Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze mwen, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ.
sous
Depatman Sikyatri, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070, USA.
Abstrè
Faktè transcription DeltaFosB akimile e toujou nan sèvo an repons pou stimulation kwonik. Sa a akimilasyon apre ekspoze kwonik a dwòg nan abi te demontre deja pa blot Western pi dramatikman nan rejyon striatal, ki gen ladan striatum dorsal (Caudate / putamen) ak nwayo accumbens. Nan etid sa a, nou te itilize immunohistochimik pou defini ak pi gwo anatomik presizyon endiksyon DeltaFosB nan tout sèvo rat apre tretman medikaman kwonik. Nou menm tou nou pwolonje rechèch anvan ki gen ladan kokayin, morfin, ak nikotin nan de dwòg adisyonèl nan abi, etanòl ak Delta (9) -tetraidrokanabinol (Delta (9) -THC, engredyan aktif nan marigwana). Nou montre isit la ki administrasyon kwonik, men pa egi, nan chak nan kat medikaman abi, kokayin, morfin, etanòl, ak Delta (9) -THC, solidman antren DeltaFosB nan nwayo accumbens, byenke modèl diferan nan nwayo a anba rejyon. nan nwayo sa a te aparan pou dwòg yo diferan. Medikaman yo tou diferan nan degre yo nan DeltaFosB endiksyon nan dorsal striatum. Anplis de sa, tout kat dwòg pwovoke DeltaFosB nan prefrontal cortical, ak pi gwo efè yo obsève ak kokayin ak etanòl, ak tout medikaman yo pwovoke DeltaFosB nan yon ti limit nan amygdala. Anplis de sa, tout dwòg pwovoke DeltaFosB nan ipokanp la, epi, ak eksepsyon nan etanòl, pi fò nan endiksyon sa a te wè nan dant la. Pi ba nivo nan endiksyon DeltaFosB yo te wè nan zòn nan sèvo lòt nan repons a yon tretman dwòg an patikilye. Konklizyon sa yo bay plis prèv ki montre endiksyon nan DeltaFosB nan nwayo accumbens se yon aksyon komen nan pratikman tout dwòg nan abi e ke, pi lwen pase nwayo accumbens, chak medikaman stimule DeltaFosB nan yon rejyon espesifik fason nan sèvo..
ENTWODIKSYON
Egi ekspoze a kokayin lakòz endiksyon an pasajè nan faktè sa yo transcription C-Fos ak FosB nan rejyon striatal (Graybiel et al., 1990; Hope et al., 1992; Young et al., 1991), tandiske ekspoze kwonik pou rezilta dwòg la. nan akimilasyon nan izoform estabilize nan BFosB, yon tronkonte Variants epapiye nan jèn nan fosB (Hiroi et al., 1997; Hope et al., 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Yon fwa ke li pwovoke, FOSB pèsiste nan rejyon sa yo pandan plizyè semèn akòz estabilite etranj nan pwoteyin lan. Gen rechèch ki pi resan yo montre ki estabilite B FOSB a medyatè pa absans la nan domèn degron yo te jwenn nan C-Termin nan FosB plen longè ak tout lòt pwoteyin fanmi Fos (Carle et al., 2007) ak pa fosforilasyon nan ΔFOSB nan N li yo. -terminus (Ulery et al., 2006). Kontrèman, administrasyon kwonik dwòg pa chanje splicing nan fosB premRNA nan ΔfosB mRNA ni estabilite nan mRNA la (Alibhai et al., 2007), ki pli lwen endike ke akimilasyon nan pwoteyin ΔFosB se mekanis la dominant ki enplike nan sa.
Ap grandi prèv endike ke in FosB endiksyon nan rejyon striatal, an patikilye, ventri striatum la oswa nwayo accumbens, se enpòtan nan medyatè aspè nan dejwe. Twòp èkspresyon nan BFosB nan rejyon sa yo nan sourit yo ka transmetetik bitransenik, oswa atravè transfè jèn viral medyatè-, ogmante sansiblite yon bèt nan efè lokomotè-aktive ak rekonpanse nan kokayin ak nan morfin, Lè nou konsidere ke ekspresyon de yon antagonist dominan negatif nan ΔFOSB (yo te rele -c- Jun) gen efè opoze (Kelz et al., 1999; McClung ak Nestler, 2003; Peakman et al., 2003; Zachariou et al., 2006). ΔFrasb eksèkspresyon an te montre tou pou ogmante motivasyon ankourajman pou kokayin (Colby et al., 2003). Anplis, Δ FOSB pwovoke preferansyèlman pa kokayin nan bèt adolesan, ki ka kontribye nan frajilite ogmante yo nan dejwe (Ehrlich et al., 2002).
Malgre prèv sa a, kesyon enpòtan rete. Malgre ke yo rapòte ke yo te rapòte administrasyon kwonik nan plizyè lòt dwòg abi, ki gen ladan anfetamin, metanfetamin, morfin, nikotin, ak phencyclidine, pwovoke Δ FOSB nan rejyon striatal (Atkins et al., 1999; Ehrlich et al., 2002; McDaid et al., 2006b; Muller ak Unterwald, 2005; Nye et al., 1995; Nye ak Nestler, 1996; Pich et al. 1997; Zachari et al., 2006), ti kras ou pa gen enfòmasyon disponib sou aksyon etanòl ak Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, engredyan aktif nan marigwana). De etid anvan yo te montre ke imunorèksyon FosB ki tankou pwovoke nan ipokanp ak kèk zòn nan sèvo lòt pandan retrè etanòl, men li rete ensèten si imunorèksyon sa a reprezante ΔFosB oswa tout longè FosB (Bachtell et al., 1999; Beckmann et al., 1997 ). Etid sou etanòl ak (Δ9-THC enpòtan patikilyèman, paske sa yo se de nan dwòg ki pi lajman itilize nan abi nan peyi Etazini an jodi a (SAMHSA, 2005). Anplis, byenke estimilan oswa dwòg opyat nan abi yo te montre pwovoke B FOSB nan sèten lòt rejyon sèvo izole, ki, anplis nwayo accumbens ak dorsal striatum, enkli cortical prefrontal, amygdala, ventral palidum, zòn ventral tegmental, ak ipokanp (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1995; Perrotti et al., 2005), pa te gen yon kat sistematik nan in FosB endiksyon nan sèvo an repons a ekspoze dwòg kwonik.
Objektif etid sa a se te itilize pwosedi immunohistochimik pou kat endiksyon ΔFosB nan sèvo apre administrasyon kwonik kat dwòg pwototip nan abi: kokayin, morfin, etanòl, ak Δ9-THC.
MATERYÈL AK METÒD
bèt
Tout eksperyans yo te fèt lè l te itilize gason Sprague Dawley rat (Charles River, Kingston, 250-275 g). Bèt yo te loje de pou chak kalòj epi yo te abitye nan kondisyon yo nan chanm bèt pou yon semèn anvan eksperyans kòmanse. Yo te gen aksè gratis nan manje ak dlo. Eksperyans yo te fèt dapre pwotokòl revize pa Swen Animal ak Enstitisyonèl Komite Sèvi ak nan Inivèsite nan Texas Southwestern Medical Center nan Dallas.
Tretman dwòg
Kwonik kokayin
Rat (n = 6 pou chak gwoup) te resevwa de fwa-chak jou piki idroklorur kokayin (15 mg / kg ip; Enstiti Nasyonal sou Abi Dwòg, Bethesda, MD) fonn nan 0.9% salin pou 14 jou. Kontwòl rat (n = 6 pou chak gwoup) te resevwa piki IP nan 0.9% sal anba menm pwosedi a kwonik. Tout piki yo te bay nan kaj lakay bèt yo. Sa a te rejim tretman yo montre yo pwodwi gaya konpòtman ak adaptasyon byochimik (gade Hope et al., 1994).
Cocaine pwòp tèt ou-administrasyon
Bèt (n = 6 pou chak gwoup) yo te resevwa fòmasyon pou yo peze yon levye pou yon plon sikwoz 45 mg. Apre fòmasyon sa a, bèt yo te manje ad libitum ak chirurgie anjandre anba anestezi pentobarbital ak yon katetè kwonik jugular (Silastic tib, Green Rubber, Woburn, MA) jan sa dekri anvan (Sutton et al., 2000). Katetè a pase sou natirèlman sòti nan do a nan yon kanil 22-kalib (Plastik Youn, Roanoke, VA), entegre nan siman cranioplastic, ak sekirite ak Marlex may chirijikal (Bard, Cranston, RI). Oto-administrasyon te fèt nan chanm egzamen operan (Med Associates, St Alban, VT) ki te kontèks distenk soti nan kaj kay bèt la ak ki sitiye nan yon chanm diferan. Chak chanm te fèmen nan yon kab detonasyon son ak ekipe ak yon asanble ponp perfusion ki fòme ak yon modèl Razel yon ponp (Stamford, CT) ak yon seri vè ml 10 ki konekte nan yon Swivèl likid (Instech, Plymouth Reyinyon, PA) pa tflon tib . Tygon tib konekte Swivel a asanble katetè bèt la e li te fèmen pa yon sous metal. Chak chanm fonksyònman ki genyen de levye (NAN × 4 cm2, ki sitiye 2 cm atè a). Pandan fòmasyon oto-administrasyon an, yon sèl 2 g levye-laprès sou levye a aktif lage yon perfusion iv nan kokayin (20 mg / kg pou chak perfusion 0.5 ml) sou yon entèval perfusion 0.1-s la. Te perfusion nan ki te swiv pa peryòd tan-soti yon 5-s, pandan ki limyè kay la te etenn epi reponn pwodwi pa gen okenn konsekans pwograme yo. Ekleraj nan limyè kay la siyale nan fen peryòd la tan-soti. Levye-laprès sou levye a inaktif pwodwi okenn konsekans. Bèt oto-administre kokayin pandan 10 chak jou sesyon tès 14-h (4 jou / semèn) pandan sik nwa yo; mwayèn konsomasyon chak jou te ~ 6 mg / kg. Yo te jere yon gwoup bèt nan kay yo menm jan ak yo ke yo te resevwa perfusion kokayin lè tokay pwòp tèt ou-administre yo te resevwa dwòg. Yo te pèmèt yon gwoup bèt kontwole salin pou yo fè pansman pou perfusion salin. Rejim tretman sa a te montre pou pwodui adaptasyon konpòtman solid ak byochimik (gade Sutton et al., 50).
Kwonik morfin
Grenn morfin (chak gen ladan 75 mg nan baz morfin; Enstiti Nasyonal sou Abi Dwòg) yo te mete an plas yon fwa chak jou pou 5 jou (n = 6). Kontwòl rat sibi imitation operasyon pou 5 jou youn apre lòt (n = 6). Sa a te rejim tretman yo montre yo pwodwi gaya konpòtman ak adaptasyon byochimik (gade Nye ak Nestler, 1996).
9-THC
Δ9-THC te fonn nan yon 1: 1: 18 solisyon etanòl, emulph, ak saline. Sourit yo te enjekte sou chak fwa de fwa ak Δ9-THC, oswa machin pou 15 jou. Premye dòz Δ9-THC te 10 mg / kg epi yo te dòz la double chak twa jou nan dòz final la 160 mg / kg. Nou itilize sourit pou Δ9-THC, paske rejim tretman sa a te montre pou pwodwi adaptasyon konpòtman ak byochimik djanm nan espès sa a (Sim-Selley ak Martin, 2002).
Etanòl
Etanòl (ki soti nan 95% stock; Aaper, Shelbyville, KY) te administre pa mwayen yon nitrisyonèlman konplè rejim alimantè likid. Sa a estanda pwosedi etanòl estanda a enplike nan administrasyon etanòl 7% [pwa / volim (wt / vol)] nan yon rejim alimantè ki baze sou lactalbumin / dextrose pou jou 17, pandan ki tan rat jeneralman konsome etanòl nan 8-12 g / kg / jou e reyalize nivo san etanòl jiska 200 mg / dl (Criswell ak Breese, 1993; Frye et al., 1981; Knapp et al., 1998). Rejim alimantè a te nitrisyonèlman konplè (ak konsantrasyon nan vitamin, mineral, ak lòt eleman nitritif ki sòti nan ICN Rechèch Rejim ak kalori balanse (ak dextrose) atravè rat etanòl-trete ak rat kontwòl. volim nan rejim alimantè ekivalan a konsomasyon an mwayèn nan rat la rejim alimantè etanòl-trete jou a anvan yo. Toude gwoup yo te fasilman pran pwa pandan peryòd la ekspozisyon etanòl (pa montre). et al., 1998).
Immunohistochemistry
Dizwit dizwit (10) apre dènye tretman yo, bèt yo te pwofondeman anestezi ak klore idrat (Sigma, St Louis, MO) ak entravèrsilman perfused ak ml 24 nan 200 mM fosfat saline (PBS) ki te swiv pa 10 ml 400% paraformaldehyde nan PBS. Sèvo yo te retire epi yo te konsève lannwit lan nan 4% paraformaldehyde nan 4 ° C. Nan demen maten, sèvo yo te transfere nan yon gliserin 4% nan solisyon 20 M PBS pou kriyoproteksyon. Seksyon Coronal (0.1 µm) te koupe sou yon mikrotom konjelasyon (Leica, Bannockburn, IL) ak Lè sa a, trete pou immunohistochemistry. ΔFosB ak FosB iminorèksyonnite yo te detekte lè l sèvi avèk de jantifik poliskoz lapen diferan. Yon antiserom, leve soti vivan kont FosB C-tèminal la ki absan nan ΔFosB (aa 40-317) rekonèt tout longè FosB, men se pa ΔFosB (Perrotti et al., 334). Antiserom lòt la, yon "pan-FosB" antikò, te leve soti vivan kont yon rejyon entèn nan FosB ak rekonèt tou de FosB ak ΔFosB (sc − 2004; Santa Cruz Biyoteknoloji, Santa Cruz, CA).
FosB ki tankou tach te devwale lè l sèvi avèk metòd la avidin-biotin peroksidaz konplèks. Pou pwosedi sa a, seksyon nan sèvo yo te premye trete ak 0.3% H2O2 detwi peroksi andojèn ak Lè sa a, enkibatè pou XN h nan 1% Triton X-0.3 ak sewòm nòmal bouk kabrit nòmal pou minimize etikèt nonspecific. Seksyon Tisi yo te Lè sa a, enkubasyon lannwit lan nan tanperati chanm nan nòmal 100 sèr kabrit, 3% Triton X-1 ak pan-FosB antikò (0.3: 100). Seksyon yo te lave, yo mete pou 1 h nan 5000: 1.5 dilisyon nan biotinylated kabrit-antirabbit imunoglobulin (DakoCytomation, Carpinteria, CA), lave, epi yo mete yo pou 1 h nan 200: 1.5 dilisyon nan konplèks avidin-biotin soti nan twous la elit (vektè Laboratwa, Burlingame, CA). Aktivite peroxidaz te vizualiz pa reyaksyon ak diaminobenzidin (Laboratwa vektè). Glisad ki kode te itilize pou konte kantite selil FosB-imunoreactive yo. Kòd la pa te kase jouk analiz de yon eksperyans endividyèl te konplè.
Yon fwa yo te detekte imunoreactivite FosB tankou, doub etikèt fliyoresan ak FosB-espesifik (C-tèminal; 1: 500) antikò ak antikò pan-FosB (sc − 48; 1: 200) te fèt yo detèmine si pwoteyin la pwovoke te tout bon. BFosB. Yon pwotokòl pibliye te itilize (Perrotti et al., 2005). Pwoteyin yo te visualized lè l sèvi avèk CY2 ak CY3 fluorophore-etikèt anti-antikò (Laboratwa Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Lokalizasyon nan ekspresyon pwoteyin te fèt sou yon mikwoskòp confocal (Axiovert 100; LSM 510 ak META longèdonn emisyon nan 488, 543, ak 633; Zeiss, Thornwood, NY). Imaj ki prezante isit la te kaptire sou sistèm sa a epi yo reprezante yon seksyon 1 µm epè nan yon avyon Z.
Estatistik analiz
Enpòtan endiksyon nan selil cellsFosB + te evalye lè l sèvi avèk tès T oswa yon sèl fason ANOVAs ki te swiv pa tès Newman-Keuls kòm analiz pòs hoc. Tout analiz yo te korije pou konparezon miltip. Done yo eksprime kòm vle di ± SEM. Estatistik siyifikasyon te defini kòm P <0.05.
REZILTA
Endiksyon nan BFosB nan sèvo
Pou konpare dirèkteman modèl endiksyon FosB nan sèvo an repons a diferan kalite dwòg abi, nou te administre kat dwòg pwototip, kokayin, morfin, etanòl, ak Δ9-THC, epi nou te egzamine XFosB ekspresyon 18 – 24 h apre dènye ekspozisyon dwòg la. . Nou itilize rejim tretman dwòg estanda, ki te demontre nan literati a yo pwodwi nan konpòtman ak byennèt byochimik ekspoze dwòg kwonik (gade Materyèl ak seksyon Metòd). Nivo nan BFosB yo te chiffre pa immunohistochemistry, ak yon konsantre sou midbrain ak avan-sèvo rejyon ki enplike nan rekonpans dwòg ak dejwe. Kat amann sa a nan endiksyon FosB te fèt ak yon antikò chodyè-FosB, ki rekonèt tou de andFosB ak FosB plen longè. Sepandan, nou konnen ke tout imunorèksyon obsève, pou chak nan dwòg yo, se akòz sèlman ΔFosB, depi yon antikò selektif pou tout longè FosB (gade seksyon Materyèl ak Metòd) detekte pa gen selil pozitif. Anplis, tout iminorèksyon detekte avèk antikò pan-FosB te pèdi nan sourit fosB pent, ki konfime espesifikite sa a antikò pou pwodwi jèn fosB kòm opoze a lòt pwoteyin fanmi Fos. Kontwòl sa yo yo montre pou kokayin nan Figi 1, men yo te obsève pou tout lòt dwòg kòm byen (pa montre). Rezilta sa yo pa etone, paske nan pwen 18 – 24 h tan yo itilize nan etid sa a tout FosB plen longè, par pa dènye administrasyon dwòg, ta espere degrade, kite pi stab la ΔFosB kòm sèl jèn fosB pwodwi ki rete (gade Chen et al., 1995; Hope et al., 1994).
Fig. 1
Double-etikèt imunoistokimik fluoresans lè l sèvi avèk anti-FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) oswa anti-FosB (C-tèminal) antikò nan nwayo accumbens nan bèt trete ak kokayin egi oswa kwonik ak yon rat kontwòl. Pan-FosB antikò tach yo (plis ...)
Yon rezime sou konklizyon jeneral etid sa a bay nan tablo I. Chak kat medikaman yo te jwenn ki te entansifye siyifikativman B FosB nan sèvo, menm si li te gen modèl distenksyon an pati ki endike pou chak dwòg.
Tablo mwen
Endiksyon nan BFosB nan sèvo pa dwòg abi
Endiksyon nan BFosB nan rejyon striatal yo
Endiksyon ki pi dramatik nan wasFosB te wè nan nwayo accumbens yo ak dorsal striatum (Caudate / putamen), kote tout kat dwòg pwovoke pwoteyin lan (Fig. 2 – Fig. 4). Sa a se montre kantitativman nan Figi 5. WasFosb endiksyon te wè nan tou de nwayo a ak rejyon koki nan accumbens yo nwayo, ak marginal plis endiksyon wè nan nwayo a pou pifò nan dwòg yo. Gwo endiksyon ΔFosB te obsève tou nan stryat dorsal pou pifò medikaman yo. Yon eksepsyon te N9-THC, ki pa te siyifikativman antrene Δ FOSB nan koki a accumbens nwayo oswa striatum dorsal malgre tandans fò (al gade Fig. 4; Tablo I). Enteresan, etanòl pwodui endiksyon an pi gran nan in FOSB nan nwayo a accumbens nwayo konpare ak lòt tretman yo.
Fig. 2
Endiksyon ΔFosB nan accumbens nan nwayo rat nan yon rat kontwòl (A) oswa apre tretman kwonik ak etanòl (B), morfin (C), oswa kokayin (D). Nivo nan FosB-tankou imunoreaktivite yo te analize pa imunohistochemistry lè l sèvi avèk yon antikò pan-FosB. (plis ...)
Fig. 4
Endiksyon ΔFosB nan sèvo sourit apre tretman kwonik Δ9-THC. Nivo nan FosB-tankou imunoreaktivite yo te analize pa imunohistochemistry lè l sèvi avèk yon antikò pan-FosB nan kontwòl (A, C, E) ak kwonik Δ9-THC (B, D, F) bèt yo. Remak (plis ...)
Fig. 5
Kantifikasyon nan endiksyon osFosB nan rejyon striatal apre morfin kwonik, Δ9-THC, etanòl, ak tretman kokayin. Graf ba yo montre kantite mwayèn meanFosB + selil nan bèt kontwòl ak nan bèt ki sibi morfin kwonik, (plis ...)
Endiksyon nan byFosB pa ekspozisyon volontè kont dwòg fòse
Bay endiksyon dramatik nan ΔFosB nan rejyon striatal, nou te enterese nan detèmine si kapasite a nan yon dwòg pwovoke pwoteyin lan nan rejyon sa yo varye kòm yon fonksyon nan volontè kont ekspoze dwòg fòse. Pou adrese kesyon sa a, nou etidye yon gwoup nan rat ki oto-administre kokayin pou 14 jou ak konpare osFosB endiksyon nan bèt sa yo ak moun ki te resevwa perfusion yoked nan kokayin ak moun ki te resevwa sèl ... Jan yo montre nan Figi 6, pwòp tèt ou-administre kokayin solidman pwovoke Δ FosB nan nwayo accumbens yo (tou de nwayo a ak koki sub-rejyon) ak dorsal striatum, ak degre ekivalan nan endiksyon wè pou tèt yo administre kont yoked-administre dwòg. Limit endiksyon BFosB nan de gwoup bèt sa yo te pi gran pase sa yo te wè ak piki ip kokayin (gade fig. 5), prezimableman akòz pi gwo kantite kantite kokayin nan eksperyans oto-administrasyon an (dòz chak jou: 50 mg / kg iv vs 30 mg / kg ip).
Fig. 6
Quantification nan endiksyon osFosB nan rejyon striatal apre administrasyon pwòp tèt ou kokayin kwonik. Grafik ba yo montre kantite mwayèn selil ΔFosB + nan bèt kontwòl ak nan bèt ki sibi tretman kokayin, nan nwayo a ak (plis ...)
Endiksyon nan BFosB nan lòt rejyon nan sèvo yo
Beyond konplèks la striatal, administrasyon kwonik nan dwòg nan abi pwovoke osFosB nan plizyè lòt zòn nan sèvo (al gade tablo I). Nou ta dwe mete aksan sou ke done yo prezante nan Table I yo se semiquantitative, epi yo pa reprezante quantification egzak nan uctionFosB endiksyon, jan yo fè pou rejyon striatal (figi 5 ak figi 6). Men, nou gen konfyans nan endiksyon osFosB nan rejyon nonstriatal sa yo: ΔFosB se nòmalman endeslabl nan rejyon sa yo anba kondisyon fondamantal, tankou deteksyon ki konsistan nan osFosB apre ekspoze dwòg kwonik se estatistik siyifikatif (P <0.05 pa χ2).
Endiksyon solid pa tout dwòg te wè nan cortical a prefrontal, ak morfin ak etanòl sanble yo pwodwi efè yo pi fò nan kouch ki pi (Fig. 4 ak Fig. 7). Tout kat dwòg tou ki te koze nivo ki ba nan endiksyon indFosB nan nwayo a kabann nan tèminal strya a (BNST), nwayo a entèrstisyèl nan pati posterior nan komisyèr la antérieure (IPAC), ak nan tout konplèks la angi (Fig. 8). Efè Lòt, espesifik nan dwòg patikilye, yo te tou obsève. Kokayin ak etanòl, men se pa morfin oswa Δ9-THC, te parèt pou pwovoke nivo ki ba nan BFosB nan entèrorikulèr lateral la, ki pa gen okenn endiksyon wè nan entèrorikulèr enteryè. Tout dwòg pwovoke ΔFosB nan ipokanp a epi, avèk eksepsyon etanòl la, pifò nan endiksyon sa a te wè nan yon diro dantann (Tablo mwen ak Fig. 9). Nan contrast, etanòl pwovoke anpil ti FOSB nan dantant dentate ak olye pwovoke nivo segondè nan pwoteyin lan nan sub-tab CA3-CA1. Kokayin, morfin, ak etanòl, men se pa Δ9-THC, koze nivo ki ba endiksyon nan ΔFosB nan periaqueductal gri, tandiske sèlman kokayin pwovoke ΔFosB nan zòn nan tegmental ventral, ki pa gen okenn endiksyon wè nan sub-stantia nigra a (gade nan tablo I ).
Fig. 7
Endiksyon ΔFosB nan cortical prefrontal nan yon rat kontwòl (A) oswa apre tretman kwonik ak etanòl (B), morfin (C), oswa kokayin (D). Nivo nan FosB-tankou imunoreaktivite yo te analize pa imunohistochemistry lè l sèvi avèk yon antikò pan-FosB. Etikèt (plis ...)
Fig. 8
Endiksyon ΔFosB nan nwayo fondamantal lateral ak santral amygdala nan yon rat kontwòl (A) oswa nan rat yo bay etanòl kwonik (B), morfin (C), oswa kokayin (D) tretman. Nivo nan FosB-tankou imunoreaktivite yo te analize pa imunohistochemistry (plis ...)
Fig. 9
Endiksyon ΔFosB nan ipokanp yon rat kontwòl (A) oswa nan rat yo bay etanòl kwonik (B), morfin (C), oswa tretman kokayin (D). Nivo nan FosB-tankou imunoreaktivite yo te analize pa imunohistochemistry lè l sèvi avèk yon antikò pan-FosB. Etikèt (plis ...)
diskisyon
Plizyè etid te demontre ke administrasyon kwonik nan plizyè kalite dwòg abi, ki gen ladan kokayin, anfetamin, metanfetamin, morfin, nikotin, ak phencyclidine, antren faktè a transkripsyon, BFosB, nan nwayo accumbens ak stryat dorsal. (Gade seksyon Entwodiksyon pou referans; revize nan McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001). Endiksyon nan BFosB nan rejyon striatal te obsève tou apre konsomasyon kwonik rekonpans natirèl, tankou konpòtman wou-kouri. (Werme et al., 2002). Anplis de sa, te gen plizyè rapò sou pi ba nivo nan in fosb endiksyon nan sèten lòt rejyon nan sèvo, ki gen ladan cortical prefrontal, amigdala, ventral palidum, ventral zòn tegmental, ak ipokanp (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1996; Perrotti et al., 2005), an repons a kèk nan medikaman abi sa yo, sepandan, pa janm gen yon kat sistematik endiksyon dwòg nan ΔFosB nan sèvo. Anplis, malgre ankèt la nan pi dwòg abi, de nan sibstans ki pi lajman abize, etanòl ak Δ9-THC, pa gen dat yo te egzamine pou kapasite yo nan pwovoke BFosB. Objektif etid sa a se te pote yon kat premye nan inFosB nan sèvo an repons a administrasyon kwonik nan kat dwòg prototip nan abi: kokayin, morfin, etanòl, ak Δ9-THC.
Rezilta yo pi gwo nan etid nou an, se etanòl ak Δ9-THC, tankou tout lòt dwòg abi, pwovoke nivo segondè nan Δ Fosb lajman nan konplèks la striatal. Rezilta sa yo pli lwen etabli in Fosb endiksyon nan rejyon sa yo kòm yon komen, kwonik adaptasyon nan pratikman tout dwòg nan abi (McClung et al., 2004). Modèl endiksyon an nan konplèks la striatal diferan yon ti jan pou dwòg yo divès kalite. Tout robuste indwi B FosB nan nwayo a accumbens nwayo, Lè nou konsidere ke tout nan dwòg-eksepte pou Δ9-THC-siyifikativman pwovoke ΔFosB nan nwayo a accumbens koki ak dorsal striatum kòm byen, e te gen tandans fò pou Δ9-THC pwodwi efè menm jan an nan rejyon sa yo lèt. Nwayo a nwayo accumbens ak koki yo se rejyon enpòtan rekonpans nan sèvo, ki te montre yo dwe medyatè kritik nan aksyon sa yo rekonpanse nan dwòg nan abi. Menm jan an tou, striatom dorsal la te asosye avèk nati konsomasyon oswa abitid konsomasyon dwòg (Vanderschuren et al., 2005). Vreman vre, endiksyon nan BFosB nan rejyon sa yo yo te montre ogmante repons yo rekonpanse kokayin ak morfin, ak ogmante repons a rekonpans natirèl tankou wou-kouri konpòtman ak konsomasyon manje, menm jan tou (Colby et al., 2003; Kelz et al Se plis travay bezwen detèmine si ΔFosB endiksyon nan rejyon sa yo medyasyon adaptasyon menm jan fonksyonèl nan sansiblite yon moun nan efè yo rekonpanse nan lòt dwòg nan abi.
Endiksyon nan BFosB nan rejyon striatal se pa yon fonksyon nan konsomasyon an volontè nan dwòg la. Se konsa, nou te montre ke oto-administrasyon nan kokayin pwovoke menm degre nan B FOSB nan nwayo accumbens ak dorsal striatum jan yo wè nan bèt ki te resevwa piki ekivalan, yoked nan dwòg la. Rezilta sa yo demontre ke endiksyon BFosB nan striatum reprezante yon aksyon famakolojik nan dwòg abi, endepandan de kontwòl yon bèt sou ekspozisyon dwòg. Nan diferans kontras, nou demontre dènyèman ke oto-administrasyon nan kokayin antren plizyè-pi wo nivo pi wo nan inFosB nan cortical orbitofrontal konpare ak yoked administrasyon kokayin (Winstanley et al., 2007). Efè sa a te espesifik pou cortical orbitofrontal, paske nivo ekivalan nan wereFosB endiksyon yo te wè nan cortical prefrontal nan de kondisyon tretman sa yo. Kidonk, malgre isFosB endiksyon pa gen rapò ak kontwòl volontè sou konsomasyon dwòg nan rejyon striatal, li parèt yo dwe enfliyanse pa faktè motivasyonèl sa yo nan sèten pi wo sant kortikal.
Nou prezante tou done semiquantitative ke tout kat dwòg abi anpeche Δ FOSB nan rejyon plizyè nan sèvo deyò konplèks la striatal, byenke an jeneral nan yon limit pi piti. Zòn sa yo nan sèvo lòt enkli cortical a prefrontal, amigdala, IPAC, BNST, ak ipokanp. Endiksyon dwòg nan inFosB nan cortical prefrontal ak ipokanp ka gen rapò ak kèk nan efè dwòg abi sou pèfòmans mantal, byenke sa a gen ankò yo dwe envestige dirèkteman. Amigdala, IPAC, ak BNST tout te enplike nan réglementation repons yon moun pou stimulation aversive. Sa ogmante posiblite ke endiksyon BFosB nan rejyon sa yo apre administrasyon kwonik nan yon medikaman abi medyasyon règleman dwòg nan konpòtman emosyonèl pi lwen pase rekonpans. Li pral enteresan egzaminen posiblite sa yo nan envestigasyon nan lavni.
Kat dwòg yo nan abi etidye isit la tou pwodwi kèk dwòg-efè espesifik. Kokayin inikman pwovoke Δ FOSB nan zòn ventral tegmental la, jan yo te rapòte deja (Perrotti et al., 2005). Menm jan an, kokayin ak etanòl inikman pwovoke nivo ki ba nan BFosB nan entèrfinal la lateral la. UM9-THC te inik pou mwens efè dramatik sou ,FosB endiksyon, konpare ak lòt dwòg abi, nan nwayo a accumbens koki ak dorsal striatum, jan mansyone pi bonè. Δ9-THC te inik tou nan ekspozisyon kwonik sa a dwòg, kòm opoze a tout lòt moun yo, pa pwovoke nivo ki ba nan ΔFosB nan gri nan periaqueductal. Bay wòl nan ipokanp a ak entèrorikulèr nan fonksyon mantal, ak wòl nan rejyon sa yo kòm byen ke gri an periaqueductal nan reglemante repons yon bèt nan sitiyasyon ki bay strès, rejyon- ak endiksyon dwòg-rejyonal nan inFosB nan rejyon sa yo te kapab medyasyon aspè enpòtan nan. aksyon dwòg sou sèvo an.
An rezime, in FosB endiksyon nan rejyon rekonpans sèvo striatal te lajman demontre kòm yon adaptasyon pataje kwonik nan dwòg nan abi. Nou te pwolonje nosyon sa a pa montre isit la ke de lòt ak anpil abi dwòg, etanòl ak Δ9-THC, tou pwovoke Δ FOSB nan rejyon sa yo nan sèvo. Nou menm tou nou idantifye plizyè lòt zòn nan sèvo, ki enplike nan mantal fonksyon ak repons estrès, ki montre degre yo varye in Fosb endiksyon nan repons a ekspoze dwòg kwonik. Kèk nan repons sa yo, tankou endiksyon nan BFosB nan rejyon striatal, yo komen nan tout medikaman abi etidye isit la, Lè nou konsidere ke repons nan lòt zòn nan sèvo yo gen plis dwòg-espesifik. Konklizyon sa yo pral kounye a dirèk envestigasyon nan lavni karakterize wòl nan endiksyon BFosB nan zòn sa yo nan sèvo lòt. Yo ede tou defini itilite potansyèl antagonist BFosB kòm yon tretman komen pou sendwòm depandans dwòg.
Fig. 3
Endiksyon ΔFosB nan rat caudate putamen nan yon rat kontwòl (A) oswa apre tretman kwonik ak etanòl (B), morfin (C), oswa kokayin (D). Nivo nan FosB-tankou imunoreaktivite yo te analize pa imunohistochemistry lè l sèvi avèk yon antikò pan-FosB. (plis ...)
Remèsiman
Patwonè sibvansyon kontra: Enstiti Nasyonal sou Abi Dwòg.
REFERANS YO
NAN. Alibhai IN, Green TA, Nestler EJ. Règleman fosB ak ΔfosB mRNA ekspresyon: nan vivo ak nan etid in vitro. Sèvo Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN.
NAN. Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye HE, Nestler EJ. Endiksyon rejyonal espesifik nan osFosB pa repete administrasyon tipik kont dwòg antipsikotik atipik. Sinaps. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Bwè alkòl pwodui chanjman nan sèvo rejyon-selektif nan ekspresyon nan faktè transkripsyon endisibl. Sèvo Res. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Beckmann AM, Matsumoto mwen, Wilce PA. Aktivite AP-4 ak Egr ADN-obligatwa yo ogmante nan sèvo rat pandan retrè etanòl. J Neurochem. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Carle TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome mekanis depandan ak endepandan pou destabilizasyon FosB: Idantifikasyon nan domèn degrès FosB ak enplikasyon pou. FOSB estabilite. Eur J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Chen JS, Nye LI, Kelz MB, Hiroi N, Y Nakabeppu, Hope BT, Nestler EJ. Règleman B FOSB ak FosB ki tankou pwoteyin pa kriz malkadi elèktrokonvulsiv (ECS) ak tretman kokayin. Mol Pharmacol. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. BFosB amelyore ankourajman pou kokayin. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Criswell HE, Breese GR. Efè ki sanble etanòl ak flumazenil sou akizisyon nan yon repons evite shuttle bwat pandan retrè nan tretman etanòl kwonik. Br J Pharmacol. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Sourit Periadolescent montre ranfòse BFosB amelyore an repons a kokayin ak anfetamin. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, Breese GR. Efè tretman egzat ak kwonik 10-butanediol sou fonksyon sistèm santral nève: yon konparezon ak etanòl. J Pharmacol Exp Ther. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Anfetamin ak kokayin pwovoke aktivasyon dwòg-espesifik nan jèn nan c-fos nan stri-kèk-matrisye konpatiman ak sibdivizyon lenjik nan striatum la. Proc Natl Acad Sci USA. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutant sourit: Pèt kwonik endiksyon kokayin nan Fos ki gen rapò ak pwoteyin ak entansifye sansiblite sikoloji ak kokayin nan efè rekonpanse. Proc Natl Acad Sci USA. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. Hope BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Règleman nan ekspresyon jèn imedyat byen bonè ak AP-13 obligatwa nan nwayo a rat accumbens pa kokayin kwonik. Proc Natl Acad Sci US A. 1; 1992: 89 – 5764. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Endiksyon nan yon konplèks AP-14 ki dire lontan ki konpoze de pwoteyin ki chanje tankou Fos nan sèvo pa kokayin kwonik ak lòt tretman kwonik. Neuron. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, K Whisler, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW pwòp tèt ou, Tkatch R, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Ekspresyon faktè transkripsyon BFosB nan sèvo a kontwole sansiblite a kokayin. Nati. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Knapp DJ, Duncan GE, Crews FT, Breese GR. Endiksyon nan Fos ki tankou pwoteyin ak vokalizasyon ultrasons pandan retrè etanòl: prèv pli lwen pou retrè-pwovoke enkyetid. Alkòl Clin Exp Res. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Liu HF, Zhou WH, Zhu HQ, Lai MJ, Chen WS. Microinjection de M (17) muscarinic récepteur antisense oligonucleotide nan VTA inhibe FosB ekspresyon nan NAc a ak ipokanp ewoyin ki te sensibilisé rat. Neurosci Bull. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. McClung CA, Nestler EJ. Regleman ekspresyon jèn ak rekonpanse kokayin pa CREB ak FosB. Nat Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. BFosB: Yon switch molekilè pou alontèm adaptasyon nan sèvo a. Mol Sèvo Res. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. McDaid J, Dallimore JE, Mackie AR, Napier TC. Chanjman nan pCREB accumbal ak pleyan ak ΔFosB nan morfin-sansibilize rat: korelasyon ak reseptè-evoke mezi elèktrofizyolojik nan palidum nan ventral. Neuropsychopharmacology. 20a; 2006: 31 – 1212. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamin-induit sansibilizasyon diferansye altifye PCREB ak Δ-FosB nan tout kous la limbic nan nan sèvo mamifè yo. Mol Pharmacol. 21b; 2006: 70 – 2064. [PubMed]
NAN. Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM. Chanjman nan rezo nan ekspresyon pwoteyin Fos-Jun nan striatum pandan tretman ak retrè nan kokayin. Neuron. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Muller DL, Unterwald EM. Reseptè Dopamine D23 modile in FosB endiksyon nan striatum rat apre yo fin administrasyon tanzantan morfin. J Pharmacol Exp Ther. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. BFosB: Yon switch molekilè soutni pou dejwe. Proc Natl Acad Sci USA. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. Nye HE, Nestler EJ. Endiksyon nan antèn Fos ki gen rapò ak kwonik nan sèvo rat pa administrasyon morfin kwonik. Mol Pharmacol. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Nye li, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Syans farmakolojik nan règleman an pa kokayin kwonik kwonik (antigen Fos ki gen rapò ak) endiksyon nan striatum a ak nwayo accumbens. J Pharmacol Exp Ther. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Taylor FR. BFosB nan nwayo accumbens la kontwole konpòtman enstrimantal ak motivasyon ki ranfòse manje. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Endisibl, sèvo ekspresyon rejyon-espesifik nan yon mutan dominan negatif nan c-Jun nan sourit transjenik diminye sansiblite a kokayin. Sèvo Res. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. Endiksyon nan BFosB nan estrikti nan sèvo ki gen rapò ak rekonpans apre estrès kwonik. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. ΔFosB akimile nan yon popilasyon selil GABAergic nan ke dèyè nan zòn nan tegmental ventral apre tretman psikostimulan. Eur J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. Komen substrate nè pou pwopriyete yo depandans nan nikotin ak kokayin. Syans. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. SAMHSA. O. o. A. Etid, Clearinghouse Nasyonal pou Enfòmasyon sou Dwòg ak Alkòl. Rockville, MD: NSDUH Seri H-32; NAN. Rezilta Sondaj Nasyonal 28 sou Itilizasyon Dwòg ak Sante: Konklizyon Nasyonal.
NAN. Sim-Selley LJ, Martin BR. Efè administrasyon kwonik nan R - (+) - [33-dihydro-2,3-methyl-5 - [(morfolinil) methyl] pyrrolo [3, 1,2-de] -3-b enzoxazinyl] - (1,4-naftalenyl) methanone mesylate (WIN1-55,212) oswa delta (2) -tetrahydrocannabinol sou cannabinoid adaptè reseptè nan sourit yo. J Pharmacol Exp Ther. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. Sutton MA, Karanian DA, Self DW. Faktè ki detèmine yon tandans pou kokayin-ap chèche konpòtman pandan Abstinans nan rat. Neuropsychopharmacology. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Règleman by FOSB estabilite pa fosforilasyon. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Patisipasyon nan striatom la dorsal nan replik-kontwole kokayin k ap chèche. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB kontwole wou kouri. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. InFosb endiksyon nan cortical orbitofrontal medyasyon tolerans a kokayin-induit mantal malfonksyònman. J Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
NAN. Young ST, Porrino LJ, Iadarola MJ. Kokayin pwovoke pwoteyin striatal c-fos-immunoreactive atravè reseptè dopaminergic D39. Proc Natl Acad Sci USA. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC atik gratis] [PubMed]
NAN. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. BFosB: Yon wòl esansyèl pou Δ FOSB nan nwayo accumbens yo nan aksyon morfin la. Nat Neurosci. NAN; KIKE: KOUMAN POU: NAN-NAN. [PubMed]
;