Basal Ganglia malfonksyònman kontribye nan inaktivite fizik nan Obezite (2016)

Disponib sou entènèt 29 Desanm 2016

Montre plis

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

En

• Obezite ki asosye avèk inaktivite fizik

• Sourit obèz yo gen mwens striatal D2R obligatwa, ki ka eksplike inaktivite yo

• Retabli G_i siyal nan iMSNs sove nivo aktivite fizik nan sourit obèz

• inaktivite fizik se plis yon konsekans pase yon kòz nan pran pwa

Rezime

Obezite ki asosye ak inaktivite fizik, ki agrave konsekans sante yo nan pran pwa. Sepandan, mekanis ki medyasyon asosyasyon sa a yo pa konnen. Nou ipotèz ki defisi nan Dopamine siyalizasyon kontribye nan inaktivite fizik nan obezite. Pou envestige sa a, nou chiffre aspè miltip nan Dopamine siyal nan sourit mèg ak obèz. Nou te jwenn ke D2 ki kalite reseptè (D2R) obligatwa nan striatum a, men se pa D1 ki kalite reseptè obligatwa oswa nivo Dopamine, te redwi nan sourit obèz. Jenetikman retire D2R soti nan newòn striatal mwayen epineux te ase diminye aktivite motè nan sourit yo mèg, Lè nou konsidere ke restore G_i siyal nan newòn sa yo ogmante aktivite nan sourit obèz. Surprenante, byenke sourit ak D2Rs ki ba yo te mwens aktif yo, yo pa te plis vilnerab a pran rejim alimantè pran pwa pase sourit kontwòl. Nou konkli ke defisi nan striatal D2R siyalizasyon kontribye nan inaktivite fizik nan obezite, men inaktivite se plis yon konsekans pase yon kòz obezite.

Rezime grafik

Mo kle

obezite;
Dopamine;
aktivite fizik;
fè egzèsis;
D2;
striatum;
obèz;
pèdi pwa

entwodiksyon

Obezite ki asosye avèk inaktivite fizik (Brownson et al., 2005 ak Ekkekakis et al., 2016), ki konpoze efè sante negatif nan dyabèt tip II ak maladi kadyovaskilè (...de Rezende et al., 2014 ak Sharma et al., 2015). Mekanis yo ki underlie sa a asosyasyon yo pa li te ye, yon reyalite reflete nan mank nan entèvansyon efikas pou chanje nivo aktivite fizik nan popilasyon ak obezite (Ekkekakis et al., 2016). Enteresan, te obezite ki te asosye ak chanjman nan striatal Dopamine (DA) siyal, ki te mennen nan ipotèz nan malfonksyònman rekonpans nan obezite (Blum et al., 2011, Kenny, 2011 ak Volkow ak Wise, NAN). Malgre ke striatal DA se fòtman lye nan pwodiksyon motè, kèk etid yo te envestige ki jan rejim alimantè ki pwovoke chanjman dopaminergic ta ka kontribye nan inaktivite fizik. Nou ipotèz ki se striatal DA siyal ki gen pwoblèm nan obezite e ke sa a kontribye nan inaktivite fizik. Konprann kòz byolojik inaktivite fizik la ka mennen nan entèvansyon efikas pou ogmante aktivite, ak ensi amelyore sante, nan moun ki gen obezite.

Striatal DA se kritik patisipe nan kontwòl motè. Sa a se evidan nan maladi motè tankou maladi Parkinson la, ki se karakterize pa lanmò nan dopaminèrjik newòn nan midbrain la ak ki kapab lakòz pèt nan DA striatal.Hornykiewicz, NAN). De popilasyon yo nan newòn striatal pwojeksyon modulation pa DA yo konnen kòm chemen dirèk ak endirèk mwayen nwa yo epineux (dMSNs ak iMSNs) (Alexander ak Crutcher, 1990, DeLong, NAN ak Gerfen et al., 1990). dMSNs eksprime G la_s-koupled D1 reseptè (D1R) ak pwojè nan nwar la substantia ak entèn segman nan globus pallidus a, tandiske iMSNs eksprime G la_i-koupled D2R ak pwojè segman ekstèn nan globus pallidus la (GPe) (Gerfen et al., 1990, Le Moine ak Bloch, 1995 ak Levey et al., 1993). Eliminasyon jenetik nan D2Rs soti nan iMSNs, oswa optogenetic eksitasyon nan iMSNs, se ase diminye mouvman (...Kravitz et al., 2010 ak Lemos et al., 2016). Baze sou lyen ant disfonksyonman D2R ak obezite, nou ipotèz ke bèt obèz te chanje pwodiksyon iMSN, sa ki lakòz inaktivite fizik.

Isit la, nou egzamine aspè miltip nan DA siyal nan mèg ak rejim alimantè-pwovoke sourit obèz. D2R obligatwa te redwi nan sourit obèz, tandiske D1R obligatwa ak extracellular nivo DA rete enchanjab. Sourit obèz tou ekspoze dezòd nan tire striatal ak te redwi mouvman. Jenetikman elimine D2Rs soti nan iMSNs redwi aktivite nan sourit mèg, tandiske restore G_i siyal nan iMSNs ogmante aktivite nan sourit obèz. Rezilta sa yo etabli ke D2R siyal nan iMSNs ka bi-direksyon modile aktivite fizik. Nou Lè sa a, mande si wi ou non sourit ak ba D2R siyal te pi vilnerab a pran pwa sou yon rejim alimantè ki gen anpil grès, akòz aktivite ki ba yo. Pou fè sa, nou egzamine pwa ki gen rapò ak varyasyon natirèl nan D2R obligatwa nan mitan sourit yo, osi byen ke nan sourit ak eliminasyon jenetik D2Rs striatal. Malgre ke sourit ak nivo ki ba nan D2Rs te nivo ki ba nan aktivite fizik yo, yo te vin pwa nan menm ritm lan kòm sourit ak intact D2Rs. Sa diskite kont yon gwo relasyon kozatif ant aktivite fizik ak pran pwa. Nou konkli ke andikap nan D2R siyalizasyon kontribye nan inaktivite fizik nan obezite men ki inaktivite pa nesesèman mennen nan pran pwa.

rezilta

Rejim-induit Obezite te asosye ak inaktivite fizik

C57BL6 / J sourit gason (3-4 mwa) yo te manje swa estanda chow (mèg, n = 8) oswa rejim alimantè ki gen anpil grès (obèz, n = 8) pou 18 semèn (Figi S1A). Kòmanse nan semèn 2 ak pèsistan nan semèn 18, sourit obèz te siyifikativman pi wo pwa kò ak mas grès pase sourit mèg (p <0.0001; figi 1A ak S1B). Mas mèg yo pa t chanje anpil.Figi S1C). Nou mezire nivo aktivite nan yon jaden louvri chak 2 semèn pou 18 semèn (Ethovision; Noldus Information Technologies). Sourit obèz te gen aktivite pi ba pase sourit mèg kòmanse nan semèn 4 ak pèsistan nan semèn 18 (p <0.0001; figi 1B ak 1C). Nan semèn 18, sourit obèz pase mwens tan k ap deplase (p = 0.005), te gen mwens mouvman (p = 0.0003), e li te gen vitès pi dousman pandan y ap deplase (p = 0.0002; Figi 1D) parapò ak sourit mèg yo. Kalite ak goumen yo pa t chanje anpil.Figi 1D). Sourit obèz tou kouri mwens pase sourit mèg lè yo bay aksè nan kaj kay kouri wou (p = 0.0005; Figi 1E). Nou teste si defisi mouvman Koehle ak pran pwa nan gwoup la obèz. Malgre ke pran pwa te Koehle ak konsomasyon kalorik ki gen anpil grès rejim alimantè (Figi 1F), li pa te Koehle ak nivo mouvman nan yon jaden ouvè oswa ak enèji depanse pandan peryòd nan rejim alimantè ki gen anpil grès (figi 1G ak 1H). Enteresan, korelasyon sa yo menm ki te fèt lè nou egzamine konsomasyon manje nan premye semèn eksperyans lan (figi 1I – 1K), ki endike ke nivo inisyal la gwo grès konsomasyon rejim alimantè (men se pa mouvman oswa depans enèji) te predi nan pita pran pwa.

Figi 1.

Kwonik ki gen anpil grès rejim alimantè ki mennen nan inaktif fizik

(A) Sourit manje yon rejim alimantè ki gen anpil grès te peze plis pase sourit manje estanda chow kòmanse nan semèn 2 epi kontinye nan semèn 18 (F)_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B ak C) (B) Egzanp tras-simityè nan aktivite jaden louvri ki montre (C) sourit obèz te redwi aktivite fizik konpare ak sourit yo mèg kòmanse nan semèn 4 epi kontinye jouk semèn 18 (F)._(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Apre 18 semèn sou rejim alimantè ki gen anpil grès, sourit obèz te diminye tan pase deplase (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), diminye frekans mouvman (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003), ak vitès diminye pandan y ap deplase (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) relatif nan kontwòl mèg. Sourit obèz te montre tou yon tandans pou diminye elvaj (p = 0.07).

(E) Lè yo bay aksè a yon wou kouri nan kaj la kay, sourit obèz te gen mwens wou vire relatif nan sourit mèg (t)₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F-H) Total pran pwa ki te fòme yon korelasyon siyifikatif ak konsomasyon enèji (F) sou kou eksperyans lan (r = 0.74, p = 0.04), men se pa (G) depans enèji (r = 0.52, p = 0.19) ni (H) vitès louvri jaden (r = 0.19, p = 0.65).

(I-K) Total pran pwa ki te fòme yon korelasyon siyifikatif ak (I) mwayèn konsomasyon enèji pandan premye semèn lan (r = 0.88, p = 0.004), men se pa (J) depans enèji (r = -0.19, p = 0.66) , ni (K) vitès jaden louvri (r = 0.36, p = 0.38).

Estatistik analiz. (A ak C) De-fason repete-mezi ANOVA ki te swiv pa tès sa a post t ak Benjamini-Hochberg fo dekouvèt pousantaj; (D ak E) t nan elèv ki pa pela; (F – H) regresyon lineyè; ^*p <0.05, ^**p <0.01, ^***p <0.0001 kont mèg. (I-K) retou annaryè lineyè; ^***p <0.001 kont sourit mèg.

Obezite te asosye avèk rediksyon nan Dopamine D2R Obligatwa

Pou idantifye mekanis kache inaktivite fizik, nou chiffre plizyè aspè nan DA siyal nan sourit mèg ak obèz. Ki konsistan avèk rapò anvan yo nan rat, D2R ki tankou reseptè obligatwa (via autoradiography ak ³H-spiperone, désormais appelé D2R Liaison) te pi ba nan sourit gra pou sourit mèg (p <0.0001; figi 2A ak 2B), yon konklizyon ki te enpòtan nan tout twa sibdivizyon striatal (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; Figi S2A ak S2B). Sepandan, D2R obligatwa pa te Koehle ak kò grès nan gwoup la mèg oswa obèz (p> 0.55 pou tou de; Figi 2C), sijere ke, byen ke D2R obligatwa ak depo grès yo tou de chanje pa rejim alimantè ki gen anpil grès kwonik, sa yo varyab pa ka causally ki gen rapò youn ak lòt.

Figi 2.

Gwo Grès Rejim Pwoteje Striatal Dopamine D2R Obligatwa

(A) Imaj nan striatal D2R obligatwa kòm mezire via ³H-spiperon autoradiography.

(B) striatal D2R obligatwa te diminye nan obèz relatif nan sourit mèg (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatal D2R obligatwa pa te Koehle ak pousantaj kò grès nan mèg (p = 0.95) oswa sourit obèz (p = 0.56).

(D – F) (D) Striatal D1R obligatwa (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) kontni total dopamine (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41), ak (F) tirozin hydroxylase (TH) dansite (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) pa te diferan ant gwoup rejim alimantè.

Analiz estatistik. Vle di ak sourit endividyèl; n = 8-19 sourit / gwoup; T tès elèv la (B ak D – F) oswa retou annaryè lineyè (C); ^*p <0.01.

Nou te eseye idantifye mekanis ki kache obezite-medyatè a rediksyon nan obligatwa D2R. Pou fè sa, nou gade pou diferans nan ... Drd2 mRNA (via ibridasyon situ) epi li jwenn li chanje nan tout twa sibdivizyon striatal (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Figi S2C). Nou te fè transfè lwès pou quantifier total nivo pwoteyin D2R yo epi te note ke pa gen okenn chanjman nan swa 50- oswa 70-kDa Gwoup Mizik, te panse yo reprezante diferan eta glikozilasyon nan D2R la (tou de p> 0.95, Figi S2D ak S2E) (Johnson ak Kenny, NAN). Finalman, nou evalye makè nan malfonksyònman metabolik nan sourit mèg yo ak obèz yo wè si wi ou non yo ka gen rapò ak diminye nan D2Rs jan yo te rapòte (Dunn et al., 2012). Sourit obèz te gen pi wo kolestewòl jèn (p <0.0001), leptin (p <0.0001), glikoz (p = 0.0002), ensilin (p = 0.001), ak rezistans ki baze sou evalyasyon omeostatik modèl (HOMA-IR) (p <0.001) , men se pa trigliserid oswa asid gra gratis (Figi S1D – S1J). Sepandan, okenn nan faktè sa yo Koehle ak obligatwa D2R nan sourit obèz (done yo pa montre).

D1R ki tankou obligatwa (via autoradiography ak ³H-SCH23390, depi kounye a aple D1R obligatwa) pa t 'diferan ant sourit obèz ak mèg (p = 0.20; Figi 2D). Te gen tou pa gen okenn diferans nan kontni DA striatal, mezire atravè pèfòmans-wo likid kromatografi (HPLC) nan pwenson tisi striatal (p = 0.41; Figi 2E), oswa tirozin idroksilaz imuno-etikèt (p = 0.64; Figi 2F). Nan limyè de rapò miltip sou diferans ki genyen nan DA fondamantal nan sourit obèz (Carlin et al., 2013, Davis et al., 2008, Vucetic et al., 2012 ak Wang et al., 2014), nou plis eksplore pwen sa a lè l sèvi avèk pa gen okenn-rezo mikrodyaliz flux (sourit nouvo, n = 6 pou chak gwoup). Nou ankò obsève pa gen okenn diferans nan DA siplemantè (p = 0.99) oswa youn nan de metabolit li yo, 3,4-dihydroxyphenylacetic asid (DOPAC) (p = 0.85) ak asid homovanillic (HVA) (p = 0.68, Figi S3), ak metòd sa a, ki endike ke obezite pa te asosye avèk rediksyon nan ton enteryè DA nan eksperyans sa yo.

Te Mouvman ki gen rapò ak tire striatal deranje nan Sourit obèz

Nou fè nan elektwofizyoloji vivo egzaminen ki jan redwi striatal D2R obligatwa ta ka chanje striatal pwodiksyon nerono, ak ensi kontribye nan rediksyon nan mouvman. Nou anrejistre soti nan striatom nan dorsomedial nan sourit mèg ak obèz (n = 3 sourit pou chak gwoup, istoloji nan Figi 3F). Malgre ke sourit obèz deplase mwens an jeneral, vitès la nan mouvman egzekite pa t 'diferan ant gwoup sa yo (p = 0.55; Figi 3A), sa ki pèmèt nou konpare mouvman ki gen rapò ak tire ant sourit mèg ak obèz. Pousantaj baz spike milti-inite yo pa t 'diferan ant sourit mèg ak obèz (mèg, 2.1 ± 0.4 Hz; obèz, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Sepandan, prévalence de mouvman-aktive inite (Figi 3B) te ansibleman pi ba nan sourit obèz (p <0.0001; Figi 3C). Sa a pa t 'depann sou definisyon estatistik nou an nan "mouvman-aktive" inite, menm jan nou menm tou nou obsève redwi spiking alantou mouvman nan repons an mwayèn nan tout inite anrejistre nan obèz kont sourit mèg (entèraksyon pa ANOVA, p <0.0002; figi 3D ak 3E). Nou konkli ke to total spiking nan striatum a pa t 'diferan, men òganizasyon an nan Spikes alantou mouvman te deranje nan sourit obèz.

Figi 3.

Te Mouvman ki gen rapò ak tire nan striatom a deranje nan Sourit obèz

(A) Mouvman evènman yo te menm vitès nan sourit mèg ak obèz.

(B) Men kèk egzanp sou mouvman-aktive ak tire ki pa reponn yo nan newòn striatal.

(C) Prevalans nan mouvman aktive newòn te pi ba nan sourit obèz (p = 0.002).

(D) Mwayèn mouvman ki gen rapò ak tire nan tout newòn anrejistre.

(E) Mouvman ki gen rapò ak tire te siyifikativman pi ba apre rejim alimantè ekspoze (rejim alimantè × entèraksyon mouvman, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Schematic (adapte soti nan.) Franklin ak Paxinos, 1997) ilistre plasman etalaj elektwòd nan sourit anrejistreman mèg ak obèz (n = 3 chak).

Estatistik analiz. (C) Fisher egzat tès. (D ak E) De-fason repete-mezi ANOVA.

Anpèchman Sòti iMSN la Rèstore Nivo Aktivite nan Sourit obèz

Pou teste si wi ou non diminye pwodiksyon an nan iMSNs ka ogmante mouvman nan sourit obèz, nou itilize yon Cre-recombinase (Cre) depann estrateji eksprime yon G inhibition._i-koupled modifye kappa opioid reseptè designer reseptè espesyalman aktive pa dwòg designer (KOR-DREADD) nan iMSNs nan sourit obèz (Figi 4A). Malgre ke adenozin 2A-reseptè Cre (A2A-Cre) sourit la te deja valide ak imunokont demontre ke Espresyon Cre se espesifik nan iMSNs striatal (Cui et al., 2013 ak Lemos et al., 2016), nou fè yon validasyon adisyonèl nan liy sa a ak doub fliyoresan nan ibridasyon situ. Prèske tout newòn (98.7% ± 0.6% nan 1,301 konte newòn) eksprime tou de Cre ak Drd2 mRNA, tandiske trè kèk (1.3% ± 0.6%) eksprime swa Cre or Drd2 mRNA, men se pa tou de, konfime ke liy A2A-Cre fidèlman sible iMSNs Figi S4).

Figi 4.

Anpèchman DREADD-Medyatè nan iMSNs restore aktivite fizik nan sourit obèz

(A) Foto ekspresyon KOR-DREADD, ak schematic (adapte soti nan.) Franklin ak Paxinos, 1997) ilistrasyon sit piki viral nan tout KOR-DREAD nan sourit A2A-Cre; opasite endike kantite sourit ki eksprime viris nan yon kote bay yo.

(B) Sourit obèz te deplase plis lè enjekte ak SalB konpare ak DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Apre administrasyon SalB, sourit obèz te montre chanjman ki pa enpòtan nan (C) frekans nan mouvman, (D) dire mwayèn mouvman, ak (E) vitès mouvman, parapò ak lè yo bay DMSO. (F) Sal-B administrasyon ogmante frekans nan édikasyon (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), men (G) pa t 'chanje siyifikativman frekans nan goumin.

(H) sourit mèg deplase plis lè enjekte ak SalB konpare ak DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB pa t 'afekte mouvman nan sourit kalite sovaj ki pa t' eksprime KOR-DREADD la (p = 0.77).

Analiz estatistik. (B – I) Pè tès elèv yo; vle di ak sourit endividyèl; n = 6-10 sourit / gwoup.

Piki nan KOR-DREADD agonist salvinorin-B a (SalB) ogmante distans la vwayaje pa sourit obèz eksprime KOR-DREADD a (p = 0.02; Figi 4B). SalB tou ogmante frekans nan elvaj (p = 0.02; Figi 4F) ak koze yon tandans nan direksyon yon ogmantasyon nan frekans (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), men se pa dire oswa vitès, nan mouvman (figi 4C – 4E). Piki nan SalB ogmante tou mouvman nan sourit mèg (p = 0.01; Figi 4H), men se pa nan sourit kalite sovaj ki pa t 'eksprime KOR-DREADD la (p = 0.73; Figi 4Mwen). Nou konkli ke diminye pwodiksyon an nan iMSNs se ase ogmante nivo mouvman nan tou de bèt mèg ak obèz.

Nivo D2R ba yo pa predispose bèt yo pran pwa nan lavni

Finalman, nou egzaminen si wi ou non pre-egziste diferans ki genyen nan D2R siyal ta ka predispozan sourit moun nan rejim alimantè ki pwovoke obezite. Pou adrese kesyon sa a, nou fè tomografi emisyon mikwo-pozitron (mikwo-PET) avèk ¹⁸F-fallypride detèmine baz D2R disponiblite anvan yo gen anpil grès rejim alimantè ekspozisyon (Figi 5A). Nou te note yon wo nivo de varyans nan D2R potansyèl obligatwa nan mitan sourit yo, kòm lòt moun yo te montre (Constantinescu et al., 2011). Diferans endividyèl nan disponiblite D2R yo te pozitivman Koehle ak mouvman nan jaden an louvri (p = 0.045; Figi 5B), ki konsistan avèk wòl nan D2Rs nan mouvman. Apre mikwo-PET optik, bèt yo te kenbe sou yon rejim alimantè ki gen anpil grès pou 18 semèn, li teste si sourit ki gen D2Rs ki ba ta pi vilnerab a rejim alimantè-pwovoke pran pwa. Surprenante, nou jwenn yon tandans nan direksyon yon pozitif relasyon ant disponiblite inisyal D2R ak pran pwa atravè eksperyans sa a (p = 0.10; Figi 5C). Malgre ke sa a korelasyon pa t 'enpòtan, li diskite kont ipotèz la ki ba D2R disponiblite oswa ki ba inaktivite fizik fè bèt plis vilnerab a pran pwa. Sa a te tou ki konsistan avèk rezilta nou yo ki pa fondamantal ouvè-jaden aktivite, ni louvri-jaden aktivite nan tout eksperyans la tout antye, Koehle ak pran pwa (figi 1F – 1K).

Figi 5.

Bazik D2R Obligatwa pa t 'predi Future pran pwa

(A) Egzanp D2R mikwo-PET koub disponiblite nan striatum la ak serebeleu lè l sèvi avèk ¹⁸F-fallypride.

(B ak C) (B) Obligatwa potansyèl korelasyon ak mouvman fondamantal jaden louvri (r = 0.56, p = 0.045), ak (C) tandans nan direksyon yon relasyon pozitif ak anpil grès rejim alimantè-pwovoke pran pwa (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 sourit).

(D) Reprezantan otadiyografi D2R nan sourit ak D2Rs entak (tèt) ak iMSN-Drd2-KO sourit (anba).

(E ak F) (E) iMSN-Drd2-KO sourit te diminye aktivite fizik nan yon jaden louvri (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) ak (F) sou kaj kay kouri wou (p = 0.01, n = 5-19 sourit / gwoup).

(G) iMSN-Drd2-KO sourit ak Drd2-Floxed kontwòl littermate te genyen menm kantite lajan nan pwa sou gwo grès rejim alimantè (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 sourit / gwoup).

(H – J) (H) Pa te gen okenn diferans enpòtan nan konsomasyon enèji nòmal (p = 0.60), (I) depans enèji (p = 0.47), oswa (J) RER (p = 0.17) ant iMSN-D2R-KO sourit ak kontwòl littermate.

Estatistik analiz. (B ak C) regresyon lineyè; (E, F, ak H – J) t elèv yo pa pela; (G) de-fason repete-mezi ANOVA, ^*p <0.05.

Pli lwen eksplore relasyon ki genyen ant pre-egziste diferans ki genyen nan nivo aktivite ak pran pwa, nou te pran avantaj de yon modèl sourit jenetik ak vize sipresyon nan la. Drd2 jèn ki soti nan iMSNs (iMSN-Drd2-KO) men konsève ekspresyon nan lòt kalite selil ( Dobbs et al., 2016 ak Lemos et al., 2016). Kòm deja rapòte, iMSN-Drd2-KO sourit deplase mwens pase kontwòl littermate nan yon jaden louvri (p = 0.02; Figi 5E) ak sou kaj kay kouri wou (p = 0.01; Figi 5F). Ki konsistan avèk eksperyans ki anwo yo, iMSN-Drd2-KO sourit pa t 'pran plis pwa pase kontwòl littermate yo lè yo mete sou yon rejim alimantè ki gen anpil grès (p = 0.23; Figi 5G). Pou egzamine itilizasyon enèji yo pi byen, nou fè eksperyans kalorimetri endirèk yo konpare iMSN-Drd2-KO sourit nan kontwòl littermate. Nou pa t 'detekte diferans enpòtan nan konsomasyon enèji (p = 0.60), depans enèji (p = 0.47), oswa rapò echanj respiratwa (RER) (rapò nan CO₂ pwodiksyon pou O₂ konsomasyon [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) ant sourit iMSN-Drd2-KO ak kontwòl littermate yo, ki endike ke rediksyon nan mouvman sourit IMSN-Drd2-KO yo pa t tradwi nan chanjman nan itilizasyon enèji (figi 5H – 5J). Finalman, nou eksplore nan ki pwen pi piti rediksyon nan striatal D2R (tankou sa yo ki obsève nan sourit obèz nou an) te kapab kontwole mouvman ak pran pwa. Pou fè sa, nou itilize yon liy sourit ki rezilta nan yon 30% –40% diminye nan striatal Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) Lemos et al., 2016). Sa yo sourit tou ekspoze redwi mouvman, demontre ke yon knockdown pasyèl nan D2R a ase yo pwodwi defisi motè (p = 0.04; Figi S5A). Menm jan ak iMSN-Drd2-KO sourit, iMSN-Drd2-het sourit yo pa te pi fasil pou pran anpil grès rejim alimantè ki pwovoke (p = 0.89; Figi S5B). Nou konkli ke altènasyon nan striatal D2Rs yo ase pou chanje mouvman, men pa kalori balans oswa pwa kò nan sourit yo.

Diskisyon

Obezite ki asosye ak inaktivite fizik, ki se souvan kwè pou kontribiye pou pran pwa. Anplis de sa, se ogmante adiposite ipotèz pou kontribiye pou nivo aktivite ki ba nan moun ki gen obezite (Ekkekakis ak Lind, 2006 ak Westerterp, NAN), byenke ide sa a difisil pou teste dirèkteman. Enteresan, moun ki pèdi pwa swa nan rejim alimantè (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin et al., 2007 ak Redman et al., 2009) oswa operasyon bariatric (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et al., 2010 ak Ramirez-Marrero et al., 2014) pa ogmante nivo aktivite yo, diskite kont pwa nan adiposite sa ki lakòz inaktivite yo. Isit la, nou envestige ipotèz la ki rejim alimantè-pwovoke obezite ki lakòz inaktivite fizik via defisi nan transmisyon striatal DA. Ki konsistan avèk travay anvan yo, nou jwenn ke kwonik rejim alimantè ki gen anpil grès diminye striatal D2R obligatwa (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 ak van de Giessen et al., 2013). Nou menm tou nou obsève yon defisi nan tire motè ki gen rapò ak nan newòn striatal nan sourit obèz. Anpeche iMSNs ak yon G_i-koupled DREADD sove aktivite nan sourit obèz, demontre ke sourit yo ak adiposite depase kapab deplase nòmalman lè pwodiksyon fondamantal n.. Surprenante, sepandan, ni mezi D2R de baz ni aktivite fizik Koehle ak pran pwa, yon pwen nou obsève nan eksperyans miltip. Sa a se nan kontra a yon etid nan rat, ki ka reflete espès oswa eksperimantal diferans (Michaelides et al., 2012). Nou konkli ke rediksyon nan D2Rs ak ki vin apre inaktivite fizik yo se konsekans obezite, men yo pa nesesèman kozativman lye nan plis pran pwa nan sourit yo.

Yon lyen ant modifye D2R ak gwosè te premye idantifye nan imen e li te inisyalman repwodwi pa lòt moun (de Weijer et al., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow et al., 2008 ak Wang et al., 2001). Sepandan, travay ki pi resan te rele sa a jwenn nan kesyon (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et al., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele et al., 2010 ak Tuominen et al., 2015). Malgre ke bezwen rechèch adisyonèl konprann diferans ki obsève nan mitan etid klinik yo, yo ka reflete konpleksite nannan nan syans klinik ak D 'PET. Pou egzanp, raclopride, radyo-ligan an te itilize nan etid anpil, ka deplase pa andojèn DA, ak Se poutèt sa obligatwa yo ka enfliyanse pa diferans ki genyen nan ton DA basal. (Horstmann et al., 2015). Anplis de sa, relasyon ki genyen ant D2R nivo ak obezite ka ki pa lineyè, sa yo ki chanjman nan D2Rs ka rive yon fason diferan nan pasyan ki gen diferan nivo obezite (Horstmann et al., 2015). Finalman, faktè tankou dire dòmi (Wiers et al., 2016) ak konsomasyon kafeyin (Volkow et al., 2015) kapab afekte tou D2R obligatwa, epi yo pa rapòte oswa kontwole nan pifò etid klinik yo. Sous sa yo nan divèjans ka redwi nan etid bèt, ki penti yon foto ki konsistan nan rediksyon nan D2R mRNA (Mathes et al., 2010 ak Zhang et al., 2015), pwoteyinAdams et al., 2015 ak Johnson ak Kenny, NAN), ak reseptè obligatwa (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 ak van de Giessen et al., 2013) nan wonjè obèz. Travay nou fin kò sa a nan literati pa rapòte ke lòt aspè nan DA siyal rete chanje nan sourit obèz, menm moun ki gen rediksyon nan D2Rs. Anplis de sa, yo bay rediksyon obsève nou an D2R obligatwa nan ³H-spiperon, men pa gen okenn chanjman nan pwoteyin D2R total oswa Drd2 mRNA, nou kwè ke amenajman nan D2R a ka enplike pòs-translasyonèl chanjman tankou anrichisman reseptè. Malgre ke done nou yo sijere ke redwi obligatwa D2R se ase diminye aktivite fizik nan obezite, se aktivite fizik enfliyanse pa anpil faktè ki gen ladan jenetik ak anviwònman. ( Bauman et al., 2012). Nou kwè li fasil pou D2Rs yo se sèlman chanjman newolojik ki asosye avèk inaktivite fizik nan obezite. Pou egzanp, chanjman nan òmòn sikile tankou grelin, leptin, ak ensilin aji sou newòn dopaminergic ak ka enfliyanse aktivite (Murray et al., 2014). Finalman, byen ke nou pa t obsève chanjman nan D1Rs, nou pa ka ekskli chanjman nan tire nerono nan newòn chemen dirèk ki ka enfliyanse tou aktivite fizik.

Li se klè si wi ou non varyasyon nan D2R disponiblite predispozitiv moun yo pran pwa. Moun ki gen la Drd2 Taq1A alèl te redwi D2R disponiblite ak yon risk ogmante nan obezite ( Blum et al., 1996, Bòs chapant et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice et al., 2008 ak Thompson et al., 1997). Anplis de sa, sourit ak yon mondyal sipresyon D2Rs pi fasilman pran pwa sou yon rejim alimantè ki gen anpil grès, ki te atribiye nan inaktivite fizik (Beeler et al., 2015). Nan contrast, varyasyon endividyèl (natirèl oswa jenetikman pwovoke) nan striatal D2R Koehle ak nivo aktivite nan etid nou an, men pa gen korelasyon ak pran pwa. Yon distenksyon enpòtan nan etid nou an te ke modèl jenetik nou an retire D2Rs sèlman nan men iMSNs. Anplis de sa, mezi atansyon konsomasyon manje ak depans enèji revele ke manipile D2Rs sou newòn sa yo pa t 'chanje balans enèji. Tankou, etid ki demontre lyen ant fonksyon mondyal D2R ak balans enèji ka obsève efè D2Rs sou lòt kalite selil yo. Eksperyans nou yo sipòte konklizyon an ki inaktivite fizik se yon konsekans obezite men nan tèt li se pa ase yo lakòz chanjman nan pwa.

Malgre prèv kap grandi ki asosye ak aktivite fizik amelyorasyon nan sante kadyovaskilè ak diminye risk pou plizyè lòt maladi kwonik, aktivite fizik rete ba nan moun ki gen obezite (Ekkekakis et al., 2016). Mank nan entèvansyon efikas pou ogmante nivo aktivite fizik reflete nan yon mank de konpreyansyon yo genyen sou mekanis yo selilè ak molekilè kache inaktivite fizik nan moun ki gen obezite. Isit la, nou konekte inaktivite fizik ak chanjman ki fèt nan fonksyon ganj bazal, bay yon eksplikasyon byolojik pou mank de aktivite fizik nan moun ki gen obezite.

Pwosedi eksperimantal yo

Sijè ak rejim

Nan tout syans, sourit yo te endividyèlman loje nan kondisyon estanda (12-hr sik limyè / nwa, 21-22 ° C), ak aksè lib nan manje ak dlo. Sourit yo te bay swa rejim alimantè estanda (5001 rejim alimantè rat; 3.00 kcal / g ak 29% enèji ki sòti nan pwoteyin, 13% nan grès, ak 56% nan idrat kabòn; LabDiet) oswa rejim alimantè ki gen anpil grès (D12492; 5.24 kcal / g ak 20% enèji ki sòti nan pwoteyin, 60% nan grès, ak 20% nan idrat kabòn; Rechèch rejim). Tout pwosedi yo te fèt an akò avèk direktiv ki soti nan Swen Animal ak Itilize Komite nan Enstiti Nasyonal la sou Dyabèt ak dijestif ak maladi ren.

Obsesyon transjeni kondisyonèl iMSN-Drd2-Sourit KO te pwodwi pa sourit travèse eksprime Cre kondwi pa eleman regilasyon nan jèn nan reseptè adenozin 2A (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) ak sourit pote kondisyonèl Drd2 alèl nil B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Konpozisyon kò ak kalkil depans enèji

Te konpozisyon kò mezire chak semèn ak lòt lè l sèvi avèk ¹H-NMR spectroscopy (EchoMRI-100H; Eko Sistèm Medikal). Depans enèji te detèmine lè l sèvi avèk yon kalkil balans enèji (Guo et al., 2009 ak Ravussin et al., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake−− (Δfatmass + Δfat-freemass).

Vire MathJax sou

Open-Field Activity

Tès Open-field yo te fèt nan kaj PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), ak lojisyèl analiz videyo EthoVision (Version 11; Noldus IT) te itilize pou swiv sourit pandan tout tès yo.

Kay kaj rou Kouri

Kouri wou te mezire pa mete ba-pwofil wou kouri san fil (Med Associates) nan kaj kay sourit yo pou 72 èdtan chak 3 semèn (rejim alimantè-pwovoke eksperyans obezite) oswa kontinyèlman (iMSN-Drd2-KO eksperyans).

Mezi san

Yo te itilize san venn nan zo nan kò bèt bèt yo touye yo itilize pou analiz nan metabolites serom ak òmòn apre yon 4-hr vit.

Autoradygrafi Recepteur Dopamine

Emiseksyon dwat yo te kryoseksyon nan nivo striata a (-0.22, 0.14, 0.62, ak 1.18 mm soti nan bregma, ki kouvri tout limit nan striatum la) nan 12-mm seksyon. Dyapozitiv yo te deglase ak preinkubated nan tanpon tès (20 mM HEPES, 154 mM NaCl, ak 0.1% albòm sewòm bovin [BSA]; pH 7.4) pou 20 min nan 37 ° C. D1R obligatwa te evalye pa enkubat glisad nan tanpon tès ki gen 1.5 nM tritium ki make SCH-23390 (Perkin-Elmer) ak 100 nM ketanserin pou 60 min a 37 ° C. D2R obligatwa te evalye pa enkubat glisad ak 600 pM trityòm ki make spiperone (Perkin-Elmer) ak 100 nM ketanserin pou 100 min a 37 ° C. Apre enkubasyon ak radioligand ki apwopriye a, glisad yo te lave de fwa pou 10 min nan 4 ° C nan tanpon lave (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl), ak Lè sa a tranpe l 'nan dlo (0 ° C) ak pèmèt yo sèk lannwit lan. Lè sa a, glisad yo te ekspoze a plak fosfò-D pou 7 (D1R obligatwa) oswa 11 jou (D2R obligatwa) epi devlope lè l sèvi avèk yon phosphoimager (Cyclone; Perkin-Elmer). Pou analiz, zòn nan enterè yo te dekri ak analize lè l sèvi avèk lojisyèl analiz Optiquant imaj (Perkin-Elmer).

Lwès Blotting

Mache Western yo te enkubasyon ak sourit anti-D2DR antikò (1: Santa; Santa Cruz; sc-500) oswa sourit anti-GAPDH antikò (5303: 1; Santa Cruz; sc-1,000) ak apre sa ak kabrit anti-sourit IgG- HRP (KOUMANN: NOUVO; Santa Cruz; sc-32233). Siyal Chemiluminescence te pwodwi lè l sèvi avèk chimiluminescence ranfòse lwès detektè detektan reyaktif yo (Bio-Rad) ak vizualiz ak Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

In Situ Hybridization

Yon twous RNAscope multiplex fliyoresan te itilize pou ibridasyon situ (Dyagnostik selil avanse). Yon ti tan, seksyon fòmil-fiks yo te dezidrate nan etanòl ki te swiv pa ekspoze proteaz. Seksyon yo te Lè sa a, ibridize ak RNAscope sond oligonukleotid kont Drd2. Apre sib ibridasyon, glisad yo te enkubasyon ak anplifikatè siyal selon RNAscope pwotokòl. Dyapozitiv yo te Lè sa a, lave ak RNAscope tanpon lave. Finalman, glisad yo te monte ak kontre DAPI.

High-pèfòmans likid Kromatografi ak Deteksyon elèktrochimik

Hemisections gòch te trete pou deteksyon nan DA lè l sèvi avèk envès-faz wo-pèfòmans likid kromatografi ak deteksyon elèktrochimik (HPLC-EC), jan sa dekri deja (Kilpatrick et al., 1986).

Tirosin Hydroxylase Imunohistoire

Slide-monte seksyon yo te fiks nan 10% netral fòmal tampon, rense nan 0.1 M TBS (pH 7.5) ak enkubate nan yon solisyon antikò prensipal ki gen 3% serik bourik nòmal, 0.3% Triton X-100, ak lapen anti-tirozin idroksilaz antikò (1: 1,000; Millipore; MAB152) lannwit lan a 23 ° C. Nan denmen, seksyon tisi yo te rense nan TBS ak enkubatèd nan yon solisyon antikò segondè ki gen 3% sewòm bourik nòmal, 0.3% Triton X-100, ak kabrit anti-lapen konjige ak Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Pou chak sourit, de seksyon striatal yo te analize, eksepte pou kat sourit (de HFD, de Chow) kote sèlman yon seksyon te analize akòz tisi pòv oswa bon jan kalite imaj.

Mikwo-PET

Sourit yo te sou fòm piki ak ¹⁸F-fallypride ak yon aktivite espesifik nan 2.5 ± 0.34 mCi / nmol nan yon volim nan 130 μL atravè venn ke pandan y ap anba anestezi izofluran. Te eskanè mikwo-PET la te pote soti pou 2 èdtan, pandan ki 25 ankadreman yo te akeri pou analiz. Tan-aktivite koub yo pou ¹⁸F-fallypride nan rejyon yo nan enterè (ROIs) yo te extrait lè l sèvi avèk lojisyèl AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) ak paramèt sinetik yo te anfòm nan yon modèl kat-lòj lè l sèvi avèk yon script MATLAB koutim (ak serebeleu a itilize kòm tisi referans lan) detèmine D2R potansyèl la obligatwa (Lammertsma ak Hume, 1996).

Nan Vivo elektwofizyoloji

Anrejistreman yo te fè soti nan yon etalaj elektwòd ki gen 32 Teflon-kouvwi mikro fil tengstèn (35-mm dyamèt) implanté inilateralman nan striatum nan dorsomedial (anterior / posterior [A / P]: +0.8; medyal / lateral [M / L]: +1.5 ; dorsal / ventral [D / V]: -2.6 mm pou chak bregma), ak trete ak lojisyèl komèsyal (Triye offline ak Neuroexplorer; Plexon).

Piki vektè stereotaksi viral

Sourit yo te yon ti tan anestezi atravè ekspoze izofluran. Yon fwa pwofondman anèstezye, yo te fè yon sèl ensizyon ansanm midline a, te zo bwa tèt la ekspoze, epi yo te fè yon kranyotomi bilateral (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm pou chak bregma). Vektè viral ki gen inhibition KOR-DREADD a (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) te sou fòm piki bilateralman nan striatom dorsomedial (D / V, -2.8 mm soti nan tèt la nan zo bwa tèt la) ak pèmèt yo eksprime pou 9 semèn anvan eksperimantasyon.

No-Net Micropialysis Flux ak analiz Dopamine

Mezi bazal ekstraselilè DA, DOPAC, ak HVA nan striatom dorsal la nan sourit yo te fèt pa apwòch mikrodyaliz pa gen okenn flux nèt. Inilateral 2-mm sond (18-kDa manbràn koupe) yo te stereotaksikman anjandre 1 semèn apre enplantasyon kanul ak perfusion kontinyèl nan likid atè cerebrospinal (aCSF) nan 1 μL / min pou 4 èdtan anvan koleksyon echantiyon Pwosedi Eksperimantal Siplemantè yo). Pa gen okenn eksperyans flux ki mezire nivo DA ekstraselilè ki te fèt pa owaza perfusion sis konsantrasyon diferan nan DA (0, 2.5, 5, 10, 20, ak 40 nM) nan aCSF nan sond la dyaliz. Chak konsantrasyon DA te perfused pou 30 min, ak Lè sa a, echantiyon 2 × 10-min ranmase nan 2.5 μL nan 100 mM HCl plis 1 mM EDTA yo anpeche degradasyon katecholamin ak nan frizè nan -80 ° C. Pou analiz nerochimik, yo te itilize sistèm isokratik HPLC makonnen ak deteksyon anperometrik (HPLC-EC; BASi LC-4C). Sèlman sourit ak plasman pwofonde apwopriye yo te enkli nan analiz la (Figi S3E).

Estatistik

Analiz estatistik te fèt lè l sèvi avèk GraphPad Prism (Version 6.07; GraphPad Software). Sòf si yo deklare, yo te itilize tès t de-ke Elèv la. Sinon, de-ke pè tès t, yon sèl-fason repete-mezi ANOVAs oswa de-fason repete-mezi ANOVAs yo te itilize lè sa apwopriye ak jan sa endike. ANOVA yo te swiv pa tès t pou konparezon pòs hoc. Rezilta yo te konsidere kòm siyifikatif nan yon alfa nan p <0.05, oswa avèk alfa detèmine pa koreksyon Bejamini-Hochberg fo dekouvèt pousantaj (FDR) koreksyon, kote ki apwopriye yo.

Otè Kontribisyon

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH ak AVK, fèt eksperyans yo. DMF, KD, TJO, MS, ak AVK, fè ak analize eksperyans konpòtman. IP fè eksperyans lwès transfòmasyon. DMF, ak AVK fè ak analize nan done elektwofizyolojik vivo. DMF, J.-SL, JG, ak AVK fè ak analize eksperyans mikwo-PET. DMF, KD, TJO, ak AVK te ekri maniskri a. Tout otè diskite rezilta yo ak kòmante sou maniskri a.

Remèsiman

Travay sa a te sipòte pa Pwogram rechèch la an antyèman nan NIH a, Enstiti Nasyonal la nan Dyabèt ak dijestif ak Maladi ren (NIDDK). Nou ta renmen remèsye Nwayo Metabolism Sourit la nan NIDDK pou evalye metabolites ak òmòn serik yo, Andres Buonanno avèk asistans li nan konsepsyon eksperyans microdialyses dopamine, ak doktè Judith Walters, doktè Kristin Dupre, ak Dr. Claire Delaville pou asistans avèk HPLC. analiz kontni tisi Dopamine. Nou ta renmen remèsye Dr. Scott Young pou itilizasyon ekipman laboratwa li yo ak asistans avèk etid obligatwa yo. Mèsi tou pou manm yo nan laboratwa AVK a, Marc Reitman, ak Nick Ryba pou opinyon sou konsepsyon eksperimantal ak lekti atansyon nan maniskri la.

Enfòmasyon siplemantè

Dokiman S1. Pwosedi eksperimantal siplemantè ak figi S1 – S5.

Ede ak dosye PDF yo

Dokiman S2. Atik plis enfòmasyon siplemantè.

Ede ak dosye PDF yo

Referans

1.

Adams et al., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Long-term, kalori-restriksyon sou konsomasyon nan yon rejim alimantè ki gen anpil grès nan rat diminye kontwòl enpilsyon ak ventral striatal D2 reseptè siyal-de makè nan frajilite adiksyon.
Lajan ewo. J. Neurosci., 42 (2015), pp 3095 – 3104
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

2.

Alexander ak Crutcher, 1990
GE Alexander, MD Crutcher
Achitèk fonksyonèl sikwi fondamantal nikleyè: substrats neral pwosesis paralèl
Tandans Neurosci., 13 (1990), pp. 266 – 271
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (2478)

3.

Bauman et al., 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, gwoup travay Lancet Seri aktivite fizik
Korelasyon nan aktivite fizik: poukisa gen kèk moun ki aktif fizikman ak lòt moun pa?
Lancet, 380 (2012), pp 258-271
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (578)

4.

Beeler et al., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Low Dopamine D2 reseptè ogmante vilnerabilite nan obezite via redwi aktivite fizik pa ogmante motivasyon pou envizib
Biol. Sikyatri, KI NAN (X), pp. NAN-NAN

5.

Bello et al., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Sealensibilite kokayin ak motivasyon ranfòse pou rekonpans nan sourit ki pa gen otodeceptors Dopamine D2
Nat. Neurosci., 14 (2011), pp 1033-1038
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (121)

6.

Berglind et al., 2015
D. Berglind, M. Willmer, Etazini Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Evalyasyon Longitudinal nan aktivite fizik nan fanm sibi Roux-en-Y kontoune gastric
Obes. Surg., 25 (2015), pp 119-125
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

7.

Berglind et al., 2016
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Akseleromètr-mezire kont pwòp tèt ou-rapòte nivo aktivite fizik ak konpòtman sedantèr nan fanm anvan ak 9 mwa apre roux-en-Y kontoune gastrik
Obes. Surg., 26 (2016), pp 1463-1470
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

8.

Blum et al., 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Ogmantasyon prévalence de allel Taq I A1 de dopamine jèn récepteur (DRD2) nan gwosè ak komorbid twoub itilizasyon dwòg: yon rapò preliminè
Famakojenetik, KI NAN (6), pp 1996 – 297
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (101)

9.

Blum et al., 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Reklamasyon aktè dopaminergic sikwiyèw kontwole konpòtman bwè manje ak dwòg
Curr. Pharm. Des, 17 (X), pp 2011-1158
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

10.

Bond et al., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Zèl
Pre- nan chanjman aktivite postoperatwar fizik nan pasyan operasyon baryatrik: rapò pwòp tèt ou vs mezi objektif
Obezite (Silver Spring), 18 (2010), pp 2395-2397
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

11.

Brownson et al., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Lik
Tarif dekline nan aktivite fizik nan Etazini yo: ki sa ki kontribye yo?
Annu. Rev. Sante Piblik, 26 (2005), pp 421-443
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (438)

12.

Caravaggio et al., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Vant lanvi striatom nan yon agrandis Dopamine D2 / 3 reseptè men pa antagonist predi nòmal endèks mas kò
Biol. Sikyatri, KI NAN (X), pp. NAN-NAN
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

13.

Carlin et al., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Retounen nan disfonksyon Dopamine sistèm nan repons a wo-grès rejim alimantè
Obezite (Silver Spring), 21 (2013), pp 2513-2521
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

14.

Bòs chapant et al., 2013
CL bòs mason, AM Wong, Z. Li, EP Nòb, D. Heber
Asosyasyon de dopamine D2 récepteur ak leptin récepteurs gènes ak klinikman grav obezite
Obezite (Silver Spring), 21 (2013), pp EXNUM – E467
Gade Dosye nan Scopus

|

15.

Constantinescu et al., 2011
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
Striatal ak extrastriatal microPET D 'D2 / D3 Dopamine reseptè nan rat sèvo ak [...¹⁸F] fallypride ak [¹⁸F] desmethoxyfallypride
Synapse, 65 (2011), pp. 778-787
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

16.

Cosgrove et al., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM ti
Opoze relasyon nan BMI ak BOLD ak Dopamine D2 / 3 reseptè potansyèl obligatwa nan stryat la dorsal
Synapse, 69 (2015), pp. 195-202
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

17.

Cui et al., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Aktivasyon konkouran nan striatal wout dirèk ak endirèk pandan aksyon inisyasyon
Nati, 494 (2013), pp. 238-242
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (237)

18.

Davis et al., 2008
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Ekspozisyon nan nivo elve nan grès dyetetik diminye rekonpans psikostimulan ak woulman dopamine mesolimbic nan rat la
Behav. Neurosci., 122 (2008), pp 1257-1263
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (149)

19.

de Boer et al., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roover, JM van Raaij, JG Hautvast
Adaptasyon nan metabolis enèji nan fanm ki twò gwo konsomasyon ba-enèji, etidye ak tout kò-kalorimè
Am. J. Clin. Nutr, 44 (1986), pp 585-595
Gade Dosye nan Scopus

|

20.

de Groot et al., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Adaptasyon nan metabolis enèji nan fanm ki twò gwo altène ak kontinyèl konsomasyon enèji ki ba
Am. J. Clin. Nutr, 50 (1989), pp 1314-1323
Gade Dosye nan Scopus

|

1.

de Rezende et al., 2014
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. fè Carmo Luiz
Konpòtman sedantèr ak rezilta sante nan mitan granmoun ki pi gran: yon revizyon sistematik
BMC Sante Piblik, NAN (14), p. NAN

2.

de Weijer et al., 2011
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. bòt, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Lower striatal Dopamine D2 / 3 disponiblite reseptè nan obèz konpare ak sijè ki pa Peye-obèz
EJNMMI Res., 1 (2011), p. NAN
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

3.

DeLong, NAN
MR DeLong
Modèl primates nan mouvman maladi nan orijin fondamantal n
Tandans Neurosci., 13 (1990), pp. 281 – 285
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (2315)

4.

Dobbs et al., 2016
LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
Règleman Dopamine nan anpèchman lateral ant newòn striatal pòtay aksyon yo remakab nan kokayin
Neuron, 90 (2016), pp. 1100-1113
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

5.

Dunn et al., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Relasyon ant dopamine kalite potansyèl obligatwa 2 reseptè ak jèn òmòn neuroendocrine ak sansiblite ensilin nan obezite imen.
Swen Dyabèt, NAN (35), pp 2012 – 1105
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

6.

Ekkekakis ak Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Egzèsis pa santi menm bagay la lè ou se ki twò gwo: enpak la nan pwòp tèt ou-chwazi ak enpoze entansite sou afekte ak efò
Int. J. Obes, 30 (2006), pp 652 – 660
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (170)

7.

Ekkekakis et al., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Ka a misterye nan gid sante piblik ki se (prèske) totalman inyore: rele pou yon ajanda rechèch sou sa ki lakòz evite nan ekstrèm nan aktivite fizik nan obezite.
Obes. Rev., 17 (2016), pp 313 – 329
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

8.

Franklin ak Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
Sèvo sourit la nan kowòdone stereotaksi
Press akademik (1997)

9.

Gerfen et al., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr, DR Sibley
D1 ak D2 dopamine reseptè-reglemante ekspresyon jèn nan newòn striatonigral ak striatopallidal
Syans, 250 (1990), pp. 1429-1432
Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (1918)

10.

Guo et al., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Ki pèsistan gwosè nan rejim alimantè nan sourit C57BL / 6 gason ki soti nan rejim obezigenik tanporè.
PLoS Youn, 4 (2009), p. e5370
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

11.

Guo et al., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
Striatal Dopamine D2-tankou modèl korelasyon reseptè ak obezite moun ak konpòtman manje opòtinis
Mol. Sikyatri, KI NAN (X), pp. NAN-NAN
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

12.

Hajnal et al., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Chanje fonksyon Dopamine D2 reseptè ak obligatwa nan rat OLET obèz
Sèvo Res. Bull., 75 (2008), pp 70-76
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

13.

Hornykiewicz, NAN
O. Hornykiewicz
Yon brèf istwa levodopa
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), pp S249 – S252
Gade Dosye nan Scopus

|

14.

Horstmann et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Agiman pou yon relasyon ki pa lineyè ant gravite obezite moun ak ton dopaminergic
Obes. Rev., 16 (2015), pp 821 – 830
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

15.

Huang et al., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Transporteurs Dopamine ak D2 reseptè dans densite nan sourit ki gen tandans oswa rezistan a kwonik segondè grès rejim alimantè ki lakòz pwovèb obezite.
Behav. Sèvo Res, 175 (2006), pp 415-419
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

16.

Johnson ak Kenny, NAN
PM Johnson, PJ Kenny
Dopamine reseptè D2 nan dejwe-tankou malfonksyònman rekonpans ak konpulsif manje nan rat obèz
Nat. Neurosci., 13 (2010), pp 635-641
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (549)

17.

Karlsson et al., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Obezite a ki asosye ak diminye μ-opyòd men inaltere Dopamine disponiblite D2 reseptè nan sèvo a
J. Neurosci., 35 (2015), pp 3959-3965
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

18.

Karlsson et al., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Pèdi pwa apre operasyon baryatrik nòmal reseptè opioid nan sèvo nan obezite morbid
Mol. Sikyatri, KI NAN (X), pp. NAN-NAN
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Rekonpans mekanism nan obezite: nouvo apèsi ak direksyon nan lavni
Neuron, 69 (2011), pp. 664-679
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (220)

20.

Kessler et al., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Chanjman nan dopamine lage ak Dopamine D2 / 3 nivo reseptè ak devlopman nan obezite twò grav
Synapse, 68 (2014), pp. 317-320
Gade Dosye nan Scopus

|

1.

Kilpatrick et al., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Yon metòd analiz semiautomate pou catecholamin, indoleamines, ak kèk metabolites enpòtan nan rejyon microdissected nan sistèm nève a: yon teknik islatik HPLC anplwaye deteksyon coulometric ak preparasyon minimòm echantiyon.
J. Neurochem., 46 (1986), pp 1865-1876
Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (167)

2.

Kravitz et al., 2010
AV Kravitz, Freeze BS, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Règleman konpòtman motè parkinsony pa kontwòl optogenetic nan sikwiyèr nikleyè fondamantal
Nati, 466 (2010), pp. 622-626
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (591)

3.

Lammertsma ak Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Senplifye modèl tisi referans pou etid reseptè PET
Neuroimaj, 4 (1996), pp 153 – 158
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (1170)

4.

Le Moine ak Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
Espresyon jèm D1 ak D2 nan reseptè jenetik nan striatum nan rat: sond sansib cRNA demontre enpòtan segregasyon mRNA D1 ak D2 nan disten popilasyon newonal nan stryat la dorsal ak ventral
J. Comp. Neurol., 355 (1995), pp 418-426
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (382)

5.

Lemos et al., 2016
JC Lemos, DM Zanmi, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
Enhanced transmisyon GABA kondwi bradykinizin apre pèt nan Dopamine D2 reseptè siyal
Neuron, 90 (2016), pp. 824-838
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

6.

Levey et al., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Pri, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
Localisation de D1 Et D2 dopamine reseptè nan sèvo ak subtip-espesifik anticorps
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, KI NAN (N), pp. NAN-NAN
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (410)

7.

Martin et al., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Efè restriksyon kalori sou rezo metabolik repoze ak aktivite espontane fizik
Obezite (Silver Spring), 15 (2007), pp 2964-2973
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

8.

Mathes et al., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr, D. Pomp
Disregulasyon Dopaminergic nan sourit yo oaza pou fè egzèsis twòp oswa obezite
Behav. Sèvo Res, 210 (2010), pp 155-163
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

9.

Michaelides et al., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
PET D 'predi pwa nan lavni ak preferans kokayin
Neuroimaj, 59 (2012), pp 1508 – 1513
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

10.

Murray et al., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Hormonal ak neral mekanism nan rekonpans manje, manje konpòtman ak obezite
Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), pp 540 – 552
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

11.

Narayanaswami et al., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Rejim-pwovoke obezite: dopamine transporter fonksyon, enpilsans ak motivasyon
Int. J. Obes, 37 (2013), pp 1095 – 1103
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

12.

Noble et al., 1991
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Allelic asosyasyon nan jè an D2 reseptè dopamine ak reseptè-obligatwa karakteristik nan tafya
Arch. Gen Sikyatri, 48 (1991), pp. 648-654
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Self-rapòte ak aktivite fizik objektif nan operasyon kontoune postgastric, granmoun obèz ak mèg: asosyasyon avèk konpozisyon kò ak kapasite kadyorew
J. Phys. Lwa. Sante, 11 (2014), pp 145-151
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

14.

Ravussin et al., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Estimasyon depans enèji nan sourit lè l sèvi avèk yon teknik balans enèji
Int. J. Obes, 37 (2013), pp 399 – 403
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

15.

Redman et al., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington Ekip CALERIE
Konpansasyon metabolik ak konpòtman an repons a restriksyon kalorik: enplikasyon pou antretyen nan pèdi pwa
PLoS Youn, 4 (2009), p. e4377

16.

Sharma et al., 2015
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
Egzèsis ak kè a: bon, move a, ak lèd la
Lajan ewo. Kè J., KI NAN (36), pp 2015 – 1445
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

17.

Steele et al., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Chanjman nan reseptè santral dopamine anvan ak apre operasyon kontoune gastric
Obes. Surg., 20 (2010), pp 369-374
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

18.

Stice et al., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Ti
TaqIA A1 allele relasyon ant obezite ak repons striatal ki pa afebli pou manje.
Syans, 322 (2008), pp. 449-452
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (412)

19.

Thompson et al., 1997
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, E Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Tribinal
D2 jèm reseptè dopamine (DRD2) Taq1 Yon polimorfism: redwi obligasyon D2 dopaminè reseptè nan striatum imen an ki asosye ak alèl la A1
Famakojenetik, KI NAN (7), pp 1997 – 479
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (398)

20.

Tuominen et al., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Aberrant entèraksyon mesolimbic dopamine-opiate nan obezite
Neuroimaj, 122 (2015), pp 80 – 86
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

1.

van de Giessen et al., 2012
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Gratis-chwa ak pa gen okenn-rejim alimantè ki gen anpil grès afekte striatal Dopamine D2 / 3 disponiblite reseptè, konsomasyon kalorik, ak adiposity
Obezite (Silver Spring), 20 (2012), pp 1738-1740
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

2.

van de Giessen et al., 2013
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Rapò ki gen anpil grès / idrat kabòn men konsomasyon enèji total pa antren pi ba disponib striatal Dopamine D2 / 3 reseptè nan rejim alimantè ki pwovoke obezite
Int. J. Obes, 37 (2013), pp 754 – 757
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

3.

Volkow ak Wise, NAN
ND Volkow, RA Wise
Kouman ka dejwe dwòg ede nou konprann obezite?
Nat. Neurosci., 8 (2005), pp 555-560
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (584)

4.

Volkow et al., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Reseptè D2 ki ba stramine dopyamin yo asosye avèk metabolis prefrontal nan sijè obèz: posib faktè kontribye
Neuroimaj, 42 (2008), pp 1537 – 1543
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (240)

5.

Volkow et al., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kafeyin ogmante striatal Dopamine D2 / D3 disponiblite reseptè nan sèvo imen an
Transl. Sikyatri, KI NAN (X), p. NE
CrossRef

|

Gade Dosye nan Scopus

|

6.

Vucetic et al., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Disigregasyon epigenetik nan sistèm dopamine la nan rejim alimantè ki pwovoke obezite
J. Neurochem., 120 (2012), pp 891-898
Gade Dosye nan Scopus

|

7.

Wang et al., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Sèvo dopamine ak obezite
Lancet, 357 (2001), pp 354-357
Atik

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Site site (955)

8.

Wang et al., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
BMI modifye kalori ki depann de chanjman dopamine nan accumbens soti nan konsomasyon glikoz
PLoS Youn, 9 (2014), p. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, NAN
KR Westerterp
Obezite ak aktivite fizik
Int. J. Obes. Relate. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), pp 59 – 64
Gade Dosye nan Scopus

|

10.

Wiers et al., 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
Diminye kantite tan dòmi medye diminye nan striatal disponiblite D2 / D3 reseptè nan abizè kokayin.
Transl. Sikyatri, KI NAN (X), p. NE
CrossRef

11.

Zhang et al., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Gwo twou san fon stimulation nan sèvo nan nwayo a accumbens koki pwovoke efè anti-obezite nan rat obèz ak chanjman nan Dopamine nerotransmisyon.
Neurosci. Lèt, 589 (2015), pp 1-6
Atik

|

|

|

Gade Dosye nan Scopus

|

Korespondan otè

Ko-premye otè

Kontak plon

Pibliye pa Elsevier Inc.

Remak itilizatè:
Korije prèv yo se Atik nan laprès ki gen koreksyon otè yo. Detay sitasyon final la, pa egzanp, volim ak / oswa nimewo pwoblèm, ane piblikasyon ak nimewo paj, toujou bezwen ajoute epi tèks la ka chanje anvan piblikasyon final la.

Malgre ke prèv korije yo pa gen tout detay bibliyografik ki disponib ankò, yo ka deja site lè yo itilize ane a nan piblikasyon sou entènèt ak DOI a, jan sa a: otè (yo), tit atik, Piblikasyon (ane), DOI. Tanpri konsilte style referans jounal la pou aparans egzak eleman sa yo, abrevyasyon non jounal ak itilizasyon ponktiyasyon.

Lè atik final la asiyen nan volim / pwoblèm nan Piblikasyon an, atik la nan vèsyon laprès yo pral retire ak vèsyon final la ap parèt nan komèsan ki asosye pibliye yo / pwoblèm nan Piblikasyon an. Dat la te atik la premye te fè ki disponib sou entènèt yo pral pote sou.