi pwovoke chanjman nan yon sèvo vilnerab ki kondwi konpulsif la k ap chèche ak pran nan dwòg, ak pèt kontwòl sou itilizasyon dwòg, ki defini yon eta de dejwe. Isit la, nou revize ki kalite adaptasyon molekilè ak selilè ki rive nan rejyon espès nan sèvo pou medyatè anomali ki asosye konpòtman anomali. Sa yo gen ladan chanjman nan ekspresyon jèn reyalize nan pati atravè mekanism epigenetik, plastisit nan fonksyone nerofizyolojik nan newòn ak sinaps, ak plastisit ki asosye nan morphologie neuronal ak synaptik medyatè an pati pa chanje faktè nerotwofik siyal. Chak nan sa yo kalite modifikasyon dwòg-pwovoke ka wè li kòm yon fòm "memwa selilè oswa molekilè." Anplis, li frape ke fòm ki pi dejwe ki gen rapò ak plastiti yo trè menm jan ak kalite plastisite ki te asosye ak fòm pi plis klasik nan "memwa konpòtman," petèt reflete repètwa a fini nan mekanis adaptasyon disponib nan newòn lè yo te fè fas ak anviwonman an defi yo. Finalman, adaptasyon ki gen rapò ak molekilè ak selilè yo enplike pi fò nan rejyon yo nan sèvo menm ki medyate fòm pi plis klasik nan memwa, ki konsistan avèk wè ki souvni nòmal yo se chofè enpòtan nan sendwòm dejwe. Objektif la nan syans sa yo ki vize a eksplike molekilè ak selilè baz de dejwe dwòg se evantyèlman devlope biyolojik ki baze sou tès dyagnostik, osi byen ke tretman ki pi efikas pou maladi dejwe.

Keywords: jèn transkripsyon, epijenetik, CREB, ΔFosB, sinaptik plastiti, tout plastisite sèlil, nwayo akumbèn, ventral zòn tegmental, epin dendritik

entwodiksyon

Dejwe dwòg, ki ka defini kòm ap chèche a konpulsif ak pran nan dwòg malgre konsekans épouvantabl oswa pèt kontwòl sou itilizasyon dwòg, ki te koze pa chanjman ki dire lontan dwòg-pwovoke ki fèt nan sèten rejyon nan sèvo.1 Se sèlman kèk moun ki, sepandan, sukonje dejwe nan fè fas a repete ekspoze dwòg, pandan ke lòt moun yo kapab sèvi ak yon dwòg dekontrakte ak chape yon sendwòm dejwe. Faktè jenetik kont pou apeprè 50 nan varyab sa a endividyèl nan vilnerabilite dejwe, ak degre sa a nan eritabilite kenbe vre pou tout klas pi gwo nan dwòg depandans, ki gen ladan stimulan, opiates, alkòl, nikotin, ak cannabinoids.2 Li pa poko posib pou idantifye pi fò nan jèn ki genyen risk jenetik sa a, gen anpil chans akòz patisipasyon petèt dè santèn de varyasyon jenetik ki rezoud nan yon sèl moun pou konbat vilnerabilite dejwe (oswa, nan lòt moun, rezistans).

Lòt 50% nan risk pou dejwe se akòz yon lame nan faktè anviwònman an, ki rive pandan tout yon lavi, ki kominike avèk konpozisyon jenetik yon moun nan rann li oswa li vilnerab a dejwe nan yon limit pi gwo oswa pi piti. Plizyè kalite faktè anviwònman yo te enplike nan dejwe, ki gen ladan estrès sikososyal, men byen lwen faktè ki pi pwisan se ekspoze a yon dwòg nan abi tèt li. Sèten dwòg "pòtay", an patikilye, nikotin, yo te montre ogmante vilnerabilite yon sèl nan yon dejwe nan yon lòt dwòg.3 Anplis, gen ogmante prèv ke, malgre yon seri de risk jenetik pou dejwe atravè popilasyon an, ekspoze a ase dòz segondè nan yon dwòg pou peryòd tan ki long ka transfòme yon moun ki gen relativman pi ba jenetik chaje nan yon adikte.4

Gen gwo pwogrè ki te fèt sou de deseni ki sot pase yo nan idantifye tou de rejyon yo disrè nan sèvo ki enpòtan nan medyatè yon sendwòm dejwe, osi byen ke kalite chanjman nan nivo yo molekilè ak selilè ki dwòg pwovoke nan rejyon sa yo anba aspè kle nan dejwe.1,5 Se sikwi a ki te resevwa atansyon ki pi refere yo kòm sistèm nan dopamine mesolimbic, ki enplike nan newòn dopamine nan zòn nan tegmental vegmental (VTA) nan midbrain innervating medyòm epineux neron nan nwayo a akòmas (NAC, yon pati nan ventral striatum). Sa yo newòn VTA tou innervate anpil lòt forebrain rejyon yo, ki gen ladan hippocampus, amygdala, ak prefrontal cortical (PFC).

Li fè sans pou konsidere medikaman dejwe dwòg sa yo nan volim sa a sou memwa pou twa rezon sipèpoze.6

  1. Premyèman, tout adaptasyon dwòg-induit ka wè tankou kalite "molekilè oswa selilè memwa:" selil nè a sibi chanjman sa yo diferan kòm yon rezilta nan ekspoze dwòg yo e pakonsekan repons yon fason diferan ki menm dwòg, nan lòt dwòg, oswa nan yon lame nan stimuli ak lòt kòm yon rezilta.
  2. Dezyèman, li enteresan ke anpil, petèt pi, nan ki kalite chanjman ki te asosye ak yon eta de dejwe (egzanp, chanje transkripsyon jèn, Epigenetics, plastisit selaptik ak sinaptik, ak megwoloji neuronal ak mekanism nerotwofik) yo tou enplike nan fòm tradisyonèl nan "memwa konpòtman" tankou espasyal memwa, kondisyone pè, ak operasyon kondisyone, nan mitan lòt moun.
  3. Twazyèmman, nan mitan rejyon nan sèvo ki afekte nan dwòg nan abi yo se moun ki se substrater kle neural pou memwa konpòtman, ki gen ladan ipokanp, amygdala, ak PFC. Sa a konyenside avèk realizasyon an ogmante ke kèk nan karakteristik ki pi enpòtan nan dejwe wè klinik (egzanp, bzwen dwòg ak rplonje) reflete anomali nan sikui memwa tradisyonèl, ak alontèm memwa nan eksperyans nan dwòg k ap sèvi kòm chofè ki pisan nan patoloji dejwe.4,7,8 Kontrèman, rejyon rekonpans sèvo a (egzanp, VTA ak NAc) enfliyanse potansyèlman memwa konpòtman.

Atik sa a bay yon BECA de pi gwo kalite chanjman molekilè ak selilè ki fèt nan plizyè sèvo rejyon nan modèl bèt nan dejwe, konsantre sou akòmann nan nwayo pou ki pi enfòmasyon ki disponib kounye a. Importantly, li te posib de pli zan pli valide kèk nan chanjman sa yo nan dwogè moun ki baze sou syans nan sèvo postmortem. Malgre lefèt ke dwòg nan abi gen estrikti chimik distenk ak aji sou sib pwoteyin distenk, li se frape ke adaptasyon anpil ki gen rapò ak adiksyon ki gen rapò ak yo komen nan anpil, ak nan kèk ka tout, dwòg nan abi ak chans kontribye nan karakteristik pataje nan yon dejwe sendwòm.4,9 Nan contrast, anpil lòt adaptasyon dwòg-pwovoke yo espesifik nan yon dwòg bay epi yo ka medyatè plis aspè inik nan yon dejwe bay yo. Nou konsantre isit la sou remontan ak opiate dwòg nan abi, ki pwodwi plis efè dramatik nan modèl bèt konpare ak lòt dwòg. Nou menm tou nou mete aksan sou domèn enpòtan pou rechèch nan lavni ki pral ogmante plis konesans nou nan sendwòm dejwe ak tradwi avans sa yo nan amelyore tès dyagnostik ak tretman.

Transkripsyon ak mekanism epijyen

Konesans ke dwòg ka rete nan ogmante risk pou repete malgre ane nan Abstinans vle di ke dejwe enplike chanjman dwòg-pwovoke nan sèvo a ki ka trè estab. Sa a te dirije plizyè gwoup yo konsidere chanjman nan ekspresyon jèn kòm yon eleman enpòtan nan pwosesis la dejwe (figi 1). An konsekans, syans nan jèn kandida oswa envestigasyon genomic ki lajè ki enplike mikwoarray ADN ak plis dènyèman RNA-SEQ (segondè-debi sekans nan eksprime RNAs) te idantifye jèn anpil ki gen ekspresyon ki chanje nan yon rejyon nan sèvo bay nan rat ak modèl primè nan dejwe ak nan dwogè moun (egzanp, refs 10-17). Men kèk egzanp sou jèn sa yo ki diskite nan seksyon ki vin apre nan revizyon sa a.

Mekanis nan règleman transkripsyon ak epijinetik pa dwòg nan abi. Nan selil eukaryotik, se ADN ki òganize pa anbalaj otonòm histone yo fòme nukleozom yo, ki se lè sa a plis òganize ak kondanse yo fòme kwomozòm (pati gòch). Se sèlman pa yon ti tan demantelman chromatin konpatye ka ADN nan yon jèn espesifik dwe fè aksesib a machin nan transcriptional. Dwòg nan zak abi nan sib sinaptik tankou mekanis retikule, chanèl ion, ak reseptè neurotransmeteur (NT) pou chanje cascade siyal entrazellilè (pati dwa). Sa a mennen nan aktivasyon an oswa anpèchman nan faktè transcription (TFs) ak nan anpil lòt sib nikleyè, ki gen ladan pwoteyin chromatin-regilasyon (yo montre nan flèch epè); mekanis yo detaye ki enplike nan règleman an synaptik nan pwoteyin chromatin-regilasyon rete mal konprann. Pwosesis sa yo finalman rezilta nan endiksyon an oswa represyon nan jèn patikilye, ki gen ladan sa yo pou RNAs nonkod tankou microRNAs; chanje ekspresyon nan kèk nan jèn sa yo ka nan vire plis regilye transkripsyon jèn. Li pwopoze ke kèk nan chanjman sa yo dwòg-pwovoke nan nivo chromatin yo ekstrèman ki estab epi kidonk underlie konpòtman yo ki dire lontan ki defini dejwe. CREB, siklik AMP-reponn eleman pwoteyin obligatwa; DNMT, ADN methyltransferases; HATs, històn acetyltransferases; HDACs, deacetylases històn; HDMs, demethylases històn; HMT, històn methyltransferases; MEF2, myocyte-espesifik enhancer faktè 2; NF-kb, nikleyè faktè-KB; Pol II, RNA polymerase II. Repwodwi nan ref 44: Robison AJ, Nestler EJ. Transkripsyon ak mekanism epijinet nan dejwe. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

Menm jan tou, anpil kalite faktè transcription-pwoteyin ki mare nan rejyon regilasyon nan jèn yo ak kidonk ogmante oswa diminye transkripsyon an nan jèn sa yo-yo te enplike nan medyatè efè alontèm nan dwòg nan abi sou ekspresyon jèn nan sèvo a. Egzanp ki enpòtan yo gen ladan CREB (eleman repons ki gen rapò ak pwoteyin cAMP), ΔFosB (yon fos transcription fos familyal), NFkB (nikleyè faktè kb), MEF2 (myosit amelyore faktè-2), ak reseptè glucocorticoid, nan mitan plizyè lòt moun.5,10,18-22 Li te de pli zan pli posib yo konprann wout yo siyal selilè nan ki dwòg nan abi aktive yon faktè transkripsyon yo bay nan sèvo ak kozatif lyen deklanchman sa yo ak jèn sib faktè sa a transkripsyon ak nan aspè konpòtman espesifik nan dejwe (gade Figi 1). Pwogrè sa a ilistre pa konsiderasyon CREB ak ΔFosB, ki se pi bon faktè transcription etidye nan modèl dejwe.

CAMP Repons eleman obligatwa pwoteyin

Stimulan ak opiate dwòg abi aktive CREB nan plizyè sèvo rejyon enpòtan pou dejwe, ki gen ladan prominent nan NAC la.23,24 CREB yo konnen yo dwe aktive nan lòt sistèm pa CAMP, Ca2+, ak kwasans faktè chemen,25 epi li pa poko konnen ki nan sa yo medyatè deklanchman li yo nan NAC pa dwòg nan abi. Te aktivasyon dwòg nan CREB nan NAc ki te montre yo reprezante yon mekanik klasik negatif negatif, kote CREB sèvi pou redwi sansiblite yon bèt nan efè rekonpanse dwòg sa yo (tolerans) ak medyatè yon eta negatif emosyonèl pandan retrè dwòg (depandans).18,26,27 Efè sa yo yo te montre dènyèman nan kondwi ogmante dwòg oto-administrasyon ak rplonje, prezimableman nan yon pwosesis pou ranfòsman negatif.28 Aksyon sa yo nan CREB sanble yo enplike tou de pi gwo tip nan nè medyòm epineu nkòn, sa yo ki eksprime majorite D1 kont D2 dopamine reseptè.24 INètpòtan, gen yon gwo kò literati ki montre ke CREB, ki aji nan ipokanp ak amygdala, se yon molekil kle nan memwa konpòtman.29-31 Wòl sa a gwo nan dejwe ak memwa konpòtman gen anpil chans reflete lefèt ke newòn yo anprint ak yon nimewo fini nan mekanis molekilè ak ki pou adapte yo ak yon anviwònman toujou ap chanje.

Sib sib pou CREB ki medyatè fenotip konpòtman sa yo te idantifye atravè analiz genomic lajè ak plis efò seleksyone.10,18,32 Yon egzanp se opòtid peptide dinòfin la: eksitan endiksyon ekspresyon dinofen nan necron NAC, medyatè via CREB, ogmante activation dynorphin de reseptè opioid sou newòn dopamine Vta ak kidonk supprime dopaminergic transmisyon nan NAC a ak afè rekonpans.18 Plizyè objektif CREB yo te montre pou yo enpòtan pou plastisite sinaptik dwòg, jan diskite anba a. Pandan ke CREB tou aktive nan plizyè lòt sèvo rejyon pa estimilan ak opiates,23,24 mwens li te ye sou konsekans konpòtman efè sa a ak jèn sib yo kote yo rive a. Konsa tou, yo konnen mwens sou wòl CREB nan medyasyon aksyon lòt dwòg abi yo.19

ΔFosB

Egzèsis egi nan nòmalman nenpòt dwòg nan abi pwovoke tout fos transcription Fos familyal nan NAc ak plizyè lòt sèvo rejyon yo. Sa a endiksyon se rapid, men tou trè pasajè, ak Fos pwoteyin nivo retounen nan nòmal nan 8 èdtan 12. An patikilye nan mitan sa yo pwoteyin fanmi Fos se ΔFosB, yon pwodwi twonke nan jèn FosB la, ki pa vèti nan estabilite etranj li yo, piti piti akimile nan yon kou nan ekspoze dwòg repete ak vin pwoteyin prensipal Fos eksprime anba kondisyon sa yo.22,33 Anplis, akòz estabilite sa a, nivo ΔFosB pèsiste pandan semèn apre retrè dwòg. Sa yo endikasyon kwonik nan ΔFosB te demontre pou nòmalman tout dwòg nan abi34 ak, pou pifò dwòg, se selektif pou Dl-type necron NAC.34,35 Li te tou te demontre nan dwogè moun.35 Yon gwo kò literati te demontre ke tankou ΔFosB endiksyon nan D1-kalite newòn NAc ogmante sansiblite yon bèt nan dwòg kòm byen ke rekonpans natirèl ak ankouraje dwòg pwòp tèt ou-administrasyon, prezimableman nan yon pwosesis pou ranfòsman pozitif (gade refs 34 pou 38). Enteresan, endiksyon dwòg nan ΔFosB nan NAc se plis dramatik nan bèt adolesan, yon tan nan pi mal vilnerabilite dejwe,39 ak endiksyon li yo pa nikotin yo te montre medyatè amelyorasyon pòtay nikotin la tankou rekonpans kokayin.40

Kòm pou CREB, jèn sib sib pou ΔFosB yo te idantifye nan NAc pa itilize nan jèn kandida ak apwòch genomic lajè.10,32 Pandan ke CREB pwovoke dinorfin, ΔFosB siprime li, ki kontribye nan efè pro-rekonpans ΔFosB a.38 Yon lòt ΔFosB sib se cFos: kòm ΔFosB akimile ak ekspoze dwòg repete li reprimèt c-Fos ak kontribye nan switch la molekilè kijan ΔFosB se selman induit nan eta a kwonik dwòg-trete.41 Anpil lòt objektif ΔFosB yo te montre yo medyate kapasite nan dwòg sèten nan abi pwovoke synaptic plastiti nan NAc a ak chanjman ki asosye nan arborization la dendritik nan NEG medyòm epineux neron, jan yo pral diskite anba a.

Konsekans yo fonksyonèl nan ΔFosB endiksyon nan lòt sèvo rejyon yo se mwens byen konprann, byenke li te etidye nan endividi nan cortical orbitofront (OFC) nan kèk detay. Isit la, ΔFosB mediasyon tolerans ki rive efè koyitif-entewonp nan kokayin pandan yon kou ekspoze kwonik, epi sa a adaptasyon ki asosye avèk ogmante kokayin oto-administrasyon.42,43

Gen gwo tès genomic te sijere plizyè jèn sib potansyèl ki medyatè efè sa yo.42 Malgre pwopriyete inik ΔFosB a tanporèl, ak konesans ke li pwovoke nan sikwi memwa tradisyonèl yo (pa egzanp, ipokanp), poko gen yon eksplorasyon sou wòl ΔFosB nan memwa konpòtman, yon sijè enteresan pou rechèch nan lavni.

Mekanism Epigenetic

Nan dènye ane ki sot pase, etid transkripsyon yo te pouse yon sèl etap pi lwen epigenetik44 (Al gade Figi 1), ki ka lajman defini kòm yon chanjman nan ekspresyon jèn ki fèt nan absans yon chanjman nan sekans ADN. Mekanism Epigenetic kontwole anbalaj ADN nan yon nwayo selil atravè entèraksyon li yo ak iston ak anpil lòt kalite pwoteyin nikleyè, ki ansanm gen ladan chromatin. Gene ekspresyon se kontwole pa eta a nan sa a anbalaj nan modifikasyon an covalent nan Iston, lòt pwoteyin, ak ADN tèt li. Kòm jis kèk egzanp, asetilasyon nan Iston gen tandans ankouraje aktivasyon jèn, metilasyon nan histon ka swa ankouraje aktivasyon jèn oswa represyon depann sou rezidans Lys la sibi sa a modifikasyon, ak metilasyon ADN jeneralman asosye avèk represyon jèn byenke sèten fòm Variant nan metilasyon ( egzanp, 5-hydroxymethylation) ka asosye avèk aktivasyon jèn.

Epigenetics se yon mekanis fè apèl kont paske, nan lòt sistèm yo, pou egzanp, devlopman ak kansè nan biyoloji, sèten chanjman epigenetic ka pèmanan. Pou rezon sa a, Epigenetics ki te kouri dèyè tou de nan modèl aprantisaj ak memwa (egzanp, refs 45-48) osi byen ke nan dejwe;44,49 nan tou de sistèm chanjman pwofon yo te rapòte nan asetilon histone ak methylation ak nan methylation ADN. Kòm yon sèl egzanp, se methyltransferase a histone, G9a, enplike nan tou de memwa50 ak dejwe.51,52 Nan modèl dejwe, Ekspresyon G9a se downregulated nan NAc an repons a remèd oswa opiate dwòg nan abi ak tli te montre yo amelyore efè yo rekonpanse nan medikaman sa yo.51,52 Enteresan, se repwesyon kokayin nan G9a medyatè pa ΔFosB. G9a catalyze dimethylation la nan Lys9 nan histone H3 (H3K9me2), yon medyatè pi gwo nan represyon jèn. Chip-chip oswa chip-seq (chromatin imunoprecipitation ki te swiv, respektivman, pa bato pwomotè oswa sekans segondè-debi) te itilize yo jwenn kat genom-laj nan jèn yo nan NAc ki montre chanje H3K9me2 apre ekspoze eksimilatè oswa Opiate.32,52,53 Pa sipòte lis jèn sa yo avèk lis genom-lajè nan chanjman ekspresyon jèn, ak kat genom-laj nan anpil lòt fòm nan modifikasyon epigenetic (egzanp, ΔFosB obligatwa, CREB obligatwa, lòt modifye històn, elatriye)32,53 li ta dwe posib yo idantifye yon seri de pli zan pli ranpli nan jèn ki réglementées pa dwòg nan abi ak yo konprann mekanism epigenetic kache ki enplike nan sa.

Yon lòt fòm règ epigenetik enplike nan memwa ak dejwe se moun k'ap viv koulye a nan microRNAs. Sa yo ti, RNAs noncoding mare nan rejyon konplemantè nan mRNAs ak kidonk siprime tradiksyon yo oswa pwovoke degradasyon yo. Deletion nan Argonot, yon pwoteyin enpòtan pou pwosesis la nan miRNAs, transforms reyaksyon konpòtman nan kokayin, ak efè distenk obsève pou D1 - kont D2-kalite medyòm epineux newòn.54 Plizyè miRNAs espesifik yo menm jan tou yo te montre yo dwe reglemante pa ekspoze dwòg, epi, nan vire, enfliyanse repons sou konpòtman nan dwòg yo (egzanp, refs 55,56). Li pral enteresan nan syans nan lavni yo idantifye objektif yo mRNA nan sa yo miRNAs ak karakterize kouman yo afekte pwosesis la dejwe.

Synaptik plastisit

Menm jan an tou jeneral nan modifikasyon sinaptik nan sinapses glutamaterik, ki te enplike nan ipokanp ak amygdala nan memwa konpòtman (al gade lòt atik ki nan pwoblèm sa a), yo te parèt tou yo te rive rive nan rejyon rekonpans sèvo nan modèl dejwe ak yo dwe enpòtan nan medyatè pwosesis la dejwe.57,58 Sa yo dwòg-pwovoke plastiti synaptik te dekri nan plizyè nan sèvo rejyon yo, sepandan, nou konsantre isit la sou NAc kote pifò nan rechèch la konsantre sou dat (figi 2).

Ki gen konpòtman egzanplè nan depandans ki gen rapò ak sinaptik ak estriktirèl plastisit nan nukleus akumbèn (NAC). Kwonik ekspoze nan rezilta kokayin nan yon reòganizasyon tan-depandan ak pasajè nan asid α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoksazòlpropionik (AMPA) ak N-methyl-D aspartik asid (NMDA) resèrtwar glutamate nan mwayen NAC epineux neuron (MSN) synapses, osi byen ke chanjman estriktirèl nan tèt kolòn vètebral MSNs NAC ki korelate ak fòm diferan nan plastisit sinaptik. Pou egzanp, kokayin kwonik induces ekspresyon sifas nan reseptè NMDA, fòmasyon silans synapse ak alontèm depresyon (LTD) nan pwen tan byen bonè retrè. Pandan plis retrè pwolonje (WD), chanjman sinaptik sa yo ranvèse ak rezilta yo te ogmante ekspresyon de reseptè sifas AMPA, yon konsolidasyon nan sinaps la nan yon kolòn vètebral ki gen fòm ak potansyèl alontèm (LTP). Efè sa yo rapidman revenir tounen ankò sou ekspoze a yon dòz defi nan kokayin ki mennen ale nan restriktirasyon nan kolòn vètebral la nan epin mens ak yon depresyon nan fòs synaptik.

Eksperyans inisyal yo te demontre ke repete ekspozisyon nan dwòg esterilan nan abi pwovoke yon LTD (long tèm depresyon) -like eta nan sinaps glutamatergic nan NAC la.59 Sepandan, travay ki pi resan te demontre plastisite sa yo dwe trè tan depandan, ak LTD ki rive byen bonè apre ekspozisyon an kokayèn ki sot pase a nan plis nan yon LTP (long tèm potentiation) -like eta apre pi long pwen retrè retrè.60,61 Travay sa a, ki nan dat yo te pote soti prensipalman lè l sèvi avèk envestigatè administre-kòm opoze a pwòp tèt ou-administre-dwòg, li te defini bezwen an pou plis envestigasyon sistematik nan modèl pwòp tèt ou-administrasyon ki swiv fòm yo nan plastisin synaptik ki fèt nan sinaps glutamatergik nan NAc sou yon kou tan detaye soti nan akizisyon nan administrasyon pwòp tèt ou a antretyen li yo, nan diferan moman nan retrè ak disparisyon, ak nan repons a stimuli-rapèl stimuli. Travay nan dat te defini tou kèk nan mekanis yo molekilè ki kontribye nan sa a dwòg-induced plastiti sinaptik, ki gen ladan trafik la nan reseptè AMPA nan sinaps la petèt medyatè an pati via CaMKII (Ca2+/ Kalilozilin-depandan pwoteyin kinas II) fosforasyon nan sèten AMPA reseptè subunit osi byen ke eksprime modifye nan AMPA reseptè subunit (egzanp, 60,62-65, Chif 2 ak 3). Yon wòl pou CREB ak ΔFosB te enplike nan fenomèn sa yo, osi byen ke nan chanjman ki asosye nan mòfolojik la nan glutamatergic sinaps (gade anba a). Pou egzanp, GluAl se yon sib pou CREB nan NAC, kote GluA2 ak CaMKII yo tou de sib nan ΔFosB, nan rejyon sa a nan sèvo .35,36,66,67 Deplase pi devan, li pral enpòtan pou konekte adaptasyon espesifik nan chanjman tan ki depann nan fonksyon sinaptik ak karakteristik konpòtman nan dejwe.   

Mekanis molekilè kache endiksyon kokayin nan epin dendritik sou nwayo accumbens (NAc) mwayen newòn epineux. A) montre ogmantasyon kokayin ki pwovoke nan kantite kolòn vètebral dendritik ki ka bloke pa eksèkspresyon viral nan G9a oswa JunD (yon antagonist nan transcription AP1-medyatè), oswa imite pa surexpresyon viral nan FosB. B) Règleman nan trafik reseptè AMPA (AMPAR) ak nan cytoskeleton aktin (agoch), osi byen ke règleman transkripsyon reseptè glutamat ak aktin pwoteyin regilasyon (pa egzanp, kòm medyatè via osFosB, adwat) yo te montre yo jwe wòl enpòtan nan medyatè règleman kokayin nan NAc dansite kolòn vètebral dendritik. UMK, LIM domèn kinaz; RAC, Ras ki gen rapò ak C3 botilinum toksin substra.

Nouvo zouti eksperimantal yo ap fè li posib pou premye fwa a defini ak ogmante presizyon ki sikui an patikilye montre fòm sa yo nan plastiti sinaptik ak sa ki anomali konpòtman yo medyatè. Pou egzanp, tli koki ak nwayo subregions nan NAc montre diferans nan dwòg-induced plastiti synaptic, menm jan fè D1- kont D2-tip mwayen epineux newòn nan chak subregion.60,63,64,67 Menm jan an tou, esperyans optogenetik yo te bay inisyativ novel nan kontribisyon yon fòm patikilye nan plastiti synaptik (egzanp, LTD) nan popilasyon espesifik nan sinapses glutamatergic nan NAC, pou egzanp, moun ki rive soti nan medya PFC kont basolateral amygdala kont vantral subiculum (pwodiksyon an pi gwo nan ipokanp).68-70 Alafen, li pral nesesè yo kouvri dwòg-pwovoke adaptasyon molekilè nan chak nan newòn aferan sa yo ak adaptasyon sinaps-espesifik ki rive nan dendrit postsynaptik yo nan konpile yon konpreyansyon konplè sou ki jan dwòg nan abi modifye sikwi nan sèvo a kondwi aspè patikilye nan la. eta dejwe. Jefò sa a ap mande pou yon pi gwo apresyasyon nan plastisit dwòg-pwovoke nan sinaps inhibitory nan rejyon sa yo nan sèvo menm, yon zòn ki te resevwa anpil ti atansyon a dat.65

Whole plastiti selil

Pandan ke majorite nan rechèch ki enplike chanjman nerofizyolojik nan newòn nan fenomèn abi dwòg, tankou nan fenomèn aprantisaj ak memwa, te konsantre sou plastiti synaptic, gen ogmante prèv pou enpòtans ki genyen nan plastiti selil antye tou. Tout plastisite selil, tou refere yo kòm plastiti homeostatik,71 enplike chanjman nan eksitasyon nan intrinsèks nan yon selil nève tout antye nan yon fason ke li pa synapse espesifik. Etandone ke karakteristik sèten nan dejwe dwòg enplike sansiblite améliorée oswa redwi nan yon dwòg, li fè sans ke eksitasyon elèktrik ranfòse oswa redwi nan sèten selil nève kontribye nan sa yo adaptasyon konpòtman.5

Jounal pi bon etabli egzanp nan plastisite selil antye nan yon dwòg nan abi se kapasite nan opyat kwonik ogmante eksitasyon nan intrinsèks nan neradrenerik neron nan locus coeruleus la (LC).72 Sa a se eksitasyon ogmante medyatè atravè CREB ak endiksyon li yo nan sèten isoforms nan adenylyl cyclase, ki kondwi ogmante tire nan LC newòn petèt nan endiksyon an nan chanèl chanèl.72-75 Sa a hyperexcitabilty nan LC newòn reprezante yon mekanik klasik nan tolerans ak depandans ak kondi kèk nan siy yo ak sentòm nan retrè Opiate. Enteresan, CREB medi yon fòm menm jan an nan plastisite selil antye nan NEG medyòm epineux nòmal, ki fè yo tou rann ipèexcitable pa ekspoze kwonik dwòg nan abi via CREB.76 Li pral konsa kritik nan envestigasyon nan lavni pou konprann ki jan CREB-medyatè plastiti synaptik nan sinapèt glutamatergic sou NEG medyòm epineux nòmal65,66 rezime ak CREB-medyatè ipèxcitabilite intrinsèques nan sa yo newòn76 pou kontwole karakteristik konpòtman de adiksyon.

Yon lòt egzanp nan plastisit selil antye nan modèl dejwe se hyperexcitability nan newòn dopamine Vta ki fèt apre ekspoze kwonik opiate dwòg nan abiakfigi 4).77,78 Adaptasyon sa a, ki te lye nan chanjman mòfolojik nan selil nève sa yo (gade pwochen seksyon), pa medyatè pa CREB, men reyalize olye via règleman nan kaskad siyal neurotwofik, jan sa dekri anba a.   

Modèl k ap travay nan adaptasyon kwonik morfin-pwovoke nan ventral Tegmental zòn (VTA) newòn dopamine. Morfin kwonik diminye gwosè soma (DA) doma VTA (DTA) ankò ogmante eksitab neronal, pandan y ap diminye transmisyon dopamine nan akòmas nwayo yo. Efè nèt nan morfin se yon wout rekonpanse mwens rekonpans, sa vle di, rekonpans tolerans. Downregulation nan IRS2-AKT siyal nan VTA medyatè efè morphin kwonik sou gwosè soma ak eksitasyon elektrik; se efè a sou eksitabilite medyatè atravè diminye asid γ-aminobutyric (GABA) Yon kouran ak repwesyon nan ekspresyon chanèl K '. Migrasyon-induced downregulation nan aktivite mTORC2 nan VTA se kritik pou sa yo morphine-induit adaptasyon mòfolojik ak fizyolojik kòm byen ke pou rekonpans tolerans. Kontrèman ak mT0RC2, morfin kwonik ogmante aktivite mTORCI, ki pa enfliyanse adaptasyon morphine-pwovoke sa yo. BDNF, faktè neurotwofik nan sèvo ki sòti; IRS, sibstans reseptè ensilin; mTORC, mTOR konplèks; AKT, kinase B pwoteyin B Repwodwi nan ref 77

Morfolojik plastisite ak mekanism nerotwofik

Ogmante prèv, anpil nan li nan syans nan hippocampal ak serebral newòn kortikul, yo montre ke chanjman ki fèt nan plastiti sinaptik yo asosye ak chanjman mòfolojik nan sinaps. Pou egzanp, LTD ak moun k'ap viv koulye a sinaps sinal yo asosye ak fòmasyon nan epin dendritik mens oswa dantre, tandiske LTP ki asosye ak pi gwo, dyondyon ki gen fòm epin.79,80 Li enteresan konsa ke jaden abi dwòg la konsantre sou chanjman dwòg-pwovoke nan epin dendritik pou> 15 ane. Kwonik ekspoze a dwòg esterilan nan abi ogmante dansite kolòn vètebral la dendritik nan neuron medyòm epineux nan NAC a, yon chanjman ki anpeche pou newòn Dl-kalite.67,81,82 Te endiksyon nan epin ki asosye pou pati ki pi ak repons sansibilize konpòtman sa yo dwòg, byenke kèk prèv konfli ak sa a wè.

Menm jan ak etid yo nan plastiti sinaptik, sepandan, byen lwen plis travay ki nesesè pou sistematikman defini chanjman ki fèt nan epin dendritik ki rive pandan yon kou nan dwòg oto-administrasyon, retrè, ak rplonje. Studies nan dat, ki enplike envestigatè- ak pwòp tèt ou administre dwòg, sijere trè diferan chanjman kolòn vètebral ki rive nan pwen diferan retrè fwa ak nan koki NAC kontrè a subregions debaz.83-86 Li pral enpòtan tou pou defini mekanis egzak molekilè pa ki kokayin oswa yon lòt estimilan pwodui efè espesifik tan-depandan ak selil-espesifik sa yo. ΔFosB yo te montre yo dwe toude ki nesesè ak ase pou endiksyon an nan ivè fratèn sou dl-type necron ne.35,51,67 Règleman sa yo fèt nan konsè ak kokayin ak ΔFosB règleman nan plizyè pwoteyin li te ye pou kontwole reyòganizasyon cytoskeleton a aktin. Kòm yon sèl egzanp, transkripsyon regilasyon nan plizyè faktè nukleotid guanine ak GTPase aktive pwoteyin po Rac1, yon ti GTPase, pou diminye pasaj nan aktivite an repons a chak ekspozisyon kokayin, ak sa yo diminye pulsatil nan aktivite Rac1 yo te montre, lè l sèvi avèk optogenetic kontwòl nan Rac1, yo medyatè endiksyon nan ivè frelikè.87 Efè sa yo nan Racl prezimableman rive nan kontwòl li yo nan Cofilin ak lòt pwoteyin aktin regilatè, ki te tou yo te montre yo medyate règleman kokayin nan kwasans kolòn vètebral.87,88 Sepandan, li enpòtan pou mete aksan sou ke sa a se jis yon sèl chemen ki enplike nan règleman kokayin nan epin frelikè, depi plizyè lòt pwoteyin yo te montre yo jwe yon wòl esansyèl tou, ki gen ladan CDK5 (cyclin-depann kinaz-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a, ak DNMT3 (ADN methyltransf efase 3a), nan non yon kèk.20,21,35,51,67,89,90 Enteresan, règleman kokayin nan plizyè nan sa yo jèn, ki gen ladan endiksyon nan CDK5, CaMKII, ak NFkB, ak represyon G9a, se tou medyatè via ΔFosB.20,35,51,91

Surprenante, dwòg Opiate nan abi egzèse efè nan opoze ak diminye dansite kolòn vètebral dendritik nan NEG medyòm epineu nòmal.81 Little se li te ye sou konsekans konpòtman sa a adaptasyon ak mekanis yo molekilè kache ki enplike. Fenomèn sa a se, sepandan, etone, yo bay ke CREB ak ΔFosB yo pwovoke pa tou de estimilan ak opiates, epi yo tou de enplike nan endilan-endepandan medyatè nan dansite dantre dantrite NAC. Sa a soulve kesyon an sou ki jan opiates siprime NAc kolòn vètebral malgre endiksyon yo nan faktè sa yo.

Lòt fòm nan pi gwo nan plastisit morfolojik wè nan modèl abi dwòg se rediksyon fizik la nan gwosè soma selil nan newòn dopamine VPAMINE ki pwovoke pa administre kwonik Opiate.77,92,93 Yon adaptasyon menm jan an fèt an repons a Cannabinoids.94 Sa a kontraksyon nan newòn dopamine Vta, ki rive ak Opiate pwòp tèt ou- administrasyon an93 e li te dokimante nan imen ewoyin imen egzamine postmortem,77 sanble yo medyatè tolerans rekonpans ak ki asosye ak redwi Dopamine lage nan NAC la. Bon prèv kounye a endike ke rediksyon sa a nan gwosè soma selil yo se medyatè pa repwesyon opyate nan ekspresyon nan sèvo ki sòti nerotwofik (BDNF) ekspresyon nan sa yo newòn. Nou te dirèkteman lye sa a retrè opyat-induit nan sipò BDNF, ak VTA nevon kontraksyon, nan aktivite redwi nan enklineur BDNF siyal BDNF nan newòn Vta dopamine, espesyalman redwi aktivite nan IRS2 (ensilin reseptè substra-2), AKT (yon serin-threonine Kinase), ak TORC2 (sib nan Rapamycin-2, ki se sansibl a Rapamycin).77,93 Nou te tou lye sa a downregulation nan BDNF siyal dirèkteman nan eksitasyon an ogmante ki morfin pwovoke nan sa yo newòn, jan yo note sa pi bonè.77,78 Vreman vre, yo diminye gwosè a soma gwosè ak eksitasyon ogmante byen sere, tankou endiksyon nan yon sèl mennen nan lòt la ak vis vèrsa. Kontwòl sa a sou excitability selil enplike nan repwesyon K+ chanèl ak nan GABAA aktyèl nan newòn sa yo.

Wòl sa a pou BDNF nan kontwole repons morfin nan nivo kontras VTA yo ak patisipasyon trè diferan nan aksyon yo nan kokayin ak lòt estimilan. Stimulan yo pwovoke BDNF siyal NAC a, yon efè akòz ogmante sentèz lokal nan BDNF kòm byen ke ogmante lage nan plizyè rejyon Afferan.95 Anplis, yo te ogmante BDNF siyal nan NAc, men se pa nan VTA a, yo te montre ankouraje efè konpòtman nan medikaman sa yo ki gen ladan administrasyon pwòp tèt yo.95,96 Règleman opoze a nan siyal BDNF nan chemen VTA-NAc pa opyat kont estimilan ogmante posibilite ke diferans sa yo medyatè règleman opoze dwòg yo nan NAc epin dendritik, yon posibilite kounye a anba envestigasyon.

Direksyon lavni

Naratif ki pi wo a sipèvize pwogrè fòmidab ki te fè nan konpreyansyon nan adaptasyon molekilè ak selilè ki rive nan rejyon rekonpans sèvo an repons a ekspoze repete nan yon dwòg nan abi, ak nan ki gen rapò adaptasyon endividyèl nan karakteristik konpòtman sèten nan sendwòm dejwe nan modèl bèt . Malgre avans sa yo, kesyon enpòtan yo rete. Pifò nan konesans ki egziste deja nou an konsantre sou VTA ak NAc, ak anpil mwens enfòmasyon ki disponib sou lòt kle nan sèvo limbik ki enpòtan tou pou dejwe dwòg. Anplis de sa, tout manifestasyon eksperimantal nan wòl nan kozatif nan yon adaptasyon molekilè-selilè nan yon konpòtman dwòg gen manipile adaptasyon endividyèl youn nan yon moman. Pou manipile adaptasyon anpil nan menm tan an se klèman byen lwen pi difisil, men li se tou esansyèl, depi nou konnen dwòg pwodwi yon gwo kantite kalite disparate nan chanjman menm nan newòn moun, ki gen anpil chans rezoud nan fason konplike enfliyanse konpòtman. Tankou yon apwòch byoloji sistèm yo pral kritik finalman fann bès la byolojik nan dejwe. Finalman, efò yo konprann mekanis molekilè-selilè yo nan memwa ki gen rapò ak dejwe jwenn tèt yo nan pwen kote tout lòt efò yo konprann baz la byolojik nan memwa konpòtman kounye a lit: kapasite nou yo gen rapò fenomèn byolojik konplèks memwa konpòtman rete trè difisil. Simonte divize sa a reprezante petèt pi gwo defi nan nerosyans yo.

Remèsiman

Travay sa a te sipòte pa sibvansyon nan Enstiti Nasyonal la sou abi dwòg.

Chwazi alekri ak akwonim

  • Nac
  • nwayo akumbèn
  • CREB
  • cAMP repons eleman obligatwa pwoteyin
  • ΔFosB
  • yon fos familyal faktè transcription
  • VTA
  • ventral zòn tegmental
  • AMPA
  • α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoksazòlpropionik asid
  • LTD
  • alontèm depresyon
  • LTP
  • alontèm protentasyon
  • BDNF
  • sèvo-sòti nerotrofik faktè
  • NKkB
  • nikleyè faktè kb

REFERANS YO

1. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Nòmal mekanis dejwe: wòl nan rekonpans ki gen rapò ak aprantisaj ak memwa. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [...]PubMed]
2. Wang JC, Kapoor M., Goate AM. Jenetik yo nan depandans sibstans. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012; 13: 241-261. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
3. Kandel DB, Yamaguchi K., Klein LC. Tès ipotèz la pòtay. Adiksyon. 2006; 101: 470-472. [...]PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Dejwe dwòg kòm yon patoloji nan sèn neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [...]PubMed]
5. Nestler EJ. Molekilè baz de plastiti alontèm ki kache adiksyon. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [...]PubMed]
6. Nestler EJ. Komen molekilè ak selilè substrats nan dejwe ak memwa. Neurobiol Aprann memwa. 2002; 78: 637-647. [...]PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. Baz la neral nan dejwe: yon patoloji nan motivasyon ak chwa. Am J Sikyatri. 2005; 162: 1403-1413. [...]PubMed]
8. Robbins TW, Ersche KD., Everitt BJ. Dejwe dwòg ak sistèm memwa nan sèvo a. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 1-21. [...]PubMed]
9. Nestler EJ. Èske gen yon komen molekilè pou dejwe? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [...]PubMed]
10. McClung CA., Nestler EJ. Règleman ekspresyon jèn ak rekonpans kokayin pa CREB ak ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 11: 1208-1215. [...]PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., Ak al kwonik kokayin-medyatè chanjman ki fèt nan nwayo ki pa imen ekspresyon jèn nòmal. J Neurochèm. 2001; 77: 542-549. [...]PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinov RR, Arbuckle Ml., Ak al idantifikasyon nan PSD-95 kòm yon regilatè nan dopamine-medyatè synaptik ak konpòtman plastiti. Newòn. 2004; 41: 625-638. [...]PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Microarray syans nan chanjman sikostimulan-pwovoke nan ekspresyon jèn. Addict Biol. 2005; 10: 101-118. [...]PubMed]
14. Albertson DN., Schmidt CJ., Kapatos G., Bannon MJ. Des distinctive nan ekspresyon jèn nan akumbens yo nwayo imen ki asosye ak kokayin ak abi ewoyin. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2304-2312. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mach DC, Goldman D. Sibstans espesifik ak pataje transkripsyon ak chanjman epigenetic nan imen hippocampus a kwonik ekspoze a kokayin ak alkòl. Pwosesis Natl Akad Sci US A. 2011; 108: 6626-6631. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA, Mayfield RD. Gene reexpresyon rezo nan sèvo imen idantifye modifikasyon epigenetic nan depandans alkòl. J Neurosci. 2012; 32: 1884-1897. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
17. Sillivan SE, Whittard JD., Jacobs MM., Ak yon ELK1 faktè transkripsyon lye nan dysregulated striatal mu opioid reseptè rezo siyal ak polymorphism OPRM1 nan iminitè ewoyin imen. Biol Sikyatri. 2013; 74: 511-519. [...]PubMed]
18. Carlezon WA Jr J., Thome J., Olson VG., Lane-Ladd SB., Brodkin ES, Hiroi N., Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Règleman nan rekonpans kokayin pa CREB. Syans. 1998; 18: 2272-2275. [...]PubMed]
19. Walters CL, Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA. Reseptè Mu-Opioid ak aktivasyon CREB yo gen obligasyon pou rekonpans nicotine. Newòn. 2005; 46: 933-943. [...]PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS., Et al faktè Nuclear kb signaling kontwole neuronal mòfoloji ak rekonpans kokayin. J Neurosci. 2009; 29: 3529-3537. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
21. Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, ak yon kokayin kontwole MEF2 pou kontwole synaptik ak konpòtman konpòtman. Newòn. 2008; 59: 621-633. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
22. Hope BT., Nye He., Kelz MB., Ak al Endiksyon nan yon long ki dire lontan AP-1 konplèks ki konpoze de chanje Fos ki tankou pwoteyin nan sèvo pa kokayin kwonik ak lòt tretman kwonik. Newòn. 1994; 13: 1235-1244. [...]PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ., Barrot M., Wallace, et al Rejyonal ak selilè mapping nan CRE-medyatè transkripsyon pandan naltrexone-presipite retrè morfin. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [...]PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ, Impey S., Tanpèt D., Nestler EJ. Règleman nan transkripsyon CREEDERated nan sèvo sourit pa amfetamin. Synapse. 2003; 48: 10-17. [...]PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB ak CRTC aktivatè yo: detèktè pou siyal ormon ak metabolik. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12: 141-151. [...]PubMed]
26. Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI., Ak yon aktivite CREB nan nukleus accumbens koki kontwole gat nan repons konpòtman nan stimuli emosyonèl. Pwosesis Nat Akad Sci US A. 2002; 99: 11435-11440. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
27. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A., et al Altered sansiblite pou dwòg rekonpanse ak aversif nan sourit ak dezòd inducible nan cAMP repons eleman-obligatwa pwoteyin fonksyon nan nukleus accumbens la. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
28. Larson EB, Graham DL., Arzaga RR., Et al ekspwesyon nan CREB nan nukleus accumbens koki ogmante ranfòsman kokayin nan pwòp tèt ou administre rat. J Neurosci. 2009; 31: 16447-16457. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
29. Josselyn SA, Nguyen PV. CREB, sinaps ak maladi memwa: pwogrè sot pase yo ak defi nan lavni. Curr Dwòg Objektif CNS Neurol Disord. 2005; 4: 481-497. [...]PubMed]
30. Kandel ER. Biyoloji molekilè nan memwa: CAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, ak CPEB. Mol nan sèvo. 2012; 5: 14-14. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
31. Tully T., Bourtchouladze R., Scott R., Tallman J. Targeting chemen CREB pou améliorer memwa yo. Nat Rev Dwòg Discov. 2003; 2: 267-277. [...]PubMed]
32. Renthal W., Kumar A., ​​Xiao GH., Ak al Genome lajè analiz de règleman chromatin pa kokayin revele yon wòl roman pou sirtuins. Newòn. 2009; 62: 335-348. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C., et al FosB sourit mutant: Pèt endiksyon kwonik kwonik nan pwoteyin Fos ki gen rapò ak sansiblite entansifye nan efè sikomotè kokayin ak efè rekonpanse. Pwosesis Natl Akad Sci U SA. 1997; 94: 10397-10402. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
34. Nestler EJ. Transkripsyon mekanis dejwe: wòl nan deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
35. Robison AJ, Vialou V., Mazei-Robison M., ak yon repons konpòtman ak estriktirèl nan kokayin kwonik mande pou yon bouk manje-pou pi devan ki enplike ΔFosB ak CaMKII nan nukleus accumbens koki a. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
36. Kelz MB., Chen J., Carlezon WA Jr., ak al ekspresyon nan faktè a transcription ΔFosB nan sèvo a kontwole sansiblite nan kokayin. Lanati. 1999; 401: 272-276. [...]PubMed]
37. Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. ΔFosB amelyore ankourajman pou kokayin. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [...]PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE., Et al ΔFosB: Yon wòl esansyèl pou ΔFosB nan nukleus akòmans nan aksyon morfin. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [...]PubMed]
39. Ehrlich ME., Sommer J., Kanas E., Unterwald EM. Siy periadolesan montre amelyorasyon DeltaFosB upregulation an repons a kokayin ak amfetamin. J Neurosci. 2002; 22: 9155-9159. [...]PubMed]
40. Levine A., Huang Y., Drisaldi B., ak al mekilyè mekanis pou yon dwòg pòtay: chanjman epigenetic inisye pa ekspresyon jèn nikotin jèn nan kokayin. Syans tradiksyon Med. 2011; 3: 107-109. [...]PubMed]
41. Renthal W., Carle TL., Labirent I., Et al FDB mediés desensitization epigenetic de jèn c-fos apre ekspoze kwonik anfetamin. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
42. Winstanley CA., LaPlant Q., Theobald DEH., Ak yon FOSB endiksyon nan cortical orbitofronal medyatè tolerans nan kokayin-induit malfonksyònman mantal. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [...]PubMed]
43. Winstanley CA., Bachtell RK., Theobald DEH., Et al Ogmantasyon enpilsyon pandan retrè de kokayin oto-administrasyon: wòl pou ΔFosB nan cortical orbitofrontal la. Cereb Cortex. 2009; 19: 435-444. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
44. Robison AJ, Nestler EJ. Transkripsyon ak mekanism epijinet nan dejwe. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
45. Jou JJ., Sweat JD. Epigenetic mekanism nan koyisyon. Newòn. 2011; 70: 813-829. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S., et al Entèpretasyon nan plastiti long-term-memwa ki gen rapò ak sinaptik enplike bidirectional règleman nan ekspresyon jèn ak estrikti chromatin. Telefòn. 2002; 111: 483-493. [...]PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Histant acetylation: mnemonics molekilè sou chromatin la. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 97-111. [...]PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. Wòl nan asetilyon histone nan fòmasyon memwa ak pwoblèm mantal. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 62-76. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
49. Rogge GA., Wood MA. Wòl nan asetilon histone nan kokayin-pwovoke neral plastiti ak konpòtman. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 94-110. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
50. Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T., ak yon G9 / GLP histone lysine dimethyltransferase aktivite konplèks nan ipokanp la ak cortical a entorijinal ki nesesè pou aktivasyon jèn ak silansman pandan konsolidasyon memwa. J Neurosci. 2012; 32: 5440-5453. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
51. Labirent I., Covington HE III., Dietz DM., Et al Wòl esansyèl nan methyltransferase methyltransferase G9a nan plastis kokayin-induit. Syans. 2010; 327: 213-216. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
52. Solèy HS., Labirent I., Dietz DM., Et al morfin epigenomik regleman konpòtman nan chanjman nan histone H3 lysine dimansyon 9 nan aklumb nwayo. J Neurosci. 2012; 32: 17454-17464. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M., ak yon Epigenetic règleman nan aksyon kokayin nan aklè sourit nwayo. Soc Neurosci abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT., Ak yon Argonaute 2 nan Dopamine 2 reseptè-eksprime newòn kontwole dejwe kokayin. J Exp Med. 2010; 207: 1843-1851. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
55. EPER-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., EIPE BA., Graveley BR. MicroRNA-Seq revele kokayin-réglementées ekspresyon microRNAs striatal. RNA. 2011; 17: 1529-1543. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
56. Hollander JA., Imèl, Amelio AL., Et al Striatal microRNA kontwole konsomasyon kokayin nan siyal CREB. Lanati. 2010; 466: 197-202. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. Dwòg-evoke plastiti synaptik nan dejwe: soti nan chanjman molekilè nan renovasyon sikwi. Newòn. 2011; 69: 650-663. [...]PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Synaptik plastiti ak dejwe. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844-858. [...]PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. Long-term depresyon nan akumbèn yo nwayo: yon korelat neral nan sansibilize konpòtman nan kokayin. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217-1223. [...]PubMed]
60. Kourrich S., Klug JR., Mayford M., Thomas MJ. AMPAR-endepandan efè nan striatal αCaMKII fè pwomosyon sansibilizasyon nan rekonpans kokayin. J Neurosci. 2012; 32: 6578-6586. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
61. Wolf ME. Triyang la Bermuda nan neyodaptasyon kokayin-pwovoke. Tandans Neurosci. 2010; 33: 391-398. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF., Loweth JA., Ford KA., Tseng KY., Wolf ME. Adaptasyon diferan nan AMPA reseptè transmisyon nan nukleus accumbens a apre aksidan kout long long kokayin oto-administrasyon rejim yo. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1789-1792. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
63. Anderson SM., Pi popilè KR., Sadri-Vakili G., ak al CaMKII: yon pon byochimik ki konekte akopen dopamine ak glutamate sistèm nan kokayèn k ap chèche. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [...]PubMed]
64. Loweth JA., Singer BF., Baker LK., Et al transient ovèexpression de alfaCa2 + / kalodilin-depandan kinase II pwoteyin nan nukleus accumbens koki amelyore konpòtman reponn a amfetamin. J Neurosci. 2010; 30: 939-949. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
65. Lee BR., Dong Y. Kokayin-induit metaplastite nan aklbèn yo nwayo: silans synapse ak pi lwen. Neuropharmacology. 2011; 61: 1060-1069. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
66. Brown TE., Lee BR., Mu P., et al Yon mekanis silans ki baze sou sinon pou kokayin-induced sansorisasyon locomotor. J Neurosci. 2011; 31: 8163-8174. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
67. Grueter BA., Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔAFosB diferan modile nwayo accumbens fonksyon dirèk ak endirèk. Pwosesis Natl Akad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. Ranvèsman nan kokayin-evoke potantyasyon synaptik retabli konpòtman adaptasyon dwòg-induit. Lanati. 2011; 481: 71-75. [...]PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., Et al transmisyon transmisyon soti nan amygdala a nan aklèn nwayo fasilite rekonpans k ap chèche. Lanati. 2011; 475: 377-380. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
70. Chen BT., Yau HJ., Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL., Hopf FW., Bonci A. Resevwa kokayin-pwovoke prefrontal cortical hypoxactivity anpeche konpulsif kokayin k ap chèche. Lanati. 2013; 496: 359-362. [...]PubMed]
71. Turrigiano GG. Homeostatic plastiti nan rezo neronal: chanjman yo pi plis, plis la yo rete menm jan an. Tandans Neurosci. 1999; 22: 221-227. [...]PubMed]
72. Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. Ogmante pousantaj tire bazal ak repons ranfòse nan 8-BR-CAMP nan neuron nwayo ki nan sèvo nan tranch nan sèvo soti nan opiate-depandan rat. Eur J Pharmacol. 1992; 211: 47-53. [...]PubMed]
73. Lane-Ladd SB., Pineda J., Boundy VA., Ak yon CREB (cAMP repons eleman-obligatwa pwoteyin) nan lokal la: biochimik, fizyolojik, ak konpòtman prèv pou yon wòl nan depandans Opiate. J Neurosci. 1997; 17: 7890-7901. [...]PubMed]
74. Han MH., Bolanos CA., Green TA., Ak yon wòl nan repons cAMP repons eleman-obligatwa nan rat rat la: règleman nan aktivite neuronal ak konpòtman retrè opiate. J Neurosci. 2006; 26: 4624-4629. [...]PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., Et al Wòl esansyèl nan CAMP-cAMP repons-eleman wout pwoteyin obligatwa nan opyat-induit adaptasyon homostatic nan neurons nwayo yo. Pwosesis Natl Akad Sci USA. 2010; 107: 17011-17016. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
76. Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. CREB modile eksitasyon nan nwayo akumbèn neron. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [...]PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW., Friedman AK., Et al wòl pou mTOR siyal ak aktivite neuronal nan adaptasyon morfin ki pwovoke nan ventral Tegmental zòn newòn Dopamine. Newòn. 2011; 72: 977-990. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS, Chaudhury D., ak yon wòl Novel nan BDNF kòm yon modilatè negatif nan aksyon morfin. Syans. 2012; 338: 124-128. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Kolòn vètebral achitekti ak plastisit synaptik. Tandans Neurosci. 2005; 28: 182-187. [...]PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Plastisite estriktirèl nan epin dendritik. Curr Opin Neurobiol. 2012; 22: 383-388. [...]PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Plastisite estriktirèl ki asosye ak ekspoze dwòg abi. Neuropharmacology. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ, Dietz DM., Dumitriu D., Morrison JH., Malenka RC, Nestler EJ. Sinyap la dejene: mekanism nan plastisin synaptik ak estriktirèl nan nwayo akòmann. Tandans Neurosci. 2010; 33: 267-276. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
83. Kalivas PW. Ipotèz omeyostazi glutamate nan dejwe. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [...]PubMed]
84. Shen Hw., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW. Altered dendritic kolòn vètebral plastiti nan kokayin-retire rat. J Neurosci. 2009; 29: 2876-2884. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. Rilaks ki pwovoke pa siyal ki predi kokayin depann de rapid, pasifikasyon potentiation sinaptik. Newòn. 2013; 77: 867-872. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant Q., Grossman YS., Ak yon Subregional, dendritic lòj, ak espesifik subtilite kolòn nan règleman kokayin nan epin dendritic nan aklumb yo nwayo. J Neurosci. 2012; 32: 6957-6966. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
87. Dietz DM., Solèy HS., Lobo MK., Et al esansyèl pou Rad nan kokayin-induced plastisite estrikti nan nwayo akumbèn neron. Nat Neurosci. 2012; 15: 891-896. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. Anpèchman nan polimerizasyon aji anpeche chanjman kokayin-pwovoke nan morphologie kolòn vètebral nan akòmann nan nwayo. Neurotox Res. 2010; 18: 410-415. [...]PubMed]
89. Norrholm SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC., Taylor JR., Greengard P. Kokayin pwopagasyon nan epin dendritik nan akumbèn nwayo se depann sou aktivite a nan sikline-depandan kinase-5. Neuroscience. 2003; 116: 19-22. [...]PubMed]
90. LaPlant Q., Vialou V., Covington HE., Ak al Dnmt3a kontwole konpòtman emosyonèl ak plastisin kolòn vètebral nan aklèn nan nwayo. Nat Neurosci. 2010; 13: 1137-1143. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
91. Bibb JA, Chen J., Taylor JR., Ak al Efè de ekspoze kwonik kokayin yo réglementées pa Cdk5 pwoteyin newòn. Lanati. 2001; 410: 376-380. [...]PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lane SB, Harris HW., Bunney BS., Nestler EJ. Kwonik morfin pwovoke chanjman vizib nan mòfoloji a nan newòn dopamine mesolimbic. Pwosesis Natl Akad Sci US A. 2007; 93: 11202-11207. [...]PMC gratis atik] [PubMed]
93. Russo SJ., Bolanos CA., Theobald DE., Et al wout la IRS2-Akt nan midbrain dopaminergic newòn kontwole konpòtman ak selilè repons opiates. Nat Neurosci. 2007; 10: 93-99. [...]PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Amelyorasyon achitekti ak konsekans fonksyonèl nan sistèm nan dopamine mesolimbic nan depandans Cannabis. Addict Biol. 2010; 15: 266-276. [...]PubMed]
95. Graham D., Edwards S., Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M., Self DW. Dinamik BDNF aktivite nan nwayo accumbens ak itilizasyon kokayin ogmante selfadministration ak rplonje. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [...]PubMed]
96. Graham DL., Krishnan V., Larson EB, et al TrkB nan sistèm dopamine mesolimbic: rejyon espesifik sou rekonpans kokayin. Biol Sikyatri. 2009; 65: 696-701. [...]PMC gratis atik] [PubMed]