DeltaFosB: Yon switch molekilè soutyen pou dejwe (2001)

K COMMANTÈ: Kòm syans pita pral revele DeltaFosB se switch la molekilè komen pou tou de dwòg ak depandans konpòtman. Li se yon faktè transkripsyon ki vle di li afekte sa ki jèn yo vire sou oswa koupe. Jan sa endike yon lòt kote, dwòg depandans sèlman detounen mekanis nòmal. Se poutèt sa li komik sijere ke dejwe konpòtman pa ka egziste.

 PLIS ETID

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 septanm 25; KOUMAN POU (NAN): KIJAN – NAN.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, ak David W. Self

Depatman Sikyatri ak Sant pou Neyozyans Debaz, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstrè

Gen lonjevite nan kèk nan anomali konpòtman ki karakterize dejwe dwòg sijere ke règleman nan ekspresyon jèn neral ka patisipe nan pwosesis la pa ki dwòg nan abi lakòz yon eta de dejwe. Mwenevidans ncreasing sijere ke faktè a transkripsyon ΔFOSB reprezante yon mekanis pa ki dwòg nan abi pwodwi chanjman relativman ki estab nan sèvo a ki kontribye nan fenotip nan adiksyon. ΔFosB, yon manm nan fanmi Fos transkripsyon faktè, akimile nan yon sou nan newòn nan nwayo accumbens yo ak dorsal striatum (rejyon nan sèvo enpòtan pou dejwe) apre administrasyon repete nan plizyè kalite dwòg abi. Menm jan akimilasyon B FOSB rive apre konpulsif kouri, ki sijere ke Δ FOSB ka akimile nan repons a anpil kalite konpòtman konpòtman.. Enpòtan, Δ FOSB pèsiste nan newòn pou peryòd de tan relativman long ak estabilite ekstraòdinè li yo. Se poutèt sa, Δ FOSB reprezante yon mekanis molekilè ki ka kòmanse ak Lè sa a, sipòte chanjman nan ekspresyon jèn ki pèsiste lontan apre ekspoze dwòg sispann. Etid nan sourit ki lakòz transjenik ki overexpress swa Δ FOSB oswa yon inibitè dominan negatif nan pwoteyin lan bay prèv dirèk ki ΔFosB lakòz ogmante sansiblite nan efè konpòtman nan dwòg nan abi ak, petèt, ogmante dwòg kap chèche konpòtman. Travay sa a sipòte opinyon ke BFosB fonksyone kòm yon kalite soutni "switch molekilè" ki piti piti konvèti repons dwòg egi nan adaptasyon relativman ki estab ki kontribye nan alontèm pòsyonal la ak plasticite konpòtman ki anba adiksyon.

Rechèch depandans konsantre sou konprann fason konplèks nan ki dwòg abi chanje sèvo a ki lakòz anomali konpòtman ki karakterize dejwe. Youn nan defi yo enpòtan nan jaden an se idantifye relativman ki estab dwòg-pwovoke chanjman ki fèt nan sèvo a nan kont pou sa yo ki anomali konpòtman ki patikilyèman ki dire lontan. Pou egzanp, yon adikte moun ka nan pi gwo risk pou rplonje menm apre ane nan Abstinans.

Te estabilite a nan sa yo anomali konpòtman mennen nan sijesyon a yo ke yo ka medyatè, omwen an pati, nan chanjman ki fèt nan ekspresyon jèn (1-3). Dapre sa a wè, repete ekspoze a yon dwòg nan abi repete perturbasyon transmisyon nan synapses patikilye nan sèvo a ki sansib a dwòg la. Perturbation sa yo evantyèlman siyal atravè cascades entrangleman nwayo a, kote yo premye kòmanse ak Lè sa a, kenbe chanjman ki fèt nan ekspresyon jèn espesifik. Yon mekanis prensipal nan ki chemen transdiksyon siyal enfliyans ekspresyon jèn se règleman an nan faktè transkripsyon, pwoteyin ki mare rejyon regilasyon nan jèn yo ak modifye transkripsyon yo.

Yon objektif rechèch sou dejwe, se pou sa, te idantifye faktè transkripsyon ki chanje nan rejyon nan sèvo ki enplike nan dejwe apre administrasyon kwonik dwòg abi. Plizyè faktè transkripsyon sa yo te idantifye sou deseni ki sot pase a (1-6). Konsantre revizyon sa a se sou yon sèl faktè transkripsyon an patikilye ki rele FosB.

Endiksyon nan BFosB pa dwòg abi

BFosB, ki kode pa jèn nan fosB, se yon manm nan fanmi an Fos nan faktè transkripsyon, ki gen ladan tou c-Fos, FosB, Fra1, ak Fra2 (7). Pwoteyin familyal Fos sa yo eterodimerize avèk pwoteyin fanmi Jun (c-Jun, JunB, oswa JunD) pou fòme faktè aktif transkripsyon AP-1 (aktivator protein-1) ki mare nan sit AP-1 (sekans konsansman: TGAC / GTCA) prezan nan pwomotè sèten jèn yo pou kontwole transkripsyon yo.

Pwoteyin sa yo nan fanmi Fos yo pwovoke rapidman ak tanporèman nan rejyon espesifik nan sèvo apre administrasyon egi nan dwòg anpil nan abi (Fig. 1) (8-11). Rejyon enpòtan yo se nwayo accumbens yo ak striatom dorsal, ki se medyatè enpòtan nan repons konpòtman nan dwòg yo, an patikilye, efè rekonpanse yo ak lokomoteur-aktive (12, 13). Pwoteyin sa yo retounen nan nivo fondamantal nan èdtan nan administrasyon dwòg la.

 

 

figi 1

Scheme ki montre akimilasyon gradyèl nan ΔFosB kont endiksyon rapid ak pasajè nan lòt pwoteyin fanmi Fos an repons a dwòg abi. (A) autoradiogram a montre endiksyon an diferans nan sa yo pwoteyin divès pa eksitasyon egi (1-2 hr apre yon ekspozisyon dwòg sèl) kont eksitasyon kwonik (1 jou apre ekspoze dwòg repete). (B) Plizyè vag pwoteyin tankou Fos [ki gen ladan c-Fos (izoforms 52- pou 58-kDa), FosB (isoforms 46- pou 50-kDa), ΔFosB (isoform 33-kDa), ak Fra1 ou Fra2 ( 40 kDa)] yo pwovoke nan nwayo accumbens ak newòn striatal dorsal pa administrasyon egi nan yon dwòg nan abi. Epitou pwovoke yo biochimikman modifye isoforms nan BFosB (35-37 kDa); yo, tou, yo pwovoke (byen ke nan nivo ki ba) apre administrasyon dwòg egi, men pèsiste nan sèvo pou peryòd ki long akòz estabilite yo. (C) Avèk administrasyon dwòg repete (egzanp, de fwa chak jou), chak estimilis egi antren yon nivo ki ba nan izoform yo Δ FosB ki estab, ki se endike nan seri a pi ba nan sipèpoze liy ki endike Δ FosB induit pa chak estimilis egi. Rezilta a se yon ogmantasyon gradyèl nan nivo total Δ FOSB avèk stimil repete pandan yon kou tretman kwonik, ki endike nan liy kap ogmante nan graf la.

Repons trè diferan yo wè apre yo fin administrasyon kwonik nan dwòg nan abi (Fig. 1). Isoforms byochimikman modifye nan BFosB (molekilè mas 35-37 kDa) akimile nan rejyon yo nan sèvo menm apre repete ekspozisyon dwòg, tandiske tout lòt manm fanmi Fos yo montre tolerans (ki se, rediksyon endiksyon konpare ak ekspozisyon dwòg premye). Yo te obsève akimilasyon BFosB a pou kokayin, morfin, anfetamin, alkòl, nikotin, ak phencyclidine (KOUMAN POU KONNEN, KIJAN-NAN). Gen kèk prèv ki montre endiksyon sa a se selektif pou dinorphin / sibstans P ki gen ti gwoup ki nan newòn mwayen epineux ki sitiye nan rejyon sa yo nan sèvo (11, 14), byenke se plis travay bezwen etabli sa a ak sètitid. 18-a 15-kDa isoforms nan BFosB dimerize majorite ak JunD yo fòme yon aktif ak ki dire lontan konplèks AP-17 nan rejyon sa yo nan sèvo (35, 37). Sa yo isoforms B FOSB akimile ak ekspoze dwòg kwonik paske nan mwatye lavi ekstraòdinè long yo (1), ak Se poutèt sa pèsiste nan newòn yo pou omwen plizyè semèn apre sispansyon nan administrasyon dwòg. Li se enteresan sonje ke sa yo orm FosB izoforme yo pwodwi trè estab nan yon jèn imedya byen bonè (fosB). Estabilite izoform yo Δ FosB bay yon nouvo mekanis molekilè kote chanjman nan ekspresyon jèn ki pwovoke dwòg kapab pèsiste malgre peryòd retrè relativman lontan nan dwòg.

Malgre ke accumbens yo nwayo jwe yon wòl kritik nan efè yo rekonpanse nan dwòg nan abi, li te kwè ki fonksyone nòmalman pa reglemante repons a reinforcers natirèl, tankou manje, bwè, sèks, ak entèraksyon sosyal (12, 13). Kòm yon rezilta, gen yon enterè konsiderab nan yon wòl posib nan rejyon sèvo sa a nan lòt konpòtman konpòtman (egzanp, twòp patolojik, jwèt aza, fè egzèsis, elatriye). Pou rezon sa a, nou egzamine si ΔFosB se reglemante nan yon modèl bèt nan konpulsif kouri. Vreman vre, ki estab 35- a 37-kDa izoforma nan ΔFosB yo pwovoke oaza nan nwayo accumbens yo nan rat ki montre konpulsif konpòtman kouri. †

Idantite Byochimik nan izofòm Δ FosB ki estab

Kòm mansyone pi wo a, orm FosB izofòm yo ki akimile apre administrasyon kwonik nan yon dwòg nan abi oswa konpulsif kouri montre yon mas molekilè nan 35 – 37 kDa. Yo ka diferansye de izoforma 33-kDa nan BFosB ki pwovoke rapidman, men tanporè apre yon ekspozisyon dwòg sèl (Fig. 1) (14, 19, 22). Prèv aktyèl la sijere ke izofòm 33-kDa a se fòm natif natal pwoteyin lan, ki chanje fòm pwodwi ki pi stab pou 35-to 37-kDa (19, 21). Sepandan, nati modifikasyon byochimik ki konvèti izoform ensifòm 33-kDa nan izofòm ki estab 35-a 37-kDa rete fènwa. Li te espekile ke fosforilasyon kapab responsab (11). Pou egzanp, endiksyon nan is FOSB se atenye nan sourit ki manke DARPP-32, yon striatal-pwoteyin anrichi (23, 24). Paske DARPP-32 kontwole aktivite katalize pwoteyin fosfataz-1 ak pwoteyin kinaz A (25, 26), egzijans pou pwoteyin sa a pou akimilasyon nòmal nan izoform yo Δ FOSB ki estab sijere yon wòl posib pou fosforilasyon nan jenerasyon pwodwi sa yo ki estab.

Wòl BFosB nan Plastik Konpòtman ak Dwòg Abi

Insight nan wòl nan osFosB nan dejwe dwòg te vin lajman soti nan etid la nan sourit transjenik nan ki Δ FOSB ka pwovoke oaza nan nwayo accumbens yo ak lòt rejyon striatal nan bèt granmoun (27, 28). Importantly, sa yo sourit overexpress ΔFosB oaza nan dinorphin / sibstans P ki gen medyòm newèr yo epineux, kote dwòg yo yo kwè ki pwovoke pwoteyin lan. Fenotip konpòtman an nan sourit yo os FOSB-twòp ekspresyon, ki nan plizyè fason sanble ak bèt apre ekspoze dwòg kwonik, se rezime nan Table 1. Sourit yo montre reyaksyon lokomotè ogmante nan kokayin apre administrasyon egi ak kwonik (28). Yo montre tou sansiblite ranfòse efè kokayan ak morfin nan analiz pou kondisyone plas yo (11, 28) epi yo pral administre tèt yo pi ba dòz kokayin pase fatmat ki pa eksè FosB., Kontrèman, bèt sa yo montre lokomotè nòmal kondisyone. sansibilizasyon nan kokayin ak aprantisaj nòmal espasyal nan labirent la dlo Morris (28). Tdone sa yo endike ke ΔFosB ogmante sansiblite yon bèt nan kokayin e petèt lòt dwòg abi epi yo ka reprezante yon mekanis pou sansibilizasyon relativman pwolonje nan dwòg yo.

Table 1
Plastik konpòtman medyatè pa BFosB nan nwayo accumbens-dorsalestrikti

 

Ogmante aktivasyon lokomoteur an repons a administrasyon kokayin egi ak repete.
Ogmante repons rekonpanse a kokayin ak morfin nan kote-kondisyone analiz.
Ogmantasyon pwòp tèt ou-administrasyon nan dòz ki ba nan kokayin.
Ogmantasyon motivasyon pou kokayin nan analiz pwogresif.
Ogmante repons anksyolitik nan alkòl.
Ogmante konpulsif konpòtman kouri.

Baze sou done nan ref. 28 ak 29.† ‡ §¶

 

Plastik konpòtman medyatè pa BFosB nan nwayo accumbens-dorsal striatum

IAnplis, gen prèv preliminè ki di efè B FOSB ka pwolonje pi lwen pase yon règleman nan sansiblite dwòg pou kont pou konpòtman pi konplèks ki gen rapò ak pwosesis adiksyon an. Sourit ki eksprime ΔFosB travay pi di pou li administre pwòp tèt ou-kokayin nan rapò pwogresif pwòp tèt ou-administrasyon tès, sou.ggesting ke Δ FOSB ka sansibilize bèt nan pwopriyete yo motivasyonèl ankourajman nan kokayin ak ensi mennen nan yon tandans pou rplonje apre retrè dwògL. sourit B ΔFosB ki eksprime tou montre efè anxiolytic ranfòse alkòl, § yon fenotip ki te asosye ak konsomasyon alkòl ogmante nan moun. Ansanm, rezilta sa yo byen bonè sijere ke B FOSB, anplis pou ogmante sansiblite a dwòg abi, pwodui chanjman kalitatif nan konpòtman ki ankouraje dwòg-ap chèche konpòtman. Kidonk, ΔFosB ka fonksyone kòm yon "switch molekilè" ki soutni ki ede inisye ak Lè sa a, kenbe aspè enpòtan nan eta a dejwe. Yon kesyon enpòtan nan envestigasyon aktyèl la se si akimilasyon BFosB pandan ekspozisyon dwòg fè pwomosyon dwòg-ap chèche konpòtman apre peryòd retrè pwolonje, menm apre nivo BFosB te nòmalize (gade anba a).

Pou granmoun sourit ki overexpress Δ FOSB oaza nan nwayo accumbens yo ak stryat dorsal tou montre pi gwo konpulsif kouri konpare ak lame kontwòl. † Obsèvasyon sa yo ogmante posibilite a enteresan ki Δ FosB akimilasyon nan newòn sa yo sèvi yon wòl pi jeneral nan fòmasyon an ak antretyen nan memwa abitid ak konpulsif. konpòtman, petèt pa ranfòse efikasite nan sikui nè nan ki newòn sa yo fonksyone.

B FOSB akimile nan sèten rejyon nan sèvo andeyò nwayo accumbens yo ak striatom dorsal apre ekspozisyon kwonik nan kokayin. Enpòtan nan mitan sa yo rejyon yo se amygdala ak cortical prefrontal medial (15). Yon gwo objektif rechèch aktyèl la se pou konprann kontribisyon endiksyon BFosB nan rejyon sa yo pou fenotip dejwe a.

Travay pi bonè sou sourit fosB pent ki te revele ke bèt sa yo pa devlope sansibilizasyon nan efè lokomotè kokayin, ki konsistan avèk rezilta sourit ΔFosB-overexpressing mansyone pi wo a (22). Sepandan, mutan yo fosB te montre ranfòse sansiblite nan efè egi kokayin la, ki se konsistan avèk sa yo jwenn lòt. Entèpretasyon nan rezilta ak mutan fosB yo, menm si, konplike pa lefèt ke bèt sa yo manke pa sèlman ΔFosB, men plen longè FosB tou. Anplis, mutan yo manke tou de pwoteyin nan tout sèvo a ak nan premye etap yo nan devlopman. Vreman vre, travay ki pi resan sipòte konklizyon soti nan ΔFosB sourekspresyon sourit yo: enduktibl eksèpresyon nan yon mutan tronke nan c-Jun, ki aji kòm yon dominan negatif antagonist nan ΔFosB, oaza nan nwayo accumbens ak dorsal striatom montre redwi sansiblite nan efè yo rekonpanse nan kokayin. .¶ Rezilta sa yo mete aksan sou prekosyon ki dwe itilize nan entèprete rezilta ki soti nan sourit ak mitasyon konstititif epi ilistre enpòtans ki genyen nan sourit ak enduktibl ak selil kalite-espesifik mitasyon nan syans sou plastisite nan sèvo a granmoun.

Sib jèn pou ΔFosB

Paske ΔFosB se yon faktè transkripsyon, prezimableman pwoteyin la lakòz plastisit konpòtman nan chanjman nan ekspresyon lòt jèn yo. Δ FOSB se pwodwi pa splicing altènatif nan jèn nan fosB ak manke yon pòsyon nan domèn nan transactivation C-tèminal prezan nan plen longè FosB. Kòm yon rezilta, li te orijinèlman pwopoze ke ΔFosB fonksyone kòm yon represorize transcriptional (29). Sepandan, travay nan kilti selil te demontre klèman ke ΔFosB ka swa antrene oswa represyon AP-1-medyatè transkripsyon depann sou patikilye sit la AP-1 itilize (21, 29-31). FosB plen longè egzèse efè yo menm jan ak ΔFosB sou fragman pwomotè sèten, men efè diferan sou lòt moun. Yo bezwen plis travay pou konprann mekanis ki baze sou aksyon varye BFosB ak FosB.

Gwoup nou an te itilize de apwòch pou idantifye jèn sib pou ΔFosB. Youn nan se apwòch jèn kandida a. Nou okòmansman konsidere kòm α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic asid (AMPA) reseptè glutamate kòm sib putatif, yo bay wòl enpòtan nan transmisyon glutamatergic nan nwayo accumbens la. Travay nan dat te endike ke yon sèl AMPA patikilye subunit reseptè glutamat, GluR2, pouvwa gen yon sib bòn fwa pou osFosB (figi 2). GluR2 ekspresyon, men se pa ekspresyon nan lòt subunits reseptè AMPA, ogmante nan nwayo accumbens (men se pa dorsal striatum) sou surexpresyon nan osFosB [28], ak ekspresyon de yon mutan dominan negatif atenye kapasite nan kokayin pwovoke pwoteyin lan. Anplis de sa, pwomotè jèn GluR2 la gen yon konsansis AP-1 sit ki mare ΔFosB [28]. Twòp ekspresyon de GluR2 nan nwayo accumbens yo, pa itilize transfè jèn viral-medyatè, ogmante sansiblite yon bèt nan efè rekonpanse nan kokayin, kidonk imite yon pati nan fenotip la wè nan ΔFosB-eksprime sourit yo (28). Endiksyon nan GluR2 te kapab kont pou sansiblite nan elektwofizyolojik redwi nan nwayo accumbens newòn nan agonist reseptè AMPA apre administrasyon kokayin kwonik (32), paske reseptè AMPA ki gen GluR2 montre redwi konduktivite jeneral ak redwi Ca2 + pèmeyabilite ki. Redwi reyaksyon nan newòn sa yo entrain eksitasyon pouvwa Lè sa a, amelyore repons a yon dwòg nan abi. Sepandan, fason yo nan ki siyal dopaminergic ak glutamatergic nan nwayo accumbens kontwole konpòtman depandans rete enkoni; sa pral mande pou yon nivo sikwi neral nan konpreyansyon, ki poko disponib.

 figi 2

Subunite reseptè AMPA glutamat la, GluR2, se yon sib prezimatif pou ΔFosB. Montre se ki jan ΔFosB-medyatè endiksyon nan GluR2 ka chanje reyaksyon fizyolojik nan nwayo accumbens newòn ak mennen nan repons sansibilize nan dwòg abi. Dapre sa a konplo, dwòg nan abi pwodwi efè egi ranfòse yo via anpèchman nan nwayo accumbens newòn. Avèk ekspoze repete, dwòg yo pwovoke osFosB, ki kontwole jèn sib anpil, ki gen ladan GluR2. Sa a ogmante pwopòsyon de reseptè AMPA (AMPA-R) sou nwayo accumbens newòn ki gen subinite GluR2 a, ki lakòz redwi an jeneral aktyèl AMPA ak redwi aktyèl Ca2 +. Sa a eksitabilite redwi te kapab rann newòn yo pi sansib a efè yo egi inhibition nan dwòg yo, kidonk efè dwòg 'ranfòse.

Yon lòt sib pozitif pou ΔFosB se jèn kodaj dinorfin la. Jan sa endike pi bonè, dinorfin ki eksprime nan sou nan nwayo accumbens nwayo mwayen epineux ki montre endiksyon nan ΔFosB. Dynorphin parèt fonksyone nan yon bouk fidbak entèrelulèr: lage li yo inibit newòn dopaminèrjik ki inèrere medya a newòn epineux, atravè reseptè κ opioid prezan sou terminaux dopaminergic nè nan nwayo accumbens yo ak tou sou kò selilè ak dandrit yo nan zòn nan ventral tegmental (Fig. 3) (33-35). Lide sa a konsistan avèk kapasite yon agonist reseptè κ, sou administrasyon nan youn nan de rejyon sa yo nan sèvo, pou diminye dwòg reward (35).

Rtravay ekent endike ke BFosB diminye ekspresyon dinorfin, ‖ ki ta ka kontribiye nan amelyorasyon nan mekanis rekonpans yo wè ak .FosB endiksyon. Enteresan, yon lòt faktè transkripsyon dwòg ki kontwole, CREB (eleman reyaksyon CAMP obligatwa pwoteyin) (2, 3), egzèse efè opoze a: li antren ekspresyon dinorfin nan nwayo accumbens yo ak diminye pwopriyete yo rekonpanse nan kokayin ak morfin (4). **

Bekziyasyon aktivasyon dwòg ki lakòz CREB gaye rapid apre administrasyon dwòg la, tankou règleman resipwòk nan dinorfin pa CREB ak B FOSB te kapab eksplike chanjman konpòtman resipwòk ki rive pandan faz bonè ak anreta nan retrè, ak sentòm emosyonèl negatif ak redwi sansiblite dwòg dominant pandan faz bonè. nan retrè, ak sansibilizasyon nan rekonpanse a ak efè motivasyonèl motivasyonèl nan dwòg dominant nan pwen tan pita.

 

 

figi 3

 Dynorphin se yon sib pozitif pou ΔFosB. Montre se yon zòn ventral tegmental (VTA) Dopamine (DA) newòn inèrvè yon klas nan nwayo accumbens (NAc) GABAergic newòn pwojeksyon ki eksprime dinorfin (DYN). Dynorphin sèvi yon mekanis fidbak nan sikwi sa a: dynorphin, lage nan tèminal nan newòn yo NAc, aji sou κ reseptè opioid ki sitiye sou tèminal nè ak kò selil nan newòn DA anpeche fonksyone yo. ΔFosB, pa inhibition ekspresyon dinorfin, ka desann-kontwole sa a bouk fidbak ak amelyore pwopriyete yo rekonpanse nan dwòg nan abi. Pa montre se efè resipwòk CREB sou sistèm sa a: CREB amelyore ekspresyon dinorfin epi kidonk diminye pwopriyete rekonpanse nan dwòg abi (4). GABA, γ-aminobutirerik asid; DR, reseptè dopamine; OSWA, reseptè opioid.

Dezyèm apwòch la itilize pou idantifye jèn sib pou osFosB enplike nan analiz mikroarray ADN. Eksèkspresyon enduktib nan osFosB ogmante oswa diminye ekspresyon jèn anpil nan nwayo accumbens [36]. Malgre ke travay konsiderab kounye a bezwen valide chak nan jèn sa yo kòm sib fizyolojik nan osFosB ak yo konprann kontribisyon yo nan fenotip la dejwe, yon sèl sib enpòtan parèt yo dwe Cdk5 (cyclin-depann kinaz-5). Se konsa, Cdk5 te okòmansman idantifye kòm ΔFosB-reglemante pa itilize nan mikroarrays, epi pita yo montre yo dwe pwovoke nan nwayo accumbens ak striatom dorsal apre administrasyon kokayin kwonik [37]. OsFosB aktive jèn cdk5 la atravè yon sit AP-1 prezan nan pwomotè jèn la (36). Ansanm, done sa yo sipòte yon konplo kote kokayin pwovoke ekspresyon Cdk5 nan rejyon sa yo nan sèvo atravè osFosB. Endiksyon Cdk5 parèt pou chanje siyal dopaminerjik omwen an pati atravè ogmante fosforilasyon DARPP-32 [37], ki konvèti soti nan yon inhibitor nan pwoteyin fosfataz-1 nan yon inhibitor nan pwoteyin kinaz A sou fosforasyon li yo pa Cdk5 [26].

Wòl BFosB nan medyasyon plastisit "Pèmanan" ak Dwòg Abi

Malgre ke siyal la BFosB se relativman viv lontan, li se pa pèmanan. BFosB degrad gradyèlman epi yo pa kapab detekte ankò nan sèvo apre 1 – 2 mwa retrè dwòg, menm si sèten anomali konpòtman pèsiste pou peryòd anpil tan. Se poutèt sa, ΔFosB pou kont pa ta parèt pou kapab médye sa yo semipermanent konpòtman anomali. Difikilte pou jwenn adaptasyon molekilè ki baze sou chanjman konpòtman ki estab ki asosye ak adiksyon se analoji a defi yo fè fas a nan jaden an aprantisaj ak memwa. Malgre ke gen modèl elegant selilè ak molekilè nan aprantisaj ak memwa, li pa gen dat yo te posib yo idantifye adaptasyon molekilè ak selilè ki ase lontan-viv nan kont pou memwa trè estab konpòtman. Vreman vre, osFosB se adaptasyon ki pi long-viv li te ye ki rive nan sèvo granmoun, pa sèlman an repons a dwòg abi, men nan nenpòt lòt perturbasyon (ki pa enplike blesi) tou. De pwopozisyon te evolye, tou de nan dejwe a ak aprantisaj ak memwa jaden, nan kont pou erè sa a.

Yon posibilite se ke chanjman plis pasajè nan ekspresyon jèn, tankou sa yo medyatè atravè B FOSB oswa lòt faktè transkripsyon (egzanp, CREB), ka medyasyon plis lontan-te viv chanjman nan mòfolojik nerono ak estrikti sinaptik. Pou egzanp, yon ogmantasyon nan dansite nan epin dendritik (sitou yon ogmantasyon nan epin de-te dirije) akonpayé la ogmante efikasite nan sinaps glutamatergic nan ipwonik newòn piramid pandan yon tan ki long potansyasyon (38-40), ak paralèl ranfòse konpòtman sansiblite a kokayin medyatè nan nivo a nan newòn mwayen epineux nan nwayo accumbens yo (41). Li pa konnen si wi ou non chanjman estriktirèl sa yo ase lontan-te viv nan kont pou chanjman trè estab nan konpòtman, byenke lèt la pèsiste pou omwen mwa mwa nan retrè dwòg. Dènye prèv ogmante posibilite ke ΔFosB, ak endiksyon li nan Cdk1, se yon medyatè nan dwòg-pwovoke chanjman nan estrikti sinaptik nan nwayo accumbens yo (Fig. 5). Se konsa, perfusion nan yon Cdk4 inhibiteur nan nwayo accumbens yo anpeche kapasite nan repete kokayin ekspoze a ogmante dendritik kolòn vètebral dansite nan rejyon sa a. Sa konsistan avèk opinyon ke Cdk5, ki rich nan sèvo, kontwole estrikti neral ak kwasans (gade refs. 5 ak 36). Li posib, byen ke pa vle di pa gen okenn pwouve, ki chanjman sa yo nan nerf yo kapab mòfolojik survivre soti nan siyal laFosB tèt li.

 figi 4

Règleman nan estrikti dendritik pa dwòg nan abi. Montre se ekspansyon pyebwa dendritik yon newòn apre ekspoze kwonik nan yon dwòg abi, jan yo te obsève li ak kokayin nan nwayo accumbens ak cortical prefrontal (41). Zòn yo nan agrandisman montre yon ogmantasyon nan epin dendritik, ki se postile rive nan konjonksyon avèk tèminal nè aktive. Ogmantasyon sa a nan dansite kolòn vètebral dendritik ka medyatè via osFosB ak endiksyon konsekan nan Cdk5 (al gade tèks). Chanjman sa yo nan estrikti dendritik yo, ki sanble ak sa yo obsève nan kèk modèl aprantisaj (egzanp, alontèm potansyasyon), te kapab medyatè repons vivan ki dire lontan nan dwòg abi oswa siyal anviwònman an. [Repwodwi avèk pèmisyon ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Yon lòt posibilite se ke endiksyon an pasajè nan yon faktè transkripsyon (egzanp, ΔFosB, CREB) mennen nan chanjman plis pèmanan nan ekspresyon jèn nan modifikasyon nan chromatin. Sa yo ak anpil lòt faktè transkripsyon yo te kwè pou aktive oswa reprime transcription nan yon jèn sib pa fè pwomosyon asetilasyon an oswa deacetasyon, respektivman, nan histones nan vwazinaj la nan jèn la (42). Malgre ke asetilasyon sa yo ak deacetilasyon nan histones ka aparamman rive trè rapidman, li posib ke BFosB oswa CREB ta ka pwodwi adaptasyon ki dire lontan nan machin nan anzimatik ki kontwole asetilasyon histone. BFosB oswa CREB kapab ankouraje tou chanjman ki dire lontan nan ekspresyon jèn nan reglemante lòt modifikasyon nan kromatin (egzanp, ADN oswa histon metilasyon) ki te enplike nan chanjman pèmanan nan transkripsyon jèn ki rive pandan devlopman (gade Refs. 42 ak 43) . Malgre ke posiblite sa yo rete spéculatif, yo ta ka bay yon mekanis pa ki adaptasyon pasajè nan yon dwòg nan abi (oswa kèk lòt perturbation) mennen nan esansyèlman lavi-long konsekans konpòtman.

Referans

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(NM) Newòn NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(NM) Newòn NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(NAN) Nat Rev Neurosci NUMT: NAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(XN) Syans KOUMAN POU: NAN - NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Tandans Neurosci NT: NAN – NAN.

CrossRefMedlineWeb nan Syans

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(NAN) J Neurosci NXT: NAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T.

(1995) Tandans Neurosci NT: NAN – NAN.

CrossRefMedlineWeb nan Syans

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(KIJAN) Pwosesis Natl Acad Sci USA NAN: KIJAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(KIJAN) Pwosesis Natl Acad Sci USA NAN: KIJAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

    1. Hope B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(KIJAN) Pwosesis Natl Acad Sci USA NAN: KIJAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(NM) Newòn NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Wise RA

(1998) Dwòg Alkòl Depandans NUMT: NAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(NM) Newòn NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb nan Syans

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Hope BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp TÈT NAN: 275-1671.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstrè

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(NM) Newòn NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(XN) Syans KOUMAN POU: NAN - NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

Abstrè

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(NAN) J Neurosci NXT: NAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(NAN) J Neurosci NXT: NAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(KIJAN) Pwosesis Natl Acad Sci USA NAN: KIJAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(XN) Syans KOUMAN POU: NAN - NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(NM) Eur J Neurosci NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(NM) Newòn NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Nati (London) KIJAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. et al.

(1999) Nati (London) KIJAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(KOUMAN) Mol Mol Selil Biol 1991: 11 – 5470.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Pòtab 64: 751-759.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Sajès RM,
    3. Tratner mwen,
    4. Verma IM

(KIJAN) Pwosesis Natl Acad Sci USA NAN: KIJAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Blan FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp TÈT NAN: 273-445.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Hyman SE

(NM) Newòn NAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb nan Syans

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(NAN) J Neurosci NXT: NAN-NAN.

Abstract / GRATIS konplè Tèks

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Nati (London) KIJAN: KIJAN-NAN.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(NAN) Nat Neurosci N XT: NAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352 – 357.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(NAN) Nat Rev Neurosci NUMT: NAN-NAN.

CrossRefMedlineWeb Syans

  1. ↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Lajan ewo. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transcriptional Règleman nan ekaryot yo (Cold Spring Harbor Laboratwa. Press, Plainview, NY).

Rechèch Google Scholar

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(NAN) Gene 1999: 240 – 1.

CrossRefMedlineWeb Syans

  • Add to FacebookFacebook
  • Ajoute sou TwitterTwitter
  • Google +
  • Add to CitéULikeCitationULike
  • Add to Deliciousbon gou
  • Ajoute DiggDigg
  • Add to MendeleyMendeley

Kisa sa ye?

HighWire Press-hébergé atik site atik sa a