sous
Wagoner Sant pou Alkolis ak Dejwe Rechèch, Enstiti pou Newoscience, University of Texas nan Austin, Austin, TX, 78712, USA. [imèl pwoteje].
Abstrè
REZIME:
Istorik:
Enkapasite pou redwi oswa pou kontwole konsomasyon alkòl la se yon sentòm sal pou maladi alkòl. Rechèch sou modèl konpòtmantal ak jenetik sou chanjman eksperyans nan bwè ap ogmante konesans nou sou pwoblèm alkòl itilize. Konpòtman distenk oto pwòp tèt ou-administrasyon yo te deja obsève lè yo konpare de F1 ibrid tansyon nan sourit: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) montre redwi preferans alkòl apre eksperyans ak konsantrasyon wo nan alkòl ak peryòd Abstinans pandan ke C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) montre pwolonje preferans alkòl. Fenotip sa yo enteresan paske sa yo Ibrid demontre ensidan an nan aditivite jenetik (BxN) ak overdominance (BxF) nan konsomasyon etanòl nan yon eksperyans fason depandan.
Espesyalman, BxF montre soutni preferans alkòl ak BxN ekspoze redwi preferans alkòl apre eksperyans ak konsantrasyon segondè etanòl; sepandan, eksperyans ak konsantrasyon etanòl ba pwodwi preferans alkòl soutni pou tou de Ibrid.
Nan etid la prezan, nou teste ipotèz la ke sa yo fenotip yo reprezante pa pwodiksyon diferans nan faktè a transkripsyon inducible, FOSB, nan rekonpans, degoutans, ak estrès ki gen rapò ak rejyon nan sèvo.
REZILTA:
Chanjman nan nertilite plastisit (jan yo mezire pa BFosB nivo) te eksperyans depann, kòm byen ke nan sèvo rejyon ak genotype espesifik, plis sipòte ke newonal sikwiye baz motivasyonèl aspè nan etanòl konsomasyon..
Sourit BxN ki montre redwi preferans alkòl te gen pi ba nivo BFosB nan nwayo a Edinger-Westphal pase sourit ki montre soutni preferans alkòl, ak ogmante Δ FosB nivo nan amigdal medikal santral kòm konpare ak sourit kontwòl.
Sourit BxN ki montre yon preferans alkòl soutni ekspoze pi wo nivo Δ FOSB nan zòn nan tegmental ventral, Nwayo Edinger-Westphal, ak amijdala (divizyon santral ak lateral).
Anplis, nan BxN sourit Δ FosB nivo nan nwayo a Edinger-Westphal ak rejyon ventral tegmental siyifikativman pozitivman Koehle ak etanòl preferans ak konsomasyon.. Anplis de sa, analiz gwoupman yerarchik te revele ke anpil sourit etanòl-naiv ak tout nivo ki ba BFosB yo nan yon grap, tandiske anpil sourit montre soutni preferans alkòl ak jeneral wo nivo BFosB yo nan yon grap yo ansanm.
KONKLIZYON:
Pa konpare ak contrast fenotip alkòl, etid sa a demontre ke rekonpans yo ak sikui ki gen rapò ak sikwi (ki gen ladan nwayo a Edinger-Westphal, ventral zòn tegmental, amygala) sibi plastisit enpòtan ki manifeste kòm redwi preferans alkòl.
Istorik
Gen li te ye faktè sansiblite, anviwònman ak jenetik, ki asosye ak abi alkòl ak tafya. Kapasite pou yo bwè anpil kantite alkòl avèk ti konsekans endividyèl la se yon sentòm primè sentòm nan anpil tafyatè, ki endike ke yon nivo ki ba nan repons a alkòl se yon faktè pi gwo vilnerabilite nan devlopman alkolis [1,2]. Defini faktè nerobiyolojik ki kontribiye nan moderasyon alkòl pral ede konpreyansyon nou sou itilizasyon alkòl ak abi, epi li se yon estrateji efikas pou devlopman nan tretman amelyore pou moun ki dyagnostike ak twoub itilize alkòl. Sèvi ak modèl rat yo imite maladi imen te yon zouti pwisan nan avansman nan konprann maladi sa a ak amelyore tretman yo. Gen plizyè modèl rat nan plas yo etidye aspè nan abi alkòl ak tafya, sepandan pa gen okenn modèl alkòl konplètman. Kantite moun ki yon sourit pral oralman pwòp tèt ou-administre solisyon etanòl anba menm kondisyon anviwònman an depann anpil sou background jenetik li yo [...3].
Dènyèman, nou jwenn ke C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) ak FVB / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) F1 sourit ibrid oto-administre nivo trè wo nan alkòl pandan de-boutèy preferans tès (fanm konsome 20-35 g / kg / jou ak gason 7 – 25 g / kg / jou, tou depann de konsantrasyon ak paradigm) [4]. Nouvo modèl jenetik sa a gen yon avantaj siyifikatif lè yo konpare ak tansyon ki gen ras anndan, ki gen ladan prèv ki montre yon fenotip overdominant epi ki bwè nivo alkòl nan san4]. Anplis de sa, konsomasyon segondè etanòl ki ekspoze pa sourit BxF yo wè nan de paradigms bwè adisyonèl etanòl (bwè nan fè nwa a ak akseptasyon etanòl pandan aksè likid pwograme) [4]. Nou Lè sa a, obsève alkòl pwòp tèt ou-administrasyon konpòtman administrasyon lè konpare de tansyon F1 ibrid nan sourit: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) montre redwi preferans alkòl apre eksperyans ak konsantrasyon segondè nan alkòl ak peryòd abstinans ak bxF montre pwolonje alkòl preferans5]. Sèvi ak yon batri nan tès konpòtman, nou te montre BxN ki pi sansib pase sourit BxF nan degoutans ak sedatif, men pa rekonpanse, efè etanòl. [6].
Rechèch fondamantal sou nouvo modèl konpòtman ak jenetik konsomasyon alkòl ki wo ak chanjman eksperyans nan pwodi nan bwè ap ogmante konesans nou sou abi alkòl ak tafya. Fenotip ki pi ba sou preferans alkòl la enteresan paske sourit BxN okòmansman montre yon gwo preferans pou solisyon etanòl. Menm si aspè nan motivasyonèl nan diminye konsomasyon alkòl apre eksperyans ak konsantrasyon segondè etanòl ak Abstinans se enkoni, sourit bxN ta ka tankou bwè alkòl modere nan yo ke yo toujou konsome solisyon etanòl men nan yon nivo redwi, prezimableman akòz yon eksperyans degoutans.
Modèl pwopoze alkòl pwolonje a tou enteresan, menm jan sourit BxF koud yon nivo ekstrèmman wo nan etanol kèlkeswa eksperyans anvan an. Pwolonje ak redwi preferans alkòl kapab ki gen rapò ak yon efè privasyon alkòl, yon fenomèn kote bèt montre siyifikativman ogmante konsomasyon alkòl apre yon peryòd fòse abstinans.e [7]. Efè privasyon alkòl se yon fenomèn ki itil pou etidye konpòtman bwè alkòl ogmante. Malgre ke orè eksperimantal yo konnen ki pwovoke efè a privasyon alkòl se byen diferan pase orè a itilize isit la, konpare pwolonje ak redwi preferans alkòl nan yon efè privasyon alkòl gen rapò fenotip diferan konpòtman diskite isit la nan yon fenomèn enpòtan nan modèl rat nan rechèch alkòl. Preferans redwi alkòl ta dwe opoze a nan yon efè privasyon alkòl ak pwolonje preferans alkòl ta ka dekri tankou absans la nan yon efè privasyon alkòl. Itilize divès modèl bèt jenetik, tankou BxF ak BxN, kontribye anpil nan avansman nan jaden an depi twoub itilizasyon alkòl yo te panse leve soti nan entèraksyon konplèks ant jenetik ak anviwònman. Idantifikasyon diferans rapid ekspresyon jèn byen bonè pou sa yo Ibrid ofri insight nan sikwiyèr nan sèvo enpòtan pou pwopriyete yo rekonpanse ak degoutans nan etanòl.
Etanòl ak lòt dwòg-angaje neurocircuits yo te etidye nan modèl wonjè espesifik lè l sèvi avèk mak molekilè nan plasticite nerono ak / oswa aktivite [...8-15]. Oto-administre ak eksperimante-administre etanòl pa rezilta nan ekivalan kat sèvo metabolik, sijere ke sikui espesifik fondasyon efè yo ranfòse nan etanòl [8,9].
Yon eleman kle, ankò yo dwe anpil eksplore nan rechèch alkòl, se egzamen sou soutni ak redwi konpòtman preferans alkòl ak idantifikasyon nan sikwi nerono angaje pandan konpòtman sa yo. Objektif eksperyans sa a se te idantifye rejyon nan sèvo ki angaje pa yon preferans alkòl soutni ak redwi. Paske yo te montre administrasyon kwonik alkòl (ansanm ak lòt dwòg abi) ki lakòz diferans rejyonal nan sèvo nan nivo BFosB, nou teste ipotèz la ke sa yo fenotip konpòtman yo reprezante pa pwodiksyon diferans nan faktè a transcription enkript, ΔFosB, nan rejyon nan sèvo li te ye patisipe nan rekonpans, aversion, ak estrès [10].
Stimil kwonik ki lakòz diferans rejyonal nan nivo BFosB gen ladan dwòg abi (alkòl, kokayin, anfetamin, nikotin, morfin, ak antisikotik), estrès kwonik (estrès kontrent, chòk pye enprevwayab, kriz malkadi elèktrochon), ak kouri wou konpulsif.11]. Kòm yon medyatè potansyèl alontèm adaptasyon nan sèvo a, idantifye Variant a dominan nan FosB (FosB oswa Δ FosB) an repons a tretman kwonik etanòl se yon distenksyon enpòtan.
Gen plizyè etid ki mezire FosB ak Δ FOSB apre stimuli kwonik pou ki li pa te verifye ke Δ FOSB te izoforma dominan an (tankou sa yo ki dekri anba a). Sepandan, gen prèv fò ki B FOSB, pa FosB, se izoform lan dominan apre stimuli kwonik [10-12]. Yon etid pa Ryabinin ak Wang (1998) te jwenn ke nan bwè alkòl ki pwefere sourit DBA / 2J, kat jou nan repete etanòl piki a nan ogmantasyon gaya nan ekspresyon FosB nan rejyon sa yo nan sèvo: nwayo antérieure cortical amygdaloid, enteryè entesten ventrale, santral amygdala , lateral amygdala, lateral ipotalamik, nwayo accumbens kokiy, kabann nwayo nan stria terminis, ak nwayo paraventricular nan talamus la [13]. Rezilta yo idantifye yon eternol ki reponn a nerocircuit. Te ekspresyon FosB tou yo te mezire nan alkòl segondè prefere sourit la C57BL / 6J pandan akizisyon ak antretyen nan etanòl pwòp tèt ou-administrasyon anba kondisyon aksè limite. Pa te gen okenn chanjman ki fèt nan nivo FosB pandan akizisyon nan administrasyon pwòp tèt ou- [...]14]. Sepandan, apre de semèn nan aksè limite etanòl oto-administrasyon, nivo FosB yo te ogmante nan nwayo a santral medial nan nwayo a amijdala ak Edinger-Westphal [...15]. An jeneral, rapò idantifye rejyon nouvo angaje nan etanol oto-administrasyon, menm jan tou enplike yon wòl pou chemen nan mesocorticolimbic ak pwolonje amiggala [...16]. Sepandan, li enpòtan pou remake ke chanjman nan nivo BFosB depann sou wout administrasyon etanol, dòz, ak longè tan ki ekspoze a yon tretman oswa yon orè [13-15].
Souch sourit yo te itilize nan etid sa a bay modèl enteresan pou konparezon de preferans alkòl soutni ak redwi ak mekanis yo kache ki responsab pou sa yo repons alkòl distenk. Etid sa a demontre ke sourit ki montre redwi preferans alkòl montre tou plastisite enpòtan nan rekonpans ak estrès ki gen rapò ak sikwi (ki gen ladan nwayo a Edinger-Westphal, ventral zòn tegmental, amygala, nwayo accumbens, ak cingulate cortical).
rezilta
Efè konsantrasyon alkòl ak peryòd Abstinans sou pwòp tèt ou-administrasyon nan BxF ak sourit BxN
Pou montre ki varye konsantrasyon etanòl ak / oswa peryòd Abstinans chanje konsomasyon etanòl ki vin apre, nou fèt kat orè (gwoup) ki mezire konsomasyon etanòl (Figi. (Figi1a, b).1a, b). Te gen kat gwoup eksperimantal pou chak ibrid: konsantrasyon segondè, konsantrasyon wo ak pèrstinans peryòd, konsantrasyon ki ba, ak konsantrasyon ki ba ak Pèrsonalite. Done konplè pou preferans etanòl (Figi (Figi2)2) ak konsomasyon (Figi (Figi3)3) yo prezante done (pou tout gwoup yo ak tou de jenotip yo) pou referans. Pou etabli ak ilistre fenotip yo konpòtman nan pwolonje ak redwi preferans alkòl, 9% etanòl preferans ak done konsomasyon prezante nan figi. Figures44 ak and5.5. Fenotip konpòtman sa yo baze sou konparezon 9% etanòl preferans ak konsomasyon soti nan prezantasyon an premye, dezyèm, twazyèm, ak katriyèm nan konsantrasyon segondè gwoup yo ak korespondan jou eksperimantal pou gwoup yo konsantrasyon ki ba. Yo te fè yon ANOVA de fason (tan jenotip x) nan preferans etanòl 9 ak konsomasyon fèt. Pou gwoup konsantrasyon segondè yo, etanòl preferans (Figi (Figi4a)4a) ak konsomasyon (Figi (Figi5a)5a) yo te pi gran pou BxF pase BxN, ak BxF ekspoze preferans alkòl soutni ak konsomasyon pandan y ap BxN ekspoze redwi preferans alkòl ak konsomasyon (ETANOL PREFERANS - entèraksyon F (3,54) = 4.83, P <0. 01, jenotip F (1,54, 24.10) = 0.001, P <3,54, tan F (9.92) = 0.0001, P <1,54; ETANOL KONSOMASYON - entèraksyon N / S, jenotip F (50.73) = 0.0001, P <3,54, tan F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Pou gwoup la konsantrasyon segondè ak Abstinans, etanòl preferans (Figi (Figi4b)4b) ak konsomasyon (Figi (Figi5b)5b) yo te pi gran pou BxF pase BxN, ak BxF ekspoze preferans alkòl soutni ak konsomasyon pandan y ap BxN ekspoze redwi preferans alkòl ak konsomasyon (ETANOL PREFERANS - entèraksyon F (3,132) = 15.89, P <0.0001, jenotip F (1,132) = 250.43, P <0.0001, tan F (3,132) = 27.48, P <0.0001; ETANOL KONSOMASYON - entèraksyon F (3,132) = 11.35, P <0.0001, jenotip F (1,132) = 510.88, P <0.0001, tan F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Pou gwoup la Konsantrasyon ki ba, etanòl preferans (Figi (Figi4c)4c) ak konsomasyon (Figi (Figi5c)5c) yo te pi gwo pou BxF pase BxN, ak tou de Ibrid ekspoze preferans alkòl ak konsomasyon (ETANOL PREFERANS - entèraksyon N / S, genotip F (1,54) = 12.2, P <0.01, tan N / S; ETANOL KONSOMASYON - entèraksyon N / S, jenotip F (1,54) = 74.83, P <0.0001, tan N / S). Pou gwoup la Konsantrasyon ki ba ak Abstinans, etanòl preferans (Figi (Figi4d)4d) ak konsomasyon (Figi (Figi5d)5d) yo te pi gran pou BxF pase BxN, ak tou de Ibrid montre rediksyon modere nan preferans alkòl ak konsomasyon (ETANOL PREFERANS - entèraksyon N / S, genotip F (1,132) = 166.58, P <0.0001, tan N / S; ETANOL KONSOMASYON - entèraksyon F (3,132) = 3.61, P <0.05, jenotip F (1,132) = 480.64, P <0.0001, tan F (3,132) = 7.87, P <0.0001). An rezime, nan gwoup konsantrasyon segondè (san yo pa abstinans), BxF ekspoze preferans alkòl soutni pandan y ap BxN ekspoze redwi preferans alkòl ak nan gwoup yo konsantrasyon ki ba (san abstinans), tou de BxF ak B6xN ekspoze preferans alkòl soutni. Depi fenotip yo nan enterè yo pi byen kaptire nan gwoup san yo pa Abstinans yo, yo se konsantre nan rès la nan etid la.
ΔFosB Nivo
Δ FOSB quantification ak analiz te itilize yo idantifye neurocircuitry kwonik aktive pandan soutni ak redwi preferans alkòl. Te gen twa gwoup eksperimantal pou chak ibrid: konsantrasyon wo, konsantrasyon ki ba, ak dlo (kontwòl). Done ΔFosB prezante kòm pousan [FibB newòn pozitif [(# nan ΔFosB pozitif newòn) / (# nan ΔFosB pozitif newòn # # Nissl pozitif newòn)] (Table1).1). Travay anvan yo montre ke eksperyans etanòl ka pwovoke neurodegenerasyon [17]. Se poutèt sa, nou mennen ankèt sou nimewo nerono nan etid sa a epi rapòte okenn diferans siyifikatif ki baze sou jenotip oswa gwoup pou rejyon yo nan sèvo chiffres nan etid sa a. Twa analyses sa yo nan done BFosB yo te fèt: 1) twa-fason ANOVA (genotype x gwoup x rejyon sèvo), 2) de fason ANOVA (sèvo rejyon x gwoup) pou chak genotip, ak 3) matris korelasyon yo te devlope nan korelasyon kat jeyografik rezo.
Mezi repete twa-fason ANOVA (jenotip x gwoup x rejyon nan sèvo) revele yon entèraksyon rejyon genotip x nan sèvo [F (15,375) = 2.01, P <.05], yon entèraksyon nan rejyon gwoup sèvo [F (15.375) = 1.99, P <0.01], ak yon efè prensipal nan rejyon nan sèvo [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Mezi repete de-fason ANOVA (rejyon sèvo x gwoup) pou chak jenotip te montre ke te gen yon efè prensipal nan gwoup ak rejyon nan sèvo pou tou de BxF ak BxN [BxF - F (2,374) = 11.79, P <.0001, efè prensipal nan gwoup; F (15,374) = 25.64, P <.0001, efè prensipal nan rejyon nan sèvo; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, efè prensipal gwoup la; F (15,360) = 23.73, P <.0001, efè prensipal nan jenotip]. Post-hoc analiz devwale sis diferans gwoup enpòtan pou BxN (Figi (Figi6a-c).6ac). Pousantaj ΔFosB nivo yo te pi wo nan gwoup konsantrasyon ki ba pase nan gwoup dlo a nan La, CeC / CeL, EW, ak VTA. Pousantaj ΔFosB te pi wo nan gwoup segondè konsantrasyon yo pase nan gwoup dlo nan CeMPV. Pousantaj ΔFosB te pi wo nan gwoup Konsantrasyon Ba yo pase nan gwoup Konsantrasyon Segondè nan EW. ForFosB done pou tout lòt rejyon nan sèvo ki chiffre yo prezante nan Tab Table1.1. Pearson a r korelasyon analiz yo te itilize detèmine si% nan osFosB newòn pozitif nan yon rejyon nan sèvo bay Koehle ak konsomasyon etanòl oswa preferans. Konsomasyon Etanòl ak preferans parèt yon siyifikatif korelasyon pozitif ak% ΔFosB nan EW ak VTA nan sourit BxN (ETANOL KONSOMASYON - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; ETANOL PREFERANS - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 pou tout).
Relasyon konplèks nan mitan ekspresyon BFosB, jenotip, rejyon nan sèvo, ak konsomasyon etanòl te plis eksplore lè l sèvi avèk analiz eleman prensip ak gwoupman yerarchize. Analiz direktè eleman devwale ke majorite variabilité (~ 80%) nan done yo te reprezante pa 5 konpozan. Gwoupman yerarchik san sipèvize (regwoupman pa endividi ak rejyon nan sèvo) te Lè sa a, fèt ak kòmande lè l sèvi avèk premye eleman prensipal la (Figi. (Figure7).7). Gwoupman endividyèl la te revele modèl solid, men se pa pafè, nan gwoupman ki baze sou konsomasyon etanòl, kèlkeswa jenotip la. Anpil nan sourit yo etanòl-inik ansanm ak ekspoze mwens jeneral BFosB pase vle di la ak anpil nan sourit yo ki parèt soutni preferans alkòl mete ansanm ak ekspoze plis an jeneral BFosB pase vle di la. De grap sa yo te pi divèjan an. Twa grap ant an reprezante yon melanj ki pi gran pase, mwens ke, epi ki vle di nan valè BFosB ak fenotip bwè etanòl.
Diskisyon
Yo te obsève konpòtman diferan alkòl oto-administrasyon lè yo konpare de tansyon F1 ibrid nan sourit yo: BxN montre redwi preferans alkòl apre eksperyans ak konsantrasyon wo nan alkòl ak peryòd Abstinans pandan y ap BxF montre pwolonje alkòl preferans. BxF modèl ki estab, gwo konsomasyon (pwolonje preferans alkòl) ak BxN modèl bwè modere (redwi preferans alkòl). Neumonalite neronal (oswa aktivite, jan yo mezire pa ΔFosB nivo) te diferan depann sou etanol eksperyans, plis sipòte yon wòl kache nan sikwi espesifik newonal nan soutni ak redwi preferans alkòl.
Pou gwo konsomasyon alkòl souch, C57BL / 6, etanòl preferans ak konsomasyon yo trè depann sou konsantrasyon etanòl inisyal, longè nan Abstinans, ak sub-souch (C57BL / 6Cr oswa C57BL / 6J) [7,18]. Nou jwenn ke etanòl preferans ak konsomasyon wè nan BxF sourit yo te toujou pi wo (ak plis ki estab pase nan BxN) nan kat orè yo diferan teste. Te preferans nan etanòl modera segondè yo ak konsomasyon nan BxN sèlman soutni ak yon sèl orè pou bwè kwonik (Konsantrasyon ki San san yo pa abstinans), pandan y ap rediksyon nan preferans ak konsomasyon yo te obsève ak tout lòt orè bwè kwonik tès yo. BxN redwi preferans alkòl ofri yon modèl bèt nouvo nan ki eksperyans (repete prezantasyon nan etanòl apre eksperyans ak plizyè konsantrasyon segondè etanòl segondè ak / oswa plizyè peryòd kout nan Abstinans) dramatikman diminye repons yo nan yon konsantrasyon etanòl deja trè pi pito.
Oto-administre ak etranje eksperimante administre pwodui kat nan sèvo metabolik diferan, sijere ke sikui espesifik fondasyon efè yo ranfòse nan etanòl. [8,9]. Nou teste ipotèz la ke fenotip yo konpòtman pwolonje ak redwi preferans alkòl yo reprezante pa pwodiksyon diferans nan faktè transkripsyon entwodwi a, BFosB, nan rejyon nan sèvo ke yo konnen ki enplike nan rekonpans, degoutans, ak estrès. BFosB se yon faktè transkripsyon ak yon inik estabilite alontèm epi li pa desansibilize pou stimuli menm jan C-Fos, olye li akimile pandan tretman kwonik. Ogmantasyon nan Δ FOSB yo akòz ogmante aktivite nerono ak yo te panse yo reflete ki dire lontan plasticite nerono. Nou jwenn ke pousan nan os FOSB newòn pozitif nan rejyon nan sèvo depann sou jnotip (BxF ak BxN) ak gwoup (kontwòl Dlo, konsantrasyon ki ba, ak konsantrasyon segondè).
Foswa BxN, pòs-hoc analiz te revele ke konsomasyon volontè etanòl a nan ogmante Δ FOSB nan nwayo a EW, VTA, ak amygala: endike ogmante plasticite nerono nan rejyon nan sèvo li te ye yo dwe patisipe nan etanòl, rekonpans, ak estrès repons. Sourit bxN nan gwoup segondè konsantrasyon yo (redwi preferans alkòl) te redwi plasticite nerono nan EW a, sijere ke newòn sa yo reponn a konsomasyon alkòl ak yon plastisit eksperyans-depann. Nan gwoup la konsantrasyon ki ba (ekspoze pwolonje preferans alkòl), plasticite nerono nan EW a se pi gran pase nan konsantrasyon segondè yo ak gwoup kontwòl Dlo. Malgre ke li te itilize lè l sèvi avèk diferan etanom bwè paradigms ak modèl sourit jenetik, rezilta nou yo nan EW a nan sourit BxN dakò ak etid konsomasyon etanòl anvan [...14,15]. EW ki pa-preganglionic te resamman te karakterize kòm ki gen perioculomotor urocortin (Ucn) ki gen newòn [...19]. Ucn1 se yon faktè divilge kortikotropin (CRF) ki tankou peptides ki mare reseptè CRF1 ak CRF2. Etid anvan lè l sèvi avèk apwòch jenetik, famasi, ak lezyonèl yo te montre ke Ucn1 ki enplike nan reglemante konsomasyon alkòl [...19-22]. Tisit la se yon predispozisyon jenetik li te ye pou gwo konsomasyon alkòl nan rat ki gen rapò ak pi wo nivo fondamantal nan Ucn1 nan EW ak LSi [23]. Se konsa, mank nan pòs-hoc siyifikasyon ke nou obsève nan EW pou alkòl segondè pwefere ak konsome BxF sourit te inatandi. Petèt sa a se akòz yon ti kras wo pousan nan inFosB nivo nan gwoup la dlo BxF kòm konpare ak BxN dlo gwoup. Vreman vre, pousan nan forFosB nivo pou tout sourit ki montre soutni alkòl preferans (BxF segondè Konsantrasyon gwoup, BxF Low Konsantrasyon gwoup, ak BxN Low Konsantrasyon gwoup) te byen menm jan an.
Pou BxN, konsomasyon etanòl nan gwoup ba konsantrasyon yo te ogmante plasticite nerono nan VTA a (pi gran pase nan konsantrasyon segondè yo ak gwoup kontwòl Dlo). Preferans etanòl ak konsomasyon yo te pi gwo tou pou gwoup konsantrasyon ki ba yo. Mank de pòs-hoc siyifikasyon ke nou obsève nan VTA pou alkòl segondè pwefere ak konsome BxF sourit te inatandi epi yo ka akòz yon ti kras pi wo nivo fondamantal nan inFosB nan gwoup la kontwòl dlo. Pousantaj ΔFosB nivo yo te yon ti kras elve nan gwoup la dlo BxF kòm konpare ak BxN dlo gwoup, tandiske pousan were FosB nivo yo te byen menm pou tout sourit ki montre soutni alkòl preferans (BxF segondè konsantrasyon gwoup, BxF Low Konsantrasyon gwoup, ak BxN Low Konsantrasyon gwoup) . Sistèm VTA Dopamine lan jwe yon gwo wòl nan medyasyon efè ranfòsman etanòl ak patisipe nan anpil koneksyon resipwòk enpòtan pou etanòl ak konpansasyon ki gen rapò ak rekonpans [...24-26]. Anplis, VTA pwojè nwayo amijdala ak EW la. Rat yo te montre yo pwòp tèt ou-administre etanòl dirèkteman nan VTA a [...27]. Epitou, etanòl ekspoze ogmante pousantaj la tire nan neramin dopaminergic nan VTA [...28,29]. Te kapab ogmante pousantaj revokasyon dwe lye ak endiksyon an BFosB nan VTA a ke nou obsève apre kwonik administrasyon etanòl volontè nan BxN.
Depandans alkòl amelyore neuroadaptasyon alontèm, sa ki lakòz eta emosyonèl negatif; yon mekanis enpòtan nan ranfòsman negatif se faktè divilge kortikotropin (CRF) siyal nan amygdala a [30]. Farmakolojik manipilasyon nan newòn nan CEA a te vize GABA, CRF, opioid, serotonin, dinorfin, ak norepinefrin reseptè [...25,31-34]. GAntagonist ABA, osi byen ke antagonist CRF yo, diminye konsomasyon etanòl [32,33,35]. Blesi nan CEA a diminye aksè kontinyèl konsomasyon volontè etanòl [36]. Rezilta nou yo plis sipòte yon wòl pou CEA nan règleman konpòtman an bwè alkòl. Newòn GABAergic nan amikalj santral la fòme yon popilasyon heterogeneous ki gen koneksyon parèt ki gen rapò ak kontni peptides yo. Sa yo newòn GABAergic entegre pwodiksyon aktivite nan CEA la. Kòm revize nan [Wee ak Koob (NOU]), setid everal yo idantifye yon wòl pou dinorfin ak kappa opioid reseptè nan antretyen an ak akselerasyon vyolans nan etanòl antree [37]. Plis dènyèman, Walker et al te demontre ke antagonist reseptè κ-opioid, ni-binaltorphimine, nan amygdala pwolonje a oaza diminye etanol oto-administrasyon nan bèt depandan.38]. Siyal kap reseptè opioid Kappa rete yon enterè kle nan rechèch nan entèseksyon estrès, rekonpans, ak degoutans. Li te tou yo te demontre ke estrès-pwovoke etanòl pwòp tèt ou-administrasyon medyatè pa kappa opioid reseptè siyal [39]. CeA santral la ka sibdivize nan latero-kapsil la (CeL / CeC) ak medial ventral final la. Newòn GABAergic nan CeL / CeC la resevwa innervations dopaminergic soti nan VTA a; jan yo te note deja, newòn sa yo aktive apre administrasyon etanòl egi epi yo montre ogmante sourit ΔFosB ki montre pwolonje preferans alkòl. Epitou, gade Mc [Lamarye (NOU]) pou yon revizyon ekselan sou CeA ak efè alkòl []40]. Nan etid nou an, BxN sourit ak pwolonje alkòl preferans (Low Konsantrasyon gwoup) ekspoze ogmante newonalité plastisit nan CeC / CeL ak La ak BxN sourit yo ak redwi alkòl preferans (segondè Konsantrasyon gwoup) montre mostral neronal ogmante nan CeMPV la. Rezilta sa yo sijere ke eksperyans etanòl espesifik enplike plastisit nan newòn GABAergic nan amygdala la. Avèk done sa a, ansanm ak chanjman ki koresponn nan plasticite nerono nan VTA a ak EW, nou pwopoze sikwi sa a subi plastisit enpòtan nan kontinyèl kondisyon alkòl preferans.
Te rechèch anvan yo montre ke C57BL / 6J sourit kapab reyalize nivo segondè alkòl nan san pa de bwè chwa bwason, sepandan sa yo nivo alkòl nan san yo pa soutni e souvan bwè a pa satisfè kritè pou motivasyon farmakolojik tabli pa Dole ak Gentry (1984) [...41,42]. Sourit bxn ki montre redwi preferans alkòl boule mwens pase ta ka espere ki sòti nan yon C57BL tipik / 6J sourit [...1]. Se poutèt sa, byenke nou pa t 'pran echantiyon alkòl nan san, li pa posib ke sourit bxN ki montre redwi preferans alkòl reyalize soutni nivo alkòl san ki enpòtan farmakolojik, sijere ke konsantrasyon wo alkòl nan san pa nesesè pwovoke plastisit sou rejyon sa yo nan sèvo. Li enpòtan pou note ke yon efè trè enpòtan nan gwoup egziste tou nan BxF, menm si pòs-hoc rezilta yo (korije pou konparezon miltip) pou rejyon yo nan sèvo BxF pa t 'endike chanjman enpòtan nan pousan for FOSB newòn pozitif pou nenpòt ki rejyon apre konsomasyon etanòl kwonik. avèk orè sa yo diferan.
Yo nan lòd yo visualized relasyon potansyèl nan mitan varyab gwoupman yerarchize te fèt. Kat chalè nan analiz la ki kapab lakòz montre yon tandans jeneral ant andFosB nivo ak konsomasyon etanol kèlkeswa jenotip. Pi wo nivo BFosB yo te asosye ak bwè segondè yo epi pi ba Δ FosB nivo yo te asosye ak kontwòl bèt; sepandan, fòs la nan relasyon an pa t 'ase avèk presizyon predi fenotip bwè ki baze sèlman sou nivo BFosB.
Konklizyon
Yo te obsève konpòtman diferan alkòl oto-administrasyon ak de tansyon F1 ibrid nan sourit yo: BxN montre redwi preferans alkòl apre eksperyans ak konsantrasyon segondè nan alkòl pandan y ap bxF montre pwolonje preferans alkòl. BxF modèl ki estab, gwo konsomasyon (pwolonje preferans alkòl) ak BxN modèl bwè modere (redwi preferans alkòl). Chanjman nan nertilite plastisit (jan yo mezire pa BFosB nivo) te eksperyans ki depann de, osi byen ke nan sèvo rejyon-yo ak jenotip-espesifik, pli lwen defini newonal sikwiyè la baz aspè motivasyonèl nan konsomasyon etanòl. Rezilta sa yo montre ke chanjman nan yon liy paran nan sourit ibrid rezilta nan chanjman nan modèl konsomasyon alkòl ak chanjman ki make nan modèl nan ekspresyon BFosB, sijere ke rezo sèvo distenk yo angaje nan sa yo sourit diferan ibrid.
Metòd
etik
Etid sa a te pote soti nan dapre strik ak rekòmandasyon yo nan Gid pou Swen ak Itilize nan laboratwa Bèt nan Enstiti Nasyonal Sante. Pwotokòl la te apwouve pa Komisyon Swen Animal ak Sèvi Komite nan Inivèsite nan Texas nan Austin (AUP 2010-00028). Tout operasyon te fèt anba anestezi pentobarbital sodyòm, ak tout efò yo te fè pou misyon pou minimize soufrans.
bèt
Etid yo te fè lè l sèvi avèk intercross fi F1 sourit ibrid sòti nan C57BL / 6J ak swa FVB / NJ oswa NZB / B1NJ sourit (BxF F1 ak BxN F1, souch matènèl x souch patènèl). C57BL / 6J, FVB / NJ, ak NZB / B1NJ éleveurs yo te achte nan laboratwa a Jackson (Bar Harbor, ME) ak kwaze nan 7 – 8 semèn. Pitit pitit yo te sevre nan gwoup izosèksyèl nan chak nan jenotip yo (BxF F1, BxN F1). Nou teste sèlman sourit fi fasilite konparezon ak done deja kolekte [1,5,6]. Sourit yo te loje nan kaj estanda ak manje ak dlo yo bay la ad lib. Chanm nan koloni ak chanm tès yo te sou yon limyè 12 h: 12 h fè nwa h (limyè sou nan 07: 00).
De boutèy chwa etanòl tès preferans
Te metòd la chwa boutèy de itilize detèmine volontè etanòl pwòp tèt ou-administrasyon modèl nan BxF fi ak BxN sourit [...1,6]. Sourit fi F1 ibrid (laj 63 jou) te endividyèlman loje nan kaj estanda pandan y ap abitye pou yon semèn nan boutèy ak tib sipper ki gen dlo anvan entwodiksyon nan yon solisyon etanòl. Apre abitid, sourit yo te gen aksè a de boutèy idantik: yon sèl ki gen dlo ak lòt la ki gen yon solisyon etanòl. Pozisyon tib yo te chanje chak jou pou kontwole preferans pozisyon yo. Pou kont pou potansyèl spillage ak evaporasyon, pwa an mwayèn epwize soti nan tib nan kaj kontwòl san yo te sourit soustrè soti nan valè bwè endividyèl chak jou. Sourit yo te peze chak jou 4 pandan tout eksperyans lan. Tout konsomasyon likid te mezire chak jou pandan tout eksperyans lan. Yo te kantite etanòl boule ak etanòl preferans kalkile pou chak sourit, ak valè sa yo yo te mwayèn pou chak konsantrasyon nan etanòl. Efè konsantrasyon alkòl ak peryòd Abstinans sou pwòp tèt ou-administrasyon nan BxF ak BxN sourit te demontre pa deziyen yon gwoup eksperimantal ki gen aksè nan konsantrasyon segondè (aksè eskalade nan 3-35% etanòl solisyon, ki te swiv pa 3 sik repete nan 9, 18, ak 27% etanòl, ki fini ak yon prezantasyon final la 9% etanòl) ak yon lòt gwoup ki gen konsantrasyon ki ba (aksè Eskalade nan 3-9% etanòl, ak rès la nan eksperyans lan te pote soti ak aksè a etanol etol). Chak gwoup sa yo te gen yon ti gwoup ki te fè eksperyans twa peryòd abstinans oswa pa te fè eksperyans. Sourit kontwòl eksperyans kondisyon menm jan an nan menm tan an kòm sourit eksperimantal, men yo te sèlman ofri yon sèl boutèy dlo.
Nan total, te gen senk gwoup pou chak ibrid: Dlo (n = 14-16), konsantrasyon segondè (n = 10), konsantrasyon segondè ak Pèrsonalite (n = 20), konsantrasyon ki ba (n = 10), ak konsantrasyon ki ba. ak Pèrstinans Peryòd (n = 20). Gade nan Figi Figi11 pou detaye de orè boutèy gwoup orè yo.
BFosB Imunohistoquiz ak Kantifikasyon
OsFosB imunohistochemistry (IHC) te mezire nan 16 rejyon nan sèvo soti nan sourit ki gen eksperyans 72 jou nan aksè kontinyèl nan swa dlo (Kontwòl) oswa dlo ak alkòl [Konsantrasyon segondè ak konsantrasyon ki ba]. Efè a nan konsantrasyon segondè sou etanòl preferans ak konsomasyon te pi plis pase efè a nan Abstinans; Se poutèt sa, gwoup ki gen eksperyans peryòd Abstinans pa te enkli nan measurementsFosB mezi IHC. Pli lwen, eksperyans la te pote soti pi lwen pase aparans nan premye nan soutni oswa redwi preferans alkòl yo montre fenotip konpòtman yo ki estab ak sik repete nan chanjman konsantrasyon etanòl egzaminen efè yo nan konsomasyon etanòl kwonik. Kat a uit èdtan apre yo fin retire alkòl nan jou a 73rd nan eksperyans lan, sourit yo te pwofondman anestezi (175 mg / kg pentobarbital sodyòm) ak perfused intracardially ak 20 ml 0.01 M fosfat tampon saline (PBS), ki te swiv pa 100 ml nan 4% paraformaldehyde nan PBS. Sèvo yo te retire, pòs-fiks nan 4% paraformaldehyde nan 4 ° C, entegre nan 3% agarose, seksyon (50 um, koronal) sou yon vibratom, yo mete yo nan krioprotektan (30% sikwoz, 30% ethylene glycol, ak 0.1% polyvinyl pyrrolidone nan PBS) lannwit lan nan 4 ° C, epi estoke nan -20 ° C jiskaske trete pou IHC. Seksyon deglase yo te lave ak PBS, trete ak 0.3% H2O2, ak enkubatèd pou yon èdtan nan 3% sewòm kabrit nòmal pou misyon pou minimize etikèt ki pa espesifik. Seksyon tisi yo te Lè sa a, enkubasyon lannwit lan nan 4 ° C nan 3% serik kabrit nòmal ak anti-FosB (SC-48, 1: 5000 dilution, Santa Cruz biyoteknoloji, Santa Cruz, CA). Seksyon yo te lave, enkubate nan kabrit biotinilated anti-lapen Ig (dilisyon 1: 200, Laboratwa vektè, Burlingame, CA) pou yon èdtan, lave, ak enkubat nan konplèks avidin-biotin (dilisyon 1: 200, elit twous-laboratwa vektè) . Aktivite peroksidaz te vizyalize pa reyaksyon ak 0.05% diaminobenzidin (ki gen 0.015% H2O2). Seksyon Tisi yo te Nissl konbat (lè l sèvi avèk metilèn ble / ble II). Dyapozitiv yo te kode pou konte avèg. WereFibB-IR newòn yo te konte nan 50X (lwil) mikwoskòp lè l sèvi avèk metòd la optik fractionator ak StereoInvestigator lojisyèl òdinatè. Enfòmasyon sou paramèt pran echantiyon an: ankadreman an konte (50um x 50um x 10um) te menm pou tout rejyon chiffre; sepandan, yo te gwosè a kadriyaj detèmine pou chak rejyon nan sèvo asire ke konte yo total bilateral selil ta egal 100-300 yo nan lòd yo reyalize yon koyefisyan nan varyasyon mwens pase 0.1. Done te kalkile kòm pousan nan nwayo nucleFosB pozitif (kantite ΔFosB nwayo pozitif / kantite newòn) pou chak rejyon.
Antikò FosB yo te itilize nan etid sa a (SC-48, Santa Cruz Biyoteknoloji, Santa Cruz, CA) te leve kont yon rejyon entèn nan FosB e rekonèt tou de FosB ak ΔFosB. Malgre ke antikò sa a rekonèt tou de FosB ak Δ FOSB, newòn yo imunitititif quantified nan etid sa a pral refere yo kòm ΔFosB newòn pozitif depi li te montre ke dwòg nan abi, ki gen ladan alkòl, espesyalman pwovoke Δ FOSB, pa FosB, nan newòn. Perrotti et al. ([2008]) mezire endiksyon BFosB (nan repons a administrasyon kwonik nan dwòg nan abi, ki gen ladan alkòl) lè l sèvi avèk de antikò: youn ki rekonèt FosB ak ΔFosB (SC-48) ak yon selektif pou ΔFosB (pa komèsyal ki disponib) epi li te jwenn ke pou tout dwòg. etidye, imunorèksyon ki te obsève lè l sèvi avèk antikò FosB (SC-48) se akòz ΔFosB, paske yo pa t detekte okenn newòn iminoreatif lè l sèvi avèk yon antikò selektif pou tout longè FosB [10]. Anplis de sa, Δ FOSB se konnen yo dwe pwovoke nan yon rejyon nan sèvo- ak selil ki jan-espesifik, pa divès kalite tretman kwonik ak ekselan revizyon sou sijè sa a ki disponib [...11,43,44].
Abrevyasyon ak kote nan estrikti neuroanatomical
Il - cortical infralimbik (+1.70 mm); Cg1 - cingulate cortical 1 (+1.1 mm); Cg2 - cingulate cortical 1 (+1.10 mm); NAcc nwayo - nwayo accumbens nwayo (+1.10 mm); NAcc koki - nwayo accumbens koki (+1.10 mm); LSi - entèrorikulèr entèmedyè lateral (+1.10 mm); La - lateral amigdal (-1.22 mm); Bla - amygdala basolateral (-1.22 mm); CeC / CeL - santral kapsil ak santral lateral amygdala (-1.22 mm); CeMPV - medyal pòsyon posterioventral nan nwayo santral la nan amigdala a (-1.22 mm); PAG - periaquaductal gri (-3.64 mm); EW - Edinger-Westphal nwayo (-3.64 mm); VTA - ventral zòn tegmantal (-3.64 mm); DR - rap dorsal (- 4.60 mm); PBN - nwayo parabrachial (-5.2 mm); NTS - nwayo tractus solitarius (-6.96 mm). Sèvo sourit la nan kowòdone stereotaksi[45] yo te itilize pou matche youn ak twa seksyon pou quantification nan chak rejyon nan sèvo.
Pwosedi estatistik
Done yo rapòte kòm mwayèn nan ± SEM, eksepte kote otreman te note. Done yo te distribye nòmalman. Estatistik yo te fè lè l sèvi avèk Statistik vèsyon 6 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) ak GraphPad vèsyon Prism 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Repete mezi ANOVA de fason te pote soti pou konsomasyon etanòl ak done preferans yo evalye diferans ki genyen ant gwoup yo. Yo te pote ANOVA de ak twa fason pou done BFosB pou evalye entèraksyon ak efè prensipal pou gwoup (Konsantrasyon wo, konsantrasyon ki ba, ak dlo), rejyon sèvo, ak genotip. Koreksyon Bonferroni a pou konparezon miltip ak Bonferroni nan pòs-hoc te te pote soti lè sa apwopriye. Espesyalman, nou ipotèz ke estrès la ak sikwi rekonpans ta gen FosB ogmante nan sourit ki montre redwi preferans alkòl. Pou chak kwa ibrid, Pearson's R te itilize pou idantifye prezans korelasyon enpòtan ant andFosB nivo ak preferans etanòl ak konsomasyon nan sourit etanòl-ki gen eksperyans.
Te gwoupman yerarchik te pote soti yo nan lòd yo visualized ki jan done yo ko-varye ak evalye ki jan gwoup la done ansanm. Valè medyane ki enpoze yo ranplase manke done ΔFosB pousan, ki pa t 'depase XNX% nan done yo. Malgre ke gen yon degre pi gwo nan ensèten pase si valè yo te atribye aktyèlman obsève, analiz gwoupman yerarchize mande pou manm konplè oswa sipresyon konplè pou ka-ki gen bon konprann konparezon. Te gwoupman yerarchik fèt lè l sèvi avèk metòd Ward la ak grap yo ki kapab lakòz yo te bay lòd pa eleman nan premye prensip nan yon analiz eleman direktè lekòl (JMP®, Version 15, SAS Enstiti Inc, Cary, NC). Pou dlo ak gwoup etanòl-ki gen eksperyans, done yo osFosB pou chak rejyon nan sèvo te z-nòt transfòme ak analiz direktè a te konpoze te pote soti nan detèmine kantite grap. Done yo te Lè sa a, regwoupe ansanm pa rejyon nan sèvo ak moun ki lè l sèvi avèk sipèvize yerarchize gwoupman analiz.
Kontribisyon Otè yo
ARO, YAB, RAH, TAJ kontribye nan konsepsyon etid la. ARO akeri done yo. ARO, IP, RDM analize done yo. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB, ak RAH te enplike nan ekri ak revize maniskri a. Tout otè li epi apwouve maniskri final la.
Remèsiman
Nou ta renmen remèsye Doktè. Jody Mayfield ak Colleen McClung pou diskisyon itil ak Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour, ak Darshan Pandya pou asistans teknik. Rechèch sa a te sipòte pa Inisyativ entegrasyon Newwòk sou Alcoholism Consortium Grant AA13520, ak Enstiti Nasyonal sou Abi Alkòl ak Alkòl akòde AA06399-S ak AA16424.
Referans
- Garcia-Andrade C, mi TL, Ehlers CL. Mit firewater la ak repons a alkòl nan Misyon Endyen. Am J Sikyatri. 1997;154: 983-988. [PubMed]
- Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Konklizyon nan tout sou-gwoup konsènan nivo a nan repons nan alkòl kòm yon faktè risk pou itilize alkòl maladi: yon kolèj popilasyon fanm ak Latino. Alkòl Clin Exp Res. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
- Belknap JK, Crabbe JC, Young ER. Volontè konsomasyon nan etanòl nan 15 konjelasyon sourit souch. Sikofarmakoloji. 1993;112: 503-510. Fè: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Metten P, DA Finn, Rhodes JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hybrid C57BL / 6J x FVB / NJ sourit bwè plis alkòl pase sourit C57BL / 6J. Alkòl Clin Exp Res. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. et al. Sourit ibrid kòm modèl jenetik konsomasyon alkòl segondè. Behav Genet. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Ozburn AR, Harris RA, Blednov YA. Diferans konpòtman ant C57BL / 6JxFVB / NJ ak C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1 sourit ibrid: relasyon ak kontwòl konsomasyon etanòl. Behav Genet. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. Devlopman yon privasyon alkòl ak efè akselerasyon nan C57BL / 6J. Alkòl Clin Exp Res. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Porrino LJ, Whitlow CT, Samson HH. Efè pwòp tèt ou-administrasyon nan etanòl ak etanòl / sikwoz sou pousantaj nan itilizasyon lokal glikoz serebral nan rat. Resjin nan sèvo. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
- Williams-Hemby L, Porrino LJ. Dòz ki ba ak modere nan etanòl pwodui modèl distenk nan chanjman serebral metabolik nan rat. Alkòl Clin Exp Res. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze mwen, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Modèl distenk nan endiksyon DeltaFosB nan sèvo pa dwòg abi. Synapse. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: yon switch molekilè pou alontèm adaptasyon nan sèvo a. Sèvo Res Mol sèvo Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolaños CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB akimile nan yon popilasyon selil GABAergic nan ke posterior nan zòn nan tegmental ventral apre tretman psikostimulan. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Wang YM. Repete administrasyon alkòl diferans afekte C-Fos ak FosB pwoteyin iminoreactivity nan DBA / 2J sourit. Alkòl Clin Exp Res. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger FO. ITF ekspresyon nan sèvo sourit pandan akizisyon de alkòl pwòp tèt ou-administrasyon an. Resjin nan sèvo. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [Cross Ref]
- Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Bwè alkòl pwodui chanjman nan sèvo rejyon-selektif nan ekspresyon nan faktè transkripsyon endisibl. Resjin nan sèvo. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Kalivas PW. Ki jan nou detèmine ki dwòg-pwovoke chanjman neuroplastic yo enpòtan? Nat Neurosci. 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [Cross Ref]
- Ekip FT, Nixon K. Mekanis nan nerodegenerasyon ak rejenerasyon nan tafya. Alkòl. 2009;44115-127. doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [Cross Ref]
- Khisti RT, Wolstenholme J, Shelton KL, Kilomèt MF. Karakterizasyon nan etanòl-privasyon efè a nan sibstans ki sou C57BL / 6 sourit. Alkòl. 2006;40119-126. doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Weitemier AZ, Tsivkovskaia NON, AE Ryabinin. Distribisyon Urocortin 1 nan sèvo sourit la souch depandan. Neuroscience. 2005;132729-740. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE. Blesi nan nwayo a Edinger-Westphal nan C57BL / 6J sourit deranje etanòl-pwovoke ipotèmi ak konsomasyon etanòl. Eur J Neurosci. 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mak GP, Finn DA. Mikokoulin Urocortin 1 nan sourit entewnet entelektyèl kontwole akizisyon a ak ekspresyon konsomasyon alkòl. Neuroscience. 2008;151780-790. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Turek VF, Tsivkovskaia NON, Hyytia P, Harding S, Lê AD, AE Ryabinin. Ekspresyon Urocortin 1 nan senk pè liy rat selman elve pou diferans ki genyen nan bwè alkòl. Sikofarmakoloji. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Weitemier AZ. Urocortin 1 neurocircuit a: etanòl-sansiblite ak patisipasyon potansyèl nan konsomasyon alkòl. Resous nan sèvo Rev. 2006;52368-380. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [Cross Ref]
- Samson HH, GA Tolliver, Haraguchi M, Hodge CW. Alkòl oto-administrasyon: wòl nan dopamine mesolimbic. Ann NY Acad Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ, Li TK. Modèl Animal alkolis: nerobioloji nan gwo konpòtman alkòl-bwè nan rat. Crit Rev Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [Cross Ref]
- Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry vize nan rekonpans etanòl ak depandans. Alkòl Clin Exp Res. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Intracranial pwòp tèt ou-administrasyon etanòl nan zòn nan ventral tegmental nan rat Wistar gason: prèv pou patisipasyon nan newòn dopamine. J Neurosci. 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
- Gessa GL, Muntoni F, Collu M, L Vargiu, Mereu G. Dòz ki ba nan etanòl aktive newòn dopaminergic nan zòn nan tegmental ventral. Resjin nan sèvo. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [Cross Ref]
- Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Etanòl ogmante pousantaj revokasyon neuron dopamine nan zòn tegmental ventral rat lan. Resjin nan sèvo. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [Cross Ref]
- Heilig M, Koob GF. Yon wòl kle pou kowakotropin-divilge faktè nan depandans alkòl. Tandans Neurosci. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Dyr W, Kostowski W. Prèv ke amygdala a enplike nan efè inhibitionè 5-HT3 antagonistes récepteurs sou bwè alkòl nan rat. Alkòl. 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [Cross Ref]
- Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Efè CRF1-reseptè ak opozy-reseptè antagonist sou depandans-pwovoke ogmantasyon nan bwè alkòl pa alkòl ki pwefere (P) rat. Alkòl Clin Exp Res. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Hyytiä P, Koob GF. Antagonism reseptè GABAA nan amygdala pwolonje a diminye etanòl oto-administrasyon nan rat. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [Cross Ref]
- Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanòl ogmante GABAergic transmisyon nan tou de pre- ak postsynaptic sit nan rat newal amygdala newòn. Proc Natl Acad Sci. 2003;1002053-2058. doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Anndan amygdala muscimol diminye etanòl kapran administrasyon tèt li nan rat depandan yo. Alkòl Clin Exp Res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Möller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. diminye enkyetid eksperimantal ak volontè konsomasyon etanòl nan rat apre blesi amygala santral men pa basolateral. Resjin nan sèvo. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [Cross Ref]
- Wee S, Koob GF. Wòl nan sistèm opioid nan dinorphin-kappa nan efè yo ranfòse nan dwòg nan abi. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. Targin dynorphin / kappa opioid sistèm reseptè a trete abi alkòl ak depandans. Alkòl. 2012;46359-370. doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Andojèn kappa-opyòd medyasyon nan estrès-induit potentiation nan etanòl-kondisyone preferans kote ak administrasyon tèt yo. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ. Nwayo santral amygdala a ak efè alkòl ak alkòl-bwè konpòtman nan rat. Pharmacol Biochem konpòtman. 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, Gentry RT. Nan direksyon pou yon analogique nan tafia nan sourit yo: Echèl faktè nan modèl la. Proc Natl Acad Sci. 1984;813543-3546. doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, Gentry RT. Nan direksyon yon analogique nan tafia nan sourit yo: Kritè pou rekonesans nan bwè farmakolojik motive. Proc Natl Acad Sci. 1985;823469-3471. doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [PMC gratis atik] [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ. Neobiyoloji molekilè nan dejwe. Am j Dejwe. 2001;10: 201-217. Fè: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: yon medyatè molekilè medikaman nan yon tan ki long ak konpòtman. Resjin nan sèvo. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Franklin KJ, Paxinos G. Nan sèvo sourit la nan kowòdone stereotaxic. NAN. San Diego, CA: akademik; NAN.
;