Diferan sikwi kache rekonpans manje ak efè konsomasyon nan grelin: dopaminèrjik VTA-accumbens pwojeksyon medyatè efè ghrelin a sou rekonpans manje, men se pa konsomasyon manje (2013)

Neuropharmacology. NAN Oktòb; KIJAN: KIJAN-NAN. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004. Epub 2013 Jun 14.

Skibicka KP1, Shirazi RH, Rabasa-Papio C, Alvarez-Crespo M, Neuber C, Vogel H, Dickson SL.

Abstrè

Obezite rive nan pwopòsyon epidemi mondyal ak kreye yon bezwen ijan yo konprann mekanism kache konsomasyon manje twòp ak san kontwòl. Ghrelin, sèl òmòn oreksigenik kap sikile a, ogmante pouvwa konpòtman rekonpans manje. Kondwi yo neurochemical ki lye grelin nan sistèm rekonpans mesolimbic ak nan konpòtman ogmante rekonpans manje rete klè. Isit la nou egzaminen si wi ou non VTA-NAc dopaminèrjik siyal obligatwa pou efè grelin sou rekonpans manje ak konsomasyon. Anplis de sa, nou egzaminen posiblite pou ghrelin andojèn aji sou nè yo dopta VTA-NAc. Yon D1 ki tankou oswa yon antagonist reseptè D2 te enjekte NAc a nan konbinezon ak mikroinjeksyon ghrelin nan VTA a li mennen envestigasyon si blokaj sa a diminye ghrelin-induit konpòtman konpansasyon rekonpans manje. Piki VTA nan grelin pwodwi yon ogmantasyon siyifikatif nan motivasyon manje / konpansasyon konpansasyon, jan yo mezire pa sikwoz-pwovoke kondisyon pwogresis operant kondisyone, ak konsomasyon chow. Pretratman ak swa yon antagonist D1-tankou oswa D2 reseptè nan NAc a, konplètman bloke efè a rekonpans nan grelin, kite konsomasyon chow entak. Nou menm tou nou te jwenn ke sikwi sa a se potansyèlman enpòtan pou efè yo nan ghrelin andojèn lage kòm tou de antagonist redwi jèn (yon eta nan nivo sikile segondè nan grelin) eleman ki gen anpil valè konpozisyon sikwazèl-men pa chow hyperphagia. Ansanm, done nou yo idantifye pwojeksyon dopaminèjik VTA pou NAc yo, ansanm ak D1 ki tankou ak D2 reseptè nan NAc a, kòm eleman esansyèl nan sikwi yo grrelin repons kontwole konpòtman rekonpans manje. Enteresan rezilta tou sijere ke konpòtman rekonpans manje ak konsomasyon senp nan chow yo kontwole pa sikwi divèjan, kote NAc dopamine jwe yon wòl enpòtan nan rekonpans manje, men se pa nan konsomasyon manje.

En

  • •

  • Intra-VTA grelin pratike accumbal D1 ak D2 reseptè.

  • •

  • Manje privasyon elve konpòtman rekonpans manje atravè accumbal D1 ak D2 reseptè.

  • •

  • Konsomasyon manje a pa afekte pa manipilasyon accumbal D1 ak D2.

  • •

  • Yo konpòtman rekonpans manje ak senp konsomasyon chow kontwole pa sikwi divèjan.

  • •

  • NAc dopamine jwe yon wòl enpòtan nan rekonpans manje men pa nan konsomasyon manje.

Abstrè

Obezite rive nan pwopòsyon epidemi mondyal ak kreye yon bezwen ijan yo konprann mekanism kache konsomasyon manje twòp ak san kontwòl. Ghrelin, sèl òmòn oreksigenik kap sikile a, ogmante pouvwa konpòtman rekonpans manje. Kondwi yo neurochemical ki lye grelin nan sistèm rekonpans mesolimbic ak nan konpòtman ogmante rekonpans manje rete klè.

Isit la nou egzaminen si wi ou non VTA-NAc dopaminèrjik siyal obligatwa pou efè grelin sou rekonpans manje ak konsomasyon. Anplis de sa, nou egzaminen posiblite pou ghrelin andojèn aji sou nè yo dopta VTA-NAc. Yon D1 ki tankou oswa yon antagonist reseptè D2 te enjekte NAc a nan konbinezon ak mikroinjeksyon ghrelin nan VTA a li mennen envestigasyon si blokaj sa a diminye ghrelin-induit konpòtman konpansasyon rekonpans manje. Piki VTA nan grelin pwodwi yon ogmantasyon siyifikatif nan motivasyon manje / konpansasyon konpansasyon, jan yo mezire pa sikwoz-pwovoke kondisyon pwogresis operant kondisyone, ak konsomasyon chow. Pretratman ak swa yon antagonist D1-tankou oswa D2 reseptè nan NAc a, konplètman bloke efè a rekonpans nan grelin, kite konsomasyon chow entak. Nou menm tou nou te jwenn ke sikwi sa a se potansyèlman enpòtan pou efè yo nan ghrelin andojèn lage kòm tou de antagonist redwi jèn (yon eta nan nivo sikile segondè nan grelin) eleman ki gen anpil valè konpozisyon sikwazèl-men pa chow hyperphagia.

Ansanm, done nou yo idantifye pwojeksyon dopaminèjik VTA pou NAc yo, ansanm ak D1 ki tankou ak D2 reseptè nan NAc a, kòm eleman esansyèl nan sikwi yo grrelin repons kontwole konpòtman rekonpans manje. Enteresan rezilta tou sijere ke konpòtman rekonpans manje ak konsomasyon senp nan chow yo kontwole pa sikwi divèjan, kote NAc dopamine jwe yon wòl enpòtan nan rekonpans manje, men se pa nan konsomasyon manje.

Mo kle

  • Ghrelin;
  • Motivasyon manje;
  • Konsomasyon manje;
  • Manje twòp;
  • Operasyon kondisyone;
  • dopamine;
  • D1;
  • D2

1. Entwodiksyon

Grelin nan òmòn sikilasyon an ak sikui yo neral atravè li opere byen fè rechèch sou nan yon kontèks nan obezite ak apeti kontwòl (Skibicka ak Dickson, 2011), motive tou pa opòtinite ki ka geri ou nan zòn maladi sa a (Cardona Cano et al., 2012). Ghrelin se inik pami peptides yo nan zantray sikile nan ke li ogmante konsomasyon manje (Wren et al., 2000, Inui, NAN, Shintani et al., 2001 ak Kojima ak Kangawa, NAN) yon efè CNS medyatè pa reseptè dedye, GHS-R1A (Salome et al., 2009 ak Skibicka et al., 2011) sitou sa ki nan zòn nan sèvo ki enplike nan "manje omeostatik" (sètadi manje lye a defisi enèji), ipotalamik la ak sèvo (Melis et al., 2002, Faulconbridge et al., 2003 ak Olszewski et al., 2003). Dènyèman, sepandan, gen yon wòl pou grelin deyò nan rejyon homeostatic sa a parèt. GHS-R1A prezante tou nan nœuds kle nan sistèm rekonpans mesolimbic a, nan zòn tankou zòn ventral tegmental (VTA) ak nwayo accumbens yo (NAc)Zigman et al., 2006 ak Skibicka et al., 2011), zòn ki enplike nan konpòtman motivasyon ankourajman ki te tou te lye nan "manje edonik" (sètadi konsomasyon manje makonnen ak pwopriyete rekonpanse li yo). Ghrelin se kapab kondwi konsomasyon manje nan tou de nan sit sa yo ak efè sa a gen anpil chans lye nan aksyon li yo ogmante valè a ankourajman ak motivasyonèl rekonpans nan manje (Naleid et al., 2005, Abizaid et al., 2006 ak Skibicka et al., 2011). Kidonk, nan rat konplètman boukante oswa sourit, grelin sere periferik oswa santral (ki gen ladan dirèkteman nan VTA a) mennen nan yon konsomasyon ogmante manje ak konpòtman rekonpanse tou manje (Naleid et al., 2005, Perello et al., 2010, Skibicka et al., 2011 ak Skibicka et al., 2012b) reflete, pou egzanp, pa ogmante levye-peze pou yon rekonpans sik nan yon rapò pwogresis orè operant. Aksyon sa a reflete yon wòl émergentes pou grelin nan sistèm rekonpans mesolimbic amelyore konpansasyon konpansasyon, pa sèlman pou manje, men tou pou alkòl ak dwòg abi (Dickson et al., 2011). Importantly, sa a efè nan grelin sou motivasyon manje sou-parcours siyal sasiy, kòm grelin provok konpansasyon rekonpans manje nan bèt konble nan yon nivo ki konparab ak ki detekte nan manje-prive rat. Anplis de sa, lefèt ke blokaj nan siyal la grelin, se pa sèlman sistemik, men tou oaza nan VTA a (Skibicka et al., 2011), rezilta nan yon repwodiksyon ki pisan nan konpòtman rekonpans manje souliye enpòtans a ak nesesite nan siyal la grelin nan rekonpans manje.

Aksyon grelin nan nivo VTA a se ase pou kondwi manje konsomasyon ak konpòtman motive, efè ki parèt mande pou siyal via GHS-R1A (Abizaid et al., 2006 ak Skibicka et al., 2011). Surprenante, sikwi en nan aksyon rekonpans pwomosyon ghrelin nan VTA a rete lajman pako rezoud. Nan VTA a, ghrelin angaje opyoyid, NPY ak GABAergic siyal (Abizaid et al., 2006 ak Skibicka et al., 2012a). Sepandan, neuronas VTA Dopamine, yo montre deja eksprime reseptè grelin.Abizaid et al., 2006), yo ka sib VTA final la pou efè ghrelin a sou rekonpans manje. Manje gou / rekonpanse angaje newòn dopamin VTA yo ak siyal dopamine nan kèk zòn CNS tankou NAc, kidonk enteresan konpòtman rekonpans manje (Hernandez ak Hoebel, 1988 ak Jozèf ak Hodges, NAN). Li ta dwe note, sepandan, ke byenke lage Dopamine te fòtman lye ak konpòtman motive pou manje, li se tou nesesè pou manje debaz kòm sourit yo ki kapab fè sentèz dopamine mouri ak grangou (Cannon et al., 2004). Yon lyen fonksyonèl ant ghrelin ak dopamine sijere pa efè ghrelin sou VTA dopamine aktivite newòn ak tou pa lefèt ke entak VTA newòn dopaminergic yo bezwen pou efè ghrelin a sou rekonpans manje (Abizaid et al., 2006 ak Weinberg et al., 2011). Sepandan, VTA dopamin newòn yo pwojè a yon kantite sit epi li rete konplètman san yo pa eksplore si Dopamine siyal nan NAc a obligatwa pou VTA-kondwi efè nan grelin sou konpòtman ki motive manje. Anplis de sa, grelin se patisipe nan kontwòl la nan konpòtman lòt pase konsomasyon manje oswa motivasyon, savwa sa kado chèche, ki te tou te lye nan dopamine lage nan NAc a (...Bardo et al., 1996 ak Hansson et al., 2012).

Nan etid la prezan, nou teste ipotèz la ki efè grelin sou konpòtman manje motive ak / oswa konsomasyon manje egzèse nan nivo a nan VTA a mande pou reseptè Dopamine siyal nan NAc a. Pou sa ka fèt, yo te manje konsomasyon ak manje motivasyon konpòtman pwovoke pa grol vta evalye nan rapò pwogresif levye-peze pou paradigm sikwoz ansanm ak similtane NAc dopamine siyal blokaj. Nan etid separe nou teste kontribisyon endividyèl la nan Dopamine 1 (D1) tankou reseptè ak dopamine 2 reseptè (D2). Anplis de sa, yo nan lòd yo eksplore kontribisyon nan ghrelin andojèn nan NAc siyal la dopamine, nou detèmine si sa yo reseptè dopamine jwe yon wòl nan amelyorasyon ki kondwi grangou nan konpòtman rekonpans manje. Finalman, nan lòd yo evalye konsekans yo molekilè nan griinojan andojèn wo nan NAc dopamine siyal, nou detèmine efè a nan grangou / manje privasyon sou mRNA ekspresyon nan NAc dopamine reseptè ak anzim.

2. Materyèl ak metòd

bèt: Adilt gason Sprague-Dawley rat (200-250 g, Charles River, Almay) yo te loje nan yon sik 12-h limyè / nwa (limyè sou nan 6 am) ak chow regilye ak dlo ki disponib ad lib nan kaj lakay yo. Tout pwosedi bèt yo te pote soti ak pèmisyon etik ak an akò ak Inivèsite a nan Gothenburg Swen Animal Enstitisyonèl ak Sèvi ak direktiv Komite.

Operasyon: Tout rat nan etid konpòtman yo te anjandre ak yon kanil gid (kalib 26; Plastik Youn, Roanoke, VA), vize VTA a ak koki NAc pou piki inilateral, ipsilateral ki vin apre. Yo itilize anestezi ketamin. Cannulae yo te mete 1.5 mm pi wo a sit la sib, ak yon enjèkteur pwolonje 1.5 mm soti nan cannulae gid yo te itilize pou mikroinjeksyon. Pou vize VTA a, yo te chwazi kowòdone sa yo Skibicka et al. (2011): ± 0.75 soti nan midline a, 5.7 mm posterior a bregma, ak 6.5 mm ventral soti nan sifas la nan zo bwa tèt la, ak enjèkteur ki vize 8.0 mm ventral nan zo bwa tèt. Pou koki NAc la, yo te itilize kowòdone sa yo (modifye nan Quarta et al. (2009): ± 0.75 soti nan midline a, 1.7 mm anterior a bregma, ak 6.0 mm ventral nan zo bwa tèt, ak enjèkteur ki vize 7.5 mm ventral). Cannulae yo te tache ak zo bwa tèt la ak siman dantè Acrylic ak vis bijou yo epi yo te fèmen ak yon obturateur, jan sa dekri deja (Skibicka et al., 2009). Nan tout rat, yo te verifye sit mikroinjeksyon pou tou de VTA ak NAc post mortem, pa mikwoinjeksyon nan lank endya nan menm volim mikroinjeksyon (0.5 μl) yo itilize nan tout etid la. Se sèlman sijè ki gen plasman ki kòrèk la (Figi 2) te enkli nan analiz done yo.

  • Full-gwosè imaj (48 K)
  • Figi 1.  

    Dyagram ki reprezante diferan desen eksperimantal itilize. Orè 1 te itilize yo jwenn done prezante nan Fig. 3 ak 4. Orè 2 te itilize yo jwenn done prezante nan Figi 5 epi planifye 3 pou done ki parèt nan Fig. 6 ak 7. Bwat solid gri reprezante peryòd lè mezi yo te ranmase.

  • Full-gwosè imaj (77 K)
  • Figi 2.  

    Reprezantan NAc (A) ak VTA (B) sit piki (ki endike nan sèk la). Dwa panèl reprezante seksyon an nan sèvo rat kowonal ak mikwo-enjeksyon lank nan VTA oswa NAc koki (NAcS) nan volim 0.5 μl yo itilize nan etid la. Panèl gòch la montre yon korespondan rat sèvo atlas seksyon, 2.16 mm anterior a bregma pou NAc la ak 5.64 posterior a bregma pou VTA a; Aq, aquaduct; cc, corpus collosum; CPu, caudate ak putamen; LV, lateral ventrikil; NAcC, NAc debaz; SN, sibstans nwa.

NAN. Operasyon pwosedi kondisyone

Eksperyans kondisyone Operant te pran plas nan chanm operasyon kondisyone rat (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Med-Associates, Georgia, VT, USA). Pwosedi fòmasyon yo itilize pou kondisyone opere yo te adapte ak etid anvan yo (la Fleur et al., 2007 ak Hansson et al., 2012). Pou fasilite fòmasyon opere pou sikwoz, tout rat yo te sibi yon restriksyon manje twò grav pandan ki te premye pwa kò yo piti piti redwi a 90% sou yon peryòd de yon semèn. Anvan plasman nan bwat yo, rat yo te ekspoze a granules yo sikwoz (45 mg granules sikwoz; tès Rejim, Richmond, IN, USA) nan anviwònman an kay kay nan omwen de okazyon. Apre sa, rat te aprann levye laprès pou granules sikwoz anba yon orè rapò FR1 fiks, ak 2 sesyon / jou. Nan FR1, yon sèl laprès sou levye aktif la te lakòz akouchman yon grenn sikwoz. Tout sesyon FR te dire 30 min oswa jiskaske rat yo touche 50 granules, kèlkeswa sa ki te fèt an premye. Pifò rat reyalize 50 granules yo pou chak kritè sesyon apre 5-7 jou. Près sou levye a inaktif yo te anrejistre, men pa te gen okenn konsekans pwograme. Sesyon orè FR1 yo te swiv pa FR3 ak FR5 (sètadi 3 ak 5 près pou chak granules respektivman). Orè FR5 la te swiv pa pwogresif rapò (PR) orè a pandan ki te pri a nan yon rekonpans progresivman ogmante pou chak rekonpans sa yo, yo nan lòd yo detèmine kantite lajan an nan travay rat la vle mete nan jwenn rekonpans lan. Kondisyon repons lan ogmante selon ekwasyon sa a: rapò repons = (5e (0.2 × nimewo perfusion)) - 5 nan seri sa yo: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. Sesyon PR la te fini lè rat la te echwe pou pou jwenn yon rekonpans nan lespas 60 min. Reponn te konsidere kòm ki estab lè kantite granules manje ou touche pou chak sesyon pa t 'diferan plis pase 15% pou twa sesyon youn apre lòt. Nan pifò ka yo, reponn estabilize nan 5 sesyon yo. Moun sa yo ki rat ki pa t 'rive nan kritè yo mande yo nan ki kantite tan yo te resevwa fòmasyon nan sesyon adisyonèl. Tès la PR te pote soti sou 1 sesyon / jou. Rat yo te imedyatman transfere nan kaj kay yo pou 1 h mezi konsomasyon chow. Nan fen fòmasyon ak anvan operasyon ak tès, rat te gen ad lib aksè nan chow nòmal.

NAN. Dwòg

Acylated rat ghrelin (Tocris, Bristol, UK) te administre nan VTA a nan yon dòz 1.0 μg ak atifisyèl likid serebrospinal (aCSF) kòm machin (ak kontwòl). Dòz la 1.0 μg nan grelin te deja montre ogmante opere reponn pou sik ak pwovoke yon repons orejjenik lè delivre nan VTA a (Naleid et al., 2005 ak Skibicka et al., 2011). Antagonis reseptè D1 ki tankou, SCH-23390, te administre nan NAc nan yon dòz 0.3 μg (Tocris), ak aCSF kòm machin (kontwòl). Pou etid privasyon manje a, dòz la te ogmante a 0.5 μg akòz mank efè orijinal 0.3 μg dòz la. SCH-23390 se yon antagonis ki pisan ak selektif nan D1-tankou reseptè dopamine ak> 1000-pliye afinite pou D1-tankou kont D2-tankou reseptè dopamine (Barnett et al., 1986). Li gen yon rapor menm jan an pou D1 ak D5 reseptè (Barnett et al., 1992) pakonsekan nan tout etid la nou pral refere a kapasite li nan bloke D1-tankou reseptè, yon tèm kap anglobe tou de D1 ak D5 reseptè. Premye dòz 0.3 μg nan SCH-23390 te chwazi ki baze sou (Grimm et al., 2011). Dòz sa a sou fòm piki nan koki NAc te montre yo efikas nan diminye levye peze pou yon Replik ki deja pè livrezon an nan yon solisyon sikwoz san yo pa afekte pèfòmans nan levye a inaktif. Antagonis dopamine D2 reseptè a, eticlopride idroklorid (Tocris), te administre nan NAc ak aCSF kòm machin (kontwòl). Dòz inisyal la nan eticlopride chwazi (1.0 μg) te baze sou (Laviolette et al., 2008) men yo te ogmante a 1.5 μg nan etid la privasyon manje. Tout dwòg yo te delivre nan yon volim 0.5 μl nan CSF.

NAN. Konsepsyon eksperimantal

Tout rat yo te resevwa piki NAc ak VTA ki te dirije byen bonè nan sik limyè a, ak dezyèm piki a nan 10 min anvan kòmansman tès operasyon an. Tout kondisyon yo te separe pa yon minimòm de 48 h epi kouri nan yon fason kontrebalans, tankou ke chak rat te resevwa tout kat kondisyon yo: premye machin oswa antagonist reseptè dopamine NAc la ak Lè sa a, 10 min pita, machin oswa grelin nan VTA la. Pou chak rat ipsilateral VTA a ak NAc yo te vize. Detay sou chak eksperyans yo ilistre tou nan Figi 1.

NAN. Efè D2.3.1 ki tankou reseptè blokaj sou ghrelin-induit rekonpans manje ak Chow konsomasyon

Repons yo te egzamine apre yo te vize VTA ak NAc (n = 12-14) livrezon dwòg apre kat kondisyon jan sa a: 1) kondisyon kontwòl (solisyon machin nan NAc ak VTA), 2) NAc machin + VTA 1.0 μg grelin, 3) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA machin, 4 ) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA 1.0 μg grelin. Tès yo te fèt nan eta a satiated (apre peryòd la sik nwa nan manje). Nan jou eksperimantal, rat yo te retounen nan kaj lakay yo apre 120 min nan tès opere ak konsomasyon chow te mezire pandan 1 h nan anviwònman kaj kay la (tankou nan orè 1, Figi 1). Pwen tan sa a koresponn ak twazyèm lè a apre piki VTA ghrelin, pandan ki ta yon repons orexigenic dwe espere kontinye, ki baze sou syans anvan yo eksplore kou a tan nan aksyon grelin, administre santralman oswa periferikman ( Wren et al., 2000 ak Faulconbridge et al., 2003) ak etid anvan nou yo ki itilize yon menm jan an konfigirasyon eksperimantal.

NAN. Efè D2.3.2 reseptè blokaj sou ghrelin-induit rekonpans manje ak konsomasyon chow

Repons yo te egzamine apre yo te vize VTA ak NAc (n = 7) livrezon dwòg nan kat kondisyon jan sa a: 1) kondisyon kontwòl (solisyon machin nan NAc ak VTA), 2) NAc machin + VTA 1.0 μg grelin, 3) NAc 1 μg eticlopride idroklorid + VTA machin, 4) NAc 1 μg eticlopride hydrochloride + VTA 1.0 μg ghrelin. Tès la te fèt nan eta satiated (apre peryòd sik nwa nan manje). Rat yo te retounen nan kaj lakay yo apre 120 min nan tès operan ak konsomasyon chow te mezire pandan 1 h nan anviwònman kaj kay la (tankou nan orè 1, Figi 1) kòm ghrelin-medyatè orèksijèn efè toujou prezan apre yon plasman reta nan granules chow (apre 2 h).

NAN. Efè D2.3.3 ki tankou ak D1 reseptè blokaj (separe oswa konbine) sou ghrelin-induit chow konsomasyon pou kont li.

Yo nan lòd yo konfime ke rezilta yo jwenn sou konsomasyon chow nan eksperyans yo anvan yo pa te konfonn pa ekspoze a anvan yo sikwoz la nan paradigm nan operan oswa reta a 2 h tan, nan yon etid separe, nou eksplore efè yo nan livrezon NAc nan la de antagonis reseptè dopamine pou kont li oswa nan konbinezon sou VTA ghrelin-induit 2 ak 3 h konsomasyon manje nan rat satiated (n = 10-11; tankou nan orè 2, Figi 1). Nan ka sa a rat yo pa te ekspoze a paradigm kondisyone operan anvan mezi chow. Se konsa, konsomasyon manje yo te mezire apre vize VTA ak livrezon dwòg NAc apre kat kondisyon jan sa a: 1) kondisyon kontwòl (solisyon machin nan NAc ak VTA), 2) NAc machin + VTA 1.0 μg ghrelin, 3) NAc dopamine reseptè antagonist + VTA machin, 4) NAc dopamine reseptè antagonist + VTA 1.0 μg ghrelin. Premyèman nou eksplore de antagonist yo reseptè dopamine separeman sa yo ki, nan kondisyon 3 ak 4, yon sèl gwoup rat te resevwa 0.3 μg SCH-23390 ak lòt gwoup la te resevwa 1 μg eticlopride idroklorid. Apre rekiperasyon pou 3 jou, yo te teste apeprè mwatye nan rat yo nan chak gwoup, fwa sa a ak yon konbinezon de de antagonist yo nan kondisyon 3 ak 4. Nan chak eksperyans sa yo 3 yo te itilize yon konsepsyon kontrepwa ant tretman, tankou anvan (tout rat te resevwa tout kondisyon nan chak eksperyans pou nan konparezon sijè efè). Pozisyon kanul yo te verifye apre lanmò tankou anvan. Done yo montre gen ladan sèlman rat ak plasman piki konfime yo rive jwenn VTA a ak NAc.

NAN. Efè D2.3.4 tankou ak D1 reseptè blokaj sou manje privasyon-induit rekonpans manje ak chow konsomasyon

Antagonist reseptè Dopamine yo te teste nan eksperyans XNX diferan. Nan premye eksperyans lan, repons yo te egzamine apre yo te vize NAc (n = 20) livrezon nan swa veyikil oswa antagonist nan reseptè D1-tankou (0.5 μg SCH-23390). Tès la te fèt nan eta jèn (apre manje a te restriksyon pou dire peryòd sik nwa a). Nan dezyèm eksperyans repons yo te egzamine apre vize NAc (n = 7) livrezon swa nan machin oswa 1.5 μg NAc eticlopride idroklorid. Tès la te fèt nan eta jèn (apre manje a te restriksyon pou dire peryòd sik nwa a; jan sa montre nan orè 3, Figi 1).

NAN. Manje privasyon-induit chanjman nan dopamine ki gen rapò ekspresyon jèn nan NAc

Manje privasyon-kondwi chanjman ki fèt nan ekspresyon jèn nan kle chwazi dopamine ki gen rapò ak jèn [dopamine reseptè D1A, D2, D3, D5, catechol-O-methyltransferase (COMT), ak monoamin oksidaz A (MAO)] yo te mezire nan NAc a.

NAN. RNA izolasyon ak mRNA ekspresyon

Sèvo yo te rapidman retire ak NAc la te disekte lè l sèvi avèk yon matrice nan sèvo, nan frizè nan nitwojèn likid ak ki estoke nan -80 ° C pou detèminasyon pita nan ekspresyon mRNA. Echantiyon sèvo endividyèl yo te omojeneize nan Qiazol (Qiagen, Hilden, Almay) lè l sèvi avèk yon Tissue Lyser (Qiagen). Total RNA te ekstrè lè l sèvi avèk RNeasy Lipid Tisi Mini Twous (Qiagen) ak tretman ADNse adisyonèl (Qiagen). Kalite RNA ak kantite yo te evalye pa mezi spèktrofotometrik (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, USA). Pou cDNA sentèz iScript cDNA sentèz twous (BioRad) te itilize. An tan reyèl PCR RT te fèt lè l sèvi avèk TaqMan® pwofonde ak kouche Jadendanfan pou jèn sib chwazi nan yon katalòg sou entènèt (Aplike Biosystems). Valè ekspresyon jèn yo te kalkile ki baze sou la Ct metòd ( Livak ak Schmittgen, NAN), ki kote ad lib gwoup manje te deziyen kalibratè a. Glyceraldehyde-3-fosfat deidrogenaz (GAPDH) te itilize kòm jèn referans.

2.3.7. Estatistik analiz

Tout paramèt konpòtman yo te analize pa repete mezi analiz de divèjans (ANOVA) ki te swiv pa pòs sa Tukey HSD tès jan sa apwopriye oswa elèv la t tès kote sèlman de kondisyon yo te konpare. Tout analiz estatistik yo te fèt lè l sèvi avèk lojisyèl an GraphPad. Diferans yo te konsidere siyifikatif nan p <0.05.

3. Rezilta yo

NAN. Efè D3.1 ki tankou blokis reseptè (NAc) sou rekonpans manje vta ghrelin-pwovoke ak konsomasyon chow

Pou detèmine si wi ou non aktivite nan D1 ki tankou reseptè yo nesesè pou ogmantasyon nan ghrelin-indwi VTA nan konpòtman rekonpans manje enpak la nan pre-tretman ak yon antagonist D1-tankou (SCH-23390) sou grelin-endike ouvriyè reponn pou sikwoz te teste. Yon pòs tès Tukey sa a apre yon fason ANOVA (F(3,33) = 11.1, p <0.0005; F(3,33) = 3.7, p <0.01; F(3,39) = 3.6, p <0.05 pou rekonpans, levye aktif ak chow respektivman) revele yon efè enpòtan nan grelin ogmante kantite rekonpans ou touche (p <0.0005; Figi 3A), ki kantite levye aktif prèsp <0.05; Figi 3B), ak konsomasyon chow (p <0.05; Figi 3C). Rekonpans sou konpòtman ki asosye paramèt, rekonpans yo touche ak aktif près levye, yo te klèman bloke pa SCH-23390 pretratman ( Figi 3A, B). Aktivite nan levye a inaktif te minè ak pa t 'diferan siyifikativman ant gwoup yo tretman diferan ( Figi 3B) sijere ke tretman pa pwodwi inifòm ki pa objektif chanjman ki fèt nan aktivite dirèk. Chow hyperphagia obsève apre ghrelin te microinjected nan VTA a pa te chanje pa SCH-23390 pretratteman ( Figi 3C). Done sa yo demontre ke dopamine ak D1-tankou reseptè nan koki NAc yo en nan ghrelin epi yo nesesè pou VTA administre ghrelin fè egzèsis efè li sou konpòtman rekonpans manje. Yo pa, sepandan, esansyèl pou kapasite ghrelin a ogmante konsomasyon chow. NAc tretman ak SCH-23390 pa te gen okenn efè Rep sou swa fonksyònman ki reponn pou manje oswa manje chow ( Figi 3).

  • Full-gwosè imaj (37 K)
  • Figi 3.  

    Efè entra-NAc koki D1 reseptè blokaj sou konpòtman rekonpans manje intra-VTA ghrelin-induit ak chow hyperphagia Pre-tretman ak antagonist D1-tankou reseptè a, SCH-23390, antyèman bloke ogmantasyon ghrelin-induit nan rekonpans sikwoz touche (A), ak kantite près aktif levye (ba nwa) pandan aktivite a nan levye a inaktif (ba gri) te pa afekte pa nenpòt nan tretman yo (B). Intra-VTA ghrelin hyperphagia pa te atenye pa NAc koki blokaj selektif nan reseptè D1 (C). Valè yo montre kòm vle di + SE. n = 12-14. *p <0.05, ***p <0.005.

NAN. Efè blokaj D3.2 (NAc) sou rekonpans manje VTA ghrelin-induit ak konsomasyon chow

Pou detèmine si aktivite a nan D2s ki nesesè pou ekspresyon nan elevasyon VTA ghrelin-induit nan konpòtman rekonpans manje, enpak la nan pre-tretman ak yon selektif antagonist D2 (eticlopride idroklorur) sou grelin-induit ogmantasyon nan konpòtman operan sikwoz te teste. Youn nan fason ANOVA demontre yon efè enpòtan nan tretman dwòg (F(3,18) = 9.5, p <0.0005; F(3,18) = 8.1, p <0.001; F(3,39) = 3.8, p <0.05 pou rekonpans, levye aktif ak chow respektivman). Yon pòs hoc Tukey tès endike yon ogmantasyon siyifikatif nan rekonpans ou touche (p <0.01; Figi 4A) ak près aktif levye ()p <0.01; Figi 4B) apre tretman ghrelin ki te bloke ak pretratman eticlopride. Aktivite nan levye a inaktif te minè ak pa t 'diferan siyifikativman ant gwoup yo tretman diferan ( Figi 4B). Kontrèman a done yo repond operant, etiroprid pretratman pa t 'chanje ogmantasyon nan grelin-induit nan konsomasyon chow (p <0.05; Figi 4C). Nan etid sa a konbinezon entèraksyon an te konfime pa de-fason ANOVA ant pretreatman × grelin nan rekonpans ou touche: F(1,24) = 4.8, p <0.05; aktif levye près: F(1,24) = 4.7, p <0.05 men pa konsomasyon chow. Se konsa, reseptè D2 yo ka itilize pa grelin pou pwovoke chanjman nan konpòtman ki gen rapò ak rekonpans, men se pa chow konsomasyon.

  • Full-gwosè imaj (39 K)
  • Figi 4.  

    Efè entra-NAc koki D2 reseptè blokaj sou konpòtman rekonpans manje intra-VTA ghrelin-induit ak chow hyperphagia. Pretratman ak antagonis reseptè D2, eticlopride hydrochloride (ETC), aboli ogmantasyon ghrelin-induit nan rekonpans sikwoz ou touche (A), ak kantite près aktif levye (ba nwa) pandan aktivite a nan levye a inaktif (ba gri) pa t ' afekte pa nenpòt nan tretman yo (B). Nan contrast intra-VTA ghrelin hyperphagia pa te atenye pa NAc koki blokaj selektif nan reseptè D2 (C). Valè yo montre kòm vle di + SE. n = 7. *p <0.05, **p <0.01.

NAN. Efè D3.3 ki tankou ak / oswa D1 blokaj reseptè (NAc) sou konsomasyon vta ghrelin-induit chow.

Pou chèche plis validasyon nan mank de efè de antagonist dopamine sou manje chow, nou repete etid la, fwa sa a nan rat pa janm ekspoze a paradigm kondisyone operan an. Etid validasyon sa a te pwolonje pou enkli yon twazyèm tès kote nou eksplore efè ko-livrezon antagonis D1-tankou ak D2 reseptè NAc sou konsomasyon manje VTA grelin-kondwi. Chow konsomasyon te siyifikativman ogmante pa VTA ghrelin nan 2 h apre piki (yon fason ANOVA: F(3,30) = 6.4, p <0.005 ak F(3,27) = 9.0, p <0.0005 pou etid reseptè D1 ak D2 respektivman) e sa te afekte pa pretreatment ak swa D1 ki tankou ( Figi 5A) oswa antagonis nan reseptè D2 ( Figi 5B). Nan tès final la, eksplore efè konbine antagonist reseptè dopamine yo, nou pa t 'kapab detekte yon efè siyifikatif nan VTA ghrelin jiskaske pwen tan 3 h la, petèt reflete enpak trip pench parenchymal ki nesesè nan etid sa a. Yon fason ANOVA endike yon efè enpòtan nan tretman an (F(3,30) = 9.6, p <0.0005). Konsomasyon Manje apre livrezon VTA ghrelin te rive nan siyifikasyon nan pwen tan 3 h, sepandan, sa a te ankò pa siprime pa ko-aplikasyon nan antagonist yo reseptè dopamine NAc la ( Figi 5C). Remake byen ke aplikasyon an konbine nan tou de antagonist reseptè dopamine NAc a pa te gen okenn efè Rep sou konsomasyon manje.

  • Full-gwosè imaj (48 K)
  • Figi 5.  

    Efè entra-NAc koki blokaj reseptè dopamine sou entra-VTA ghrelin-induit chow hyperphagia nan rat san okenn fòmasyon anvan operan oswa ekspoze sikwoz. VTA ghrelin-induit hyperphagia mezire nan 2 h piki-piki pa te siprime pa NAc pre-tretman ak swa (A) yon antagonist D1-tankou reseptè, SCH-23390 (SCH) oswa (B) yon antagonis reseptè D2, eticlopride idroklorid ( ETC). Nan (C), chow hyperphagia pwovoke pa grelin mezire nan pwen an 3 h tan pa te siprime pa NAc koadministrasyon nan tou de antagonist. Valè yo montre kòm vle di + SE. n = 10-11. *p <0.05, **p <0.01.

NAN. Efè D3.4 tankou ak D1 reseptè blokaj sou manje privasyon-induit rekonpans manje ak chow konsomasyon

Privasyon Manje elve tou de operant reponn ak 1 h konsomasyon chow; rat bourade levye aktif la prèske de fwa lavalè lè grangou ak twa a sis fwa plis chow nan pwen mezi 1 h (konpare kondisyon machin nan Fig. 3 ak 4). Blokaj nan D1 ki tankou reseptè nan koki a NAc siyifikativman redwi elevasyon nan manje privasyon-induit nan konpòtman rekonpans manje lè evalye kòm yon rediksyon nan rekonpans manje ou touche (p <0.01; Figi 6A) ak yon rediksyon nan levye aktif prèsp <0.01; Figi 6B). Tretman sa a pa te gen okenn efè siyifikatif sou konsomasyon manje-privasyon-indwi chow Figi 6C). Perfusion nan yon antagonist D2 nan koki a NAc siyifikativman redwi elevasyon manje privasyon-induit elevasyon nan konpòtman rekonpans manje lè evalye kòm yon rediksyon nan rekonpans manje ou touche (p <0.01; Figi 7A). Menm si chak rat redwi levye aktif li yo peze apre D2 blokaj nan NAc a efè a lakòz yon tandans (p = 0.08; Figi 7B) gen anpil chans akòz varyabilite debaz segondè nan levye peze (estanda erè = 86 pou machin ak 41 pou kondisyon dwòg, ranje levye aktif peze sou machin soti nan 57 a 707 près). Retire pi wo rat la reponn soti nan rezilta yo done seri nan p = 0.001. Miyò rat la retire te montre 707 près sou machin ak sèlman 303 sou dwòg, konsa tou sipòte konklizyon an jeneral. Ni antagonist dopamine reseptè chanje levye peze nan levye a inaktif. Chow konsomasyon pa te chanje pa blokaj la D2 nan NAc la ( Figi 7C).

  • Full-gwosè imaj (29 K)
  • Figi 6.  

    Efè intra-NAc koki D1 reseptè blokaj sou privasyon manje-induit elevasyon nan konpòtman rekonpans manje ak chow hyperphagia. Pre-tretman ak antagonist nan reseptè D1, SCH-23390, atenye ogmantasyon nan privasyon manje-pwovoke nan rekonpans sikwoz touche (A), ak kantite près aktif levye pandan y ap aktivite a nan levye a inaktif pa te afekte pa nenpòt nan tretman yo (B) . Chow hyperphagia pa te atenye pa NAc blokaj selektif nan reseptè D1 (C). Valè yo montre kòm vle di + SE. n = 20. **p <0.01.

  • Full-gwosè imaj (30 K)
  • Figi 7.  

    Efè intra-NAc koki D2 reseptè blokaj sou privasyon manje-induit elevasyon nan konpòtman rekonpans manje ak chow hyperphagia. Pre-tretman ak antagonis reseptè D2, eticlopride hydrochloride (ETC), redwi privasyon manje-pwovoke ogmantasyon nan rekonpans sikwoz ou touche (A), ak tandans diminye kantite près levye aktif (B). Aktivite a nan levye a inaktif pa te afekte pa nenpòt nan tretman yo (B). Chow hyperphagia pa te atenye pa NAc koki blokaj selektif nan reseptè D2 (C). Valè yo montre kòm vle di + SE. n = 7. **p <0.01.

NAN. Manje privasyon-induit chanjman nan dopamine ki gen rapò ak ekspresyon jèn nan NAc

Jèn lannwit lan te gen yon enpak siyifikatif sou ekspresyon nan mRNA nan plizyè Dopamine ki gen rapò jèn nan NAc a. Ekspresyon nan ARNm nan dopaminè D2 reseptè te siyifikativman redwi pandan y ap Dopamine reseptè D5 mRNA te elve. Dopamine reseptè D1, D3, COMT ak MAO mRNAs pa te chanje pa jèn lan lannwit lan (Figi 8). D1 ak D2 reseptè yo konsidere kòm reseptè a Dopamine pi abondan nan sèvo a pandan y ap D3 ak prezans D5 nan CNS se yon anpil restriksyon. Se poutèt sa nou konpare nivo yo mRNA nan accumbens yo nan D5 reseptè D1 e te rive nan 2%; yon relasyon ki sanble te detekte pou D3 ak D2 (done yo pa montre). Se konsa, isit la nou konfime ke nan NAc majorite nan dopamine reseptè mRNA se te fè leve nan sa yo ki an D1 ak D2 reseptè pandan y ap D3 ak D5 reseptè reprezante sèlman yon ti fraksyon nan total la dopamine reseptè mRNA detekte nan NAc a.

  • Full-gwosè imaj (21 K)
  • Figi 8.  

    Nwayo accumbens dopamine siyal ki gen rapò ak ekspresyon jèn detekte apre restriksyon manje. Valè yo montre kòm vle di + SE. *p <0.05.

4. Diskisyon

Rezilta prensipal yo nan etid aktyèl la endike ke dopamine siyal nan koki NAc la se yon medyatè nesesè en nan efè ghrelin a sou rekonpans manje. Rezilta yo endike ke D1-tankou ak D2 reseptè nan koki a nan NAc yo se eleman kle nan ghrelin aktive sikwi a epi yo esansyèl pou VTA aplike ghrelin fè egzèsis efè li yo sou konpòtman rekonpans manje. D1-tankou ak D2 reseptè siyal nan NAc la (koki) yo pa, sepandan, esansyèl pou kapasite ghrelin a ogmante konsomasyon chow. Done sa yo sijere yon divergence nan sib yo neral pou ghrelin ki kontwole ranfòsman manje vs konsomasyon manje. Finalman konklizyon nou yo endike ke sikwi sa a angaje tou nan grelin andojèn kòm, nan yon eta de grangou, lè sikile nivo grelin yo wo, siyal dopamin nan NAc la obligatwa pou konpòtman an ogmante rekonpans manje.

Surprenante, pandan ke li klè ke grelin gen yon enpak sou sistèm dopaminergic la (Abizaid et al., 2006, Jerlhag et al., 2007, Kawahara et al., 2009 ak Weinberg et al., 2011), sa a se etid la premye yo demontre ke efè ghrelin a sou rekonpans manje mande pou NAc dopamine reseptè siyal (nan ka sa a, D1-tankou ak D2 siyal). Sa a parèt kòm yon kesyon enpòtan kòm lòt òmòn oswa neropeptid lye nan kontwòl apeti dènyèman yo te montre yo gen yon relasyon olye inatandi ak sistèm dopamin mesolimbic la. Leptin, pou egzanp, tankou grelin, gen reseptè sou newòn dopamine nan VTA a; pi fò nan sa yo newòn dopaminergic leptin-sansib, sepandan, pa pwojè nan striatum la, men olye innerv amygdala a (Hommel et al., 2006 ak Leshan et al., 2010). Melanocortin, yon neuropeptid anoreksigenic ki pisan ak reseptè nan VTA a, Kontrèman a sa ki ka prevwa pou yon ajan anorèksik, aktyèlman ogmante aktivite dopaminergic ak dopamine lage nan striatum la, pandan y ap byen klè diminye konpòtman konsomasyon manje ...Torre ak Celis, NAN, Lindblom et al., 2001 ak Kòn, NAN). Se yon lòt kouch konpleksite ajoute pa done ki endike ke Dopamine-efè a divilge nan grelin sanble yo dwe depann sou disponiblite a nan manje: NAc nivo dopamine detekte avèk microdialysis yo te sèlman ogmante pa periferik aplikasyon ghrelin nan rat ki te pèmèt yo manje apre administrasyon ghrelin. (tankou nan eksperyans kondisyon yo itilize nan etid la prezan) e yo te menm siprime pa grelin nan moun ki te refize aksè nan manje (Kawahara et al., 2009), yon efè dènyèman montre yo enplike opioid diferans wout siyal nan VTA a (Kawahara et al., 2013). De egzanp sa yo mete aksan sou konpleksite nan relasyon ki genyen ant manje peptides, disponiblite manje ak dopamine ak mete aksan sou enpòtans ki genyen nan etid eksplore sèvis piblik la nan efè ghrelin a sou sistèm dopamine nan konpòtman rekonpans manje.

Yon aspè ki enteresan nan rezilta yo se efè konparan nan NAc dopamine reseptè blokaj sou motivasyon manje vs konsomasyon manje. Miyò, nou konfime mank de efè siprime NAc dopamine siyal sou konsomasyon manje ghta-VTA pwovoke nan 2 etid endepandan: nan yon sèl paradigm yo te mezi a konsomasyon manje te fè imedyatman apre tès la operant reponn (pou ki manje sikwi rekonpans te kapab chanje ki vin apre. konsomasyon chow), epi, nan lòt la, se sèlman konsomasyon manje yo te mezire nan bèt yo san yo pa anvan tès opera. Anplis de sa, nan dezyèm eksperyans lan nou te kapab montre ke ko-aplikasyon tou de antagonist reseptè dopamine NAc a pa te gen okenn efè sou VTA ghrelin-pwovoke manje konsomasyon, ogmante sipò pou ipotèz la ki NAc dopamine siyal via D1-tankou ak D2 reseptè. pa obligatwa pou hyperphagia de grelin. Ansanm ak lefèt ke antagonist yo entèwonp VTA ghrelin-pwovoke manje motivasyon konpòtman, rezilta sa yo kolektif sijere yon divergence nan newo sikwi-downstream nan grelin vta, ak yon sèl branch kontwole konsomasyon manje ak lòt motivasyon manje / rekonpans lan. Li parèt ke grelin itilize dopamine pou chanje motivasyon manje men pa konsome. Précédemment, nou te montre ke ghrelin VTA angaje neuropeptide Y nan VTA a oaza pou kontwole konsomasyon manje ak opioid nan yon fason opoze.Skibicka et al., 2012a). Kidonk, deja egziste priyorite pou yon divergence nan kous la angaje pa grelin pou konsomasyon manje kont konpòtman ki motive manje.

Akumbal D1 ki tankou reseptè gen yon wòl byen etabli nan tou de ranfòsman dwòg ak manje ak yon etalaj de prèv anvan ki endike ke andedan-NAc D1-tankou antagonist perfusion diminye konpòtman objektif-oryante nan direksyon pou manje. Sistèmik tankou antagonist reseptè D1 diminye Replik- oswa kontèks-pwovoke pwòp tèt ou-administrasyon nan kokayin, ewoyin, nikotin ak alkòl [pou egzanp (...Weissenborn et al., 1996, Liu ak Weiss, NAN, Bossert et al., 2007 ak Liu et al., 2010)], en wòl kle de reseptè sa yo nan pratik orienté rekonpans yo. Done sa a prezan endike ke NAc D1 ki tankou reseptè yo se yon eleman esansyèl nan sikwiyèr la aktive pa vta-aji ghrelin. Sipòte, te aplikasyon periferik sa a antagonist D1 tou yo te diminye ghrelin-ranfòse rekonesans objè (Jacoby ak Currie, 2011). Sepandan, lè nou konsidere aplikasyon periferik sa a vize tout popilasyon neuronal ki eksprime D1 nan sèvo a epi ke popilasyon andeyò NAc a (pa egzanp, nan ipokanp la) ka gen yon gwo wòl nan aprantisaj ak memwa, li pa klè si popilasyon NAc la egzamine. isit la kontribye nan efè memwa amelyore ghrelin la.

Reseptè D2 souvan aji nan konsè ak D1; konsa anpil etid endike yon wòl nan reseptè D2 nan aspè nan pwosesis rekonpanse ak rekonpans konpòtman oryante. Sepandan, li enpòtan pou remake ke D1 ak D2 reseptè pa toujou aji nan menm fason an wrt rekonpans fonksyon. Nan amigdala a, pou egzanp, blokaj nan D1 reseptè diminye reentekrasyon nan replik-pwovoke kokayin k ap chèche, pandan y ap antagonist D2 ka aktyèlman amelyore konpòtman sa a (...Berglind et al., 2006). Izolman fonksyonèl sa a ka gen yon kontribisyon neuroanatomik tou, kòm reseptè D2 nan NAc sanble yo sèvi yon fonksyon olye opoze ak moun ki nan ipotalamik la. Pandan ke nan stimulation nan NAc nan reseptè D2 ka ogmante motivasyon manje, fè yon bèt plis chans fè egzèsis efò yo jwenn manje, nan eksitasyon an ipotalamik nan reseptè D2 se klè anoreksik (Leibowitz ak Rossakis, NAN ak Nowend et al., 2001). Li swiv ke li kapab difisil entèprete rezilta apre aplikasyon periferik nan D2-vize dwòg pou ki popilasyon yo reseptè sib yo lye ak opoze fonksyon. Sa a ta ka youn nan rezon ki eksplike poukisa, nan yon etid anvan, piki periferik nan yon antagonist D2 pa te gen okenn efè sou ghrelin-pwovoke reponn pou yon solisyon sikwoz. Yon lòt eksplikasyon posib se ke D2 se yon autoreceptor sou dopamin-pwodwi newòn yo nan substantia nigra ak VTA, kote aktivasyon li yo ka mennen nan yon repwesyon nan aktivite dopaminergic (Lacey et al., 1987). Se konsa, lè enjeksyon periferik, D2-vize medikaman te kapab potansyèlman jwenn aksè nan popilasyon reseptè sa a, pandan ke yo nan etid nou an sèlman NAc koki D2 reseptè yo te vize. Miyò, efè a nèt nan sistemik D1 ki tankou reseptè blokaj t 'bloke repons lan pou yon bwè sikwoz nan paradigm a menm (Overduin et al., 2012). Anplis de sa, sistemik, piki lar nan yon agonist D1 parèt amelyore preferans yo pou manje ki manjab pandan y ap piki sistemik nan yon agonist D2 diminye li (...Cooper ak Al-Naser, NAN). Kidonk, li sanble ke done nou yo ki endike yon efè siprime nan antagonist D1 sou grrelin-pwovoke motivasyon manje se nan liy ak an jeneral efè a nèt (siprime) nan eksitan D1 reseptè sou fonksyon rekonpans. Nan kontras, efè a nèt nan D2 popilasyon reseptè swiv pi sere avèk ki sa ki konnen sou reseptè yo D2 ipotalam, pase done yo prezante isit la pou NAc a.

Nan etid la prezan tou de D1 ki sanble ak D2 antagonistes yo te kapab bloke konpòtman aktyèl pou sikwoz la apre administrasyon ghrelin VTA epi apre yo fin privasyon manje sijere ke yon aksyon koperativ nan tou de reseptè nan NAc a bezwen pou grelin yo fè egzèsis efè li yo. Sa a fè sans lè w ap konsidere sitiyasyon an andojèn nan ki VTA-sòti dopaminergic tèminal lage dopamine nan koki a NAc ansanm aktive tout reseptè dopamine ki aksesib. Bezwen pou aktivasyon similtane tou de D1 ki tankou ak D2 reseptè te deja rapòte pou lòt konpòtman ki gen ladan ranfòsman (Ikemoto et al., 1997) ak aktivite lokomotè (Plaznik et al., 1989) osi byen ke tire nerono (Blan, NAN). Rezilta etid sa a endike blokaj yon sèl nan de reseptè dopaminèji yo te ase pou redwi konpòtman sa yo menm jan blokaj swa youn nan moun ki te reseptè yo te ase pou redwi konpòtman Sikrosis ki te kondwi. Mekanis ki dèyè entèraksyon sa a pa klè. Gen kèk newòn nan NAc coexpress tou de D1 ak D2 récepteurs. Yon posibilite se patisipasyon etewodimè yo egzije pou repons rekonpans lan, fòmasyon etewodimè yo pa D1 ak D2 reseptè yo te rapòte dènyèman e yo te montre kouti sa a pou kontribiye nan konpòtman depresyon tankou (Pei et al., 2010). Malgre sa, rezilta nou yo endike ke D1 ak D2 siyal nan NAc a pa redondants, epi chak reseptè bezwen pou transmèt efè ghrelin la sou rekonpans manje depi blokaj endividyèl te efikas nan atenu repons rekonpans lan. Anplis de sa, depi blokaj endividyèlman pa te efikas pou ipèrfagya grelin, nou te evalye separeman posibilite a si D1 ak siyal D2 te redondants pou chow konsomasyon, sa vle di blokaj similtane tou de ta bezwen pou elimine repons lan. Sa a, sepandan, pa t 'ka a kòm hyperphagia grelin pa te afekte pa blokaj la similtane nan D1 ak D2 reseptè nan NAc a. Se konsa, pou kont li oswa nan konbinezon NAc koki D1 la ak D2 reseptè siyal se pa sa itilize pa grelin pou ogmante konsomasyon chow.

Isit la, nou vize D1 ki tankou ak D2 reseptè nan koki a nan NAc a. Fonksyon nan koki ak nwayo nan NAc a sanble yo absòbe nan kèk degre espesyalman ak nwayo chanjman yo anba a nan dwòg pwòp tèt ou-administrasyon lye nan Replik disrè ak koki a ke yo te pi enfliyan nan kontèks depann dwòg pwòp tèt ou-administrasyon (Bossert et al., 2007). Se disosyasyon sa a fonksyonèl ki te sipòte pa koneksyon yo neuroanatomical, kote nwayo a resevwa plis opinyon soti nan amygdala a ak koki a se pi peple anprente pa ipokanp a (Groenewegen et al., 1999 ak Floresco et al., 2001). Rat ap tou pwòp tèt ou-administre konbinezon an nan D1 ak D2 agonist reseptè sèlman nan koki a nan NAc epi yo pa nan nwayo a (...Ikemoto et al., 1997), ki endike ke aksyon koperativ yo sou rekonpans se sitou lye nan rejyon an koki vize isit la.

Nan etid la prezan, nou te eksplore espesyalman, enpak la nan siprime NAc dopamine siyal sou konsomasyon manje ak manje motivasyon konpòtman kondwi pa vta-aplike ghrelin. Li ta dwe note, sepandan, ke grelin ka kondwi tou konpòtman manje pa aktive wout aferan VTA la. Pou egzanp, ghrelin te montre amelyore manje ki ranfòse konpòtman pa aktive orèzin newòn nan lateral la ipotalamik (Perello et al., 2010), yon gwoup selil orexinèrjik ki pwojè VTA a ak estimile divilgasyon dopamineNarita et al., 2006). Pandan ke etid nou an lè l sèvi avèk neuroanatomy ak neuropharmacology espesyalman disek chemen an VTA-NAc, nan yon sitiyasyon andojèn ghrelin lage nan sikilasyon an chans chans stimul VTA a kòm pwi kòm nwayo lòt nan sèvo eksprime reseptè ghrelin ak eiperent projections nan VTA la. Se konsa, nan yon sitiyasyon fizyolojik, se enpak la nan grelin distribye sou anpil sit nan sèvo a ki gen anpil chans aji nan konsè. Konsèp nan yon òmòn oswa yon neropeptid aji sou anpil sit distribye nan sèvo a soti nan kote li ka provoke yon rezilta menm jan an, pou egzanp yon chanjman nan konsomasyon manje, se pa nouvo epi li te deja ke yo te pwopoze ak evalye pou leptin ak melanocortin (Grill, NAN, Leinninger et al., 2009, Skibicka ak Grill, NAN ak Faulconbridge ak Hayes, NAN).

Se privasyon Manje ki asosye ak nivo segondè nan ghrelin sikile. Nan kondisyon de privasyon manje prezantasyon manje provok yon lage Dopamine nan NAc a (Kawahara et al., 2013). Li swiv ke eta nitrisyonèl, pouvwa tou enfliyanse Dopamine siyal nan NAc a, enpak la nan privasyon manje sou mRNA ekspresyon nan reseptè dopamine (D1-tankou reseptè (D1, D5) ak D2-tankou reseptè (D2, D3)) ak dopamine degrade. anzim (MAO, COMT) evalye nan etid sa a. Pandan ke privasyon manje pa t 'chanje ekspresyon an mRNA nan nenpòt nan anzim yo dopamine degrade mezire, nou te wè yon règleman diferans nan D5 vs D2 reseptè. Ekspresyon de D5 reseptè te ogmante pa prèske 30% pandan y ap D2 reseptè mRNA a te redwi pa sou 20%. Ki konsistan avèk divergence sa a, aplikasyon an menm tan an D1 ki sanble ak agonist reseptè D2 te deja montre desann-kontwole reseptè D2 men yo upregulate reseptè D1 nan substantia nigra a (ak ak yon tandans menm jan an nan NAc a) (Subramaniam et al., 1992). Enteresan, efè yo nan privasyon manje sou NAc presyon reseptè dopamine konvèje ak done nou yo demontre yon wòl pou D1-tankou (ki gen ladan D5) ak D2 reseptè nan jèn-pwovoke motivasyon pou manje.

Yon opozisyon nan etid nou an, se sa ki privasyon manje ogmante sikile nivo grelin nan pou lòt reseptè ghrelin popilasyon deyò nan VTA a kapab potansyèlman ap aktive. Se konsa, pandan privasyon manje se yon fason andojèn ak plis fizyolojik ki enpòtan pou ogmante grelin, li pa pèmèt pou eksitasyon VTA selektif. Nou pa ka Se poutèt sa elimine posibilite ke chanjman reseptè Dopamine yo detekte nan NAc a se yon rezilta nan aktivite grelin nan zòn deyò nan VTA a ak yon enfliyans endirèk sou NAc a. Finalman, li ta dwe te note ke lyen done nou yo san manje nan chanjman ki fèt nan NAc dopamine ekspresyon reseptè men eksperyans plis ta dwe oblije montre medyasyon nan la (ghrelin-stimulé) vta-NAc dopaminergic pwojeksyon nan efè sa a, epi, tout bon, yo eksplore wòl la. nan lòt wout ak sistèm transmetè nan efè sa a, tankou ipotalam lateral la (jan yo diskite pi wo a).

Depi anpil nan substrats yo newobiolojik yo komen nan tou de depandans dwòg ak manje dezòdone, li posib ke rezilta prezan yo se indicative de yon wòl D1 ki tankou ak D2 reseptè nan dwòg ak efè ranfòse alkòl nan grelin.Dickson et al., 2011). Tou de rekonpans manje ak kokayin mennen nan yon lage nan dopamine nan NAc a (Hernandez ak Hoebel, 1988). Blokaj nan D1 oswa D2 reseptè diminye konpansasyon rekonpans pou dwòg nan abi, alkòl ak nikotin. Depi yon kontribisyon konsiderab nan grelin nan konsomasyon oswa konpòtman rekonpans pou tout sibstans sa yo te rapòte deja, li se olye chans ke ghrelin-VTA-dopamine-NAc sikui yo ki dekri isit la se ki enpòtan pou yon etalaj de konpòtman rekonpans epi yo pa sèlman pou manje. Ka sipò preliminè pou lide sa a dwe tire nan done demontre ke privasyon manje ka retabli ewoyin k ap chèche ki se bloke pa blokaj nan D1-tankou reseptè (Tobin et al., 2009).

Done nou yo bay nouvo konesans sou yon entegrasyon nan de kle manje rekonpans ki lye sistèm siyal: sikwi yo VTA-kondwi ki reponn a òmòn nan orejjenik, grelin, ak sikui yo NAc dopamine-reponn. An patikilye nou montre ke byen dokimante ghrelin a VTA-lye efè sou konpòtman manje-motive mande pou D1 ak D2 siyal nan NAc la. Done nou yo tou endike ke VTA-kondwi (D1 / D2-depandan) efè ghrelin sou rekonpans manje enplike sikwi divèjan ak sa ki enpòtan pou konsomasyon manje, menm jan ni antagonis afekte konsomasyon manje grel-induit lè delivre nan NAc la. Finalman, etid nan rat grangou (lannwit lan jene yo e pakonsekan, hyperghrelinemic) rat enplike NAc D1 / D2 siyal nan efè yo nan grelin andojèn sou konpòtman manje-motive. Se konsa, mekanis ak terapi entèfere ak siyal dopamine nan NAc a parèt gen enpòtans pou efè grel-medyatè sou sistèm nan rekonpans, ki gen ladan moun ki lye nan kontwòl manje yo e pakonsekan, obezite ak tretman li yo.

Deklarasyon Divilgasyon

Otè yo pa gen anyen pou yo divilge.

Remèsiman

Travay sa a te sipòte pa la Konsèy Rechèch Syèd pou Medsin (2011-3054 KPS ak 2012-1758 SLD), Komisyon Ewopeyen an Setyèm chapant sibvansyon (FP7-KBBE-2010-4-266408, Full4Health; FP7-HEALTH-2009-241592; EurOCHIP; FP7-KBBE-2009-3-245009, NeuroFAST), Forskning ak Utvecklingsarbete / Avtal om Läkarutbildning ak Forskning Göteborg (ALFGBG-138741), la Fondasyon Swedish pou Rechèch Estratejik Sant Sahlgrenska pou rechèch kadyo-vaskilè ak metabolik (A305 – 188), ak NovoNordisk Fonden. Finansè yo pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid, koleksyon done ak analiz, desizyon yo pibliye, oswa preparasyon nan maniskri la.

Referans

  •  
  • Otè korespondan. Depatman andokrinoloji, Enstiti pou nerosyans ak fizyoloji, Akademi Sahlgrenska nan University of Gothenburg, Medicinaregatan 11, PO Box 434, SE-405 30 Gothenburg, Syèd. Tel .: +46 31 786 3818 (biwo); faks: +46 31 786 3512.

Copyright © XN Otè yo. Pibliye pa Elsevier Ltd.