Defisit nan nerotransmisyon mesolimik dopamine nan rat obezite dyetetik (2009)

Kòmantè: etid revele ke twòp "manje kafeterya" nan obezite mennen nan diminye nan nivo dopamine ak repons dopamin Blunted nan rat nòmal chow. Sepandan, rat yo toujou te gen repons rekonpans nan manje kafeterya a. Youn nan anpil etid ki montre chanjman nan sèvo menm jan ak sa yo dejwe dwòg. Plis pase konsomasyon nan vèsyon Supernormal nan rekonpans natirèl ka mennen nan dejwe.

Neuroscience. XNIM Apr 2009; 10 (NAN): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Feb 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c ak EN Pothosa,*

Final editè vèsyon edisyon an nan atik sa a ki disponib nan Nerosyans

Gade lòt atik nan PMC sa site atik la pibliye.

Ale nan:

Abstrè

Ogmante konsomasyon kalorik nan dyetetik obezite ta ka kondwi pa mekanis santral ki kontwole konpetisyon k ap chèche rekonpans lan. Sistèm dopamine mesolimbik la, ak nwayo accumbens yo an patikilye, se toude manje ak rekonpans dwòg. Nou envestige si wi ou non rat dyetetik obezite lye nan chanjman nan nerotransmisyon dopaminergic nan rejyon sa a. Rat Sprague-Dawley yo te mete sou yon rejim alimantè kafeterya-style pwovoke obezite oswa yon rejim alimantè laboratwa Chow yo kenbe nòmal pran pwa. Yo te mezire nivo Dopamin èksklizyon yo nan vivo mikrodyaliz. Elektrikman evoke lage dopamine te mezire ansyen vivo nan tranch koronal nan nwayo accumbens la ak striatum nan dorsal lè l sèvi avèk an tan reyèl anfomè kabòn fib. Plis pase 15 semèn, kafeterya-rejim alimantè rat te vin obèz (> 20% ogmantasyon nan pwa kò) ak ekspoze pi ba siplemantè accumbens dopamine nivo pase rat pwa nòmal (0.007 ± 0.001 vs 0.023 ± 0.002 pmol / echantiyon; P<0.05). Liberasyon Dopamine nan nwayo accumbens nan rat obèz te ankouraje pa yon defi kafeterya-rejim alimantè, men li rete san repons a yon repa chow laboratwa. Administrasyon nan d-amphetamine (1.5 mg / kg ip) te devwale tou yon repons diminye dopamine nan rat obèz. Eksperyans ki mezire elèktrik siyal dopamine siyal ex vivo nan nwayo accumbens tranch te montre yon repons pi pi fèb nan bèt obèz (12 vs. 25 × 106 molekil dopaminen pou chak stimulation, P<0.05). Rezilta yo demontre ke defisi nan nerotransmisyon dopamin mesolimbik yo lye nan obezite dyetetik. Depresyon lage dopamine ka mennen bèt obèz pou konpanse lè yo manje bon gou "konfò" manje, yon estimilis ki lage dopamine lè laboratwa chow echwe.

Keywords: nwayo accumbens, striatum, manje, pwa kò, anfetamin, hyperphagia

Monte rapid nan dyetetik obezite nan sosyete endistriyalize endike ke ki pa homeostatic wout siyal ki pèmèt pou konsomasyon kwonik enèji pozitif ka responsab. Yon kesyon enpòtan se poukisa bèt laboratwa ak moun kenbe sou manje ki rich anpil enèji, manje bon gou nan degre nan yo ke yo vin obèz. Soti nan yon pèspektiv evolisyonè, li dwe espere ke sèvo a devlope yon sistèm pou reponn a rekonpans natirèl, tankou manje. Mekanism santral sa yo konsève atravè espès yo nan lòd asire siviv (Kelley ak Berridge, 2002) epi li ka kominike avèk oswa modle sikwiyèr ki kontwole pwa kò a. Se poutèt sa, disponiblite nan rekonpanse manje manje ka mennen nan plis konsomasyon kalorik ak pran pwa ke omeyostazi-kondwi mekanis, ki fèt prensipalman nan ipotalamik a, pa ka simonte. Posibilite sa a ka eksplike, nan omwen an pati, pwopòsyon yo epidemi nan obezite dyetetik.

Enpòtan nan mitan sistèm nan nè yo se wout yo dopamine mesolimbic, kote aksyon Dopamine, patikilyèman nan nwayo accumbens terminaux yo, li te ye pou medyasyon mekanism ranfòsman. Aktivasyon nan sistèm sa a gen ladan elevasyon nan nivo Dopamine ak chanjman nan woulman Dopamine apre konpòtman natirèl rekonpanse tankou manje (Hernandez ak Hoebel, 1988; Radhakishun et al., 1988). Anplis de sa, se Dopamine nan nwayo accumbens yo (ak adjasan striatum a dorsal) ogmante ak ekspoze a stimuli manje ki asosye ak aktivite motè ki gen rapò ak rive nan manje (Mogenson ak Wu, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone et al., 1991). Se poutèt sa, rezonab pou atann ke gwosè dyetetik obezite ka lye ak mesolimbic dopamine-divilge kapasite nan manje ki gen anpil enèji.

Nan etid sa a, nou envestige si wi ou non kwonik ekspozisyon (15 semèn) nan rat nan yon wo-enèji, rejim alimantè mantabl kafeterya lakòz chanjman nan nwayo accumbens dopamine. Rejim sa a trè satisfezan gen siksè nan pwovoke dyetetik obezite nan rat epi li se ki pi enpòtan nan devlopman nan obezite moun (Sclafani ak Springer, NAN). Anplis de sa, rejim alimantè a kafeterya pèmèt nou yo fè distenksyon ant preferans segondè-grès ak segondè-idrat kabòn ak si wi ou non preferans sa yo afekte mesolimbic lage dopamine. Nou te jwenn ke rat Sprague – Dawley te pran majorite konsomasyon chak jou kalorik yo nan sous wo-idrat kabòn epi yo te devlope gwosè rejim alimantè (DIO). Anplis de sa, yo demontre depresyon liberasyon bazal dopamine nan nwayo accumbens yo ak yon repons dopamine atenye nan yon repa estanda chow oswa administrasyon sistemik nan. d-podamin.

Pwosedi eksperimantal

bèt

Gason rat Sprague-Dawley fanm (Taconic, Hudson, NY, USA), te matche pou yon pwa kò 300 g chak nan laj 3 mwa. Bèt fi te chwazi paske, kontrèman ak rat gason, pwa kò a nan laboratwa-chow manje fi se relativman ki estab sou tan. Bèt yo te loje endividyèlman nan chanm nan menm anba yon 12-h ranvèse limyè / sik nwa (limyè sou: NIMEWO pm, limyè la: NAN menm). Nan kondisyon sa yo nou pa obsève okenn enpak nan faz sik oksijèn sou liberasyon mesolimbic dopamine (Geiger et al., 2008). Tout bèt yo te itilize daprè direktiv ki te pibliye nan Enstiti Nasyonal Sante Etazini (NIH) ak Komite Enstitisyonèl pou Swen ak Itilize Bèt (IACUC) nan Inivèsite Tufts ak Tufts Medical Center. Tout efò yo te fè pou limite kantite bèt yo itilize pou minimize itilizasyon ak soufrans bèt yo.

Kafeterya rejim alimantè konpozisyon

Bèt yo te divize an gwoup kafeterya DIO (ki dekri tou tankou gwoup dyetetik obèz ki anba a) ak gwoup laboratwa chow-fed (gwoup pwa nòmal). Tout gwoup yo te manje ad lib. Rejim alimantè a kafeterya enkli eleman wo-grès tankou Crisco (33% mantèg legim, 67% Purina poud), salami, cheddar fwomaj ak manba; ak konpozan wo-idrat kabòn tankou lèt kondanse sikre (Magnolia mak melanje ak dlo, 1: 1), bonbon chip chokola, chokola lèt, bannann, gimov ak yon solisyon Sikwo 32%. Sa a te rejim alimantè trè manjabl te montre yo trè efikas nan pwovoke dyetetik obezite nan rat ak imite devlopman nan obezite moun (Sclafani ak Springer, NAN). Chak nan eleman yo te disponib tout tan ak chanje kat fwa nan yon semèn. Gwoup la kafeterya DIO, nan adisyon a manje gou, yo te tou bay ad lib aksè nan Purina laboratwa Chow. Pou idantifye preferans rejim alimantè, yo te konsomasyon nan chak nan eleman yo nan rejim alimantè a kafeterya mezire sou de 48-h peryòd pandan 11yèm semèn nan rejim alimantè a. Pwa kò yo te anrejistre yon fwa chak semèn.

Operasyon stereotaksik

Te operasyon stereotaksi fèt pandan semèn 7 nan etid la (n= NANX kafeterya DIO rat, n= Laboratwa rat 32). Bèt yo te anestezi ak ketamin (60 mg / kg ip) ak ksilin (10 mg / kg ip) pou enplantasyon nan bilateral 10 mm, 21 kalib cannulas mikwo-asye Nerjaveèi gid sa a ki vize a nwayo posterior accumbens rejyon an koki. Kowòdone yo stereotaksi yo te XNMX mm anvan an entèrauro zewo, 10 mm lateral nan sinis la midsagittal ak 1.2 mm ventral nan sifas la zo bwa tèt nivo. Fon salday dyaliz la pwolonje yon lòt 4 mm ventral yo rive jwenn sit la sib (Paxinos ak Watson, NAN). Apre operasyon, tout bèt yo te retounen nan kaj yo ak kontinye sou rejim dyetetik yo.

Microdializ ak segondè pèfòmans likid Chromatography ak deteksyon elektwochimik (HPLC-EC) pwosedi yo

Microdializ te fèt pandan 14 semèn nan etid la pou pèmèt pou rekiperasyon adekwat nan operasyon. Pou chak sesyon microdialysis bèt yo te mete endividyèlman nan microdialysis kaj yo ak sond yo te mete nan cannules yo microdialysis 12-XN h anvan yo te kolekte premye echantiyon an. Sit enplantasyon an (bò gòch kont dwat) te ekilib. Sond Microdialysis yo te nan kalite konsantrik, te fè lokalman epi yo te montre yon rekiperasyon 15% nan neurochemicals nan. vitro tès jan sa dekri pi bonè (Hernandez et al., 1986). Sond yo te perfused ak yon solisyon Ringer a (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl.2, 1.0 MM MgCl21.4 mM Na2HPO40.3 mM NaN2PO4) nan yon pousantaj de 1 ° µl / min. Dialisat a te kolekte nan flak 40 µl ki gen 5 µl nan konsèvasyon (0.1 HCl ak 100 ° µM EDTA) pou ralanti oksidasyon nan monoamin yo. Koleksyon echantiyon yo te kòmanse nan mitan sik la fè nwa, ak tout manje te retire XN anvan sampling pou tout bèt yo. Echantiyon yo te kolekte nan entèval 3-min pou nan leas omwen 30 h nan debaz yo, ki te swiv pa yon piki sistemik nan d-amphetamine (1.5 mg / kg ip; Sigma, St Louis, MO, USA). Nan chak echantiyon, yo te enjekte 25 µl nan dialisat nan yon sistèm antec HPLC-EC amperometrik (GBC, Inc., Boston, MA, USA) avèk yon kolòn 10 cm Rainin ak yon tanpon faz mobil, ki separe ak detekte dopamine, e dopamine metabolites asid dihydroxyphenylacetic (DOPAC) ak homovanillic asid (HVA). Lè sa a, yo te mezire tèt ak anrejistre. Plasman nan sondaj la microdialysis nan sit la sib yo te verifye nan fen eksperyans lan pa egzamen istolojik nan aparèy la pwofonde apre fiksasyon nan sèvo a ak paraformaldeyid.

Pou bèt yo prezante ak yon chow laboratwa 30-min oswa kafeterya-rejim alimantè defi olye pou yo manje d-amphetamine, tout gwoup yo te manje-prive pou X N anvan eksperyans nan microdialysis asire bon motivasyon manje.

Tranch elektwofizyoloji

Sèvo rat te rapidman mete nan glas-frèt oksijene atifisyèl likid pèt serebral (aCSF) sou yon vibraome Leica VT1000S (Leica Microsystems, Wetzlar, Almay), epi koupe nan 300 µm tranch koron. Twalèt tranch la gen aCSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, XNMX mM KH2PO4, XNMX mm MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 11 mM glikoz, pH = 7.3). Apre 1 h nan tranch aCSF yo te transfere nan chanm lan anrejistreman ak perfusion nan oksijene aCSF mete nan 1 ml / min nan 37 ° C. Elektwòd fib kabòn, 5 µm an dyamèt, ak yon sifas frèch koupe yo te mete nan nwayo a accumbens koki oswa dorsal striatum ~ µm µm nan tranch la, ak electrodes a referans (Ag / AgCl fil) antre nan beny aCSF ak seri a vòltaj + 50 mV (Axopatch 700 B, Axon Instruments Inc., Union City, CA, USA). Bipolè, twisted fil la, elèktr enteresan (fil dyamèt 200 nan: MS 0.005 / 303, Plastik Youn, Inc, Roanoke, VA, USA) te mete nan 3 – 100 µm nan electrodes a fib kabòn. Yon konstan estimile aktyèl monofazik de 200 ms nan + 2 µA te delivre pa yon izolan estimilasyon Isoflex (AMPI, Inc, lavil Jerizalèm, pèp Izrayèl la) deklanche nan yon stimulator konstan-aktyèl (Modèl S500; teknoloji Grass, West Warwick, RI, USA) . Repons electrode amperometrik (chanjman nan baz) te kontwole ak chiffre pa lojisyèl Superscope (GW Enstriman, Inc, Somerville, MA, USA). Elektwòd yo te kalibre anvan ak apre yo fin itilize ak voltamograms background-soustrè (senk vag aplike ak mwayenn, XN V / s, −88 + 300 mV, nan mwayen anrejistreman ak medyòm ak 400 µM ​​dopamine). Pwen anperometrik yo te idantifye kòm evènman pi gran pase 1000 × rms bri nan debaz la. Lajè evènman an te dire ant (a) segman debaz segman nan pik maksimòm ki soti nan debaz la nan pwen an premye ki depase cutoff la ak (b) premye done a pwen anplitid maksimòm ki anrejistre yon valè ≤10 pA. Anplitid la maksimòm (mwenMax) nan evènman an te valè ki pi wo a nan evènman an. Pou detèmine kantite total molekil (N) lage, chaj total la nan evènman an ant segman aks dèz yo te detèmine debaz, ak nimewo a nan molekil estime pa relasyon an N= Q /nF, kote Q se chaj la, n kantite elektwon bay pou chak molekil, ak F se konstan Faraday a (96,485 C pou chak ekivalan). Estimasyon yo te baze sou yon sipozisyon de elektwon bay pou chak molekil soksid dopamine (Ciolkowski et al., 1994).

Tiyo mikwòb

Kafeterya DIO oswa rat laboratwa chow-nouriti (n= 11 / gwoup) te euthanized kòm nan eksperyans lan anvan ak 1 mm dyamèt pwenson nan striatum a dorsal ak nwayo accumbens yo te pran nan 300 µm tranch nan sèvo. Pwen yo te Lè sa a, ekspoze a 40 mM KCl solisyon pou 3 min nan estimile dopamine lage. Lè sa a, yo te mezire nivo Dopamina èksklavik lè l sèvi avèk metòd la HPLC ki dekri anwo a.

Done analiz

De-fason ANOVA (gwoup × tan) ak mezi repete ak Fisher pòs analiz hoc jan yo apwopriye te itilize pou analiz de done yo microdialysis. Yon sèl fason ANOVA te itilize pou tout lòt tès yo. Pou eksperyans yo tranch, rezilta ki soti nan senk stimulasyon diferan sou tranch la menm yo te mwayen pou chak tranch anvan yo te kouri nan ANOVA. Rezilta yo eksprime kòm erè mwayèn ± estanda nan vle di a (SEM).

REZILTA

Rat alimantè dyetetik gen yon preferans fò pou manje trè manjabl

Kafeterya DIO rat te montre yon preferans fò pou dous lèt (74.4 + 6.4; 241 ± 21 kilokalori) ak 32% solisyon an sikwoz (31.4 + 4.1 g; 40 ± 5 kilokalori) (Fig. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Anplis de sa, bèt sa yo manje siyifikativman mwens nan Purina chow la (5.66 ± 1.02 g) konpare ak laboratwa a chow manje bèt (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Apre 14 semèn sou rejim alimantè a kafeterya, rat te vin 53.7% nan premye pwa kò yo nan yon pwa final nan 444.9 ± 19.0 g. Apre menm peryòd la, rat sou laboratwa chow rive nan yon pwa final nan 344.0 ± 10.8 (Figi 2A).

Fig. 1 

Kafeterya preferans eleman diyèt nan rat obèz. Konsomasyon mwayèn nan konpozan rejim alimantè kafeterya nan gram (A) ak kilokalori (B) sou de peryòd 48-h pandan semèn 11 nan rejim dyetetik montre yon preferans pou lèt dous ak solisyon sikwoz (mwayèn ± SEM; ...
Fig. 2 

Baz, amfetamin ak laboratwa chow repa-defi nwayo accumbens nivo dopamine yo diminye nan rat dyetetik obèz. (A) Pwa kò nan kafeterya DIO rat pandan yon peryòd 14-semèn te siyifikativman plis pase laboratwa chow-manje a ...

Rat alimantè dyetetik gen ba Dopamina fondamantal ak redwi lage Dopamine amfetamin-ankouraje

Nan semèn 14 nan etid la, kafeterya rat DIO montre pi ba nivo entansèl Dopamine nan nwayo accumbens yo, konpare ak laboratwa rat chow-manje (echantiyon 0.007 ± 0.001 pmols / 25 μµ 0.023 ± 0.002 / 25 µL, respektivman, Figi 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), jan yo mezire li nan vivo microdialysis. Nivo debaz yo nan metabolites yo Dopamine, DOPAC ak HVA, yo te tou yo te jwenn siyifikativman pi ba nan kafeterya rat yo DIO. Nivo DOPAC nan kafeterya DIO rat yo te 3.13 + 0.42 vs 8.53 ± 0.56 pmol nan laboratwa chow-manje rat (F(1,10) = 14.727, P<0.01). Nivo HVA yo te 1.0 ± 0.28 vs 4.28 ± 0.33 pmol respektivman (F(1,20) = 6.931, P<0.05). Apre etablisman an nan yon debaz fiks nan dopamine, rat yo te bay yon 1.5 mg / kg piki ip anfetamin. Lage total de nivo dopamine ankouraje te mwens nan rat kafeterya DIO konpare ak laboratwa chow-manje bèt (Figi 2B, F(9,162) = 2.659, P

Rat alimantè dyetetik lage dopamine nan nwayo accumbens yo lè yo manje manje trè manjabl, pa chow laboratwa plenn

Figi 2D montre ke nivo yo de entansèl Dopamine nan kafeterya a rat DIO pa t 'ogmante detèktilman an repons a yon repa nan Chow laboratwa. Bèt yo te manje an mwayèn 1.3 ± 0.4 g de chow sou 30 min. Sepandan, lè yon sou nan bèt sa yo (n= 8) te Lè sa a, manje rejim alimantè a kafeterya pou 30 min, Dopamine ogmante 19.3% soti nan 0.027 ± 0.003 0.033 ± 0.004 pmols / 25 µL echantiyon.F(11,187) = 8.757, P<0.05). Nivo DOPAC ogmante tou pa 17.13% ± 6.14%. Nan contrast, nivo dopamine nan laboratwa chow-manje bèt yo ogmante pa 51.10% ± 17.31% (F(7,119) = 3.902, P<0.05) 1 h apre repa a chow (bèt manje an mwayèn 5.7 ± 0.8 g, siyifikativman plis pase bèt yo DIO; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Sepandan, nou pa atann ke konsomasyon nan manje ki pi ba pa bèt yo DIO se kòz la dirèk pou mank de lage dopamine nan bèt sa yo depi konsomasyon manje osi ba ke 0.6 g te rapòte nan estimile lage dopamine nan nwayo accumbens nan rat (Martel ak Fantino, NAN). Anplis de sa, lòt etid yo te montre ke diferans ki genyen nan kantite lajan an nan dopamine lage yo pa nesesèman dirèkteman Koehle ak kantite lajan an nan manje prezan, men yo ka tou afekte pa stimuli lòt tankou nivo sasyete nan bèt la, gou ak efè kado nan manje a prezante (Hoebel et al., 2007). Yon rejim alimantè kafeterya pa te bay kòm yon defi nan laboratwa chow-manje bèt paske li te espere pwovoke efè kado ki ta konfonn nenpòt konparezon ak bèt yo kafeterya DIO.

Lansman Dopamine elèktrik estimile se diminye nan tranch sèvo kolonal nan rat soti nan rat dyetetik obèz

Figi 3A montre tras amperometrik reprezantan nan nwayo accumbens tranch koki nan rat nòmal vs dyetetik obez (n= 30 stimulasyon nan sèt tranch kont 24 stimulasyon nan senk tranch respektivman). Kafeterya DIO rat te gen pi ba elektrikman evoke divilgasyon dopamine pase laboratwa chow-manje rat (12 × 106± 4 × 106 vs 25 × 106± 6 × 106 molekil; Figi 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Diferans sa a nan evoke lage dopamine reflete tou de yon diminisyon nan anplitid evènman (5.16 ± 1.10 pA nan kafeterya rat DIO vs 7.06 ± 0.80 pA nan laboratwa chow-manje rat; Figi 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) ak lajè (2.45 ± 0.73 s nan kafeterya rat DIO vs 4.43 ± 0.70 s nan rat laboratwa chow-fed, Figi 3D, F(1,52) = 3.851, P

Fig. 3 

Lage dopamine evoke soti nan accumbens yo nwayo nan tranch nan sèvo (A) tras Reprezantan soti nan nwayo koronal egi accumbens tranch bèt chow-manje (tèt; n= 30 stimulasyon nan sèt tranch) ak kafeterya DIO bèt (anba; n= 24 stimulasyon ...

Fig. 4 montre ke menm tandans yo te prezan nan tranch striatal dorsal nan rat dyetetik obèz. Tras Reprezantan nan laboratwa Chow-manje a (n= 31 stimulasyon nan sèt tranch) ak kafeterya DIO (n= 15 stimulasyon nan kat tranch) gwoup yo montre nan Figi 4A. Lansman dopamine elèktrisite elektrikman nan striatum la te 0.8 × 106± 0.1 × 106 nan kafeterya DIO rat vs 44 × 106± 11 × 106 molekil (Figi 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) nan laboratwa chow-fed bèt yo. Ankò sa a reflete yon diminisyon nan tou de anplitid evènman an (2.77 ± 0.42 vs 9.20 ± 1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) ak lajè (0.22 ± 0.03 vs. 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) nan gwoup la kafeterya DIO (Fig. 4C, 4D).

Fig. 4 

Evoke dopamine lage soti nan striatum a dorsal nan tranch nan sèvo. (A) Reprezantan tras nan tranch egzat koron dorsal striatum nan chow-manje bèt (tèt; n= 31 stimulasyon nan sèt tranch) ak kafeterya DIO bèt (anba; n= Stimulasyon NAN an ...

Se Potasyòm-ankouraje lage Dopamine nan mikrofren tisi redwi nan accumbens yo nwayo ak striatum nan rat dyetetik obèz.

Nivo dopaminè èksklavik apre KCl eksitasyon yo te mezire pa HPLC-EC epi yo montre nan Fig. 5. Nivo Dopamine èksetelèl yo te 0.16 ± 0.08 pmol / echantiyon nan micropunches accumbens yo nan bèt obèz (n= Mikropaks 10) konpare ak 0.65 ± 0.23 pmol / echantiyon nan micropunches yo soti nan bèt yo kontwòl (n= 11 mikro; Figi 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Nivo dopamine siplemantè yo te 5.9 ± 1.7 pmol / echantiyon nan mikropunches yo striatal soti nan obèz (n= Mikwofòn 8) rat ak 11.3 ± 1.9 pmol / echantiyon nan menm sit la kontwòl (n= 11 mikro (rat) (rat)Figi 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Fig. 5 

Nivo dopaminè èksklavik ki sòti nan mikroponch tisi potasyòm ki ankouraje yo. Kantite lajan pou dopamine lage nan (A) nwayo accumbens (n= Mikwoskòp 11 ki soti nan chak gwoup) ak striatum dorsal (B) (n= 8 mikro soti nan obèz ak n= 11 mikro soti nan kontwòl) ...

diskisyon

Nan etid sa a, rat te vin twò gwo lè yo te manje yon rejim kafeterya ak yon preferans pou manje ki gen anpil idrat kabòn. Nan eta yo ki twò gwo yo, yo te gen pi ba fondal Dopamine ekstansyonèl kòm byen ke chow-ankouraje oswa anfetamin-stimuler dopamine nan nwayo accumbens yo. Nan etid lè l sèvi avèk dwòg nan abi, bèt ap travay kenbe nivo Dopamine nan nwayo accumbens yo pi wo a yon sèten nivo (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). Nan etid la prezan, abize "sibstans ki sou la" se manje ki gen gou, Se konsa, ba dopamine la èksèl nan accumbens yo mennen nan ogmante konsomasyon nan manje ki nourisan.

Rat obèz tou te montre nivo diminye nan Dopamine elektrik ankouraje nan tranch nan sèvo ak potasyòm-ankouraje Dopamine nan micropunches tisi soti nan nwayo accumbens yo ak striatum dorsal. Se poutèt sa, yon defisi santral presynaptic nan exocytosis dopaminen se evidan nan dyetetik obezite depi depresyon nan liberasyon dopamine evoke se prezan. nan vivo, nan egi striatal ak tranch nan sèvo accumbal ak nan tchouch micropunches soti nan bèt dyetetik obèz. Nou te wè yon efè ki sanble nan yon modèl jenetik nan predispozisyon obezite. Nan modèl sa a, mRNA ak ekspresyon pwoteyin nan regilatè nan sentèz Dopamine ak exocytosis ki gen ladan tyrosin hydroxylase ak transpòtè nan newonal monaminamine monn (VMAT2) yo diminye nan zòn ventral tegmental zòn (VTA) newòn Dopamine nan obezite ki gen tandans bèt (Geiger et al., 2008). Yon lòt sit potansyèl de pre-sinaptik chanjman se manch Plasma transporter la retaksyon dopamine, DAT. Etid yo elèktrofizyoloji tranch pèmèt nou yo fè distenksyon ant ant diferans ki genyen nan lage dopamine kont cinétique rekaptit. Diferans nan lajè Spike sijere nan prensip ki dyetetik bèt obèz bèt ka gen sèlman pa sèlman mwens evoke lage, men tou chanjman nan rekaptire akòz diferans ki genyen nan sit transpòtè aktif DAT sou manbràn nan plasma. Nan Zucker gra (fa / fa) rat, yo te rapòte nivo mRNA transporteur transpò DAT nan VTA aFiglewicz et al., 1998). Posiblite ogmante clearance dopamine se konpatib ak diminye siyal la dopamine evoke nan rat DIO nan etid la prezan.

Nou ta dwe note ke anfetamin nan Dopamine divilge kapasite pa t 'atenye nan bèt yo obèz (an tèm de chanjman pousan soti nan debaz) ak sa a pouvwa "konspirasyon" ansanm ak pi ba nivo yo absoli Dopamine nan kondwi motivasyon nan bèt obèz jwenn stimule divilgasyon dopamine. Anfetamin se yon baz fèb ki deplase dopaminè a soti nan vezikul yo nan sitozol la ak mennen nan ogmantasyon nan Dopamine eksetera atravè transpò invès (Sulzer ak Rayport, NAN). Nan ka defisi ki grav nan pisin vennyèt dopamine, tankou pou egzanp nan ka transpò vesikulèr sourit yo ki gen ensifizans VMAT2, piki nan anfetamin tranzisyon stimul nouvo sentèz dopamine nan sitosol la (Fon et al., 1997). Yon ogmantasyon pasif amfetamin-pwovoke nan Dopamine sitosolik ka eksplike ogmantasyon nan tanporè nan chanjman pousan nan accumbens Dopamine nan bèt yo obèz sou ki obsève nan bèt pwa nòmal epi yo ka kontribye nan emotivite bèt obèz la 'Dopamine divilge stimuli ansanm ak pi ba absoli la extracellular. nivo dopamine nan accumbens yo.

Ki sa ki ta mekanis sa yo chans pou médye defen an Dopamin presynaptic nan bèt obèz ak kondwi dyetetik preferans yo? Lyen ki genyen ant preferans manje ak nwayo accumbens Dopamine klèman montre nan repons lan afebli nan bèt yo dyetetik obèz chow, men se pa nan yon rejim alimantè ki gou. Rezilta nou yo konplete dènye travay ki montre ke yon dopaminè D1 ki kalite reseptè (D1) agonis reseptè ogmante preferans nan rat pou manje trè manjabl (Cooper ak Al-Naser, NAN). Anplis de sa, se nwayo accumbens Dopamine aktive nan rat ki resevwa fòmasyon nan repa egzajere sou sikwoz (Avena et al., 2008), plis sipòte patisipasyon an nan Dopamine santral nan preferans la pou manje ki rich nan idrat kabòn. Nou te demontre santral dopamine defisi a rapòte nan etid la prezan nan modèl adisyonèl nan obezite, ki gen ladan a ob / ob sourit leptin ensufizant ak rat la obezite ki gen tandans nan ras (Fulton et al., 2006; Geiger et al., 2008). Kidonk, yon sèl siyal posib ki lye ak konsomasyon manje ki bon ak akouchman Dopamine lage ta ka lèptin. Nan imen ki gen yon mankman leptin konjenital, ranplasman leptin diminye hyperphagia yo ak chanjman aktivasyon nan striatum ventral yo ki gen rapò ak vizyalizasyon nan manje agréables (Farooqi et al., 2007). Nan rat li te montre tou ke leptin ap diminye pwòp tèt ou-administrasyon nan sikwoz (Figlewicz et al., 2006, 2007). Lòt entriksyon orexigenic tankou grelin ak orexin te tou yo te montre yo dwe patisipe nan aktivasyon an nan sistèm nan Dopamine midbrain (Rada et al., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Narita et al., 2006). Li ta enteresan plis egzaminen si wi ou non oblije chanje dyetetik bèt obèz nan yon Chow laboratwa nòmal sou yon baz kwonik ta kenbe preferans yo pou manje ki satisfezan ak asosye akwoks yo repons Dopamine nan li endepandan de chanjman yo espere nan leptin, grelin oswa orexin ak lòt siyal. ki gen rapò ak règleman apeti.

KONKLIZYON

An konklizyon, rezilta yo nan etid sa a montre ke sistèm nan dopamine mesolimbic jwe yon wòl kritik nan preferans pou alimantasyon-wo rejim, hyperphagia ak ki kapab lakòz dyetetik obezite la. Nwayo accumbens yo ak dorsal striatum dopaminèrjik nerotransmisyon yo deprime nan rat dyetetik obèz. Bèt yo kapab tanporèman retabli nivo dopamine pa manje trè manjab, ki gen anpil enèji manje. Rezilta sa yo sijere ke sible selektif regilatè presinaptik nan sistèm dopamine mesolimbik la konstitye yon apwòch prometteur pou tretman dyetetik obezite.

Remèsiman

Travay sa a te sipòte pa DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), yon Smith Family Foundation Prim nan Ekselans nan Rechèch Biyomedikal (ENP) ak P30 NS047243 (Tufts Sant pou Rechèch neroloji).

Abrevyasyon

  • aCSF
  • likid atifisyèl pachwa
  • Dat
  • transaminè dopamine Plasma dopaminen an
  • DIO
  • rejim alimantè ki pwovoke obezite
  • DOPAC
  • asid dihydroxyphenylacetic
  • HPLC-EC
  • segondè pèfòmans likid Kromatografi ak deteksyon elektwochimik
  • HVA
  • asid homovanillic
  • VMAT2
  • transpòtè mononamin vezikulèr neuronal
  • VTA
  • ventral zòn tegmental

REFERANS YO

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, MR Picciotto, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modifye aktivite a ak sinaptik opinyon òganizasyon nan newòn dopbins midbrain pandan y ap fè pwomosyon apeti. J Clin Invest. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Prèv pou dejwe sik: efè konpòtman ak newochimik nan konsomasyon tanzantan, twòp sik. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC gratis atik] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Diferans endividyèl nan mezi konpòtman: korelasyon ak nwayo accumbens Dopamine mezire pa microdialysis. Pharmacol Biochem Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, DH Evans, Fosset B, Amatore C. Disparisyonèl pandan elektwooksidasyon katekolamin nan kabòn-fib mikroelectrodes. Anal Chem. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Kontwòl dopaminèjik nan chwa manje: efè kontrasan nan SKF 38,393 ak quinpirole sou-wo-gou preferans manje nan rat la. Neuropharmacology. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, PC Fletcher. Leptin kontwole rejyon striatal ak konpòtman manje moun. Syans. KOULYE: KOUMAN POU: NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]
  7. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Enventinik intraventrikulèr ak leptin diminye sikwoz oto-administrasyon nan rat. Physiol Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  8. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modilasyon nan rekonpans manje pa siyal adiposity. Physiol Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]
  9. Figlewicz DP, Patterson TA, Johnson LB, Zavosh A, Israel PA, Szot P. Dopamine transporteur mRNA ogmante nan CNS nan Zucker rat gra (fa / fa). Sèvo Res Bull. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Solèy BC, Killeen N, Sulzer D, Edwards RH. Veyikil transpò kontwole depo monoamin ak lage men se pa esansyèl pou aksyon anfetamin. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptin règleman nan chemen an dopamine mesoaccumbens. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. Prèv pou defèkti Dopocybose Dopamine exocytosis nan rat ki gen tandans obezite. FASEB J. 2008; 22: 2740 – 2746. [PMC gratis atik] [PubMed]
  13. Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Kolèkstochinin konbine avèk serotonin nan ipotalamik la limite akimilasyon dopamine lage pandan y ap ogmante asetilkolin: yon mekanis satiation posib. Sèvo Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel BG. Manje ak hypothalamic eksitasyon ogmante woulman Dopamine nan accumbens yo. Physiol Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  15. Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Yon ti detèktè detachable microdialysis. Lavi Sci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. balans Accumbens Dopamine-asetilkolin nan apwòch ak evite. Curr Opin Pharmacol. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berridge KC. Nerosyans nan rekonpans natirèl: enpòtans a dwòg depandans. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  18. Martel P, Fantino M. Enfliyans sou kantite manje ingéré sou aktivite sistèm mezolimbic dopaminergic: yon etid microdialysis. Pharmacol Biochem Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. prèv Neuropharmacological ak elèktrofizyolojik ki enplike sistèm nan dopamine mesolimbic nan manje repons pwovoke pa eksitasyon elektrik nan pake a forebrain medizans. Sèvo Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  20. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, T Nakamachi, Shioda S, Suzuki T. Dirèk patisipasyon sistèm orexinèrjik nan aktivasyon chemen dopamine mesolimbic ak konpòtman ki gen rapò pa morfin. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson C. sèvo rat la nan kowòdone stereotaksi. Amstèdam: Press akademik; NAN.
  22. Rada P, Mak GP, Hoebel BG. Galanin nan ipotalamik la ogmante dopamine ak diminye lage asetilkolin nan nwayo accumbens yo: yon mekanis posib pou inisyasyon ipotalamik nan konpòtman manje. Sèvo Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  23. Radhakishun FS, van-Ree JM, Westerink BH. Planifye manje ogmante dopamine lage nan nwayo accumbens yo nan manje-prive rat jan yo evalye ak sou-liy dyaliz sèvo. Neurosci Lett. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamine fluctuations nan nwayo accumbens pandan antretyen, disparisyon, ak retablisman de venn D-amfètamin oto-administrasyon. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [...]PubMed]
  25. Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol ak nwayo accumbens rediksyon nan Dopamine siprime levye peze pou manje, men ogmante konsomasyon manje gratis nan yon pwosedi roman chwa manje. Sikofarmakoloji. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Obezite alimantè nan rat granmoun: resanblans ak sendwòm ipotalamik ak moun ki gwosè. Physiol Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Amfetamin ak lòt psikostimulan diminye gradyan pH nan newòn dopaminèrjik midbrain ak granules chromaffin: yon mekanis nan aksyon. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  28. RA saj, Leone P, Rivest R, Leeb K. Elevasyon nan nwayo accumbens nivo Dopamine ak DOPAC pandan vennkè ewoyin oto-administrasyon. Sinaps. 1995a; 21: 140 – 148. [PubMed]
  29. RA saj, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, JB Jistis la., Jr Fluctuations nan nwayo accumbens konsantrasyon Dopamine pandan venn nan vant kokayin pwòp tèt ou-administrasyon nan rat. Psychopharmacology (Berl) 1995b; 120: 10 – 20. [PubMed]