Exerpresyon nan DeltaFosB ki asosye ak atenye kokayin pwovoke depresyon nan konsomasyon sakran nan sourit yo. (2009)

Wonjè siprime konsomasyon nan sakrein lè li se pè ak yon dwòg nan abi (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Pa kont otè yo, fenomèn sa a, ke yo pale de li kòm konparezon rekonpans, te panse pou medyatè pa antisipasyon nan pwopriyete yo rekonpanse nan dwòg la (...PS Grigson, NAN; PS Grigson & CS Freet, 2000). Malgre ke yon gwo zafè gen ankò yo dwe dekouvri konsènan baz la neral nan rekonpans ak depandans, li se konnen ke twòp ekspresyon nan isFosB ki asosye ak yon ogmantasyon nan sansibilizasyon dwòg ak ankourajman. Etandone sa, otè yo te rezone ke eksèwsksyon ΔFosB ta dwe sipòte pi gwo devalorizasyon dwòg nan yon rekonpans natirèl. Pou teste ipotèz sa a, NSE-tTA × TetOp-ΔFosB souritChen et al., 1998) ak Δ FosB nòmal oswa twòp eksprime nan striatum la te gen aksè a yon Replik sakarin ak Lè sa a, sou fòm piki ak saline, 10 mg / kg kokay, oswa 20 mg / kg kokayin. Kontrèman ak prediksyon orijinal la, surèkspresyon nan Δ FOSB te asosye avèk afebli reproch kokayin ki induit nan konsomasyon sakarin. Li se ipotèz ke elevasyon nan not FOSB pa sèlman ogmante valè rekonpans medikaman an, men valè rekonpans nan Rejon an sakarin tou.

BFosB se yon manm nan fanmi Fos transkripsyon faktè ki te resevwa yon gwo zafè nan atansyon kòm yon posib molekilè switch pou alontèm newtilite a plastik obsève nan dejwe dwòg (...McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). BFosB ka homodimerize (Jorissen et al., 2007) oswa eterodimerize ak JunD (ak nan yon limit pi piti, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) pou fòme konplèks aktivator pwoteyin-1Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivatè pwoteyin-1, lè sa a, mare nan sit la konsantrasyon aktivatè-1 konsansis (TGAC / GTCA) ankouraje oswa anpéché transkripsyon nan jèn divès ki gen ladan, men pa limite a, dinorfin, AMPA glutamate reseptè subunit GluR2 a, kinen-depandan kinaz 5 , ak faktè nikleyè kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Sajès, Tratner, & Verma, 1991). Nan nwayo accumbens yo, elevasyon Δ FOSB inibit transkripsyon nan dinorfin (McClung et al., 2004, men wè Andersson, Westin, & Cenci, 2003) men ankouraje transkripsyon nan GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), kinin-depandan kinaz 5 (McClung & Nestler, 2003), ak faktè nikleyè kappa B (Ang et al., 2001). Manipilasyon nan anpil nan jèn sa yo (ak / oswa pwodwi yo) te jwenn enfliyans sansiblite a dwòg nan abi. Pou egzanp, surèkspresyon nan GluR2 lè l sèvi avèk viral-medyatè transfè jèn nan rat, oswa blokaj nan dinorfin pa antagonist nan κ-reseptè ni-BNI nan sourit yo, ogmante efè yo rekonpanse nan kokayin ak morfin, respektivman (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Yon kantite faktè ka elve BFosB nan sèvo a, ak elevasyon an kapab rejyon espesifik. Strès kronik, dwòg antisikotik, ak dwòg abi tout elve B FOSB nan dorsal (caudate-putamen) ak ventre striatum la (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Nan ventre striatum la (sètadi, nwayo accumbens), sepandan, chak nan faktè sa yo diferansye elve B FOSB nan kalite selil espesifik. Pa egzanp, estrès kwonik elve BFosB nan dinorfen + / sibstans P + ak enkephalin + sou-sou + mezi epineu newòn dopamin nan striatum nan ventral (Perrotti et al., 2004). Medikaman antisikotik elve B FOSB nan enkepalin + neras Dopamine nan striatum ventral la (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), ak dwòg abi elve B FOSB nan dinorfin + / sibstans P + neurones dopamine nan striatum la ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Li se modèl sa a lèt nan ekspresyon BFosB nan stryat la dorsal ak nan dinorfin + / P sondan newòn yo + nan nwayo accumbens yo ke nou al gade nan kòm ekspresyon "striatal" nan atik sa a (sof si yo note lòt bagay) paske li se modèl sa a nan ekspresyon ki. se pi enpòtan pou rekonpans natirèl, dwòg abi, ak dejweColby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), e li se modèl sa a nan ekspresyon yo te jwenn nan sourit yo transjenik itilize nan etid nou yo (Kelz et al., 1999).

Enteresan, elevasyon nan osFosB pa dwòg abi mande pou kwonik olye ke ekspoze egi (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Se konsa, byenke ekspoze egi nan dwòg rapidman ogmante anpil pwoteyin fanmi Fos nan striatum a, tankou c-Fos ak FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), gen sèlman yon ti ogmantasyon nan (FosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Sepandan, yon fwa jenere, BFosB se relativman ki estab epi ki gen yon vivo mwatye lavi nan plis pase 1 semèn konpare ak 10 – xNUMX hr pou lòt pwoteyin FosChen et al., 1997). Estabilite sa a pèmèt akimilasyon dousman nan withFosB ak ekspoze kwonik nan dwòg. Lòt pwoteyin Fos, an konparezon, demontre yon repons desansibilize sou tan (...)Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Ekspozisyon kwonik dwòg, lè sa a, pèmèt ΔFosB rive nan nivo kote li ka afekte ekspresyon jèn yo epi yo vin konpòtmantal ki enpòtan.

Gen yon kò kap grandi nan literati demontre ke elevasyon nan BFosB ogmante valè nan rekonpans konnen nan dwòg abi. Pou egzanp, preferans pou dwòg ki asosye kote, modle pa kondisyone plas preferans, se ogmante nan sourit ak elve Δ FOSB nan striatum la (Kelz et al., 1999). Akizisyon ak antretyen nan pran dwòg konpòtman, osi byen ke motivasyon jwenn dwòg, yo menm tou ogmante nan sourit ak elve BFosB (Colby et al., 2003). Malgre ke yo te fè pwogrè nan konpreyansyon efè BFOSB nan anpil aspè nan dejwe dwòg, yon sèl zòn ki pa te envestige se efè Δ FosB sou dwòg-pwovoke devalorizasyon nan rekonpans natirèl. Nan imen, se fenomèn sa a manifeste nan redwi motivasyon pou travay, zanmi, fanmi, ak benefis monetè (eg, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Done nou yo sijere ke konsekans devastatè sa a nan dejwe nan imen ka modelize nan rat lè l sèvi avèk paradigm a konparezon rekonpans (Grigson & Twining, 2002). Nan paradigm sa a, aksè a yon egi sakak siy gou se te swiv pa aksè a yon dwòg nan abi, tankou morfin oswa kokayin. Anba sikonstans sa yo, rat ak sourit yo rive pou evite konsomasyon nan Replik la gou nan patisipe nan yon administrasyon an nan dwòg la (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Dapre ipotèz la konparezon rekonpans, se konsomasyon nan yon natirèl rekonpans natirèl evite apre relasyon ak yon dwòg nan abi, omwen okòmansman (wè Wheeler et al., 2008), paske valè estimilasyon palab la nan konparezon ak pwopriyete yo ki pisan rekonpanse nan dwòg la.Grigson, 1997). View sa a diferan de long kanpe kondisyone aversion gou (CTA) kont nan done yo — ki se, gade nan diferan de sijesyon an ki rat evite konsomasyon nan Replik la gou paske li predi pwopriyete dwòg degoutans (...Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Si ipotèz la konparezon rekonpans ki kòrèk, nenpòt kondisyon oswa sikonstans ki ogmante valè a konnen nan rekonpans a dwòg ta dwe ogmante evite nan Reyalize a sakarin pi piti. An akò, rat rat medikaman-sansib egzibisyon pi gwo evite nan yon Reyalizasyon sakarin apre sakarin – kokayin appèrfaj pase fè rat sansib FischerGrigson & Freet, 2000). Sprague – Dawley rat tou montre pi gwo evite nan yon Replik gou mare ak kokayin oswa sikwoz apre yon istwa nan tretman morfòn kwonik (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Enteresan, tou de rat dwòg-inyeu Lewis ak rat Sprague-Dawley ki gen yon istwa nan tretman morfòn kwonik te elve B FOSB nan nwayo accumbens yo (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Eksperyans 1 plis dirèkteman examines wòl BFosB nan dwòg-induit repwesyon nan konsomatè kondisyone (CS) konsomasyon pa evalye kokayin ki souse repwesyon nan konsomasyon nan yon Replik sakarin nan sourit yo ki overexpress faktè sa a transcription nan striatum la.

Eksperyans 1

Syans anvan yo demontre ke sourit yo siprime konsomasyon nan yon siy gou lè yo pè ak yon dwòg nan abi nan yon fason ki sanble ak sa yo wè nan rat (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Anpil tankou etid yo ki enplike rat, etid sa yo itilize restriksyon sou aksè nan dlo ak yon pi pito 0.15% solisyon sakarin tankou CS la (...Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Nan eksperyans sa yo, konsomasyon nan yon Replik sakarin te siprime lè yo te aksè nan sakarin la ki te swiv pa piki a nan 10 mg / kg kokay (nan DBA / 2 sourit) oswa 20 mg / kg kokay (nan DBA / 2 ak C57BL / 6 sourit. ) kokayinRisinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Se poutèt sa, eksperyans 1 evalye repwesyon an nan konsomasyon nan yon 0.15% sakaro siyal lè pè ak saline, 10 mg / kg kokayin, oswa 20 mg / kg kokayin nan dlo-wete NSE-tTA × TetOp-BFosB Liy A sourit. Sourit transjenik granmoun sa yo (background SJL × C57BL / 6) demontre ekspresyon twòp selektif nan ΔFosB nan striatum la sou retire doxycycline nan dlo a (Chen et al., 1998). Sou baz done yo jwenn nan rat, nou ipotèz ki elevasyon ΔFosB nan sa yo sourit ta ogmante efè yo rekonpanse nan dwòg la ak kidonk fasilite repwesyon dwòg-repwodiksyon nan konsomasyon nan Replik la sakaro ki gen rapò ak ΔFOSB kontwole nòmal.

Rezilta ak diskisyon

Konsomasyon CS

Konsomasyon ak pwa kò yo te analize lè l sèvi avèk 2 × 3 × 5 melanje analis faktori de varyans (ANOVAs) varye tretman (nòmal vs eksèksisyon nan BFosB), dwòg (saline, 10 mg / kg kokayin, oswa 20 mg / kg kokayin), ak esè (1 – 5). Tès Post hoc yo te fèt, kote sa apwopriye, lè l sèvi avèk Neuman-Keuls tès ak yon alfa nan .05. Obsèvasyon de figi 1 montre ke surèkspresyon nan Δ FosB nan striatum a ki asosye avèk yon rediksyon olye ke yon ogmantasyon nan repwesyon kokayin ki indwi konsomasyon nan Replik la sakarin.

 

figi 1

Vle di (± SEM) konsomasyon (ml / 1 hr) nan saksin 0.15% apre senk pèrsoji ak piki a intraperitoneal nan sèl, 10 mg / kg kokayin, oswa 20 mg / kg kokay nan NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Liy A sourit ak nòmal (panèl agòch) oswa elve ...

Sipò pou obsèvasyon sa a te founi pa analiz post sa a nan yon entèraksyon enpòtan Tretman × Dwòg × Esè F(8, 212) = 2.08, p <.04. Espesyalman, rezilta yo nan tès Newman-Keuls post hoc te montre ke byenke dòz la 10 mg / kg nan kokayin te efikas nan diminye CS konsomasyon nan tou de gwoup tretman (p > .05), dòz la 20 mg / kg te mwens efikas nan sourit ak ekspresyon ki wo nan osFosB (gade figi 1, dwa panèl). Sa vle di, malgre tretman ak dòz 20 mg / kg kokayin la redwi anpil konsomasyon sijesyon sakarin an parapò avèk kontwòl sal trete chak gwoup sou esè 2-5ps <.05), sourit ki gen ekspresyon ki wo nan osFosB konsome anpil plis nan replik saccharin ki te pè ak 20 mg / kg kokayin pase kontwòl nòmal eksprime yo. Modèl konpòtman sa a te enpòtan nan esè 3-5 ( ps <.05).

Pwa kò a

Ni eksèpresyon B FosB nan striatum a ni ekspozisyon dwòg chanje anpil pwa kò a. Konklizyon sa a te sipòte pa yon efè prensipal san konsiderasyon nan tretman, F <1, oswa dwòg, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Efè prensipal esè yo te enpòtan, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, ki endike ke pwa kò chanje sou esè siksesif. Finalman, byenke 2 × 3 × 6 mezi yo repete ANOVA revele yon Tretman siyifikatif × Dwòg × esè entèraksyon, F(10, 265) = 4.35, p <.01, rezilta tès pòs hoc yo te unremarkable.

Konsomasyon dlo maten an

Konsomasyon maten nan DH₂O (ml / h) sou jou yo ant esè kondisyone (debaz, esè W1-W4) prezante nan figi 2 (anwo sou bò gòch ak panno dwat).

 

figi 2

Vle di (± SEM) konsomasyon nan DH₂O nan maten an (ml / 1 hr; panno tèt) ak apremidi (ml / 2 hr; panno anba) nan NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Liy A sourit ak nòmal (panno agòch) oswa ki wo (panno dwat) nan BFosB nan striatum la ...

Yon 2 × 3 × 5 faktè melanje ANOVA devwale ke ni eksèkspresyon nan B FOSB nan striatum la oswa ekspoze dwòg siyifikativman chanje maten dH₂O konsomasyon jan sa endike nan yon Tretman ki pa enpòtan ...F <1). Anplis de sa, ni efè prensipal tretman an, F <1, oswa dwòg, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ni Tretman an × Dwòg entèraksyon, F(8, 212) = 1.57, p = .14, te estatistik enpòtan.

Konsomasyon dlo Apremidi

Konsomasyon nan DH₂O pou peryòd la aksè 2-h nan apremidi a pou tout esè prezante nan figi 2 (panno anba gòch ak dwa). Efè prensipal la nan tretman pa t 'enpòtan (F <1), sijere ke surexpresyon nan osFosB pa afekte dH apremidi₂O konsomasyon an jeneral. Efè prensipal la nan dwòg, sepandan, t 'atenn estatistik siyifikasyon, F(2, 53) = 7.95, p <.001, menm jan ak entèraksyon Tretman × Dwòg × esè yo, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post tès hoc sa a twa-fason ANOVA revele ke apremidi dH₂O konsomasyon nan gwoup kokayin 10 mg / kg yo pa diferan anpil de sa ki nan kontwòl salin yo (ps> .05). Sepandan, apremidi dH₂O konsomasyon te siyifikativman ogmante nan 20 mg / kg gwoup yo te konpare ak kontwòl salin yo, e efè sa a te siyifikatif sou kondisyone tras nan ki sourit yo te evite konsomasyon egreye a sakarin nan maten an (sètadi, esè 3, 4, ak 5 nan sourit. ak Δ FOSB nòmal ak esè 4 ak 5 nan sourit ak ΔFosB ki wo, ps <.05).

Eksperyans 2

Rezilta yo jwenn nan Eksperyans 1 yo se opoze sa yo prevwa sou baz done deja pibliye. Sourit ki gen ekspresyon elve nan exhibFosB montre pi piti, olye ke pi gwo, evite nan yon Reyalize sakarin apre repete sakaj sakre-kokayin. Genyen yon kantite eksplikasyon posib pou done sa yo. Pi evidan an, yo bay literati a, se ke paradigm sa a se sansib a degoutans, olye ke rekonpanse, pwopriyete dwòg (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Elve B FOSB, alò, ka pa sèlman ogmante reyaksyon a pwopriyete medikaman rekonpanse, men li ka diminye reyaksyon a pwopriyete dwòg degoutans tou. Si sa a se ka a, Lè sa a, sourit yo ki gen Δ FosB ki wo ka espere demontre pi piti CTAs LiCl-pwovoke pase sourit yo ak ekspresyon nòmal nan ΔFosB. Pou teste sa a ipotèz, sourit yo menm yo te kouri nan yon paradigm estanda degoutans gou kondisyone yo ke yo te resevwa 1 hr aksè nan yon roman 0.1 M NaCl solisyon, epi, imedyatman apre sa, yo te sou fòm piki intraperitoneally ak saline, 0.018 M LiCl, oswa 0.036 M LiCl.

Rezilta ak diskisyon

Konsomasyon CS

Yo te analize konsomasyon an lè l sèvi avèk yon 2 × 3 × 5 melanje faktè ANOVA varye tretman (nòmal vs surèkspresyon nan BFosB), dwòg (saline, 0.018 M LiCl, oswa 0.036 M LiCl), ak esè (1-5). Tès Post hoc yo te fèt, kote sa apwopriye, lè l sèvi avèk Neuman-tès Keuls ak yon alfa nan .05. Efè ovèkspresyon BFosB sou aprantisaj LiCl CTA a montre nan figi 3.

 

figi 3

Vle di (± SEM) konsomasyon (ml / 1 hr) nan 0.1 M NaCl apre senk pèrneman ak piki a intraperitoneal nan sèl, 0.018 M LiCl, oswa 0.036 M LiCl nan NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Liy A sourit ak nòmal (panèl agòch. ) oswa elve (panèl dwat) ...

Rezilta ANOVA te revele yon entèraksyon siyifikatif dwòg × esè, F(8, 204) = 5.08, p <.001, ki montre ke tout sourit yo, kèlkeswa ekspresyon osFosB, evite konsomasyon nan NaCl CS ki te pè ak ajan ki pwovoke maladi LiCl relatif nan matyè yo trete yo. Kontrèman ak done kokayin ki dekri anwo a, ANOVA a twa fason pa te apwoche siyifikasyon estatistik (F <1). Anplis de sa, pa te gen okenn efè enpòtan nan tretman (sa vle di, doxy oswa dlo; F <1), Tretman × Jijman entèraksyon (F <1), oswa Tretman × Dwòg entèraksyon (F <1). Menm si sa, obsèvasyon nan done yo montre nan figi 3 sijere ke efè suppressive LiCl, tankou sa yo ki nan kokayin, te ka pi piti nan surèkspresyon sourit yo ΔFosB. Se konsa, nou reanalyz gwoup tretman yo separeman lè l sèvi avèk 3 × 5 melanje faktè ANOVAs dwòg divès ak esè. Rezilta ANOVA sa yo konfime yon entèraksyon siyifikatif dwòg × Jijman pou tou de nòmal la, F(8, 100) = 3.48, p <.001, ak overexpressed la, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB sourit. Post tès hoc te montre yon rediksyon enpòtan nan konsomasyon CS pa dòz la pi wo nan LiCl sou esè 3-5 pou sourit yo nòmal ak sou esè 3 ak 4 pou sourit yo èkspresyonan (ps <.05).

Malgre yon gwosè echantiyon relativman wo, done yo LiCl yo gen plis varyab pase done yo kokayin nan Eksperyans 1. Variabilité yo montre nan figi 3 gen anpil chans ki gen rapò ak istwa a nan tretman salin oswa kokayin nan Eksperyans 1. Nan yon efò pou teste ipotèz sa a, nou reanalize done LiCl CTA yo lè l sèvi avèk yon 2 × 2 × 3 × 5 faktè melanje ANOVA varye istwa (saline vs kokayin), tretman (nòmal vs eksèksion de BFosB), dwòg (saline, NOU. M LiCl, oswa 0.018 M LiCl), ak esè (0.036 – 1). Pou poutèt senplisite, istwa kokayin reflete yon mwayèn nan done ki sòti nan sourit yo ki gen yon istwa eksperyans ak 5 mg / kg la ak 10 mg / kg koka a dòz. Menm jan ak rezilta yo nan analiz inisyal la, entèraksyon an kat-fason tou echwe yo atenn siyifikasyon estatistik, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Yon istwa de sakar – sèl oswa sakarin-kokayin pè, lè sa a, gen anpil chans kontribye nan varyasyon nan done yo, men enpak la se pa inifòm, ak enklizyon nan faktè a istwa se pa itil nan revele diferans estatistik siyifikatif nan grandè a LiCl-. CTA pwovoke ant sourit nòmal BFosB ak sourit yo avèk yon eksèpresyon ΔFosB. Sòm total, LiCl siprime konsomasyon CS NaCl la, epi byenke gen yon tandans pou yon efè yon ti kras diminye nan surèkspresyon sourit yo B FOSB, diferans ki genyen ant gwoup tretman pa t 'apwoche siyifikasyon estatistik.

Ansanm, rezilta yo soti nan Eksperyans 1 ak 2 montre ke sourit ak osFosB ki wo konsome siyifikativman plis nan yon sac charin CS apre akaccaryme-kokayin pè ak yo gen tandans konsome plis nan yon NaCl CS apre NaCL-pè LiCl. Tandans nan konsome plis nan dwòg ki asosye CSs (patikilyèman nan eksperyans 1) ka rezilta a nan yon ogmantasyon nan sansiblite nan pwopriyete yo rekonpanse nan sakarin an ak / oswa CS a NaCl paske nivo ki wo nan ΔFosB yo konnen yo dwe asosye ak yon ogmantasyon nan reyaksyon a lòt rekonpans natirèl tankou granules manje (Olausson et al., 2006) ak kouri wouWerme et al. NAN). Eksperyans 3 teste si wi ou non sourit sa yo ki gen nivo striatal ki wo nan Δ FOSB reponn plis anpil nan pwopriyete yo rekonpanse nan yon seri konsantrasyon nan sikwoz ak sèl nan egzamen konsomasyon de-boutèy ak dlo.

Eksperyans 3

Eksperyans 3 te fèt egzaminen ipotèz la ki repwesyon nan redwi nan konsomasyon CS pa surèkspresyon sourit yo ΔFosB nan eksperyans 1 te yon rezilta nan ogmantasyon nan valè a rekonpans konnen nan pa sèlman dwòg la nan abi, men natirèl sakakin bay repons la tou. Pou evalye ipotèz sa a, nou te itilize yon sèl- ak de-boutèy konsomasyon tès egzaminen efè a nan surèkspression nan ΔFosB sou konsomasyon nan yon estimilis rekonpanse (sikwoz). Anplis de sa, yo bay tandans pou sourit sa yo debite NaCl CS apre NaCl – LiCl pè nan Eksperyans 2, nou menm tou nou itilize yon sèl-ak de-boutèy konsomasyon tès egzaminen efè a nan Δ FOSB elve nan konsomasyon nan yon seri de konsantrasyon nan la. plis solisyon "net" NaCl. Twa konsantrasyon nan NaCl (0.03 M, 0.1 M, ak 0.3 M) ak sikwoz (0.01 M, 0.1 M, ak 1.0 M) yo te egzamine. Li te ipotèz ke si elevasyon nan B Fosb ogmante nivo a rekonpanse nan rekonpans natirèl, konsomasyon nan sikwoz ta dwe pi gwo nan sourit yo eksperimantal kòm konpare ak kontwòl.

Rezilta ak diskisyon

Done ki nan tès yo de-boutèy yo te pi enfòmatif, epi, konsa, yo prezante isit la (gade figi 4). Konsomasyon debaz yon sèl-boutèy dlo yo montre tou kòm yon pwen nan referans.

 

figi 4

Vle di (± SEM) konsomasyon (ml / 1 hr) nan yon ran de konsantrasyon nan NaCl (panno tèt) ak sikwoz (panno anba) kont dH₂O nan NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Liy Yon sourit ak nòmal (panno agòch) oswa ki wo (panno dwat) nan BFosB ...

Preferans NaCl

An jeneral, istwa a nan kta aprantisaj nan solisyon an 0.1 M NaCl apre relasyon ak dòz yo relativman ba nan LiCl pa anpeche ekspresyon de fonksyon preferans-aversion ogmante konsantrasyon nan NaCl lè egzamine nan egzamen an konsomasyon. Nan sourit ak ΔFosB nòmal (panèl bò gòch anwo), konsomasyon nan de konsantrasyon ki pi ba yo nan NaCl (0.03 M ak 0.1 M) pa t 'diferan de konsomasyon nan dH₂O nan tès yo de-boutèy (ps> .05). Konsantrasyon ki pi wo nan NaCl (0.3 M), sepandan, te siyifikativman mwens pi pito pase dH₂O (p <.0001), ki konsistan avèk nati a aversive nan konsantrasyon sa a (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). Nan sourit yo ak elve B FOSB (tèt dwat panèl), yon modèl ki sanble te evidan ak konsantrasyon an 0.3 M nan NaCl (...p <.01), ki endike ke elevasyon nan osFosB pa t 'chanje anpil repons lan nan estimilis sa a repiyans. Yon modèl diferan, ki jan tout tan, ki te fèt ak konsantrasyon ki pi ba nan NaCl. Espesyalman, rat ak ekspresyon ki wo nan ΔFosB demontre yon preferans pou pi ba 0.03 M ak 0.1 M konsantrasyon nan NaCl relatif nan dH₂O nan tès yo de-boutèy (ps <.03). Elevasyon nan osFosB, lè sa a, ka chanje preferans pou konsantrasyon pi ba nan NaCl soti nan net pi pito.

Sikrose preferans

Analiz lè l sèvi avèk t tès pou echantiyon depandan yo endike ke nan sourit ak ΔFosB nòmal, konsomasyon nan konsantrasyon ki pi ba nan sikwoz (0.01 M) pa te siyifikativman diferan pase dH₂O (p = .82). Kontrèman, konsantrasyon sikwoz yo 0.1 M ak 1.0 M te pito siyifikativman dH₂O (ps <.0001). Nan sourit yo ak elevFosB ki wo, sikwoz te siyifikativman pi pito dH₂O atravè tout konsantrasyon yo teste (ps <.02). Rezilta sa a bay sipò pou konklizyon ki elevasyon nan ΔFosB ogmante preferans pou rekonpans natirèl.

Diskisyon jeneral

Done yo nan atik sa a demontre ke elevasyon os FOSB nan striatum a asosye avèk repwesyon diminye kokayin ki indwi nan sakarin konsomasyon. Sa a jwenn konba kont prediksyon orijinal nou an ki elevasyon sa yo ta dwe fasilite efè yo siprime nan kokayin. Espesyalman, elevasyon BFosB ogmante valè rekonpanse dwòg abi (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), ak bèt ki gen yon fenotip adiksyon-ki gen tandans oswa ki gen istwa nan tretman ak morfin kwonik (tou de nan yo ki pwodwi elevasyon nan BFosB) demontre pi gwo dwòg-indwi repwesyon nan konsomasyon sakarin relatif nan kontwòl (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Li enpòtan pou sonje, sepandan, ke sijè nan eksperyans yo anvan posede pa sèlman elve B FOSB, men tou, myriad adaptasyon yo newonal ki soti nan ekspoze a dwòg nan abi oswa fenotip nan dejwe-ki gen tandans (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Adaptasyon adisyonèl sa yo te kontribiye nan konpòtman ak prezante yon posib konfonn lè yo eseye entèprete wòl BFosB, se pou chak, nan dwòg ki te repwesyon nan konsomasyon CS. Sa a te konfonn kontwole pou nan eksperyans sa yo (sa vle di, tout matyè yo te menm bagay la tou ak eksepsyon nan elevasyon nan BFosB), sa ki pèmèt pou yon entèpretasyon plis dirèk nan wòl nan inFosB nan fenomèn la. Jan sa endike anwo a, done aktyèl yo demontre ke enpresyon kokayin repwesyon konsomasyon sakarin ki fèt nan prezans elve striatal ΔFOSB, men efè a atenye relatif nan kontwòl. Elevasyon B FOSB nan striatum lan, lè sa a, sèvi pou diminye olye ke amelyore repwesyon kokayin ki konsome de sakarin yo.

Gen plizyè entèpretasyon nan efè a diminye ki ka eskli san patipri byen vit. Premyèman, li posib ke elevasyon nan BFosB diminye valè a rekonpanse nan kokayin. Sa a sanble yon eksplikasyon fasil bay literati a vaste ki lye ak osFosB yon ogmantasyon nan valè a rekonpans konnen nan kokayin ak lòt dwòg abi (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Dezyèmman, diminisyon nan ka reflete diferans espès nan dwòg-indwi repwesyon ak efè yo konpòtman nan BFosB. Ankò, literati a pa sipòte posibilite sa a paske rat ak sourit yo demontre tandans menm jan an nan dwòg-indwi repwesyon nan konsomasyon CS (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) ak sansibilizasyon konpòtman pa BFOSB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Finalman, li posib ke elevasyon B FOSB ka kreye yon defisi asosyatif jeneral ki ta ka diminye repwesyon ankouraje kokayin konsomasyon sakarin an. Posibilite sa a, tou, parèt fasil paske deranjman nan nati sa a yo pa wè nan aprantisaj la oswa pèfòmans nan konpòtman opereColby et al., 2003), ak akizisyon CTA nan LiCl-pwovoke pa t 'diferan, siyifikativman, kòm yon fonksyon nan ekspresyon ΔFosB nan eksperyans 2. Also FosB eksèksè sourit yo konpòte tou nòmalman nan labirent Morris dlo a ak nan preferans kote kondisyone (Kelz et al., 1999).

Se yon lòt posibilite leve soti vivan nan yon entèpretasyon tradisyonèl CTA nan done yo nan eksperyans 1. Sa vle di, si repwesyon konsomasyon kokayik ki te indwi kokayin la te kondwi pa pwopriyete degoutans dwòg, Lè sa a, yon sèl ta konkli ke os FOSB ki wo redwi, omwen an pati, enpak la nan pwopriyete dwòg degoutans sa a. An reyalite, gen prèv ki montre dwòg abi gen pwopriyete degoutans. Kokayin te montre pou potansi panik tankou repons vòl (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) ak konpòtman defansiv (Blanchard & Blanchard, 1999) nan sourit yo. Menm si sa, pifò prèv te sijere ke dwòg abi siprime CS konsomasyon via pwopriyete medikaman rekonpanse (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Pou egzanp, blesi nan thalamus a gustatif (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), bouk thalamocorticol gustatif (Geddes, Han, & Grigson, 2007), ak cortical ensilGeddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) entewonp repwesyon yon Replik sakarin pa sikwoz ak dwòg nan abi, men pa pa LiCl. Menm jan tou, seletik rat souch demontre repwesyon diferans pou yon dwòg nan abi oswa sikwoz US, men se pa pou yon US LiCl.Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Separasyon menm jan yo te demontre ak manipilasyon nan eta privasyon (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) ak nan rat ak yon istwa morfòn kwonik (Grigson et al., 2001). Anplis de sa, nan Eksperyans 3 ak 2, elevasyon an nan hadFosB pa te gen okenn efè sou swa repons lan enkondisyonèl oswa kondisyone a stimuli advèsyon, respektivman. Se konsa, relatif nan sourit yo nòmal, sourit ak elve B FOSB ekspoze yon repiyans menm jan ak ki pisan solisyon an 0.3 M NaCl nan eksperyans 3 ak yon repiyans estatistik menm jan ak CS a LiCl ki asosye nan eksperyans 2.

Prèv sa a sou kote, nan yon etid resan nou te jwenn prèv ki montre kokayen an-repwesyon indwi nan konsomasyon nan yon Replik sakarin ki asosye ak aparisyon nan yon eta dekonb pou kondisyone (...Wheeler et al., 2008). Nou ipotèz ke eta a repiyans se medyatè, nan gwo pati, pa devlopman nan retrè-induit retrè (...Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Posibilite a, lè sa a, ta ka konsidere ke ogmantasyon nan ΔFosB nan striatum a mennen nan mwens evite nan dwòg ki asosye Replik la paske dwòg la sipòte devlopman nan mwens replik indisite-pwovoke. Malgre ke posib, konklizyon sa a tou sanble difisil yo aksepte paske nan rat, aversion plis nan CS a (jan yo mezire pa yon ogmantasyon nan konpòtman degoutans reyaktivite gou) ki asosye avèk yon ogmantasyon nan sans reyaksyon a dwòg la (Wheeler et al., 2008). Se konsa, lè l sèvi avèk lojik sa a, nou ta dwe fòse yo konkli ke sourit ak Δ FOSB ki wo yo plis reponn a pwopriyete yo rekonpanse nan dwòg la, jan yo te montre, men tou, montre mwens Replik-bavard pwomosyon oswa retrè. Sa a sanble fasil.

Yon eksplikasyon plis eristik pou efè a diminye nan done yo kounye a se ke malgre elevasyon nan increasedFosB ogmante efè yo rekonpanse nan kokayin nan sourit sa yo, li tou ogmante valè a konnen rekonpanse nan sakarin. Si BFosB ogmante valè rekonpans absoli nan sakarin ak kokayin Menm jan an tou, ogmantasyon an konnen nan rekonpans valè nan sakarin ta pi plis (konpare ak kokayin) jan sa endike nan lwa Weber a (sa vle di sansiblite nan yon chanjman konnen envès depann sou fòs absoli nan stimuli yo. ; Weber, NAN). Tankou yon ogmantasyon nan relatif CS palatability ta diminye diferans lan relatif ant rekonpans yo ak diminye efè a konparezon rekonpans (...Flaherty Rowan, NAN; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Sa a se entèpretasyon plis sipòte pa literati a ki montre ke elevasyon nan BFosB ogmante reponn pou rekonpans natirèl. Pa egzanp, wou kouri (Werme et al., 2002) ak motivasyon pou granules manje (Olausson et al., 2006) tou de ogmante ak elevasyon FosB. Anplis de sa, done yo jwenn nan Eksperyans 3 demontre tou ke elevasyon ΔFosB ogmante preferans pou sikwoz (0.03 M, 0.1 M, ak 0.3 M) ak pou pi ba konsantrasyon nan NaCl (0.01 ak 0.1 M) nan de-boutèy tès ak dlo.

Objektif eksperyans sa a se te evalye efè elevFosB elve nan paradigm konparezon rekonpans lan, yon pwosedi ki te panse pou modle devalorizasyon dwòg nan rekonpans natirèl moun kap adisyone moun yo (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Dejwe gen yon fenotip konpòtman konplèks, ak anpil faktè ki enplike nan ekspresyon nan konpòtman dejwe. Sepandan, sou baz literati aktyèl la, elevasyon nan ΔFosB induit pa ekspoze kwonik a dwòg nan abi parèt yo jwe yon wòl nan sansibilizasyon nan efè yo rekonpanse dwòg la (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) ak nan ogmante repons pou rekonpans natirèl (Olausson et al., 2006; Werme et al. NAN). Atik sa a bay limyè sou efè ΔFosB nan entèraksyon rekonpans sa yo. Elevasyon nan osFosB pa parèt nesesè pou devalorizasyon dwòg nan Reyalize a sakarin. An reyalite, sourit yo kontwole siprime konsomasyon nan Reyalize a sakarin kòmsadwa. Olye de sa, done nou yo sijere ke elevasyon BFosB nan striatum ka opoze fenomèn sa a lè li diminye diferans ki genyen nan rekonpans ant rekonpans natirèl ak dwòg abi. Nan fè sa, sourit ak fenotip sa a ka aktyèlman pi byen pwoteje kont dwòg lè li prezante ak rekonpans solid natirèl. Nan sipò, aksè a sakarin dekline nwayo accumbens repons lan Dopamine nan piki inisyal la nan morfin nan rat Sprague – Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) ak kout aksè chak jou nan yon solisyon sikwoz gou diminye volonte rat 'nan travay pou kokayin byen bonè nan akizisyon (Twinking, NAN) Kidonk, malgre elevasyon BFosB yo ka predispoze rat ak sourit sou konpòtman medikaman nan absans rekonpans altènatif, li ka pwoteje sijè a kont konpòtman medikaman an prezans yon altènatif rekonpans natirèl.

Remèsiman

Referans