Manje 'tenten-manje' pwodui ogmantasyon rapid ak ki dire lontan nan reseptè NAc CP-AMPA; Enplikasyon pou amelyore motivasyon Replik-induit ak Dejwe Manje (2016)

Neuropsychopharmacology. XNUMS Jul 2016. doi: 7 / npp.10.1038.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Abstrè

Ankouraje yo manje yo enfliyanse pa stimuli nan anviwònman an ki asosye ak manje (siyal manje). Moun ki obèz yo pi sansib a siyal manje, rapòte pi fò bzwen ak konsome pòsyon pi gwo apre ekspozisyon Replik manje. Accumbens nwayo a (NAc) medyasyon siy deklanche repons motivasyonèl, ak aktivasyon nan NAc a deklanche nan yon siyal manje yo pi fò nan moun ki gen sansib a obezite. Sa a te mennen nan lide ki fè chanjman nan fonksyon NAc menm jan ak moun ki anba abitid dwòg ka kontribye nan obezite, patikilyèman nan obezite-moun ki fasil.

Repons motivasyon yo medyatè an pati pa NAc AMPA reseptè (AMPAR) transmisyon ak dènye travay montre ke Replik-deklanche motivasyon amelyore nan rat obezite-sansib apre konsomasyon rejim 'tenten-manje'. Se poutèt sa, isit la, nou detèmine si NAc AMPAR ekspresyon ak fonksyon ogmante pa konsomasyon rejim 'tenten-manje' nan obezite-siseptib vs-rezistan popilasyon lè l sèvi avèk tou de modèl elve ak selektif elve nan sansibilite. Anplis de sa, kokayin induit aktivite lokomotè te itilize kòm yon jeneral 'li soti' nan fonksyon mesolimbic apre konsomasyon 'tenten-manje'. Nou jwenn yon repons lokomotè sansibilize nan kokayin nan rat ki te pran pwa sou yon rejim 'tenten-manje', ki konsistan avèk pi gwo reyaksyon nan sikui mesolimbic nan gwoup obezite-sansib.

Anplis de sa, manje 'tenten-manje' ogmante NAc kalsyòm-pèmeyab-AMPAR (CP-AMPAR) fonksyon sèlman nan rat obezite-sansib. Ogmantasyon sa a te fèt rapidman, pèsiste pou semèn apre konsomasyon 'tenten-manje' sispann, ak anvan devlopman obezite.

Done sa yo konsidere kòm nan limyè nan ranfòse motivasyon-deklanche motivasyon ak fonksyon striatal nan obezite-rat sansib ak wòl nan NAc CP-AMPARs nan motivasyon ranfòse ak dejwe.

PMID: 27383008

Doi: 10.1038 / npp.2016.111

entwodiksyon

Malgre ke ankouraje yo manje yo reglemante pa grangou, sasyete, ak demann enèji yo, yo yo tou enfliyanse fòtman pa stimuli nan anviwònman an ki asosye ak manje (siyal manje). Pou egzanp, nan moun ki pa obèz, ekspoze a siyal manje ogmante bzwen manje ak kantite lajan an nan manje boule (Fedoroff et al, 1997; Soussignan et al, 2012). Moun ki obèz yo plis sansib a sa yo pwopriyete motivasyonèl nan siyal manje, ki rapòte pi fò-deklanche bzwen manje ak konsome pòsyon pi gwo apre ekspozisyon Replik manje (Rogers ak Hill, NAN; Yokum et al, 2011). Resanblans konpòtman sa yo ant bwè manje ak medikaman yo te mennen konsèp ke 'depandans manje' pwovoke pa konsomasyon manje ki gen anpil sik ak grès ki ka kontribye nan epidemi obezite aCarr et al, 2011; Epstein ak Shaham, NAN; Kenny, 2011; Rogers ak Hill, NAN; Volkow et al, 2013).

Prèv majorite soti nan syans imen sijere ke Replik ki deklannche bzwen manje nan moun ki obèz enplike nan chanjman nan fonksyon nan nwayo accumbens yo (NAc), yon rejyon ki te depi lontan te konnen medyasyon motivasyon pou manje ak rekonpans dwòg, men sa ki de pli zan pli enplike nan obezite . Pou egzanp, syans imen fMRI montre ke aktivasyon nan NAc a deklanche nan yon siyal manje yo pi fò nan moun obèz (Stice et al, 2012; Volkow et al, 2013; Ti, NAN). Anplis de sa, ranfòse responsivity nan NAc a siyal manje predi lavni pwa pran ak difikilte pou nan pwa pèdi nan moun (Demonstrasyon et al, 2012; Murdaugh et al, 2012). Nan rat, rejim alimantè-pwovoke obezite pwodui ranfòse repons motivasyonèl nan siyal manje, patikilyèman nan obezite-popilasyon sansib (Brown et al, 2015; Robinson et al, 2015). Ansanm done sa yo sijere ke konsomasyon nan gra, ki gen sik manje pwodwi neuroadaptasyon nan NAc fonksyon ki ka amelyore pwosesis motivasyonèl.

Nan tou de rat ak moun, emotivite nan obezite ka gen yon wòl enpòtan nan efè nan gou, ki gen anpil kalori 'tenten-manje' sou fonksyon neral ak konpòtman (...Albuquerque et al, 2015; Geiger et al, 2008; Robinson et al, 2015; Stice ak Dagher, 2010). Malgre ke li difisil a adrese wòl nan emotivite nan imen, syans nan rat yo te montre ki rejim alimantè ki induit altènasyon nan sistèm mesolimbic ak motivasyon yo pi pwononse nan obezite-sansib. vs -rat rezistanGeiger et al, 2008; Vollbrecht et al, 2016; Robinson et al, 2015; Valenza et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Se konsa, done resan sijere ke konsomasyon nan 'manje tenten' ka pwodwi distenksyon distenksyon nè nan siseptib vs popilasyon rezistan.

AMPA-kalite glutamate reseptè (AMPARs) bay sous prensipal la nan eksitasyon NAc a, ak kapasite a nan siyal manje yo deklanche manje kap chèche depann an pati sou deklanchman nan AMPARs nan nwayo a NAc (Di Ciano et al, 2001). Anplis de sa, konsomasyon nan ki gen sik, manje gra ak obezite ka chanje transmisyon eksitasyon nan NAc a (...Tukey et al, 2013; Brown et al, 2015). Anplis de sa, dènye travay nan laboratwa nou an ak lòt moun te montre ke motivasyon deklanche-ogmante se ogmante nan obezite-popilasyon sansib (Robinson et al, 2015; Brown et al, 2015). Objektif etid aktyèl la se pou detèmine kijan konsomasyon manje endezirab nan rat obezite ak reziste afekte ekspresyon AMPAR ak transmisyon nan nwayo NAc, kòm NAc AMPAR medyatè-deklanche dwòg chèche men yo pa te egzamine nan rejim alimantè ki pwovoke modèl obezite. Anplis de sa, te kokayin-pwovoke lokomotè aktivite kòm yon jeneral 'li soti' nan fonksyon mesolimbic, kòm ranfòse responsivity nan sikwi mesolimbic ogmante enpak la motivasyonèl nan siyal manje (Wyvell ak Berridge, NAN, 2001).

De modèl wonjè konplemantè yo te itilize yo nan lòd yo detèmine wòl nan emotivite nan 'tenten-food'-pwovoke chanjman nan NAc AMPARs. Premyèman, demen rat Sprague-Dawley bay 'tenten manje' yo te idantifye kòm 'gayan' ak 'ki pa Peye-gayan' (tankou nan. Robinson et al, 2015), apre yo fin diferans konpòtman ak nè yo te mezire. Malgre ke enfòmatif, modèl sa a mande pou endiksyon nan pran pwa ak manipilasyon rejim alimantè yo nan lòd yo idantifye popilasyon sansib. Se konsa, nou tou egzamine efè yo nan tenten-manje nan rat oaza pouse yo oswa rezistans nan rejim alimantè ki pwovoke obezite (Levin et al, 1997; Vollbrecht et al, 2015, 2016).

Tèt paj la

Materyèl ak metòd

Sijè

Rat yo te pè-loje sou yon ranvèse orè limyè-nwa (12 / 12) ak aksè gratis nan manje ak dlo nan tout e yo te ki gen laj 60-70 jou nan kòmansman eksperyans lan. Gason Sprague-Dawley rat yo te achte nan men Harlan. Obezite-ki gen tandans ak rezistan rat te elve nan kay la. Liy sa yo te etabli orijinalman pa Levin et al (1997); Breeders yo te achte nan men Taconic. Enklizyon nan rat depase pèmèt konparezon ak pi laj literati ki egziste deja, pandan y ap oaza rat elve pèmèt nou diferansye chanjman akòz obezite. vs manipilasyon rejim alimantè. Yo te mezire pwa 1 – 2 fwa pou chak semèn. Tout pwosedi yo te apwouve pa Komite UM sou Itilizasyon ak Swen Bèt yo.

Rejim alimantè Junk-yo ak Idantifikasyon rat-Sipèseblite Obezite ak -Résistant Outbred Rats

'Manje tenten' la se yon brase nan: bato orijinal pòmdole (n), bonbon orijinal bonbon krèm (XN), manba Jif (XN), nèskik an poud (XN), poud Rejim laboratwa 40 (XN; g;% nan kalori: 130% grès, 130% pwoteyin, 130% idrat kabòn; 5001 kcal / g), ak dlo (200 ml) konbine nan yon processeur manje. Se konpozisyon rejim alimantè ki baze sou etid anvan etabli subpopulations (Levin et al, 1997; Robinson et al, 2015). K- vle di gwoupman ki baze sou pran pwa apre 1 mwa nan tenten-manje yo te itilize yo idantifye obezite-sansib (Junk-Manje-gayan) ak obezite ki reziste (Junk-Manje-ki pa Peye-gayan) gwoup yo. Metòd estatistik sa a bay yon separasyon san patipri ki ka aplike inifòmman nan tout etid yo (MacQueen, NAN). Anplis de sa, nou te detèmine ke sa a se yon pwen tan pi bon pou fiable idantifye subpopulasyon yo (Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016; obsèvasyon pibliye).

Kokayin ki indwi lokomosyon

Aktivite Lokomoteur te mezire nan chanm (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) ekipe ak travès photocell. Rat yo te mete nan chanm pou yon peryòd min abite 40 anvan yo resevwa yon piki nan saline (1 ml / kg, ip), swiv XN pita pita pa kokayin (1 mg / kg, ip). Dòz sa a te chwazi ki baze sou etid dòz-repons anvan (Oginsky et al, 2016; Ferrario et al, 2005).

Andigman vs Ekspresyon Intracellular Pwoteyin

Tisi ki soti nan NAc (nwayo / koki) ak dorsal medyòm striatum (DMS) yo te ranmase ak trete lè l sèvi avèk etabli BS.3 apwòch retounenBoudreau et al, 2012) ki pèmèt deteksyon an nan sifas selil vs ekspresyon intracellular pwoteyin. Echantiyon DMS yo te enkli pou detèmine si diferans yo te selektif sou NAc a. Pou chak rat, tisi te izole, koupe (McIllwain elikoptè; 400 μm tranch; St Louis, MO), ak enkibasyon nan yon CSF ki gen 2 mM BS.3 (KMEN min, NUMD ° C). Crosslinking te sispann ak glisin (30 mM; 4 min), tranch yo te omojeneize nan lysis tanpon (100 μl; nan mM: 10 HEPES; 400 NaCl, 25 EDTA, 500 DT, 2 fenormetil fliyò sulfonyl, 1 NaF, 1: pwotèz cocktèl inibitè mete mwen (Calbiochem, San Diego, CA), ak 20% Nonidet P-1 [v / v]; pH 100), ak estoke nan −0.1 ° C. Yo detèmine konsantrasyon pwoteyin pa tès BCA. Gade Boudreau et al (2012) pou detay konplè metodolojik.

BS3 echantiyon crosslinked yo te chofe nan echantiyon tanpon Laemmli tretman avèk 5% β-mercaptoethanol (70 ° C, 10 min), chaje (20 μg pwoteyin), ak elèktrofore sou 4-15% Bis-Tris gradyan anba redwi kondisyon yo. Pwoteyin yo te transfere sou manbràn PVDF (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Manbràn yo te rense, bloke (XN, h, RT, 1% (w / v) ak lèt ​​sèks ki pa nan grès TBS-Tween 5 (TBS-T; 20% Tween 0.05, v / v)), ak enkubasyon lannwit lan (20 ° C ) ak antikò primè (4: 1 nan TBS) nan GluA1000 (Thermo syantifik; PA1-1) oswa GluA37776 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 2-75). Manbràn yo te lave nan TBS-T, enkubasyon ak HRP-konjige segondè (Invitrogen, Carlsbad, CA; 002 h, RT), lave, ak benyen nan chemiluminescence-detekte substrate (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Imaj yo te akeri sou fim, ak Ponceau S (Sigma-Aldrich) te itilize detèmine pwoteyin total. Gwoup Mizik nan enterè yo te chiffre lè l sèvi avèk Imaj J (NIH).

Elektwofizyoloji

BS a3 pwosedi retikile ki dekri anwo a bay enfòmasyon sou ekspresyon sifas (sinaptik ak sibaptik siplemantè) nan subunit endividyèl AMPAR, tandiske done elektofizyolojik bay enfòmasyon sou AMPAR sinaptik fonksyonèl (tetram). Anrejistreman konplè-selil antètèl nan newòn mwayen epineux (MSNs) nan nwayo a NAc te fèt apre ekspozisyon tenten-manje nan rat depase ak oaza elve. Anvan preparasyon tranch, rat yo te anestezi ak chloral idrat (400 mg / kg, ip), sèvo yo te rapidman retire yo epi yo mete yo nan glas-frèt oksijeneyen (95% O2–5% CO2) aCSF ki gen (nan mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 glikoz, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 asid L-ascorbic, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2ak XNMX mOsm, pH 305. Tranch Coronal (7.4 μm) ki gen NAc a yo te fè lè l sèvi avèk yon microtome vibrasyon (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) ak pèmèt yo repoze nan oksijene aCSF (300 min). Pou anrejistreman aCSF (40 ml / min), CaCl2 te ogmante a 2.5 mM ak MgCl2 te diminye nan XNMM. Pipèt patch yo te rale soti nan 1 mm bor borilikatris vè (WPI, Sarasota, FL; 1.5-3 MΩ rezistans) ak plen ak yon solisyon ki gen (nan mM): 7 CsCl, 140 HEPES, 10 MgCl.2, KA NAN+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3, ak 285 mOsm. Anrejistreman yo te fèt nan prezans pikrotoksin (50 μM). Evoke EPSCs (eEPSCs) yo te pwovoke pa eksitasyon lokal (0.05-0.30 mA pulsasyon kare, 0.3 ms, delivre chak 20 s) lè l sèvi avèk yon elektwòd bipolè mete ~ 300 μm lateral nan newòn anrejistre. Kantite minimòm aktyèl ki nesesè pou pwovoke yon repons sinaptik ak <15% variabilité nan anplitid te itilize. Si yo te egzije> 0.30 mA, yo te jete newòn lan. AMEP-medyatè eEPSCs yo te anrejistre nan -70 mV anvan ak apre aplikasyon nan CP-AMPAR selektif antagonist naspm a (200 μM; tankou nan Conrad et al, 2008; Ferrario et al, 2011).

 

Estatistik

De-Vijini t-test, yon sèl-fason oswa de-fason repete ANOVAs mezi, nan Sidak pòs-hoc Plizyè konparezon tès, ak konparezon planifye ant obezite-ak rezistan gwoup yo te itilize (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Tèt paj la  

rezilta

Eksperyans 1

Sprague Dawley rat yo te ba tenten-manje lè l sèvi avèk yon apwòch ki mennen nan obezite nan kèk rat (tenten-Manje gayan) men se pa lòt moun (tenten-Manje ki pa Peye-gayan; Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Lè sa a, nou mezire repons lan nan yon piki sèl kokayin (yon sorti jeneral nan mesolimbic fonksyon), sifas yo vs entèkselilasyon ekspresyon nan subunit AMPAR, ak AMPAR-medyatè transmisyon nan nwayo a NAc lè l sèvi avèk tout-selil patch kranpon apwòch nan de popilasyon sa yo.

 
Pi gwo lokomosyon pwovoke kokayin nan Junk-Food-Gainers

 

Kòm espere, lè yo bay tenten-manje kèk rat te resevwa yon kantite lajan konsiderab nan pwa (tenten-Manje-gayan, N= 6) pandan ke lòt moun pa t '(tenten-Manje ki pa Peye-gayan, N= NAN; Figi 1a; de fason RM ANOVA: efè prensipal gwoup: F(1,9)= 11.85, p= NAN; gwoup × entèraksyon tan: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Rat sa yo te gen aksè a tenten-manje pou 5 mwa total pou pèmèt maksimòm separasyon ant gwoup yo. Lè sa a, yo te retounen nan laboratwa estanda chow (Laboratwa Rejim 5001: 4 kcal / g; 4.5% grès, 23% pwoteyin, 48.7% idrat kabòn; pousantaj nan kontni kalorik) pou yon 2 semèn peryòd tenten-manje privasyon evalye diferans ki pèsiste apre retire tenten-manje. Pwochen rat yo te bay yon sèl piki kokayin epi yo te kontwole aktivite lokomotè; objektif sa a te jwenn yon lekti jeneral nan fonksyon mesolimbic. Repons lan nan kokayin te pi gwo nan tenten-Manje-gayan vs Junk-Food-Non-GainersFigi 1b; de-fason RM ANOVA: gwoup × tan entèraksyon: F(21,168)= 2.31, p= NAN; Tès Sidak la, *p<0.05). Anplis de sa, pandan ke Junk-Food-Gainers te montre yon repons locomotè siyifikativman pi fò nan kokayin pase saline (de-fason RM ANOVA, tan × entèraksyon piki: F(6,30)= 2.39, p<0.05), tenten-manje-ki pa Peye-gayan pa t '. Lokomosyon pandan abitid ak apre saline pa t 'diferan ant gwoup (Figi 1b inset), ki konsistan avèk rapò anvan yo (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015).

 
Figi 1.

Figi 1 - Malerezman nou paka bay tèks altènatif aksesib pou sa. Si ou bezwen asistans pou jwenn aksè nan imaj sa a, tanpri kontakte help@nature.com oswa otè a

GluA1, men se pa GluA2, ekspresyon sifas ki pi gwo nan Junk-Manjeur-gayan pase ki pa Peye-gayan. (a) Junk-food pwodui konsiderab pran pwa nan yon sou nan rat sansib. (B) Manje tenten-manje ki te swiv pa privasyon tenten-manje ki asosye avèk yon repons sansibilize kokayin nan Junk-Manje-gayan (JF-G) konpare ak Junk-Manje-ki pa Peye-gayan (JF-N). Anndan montre lokomosyon pandan abitid ak apre piki salin. (c) Reprezantan efase nan ekspresyon GluA1 nan echantiyon ant retou NAc. (d, e) GluA1, men se pa GluA2, ekspresyon sifas ki pi gwo nan Junk-Manje-gayan konpare ak Junk-Manje-ki pa Peye-gayan apre tenten-manje privasyon, sijere ke prezans nan CP-AMPARs. Tout done yo montre kòm mwayèn ± SEM; *p

Figi konplè ak lejand (NOUK)Download Power Point glise (365 KB)

 

 

GluA1, men se pa GluA2, NAc ekspresyon sifas ki pi gwo nan Junk-Manje-gayan

 

Apre sa, nou egzamine sifas ak entèliyèl ekspresyon pwoteyin nan subunit AMPAR nan tenten-manje-gayan ak tenten-Manje-ki pa Peye-gayan. Majorite AMPAR yo nan NAc a se GluA1 / GluA2 ki genyen, ak kèk AMPARs GluA2 / 3, ak yon ti kantite GluA2-manke, CP-AMPARs (~ 10%; Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014). Se konsa, nou konsantre sou GluA1 ak GluA2 nivo ekspresyon, tankou sa a bay yon bon endikasyon de chanjman nan popilasyon sa yo diferan AMPAR. Abondans nan sifas ak intracellular GluA1 ak GluA2 pwoteyin mezire 1 semèn apre tès pou kokayin ki te indwi lokomotiv aktivite (Figi 1c – e). Etid anvan yo te etabli ke yon piki kokayin sèl pa chanje AMPARs nan moman sa a (Boudreau ak Wolf, 2005; Ferrario et al, 2010; Kourrich et al, 2007), ki pèmèt nou entèprete AMPAR diferans ki gen rapò ak rejim alimantè a (gade tou anba a). NAc ekspresyon sifas nan GluA1 te pi gwo nan tenten-Manje-gayan vs Junk-Food-Non-GainersFigi 1d; t8= 2.7, p= 0.03). Nan contrast, NAc GluA2 ekspresyon pa t 'diferan ant gwoup yo (Figi 1e). Anplis de sa, GluA1 ak GluA2 ekspresyon nan DMS nan sa yo menm rat te menm jan an ant gwoup (done yo pa montre), sijere ke chanjman nan AMPAR ekspresyon rive oaza nan NAc a. Yon ogmantasyon nan NAc GluA1 sifas ekspresyon nan absans chanjman nan sifas GluA2 sijere prezans nan CP-AMPARs (GluA1 / 1- oswa GluA1 / 3 ki gen reseptè). Sepandan, sa a dwe konfime lè l sèvi avèk metòd elèktrofizyolojik. Nou Se poutèt sa, fèt anrejistreman antik selil antye selil apre ekspozisyon tenten-manje detèmine si gen yon ogmantasyon nan kontribisyon nan CP-AMPARs transmisyon sinaptik nan NAn nan tenten-Manje-gayan.

 
CP-AMPAR-medyatè transmisyon ogmante nan tenten-Manje-gayan

 

Pou eksperyans elektwofizyolojik, yo te bay yon kòwòt separe rat yo manje tenten pou mwa 3 ak anrejistreman yo te fè apre 3 semèn nan privasyon tenten-manje. Pwosedi sa a te chwazi pou minimize twòp moun nan kaj akòz pran pwa, epi egzamine efè relativman ki dire lontan nan manje tenten. Nan kòwòt sa a, tout rat nan manje tenten yo te 'gayan', ki te genyen menm plis pwa pase Junk-Manje-gayan nan 1 kòwòt (3-mwa genyen: kowòt 1, 106.2 ± 9.7 g; 2 koòdone, ~ 132 ± 5.4 g) . Se poutèt sa, konparezon yo te fè ant Chow la (N= Selil 5, 3 rat) ak gwoup Junk-Food-GainerN= Selil 10, 7 rat). Pou evalye kontribisyon nan CP-AMPARs nan total AMPAR-medyatè transmisyon sinaptik, nou itilize selektif CP-AMPAR antagonist nan naspm (200 μM). Naspm pwodwi yon ti rediksyon nan eEPSC anplitid nan Chow-manje kontwòl yo (Figi 2a; De-fason ANOVA: efè prensipal nan naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), ki konsistan avèk rapò anvan yo ke CP-AMPARs kontribye 5 – 10% nan eEPSC ki baze sou AMPAR medyatè (eg, Scheyer et al, 2014). Sepandan, nan gwoup la manje tenten, naspm pwodui yon rediksyon siyifikativman pi gwo (...Figi 2b; t13= NAN; p= 0.046). Done sa yo montre ke CP-AMPARs yo ogmante nan tenten-Manje-gayan konpare ak Chow-manje rat. Anplis de sa, kòm kòwòt la itilize pou electrophysiology pa te bay kokayin, done sa yo fòtman sijere ke chanjman sa yo byochimik nan eksperyans la anvan reflete efè nan tenten-manje, pa ekspoze a sèl kokayin.

 
Figi 2.

Figi 2 - Malerezman nou paka bay tèks altènatif aksesib pou sa. Si ou bezwen asistans pou jwenn aksè nan imaj sa a, tanpri kontakte help@nature.com oswa otè a

Kontribisyon CP-AMPARs se pi gwo nan Junk-Manje-gayan vs chow-fed rat apre privasyon manje tenten. (a) anplitid nòmalize anvan (BL) ak aplikasyon apre benyen nan naspm antagonist CP-AMPAR (200 μM). Anndan montre eEPSCs egzanp anvan (nwa) ak apre naspm (wouj). (B) rediksyon an pa naspm se pi gwo nan tenten-Manje-gayan vs chow-fed rat. (c) Kote anrejistreman selil antye pou tout eksperyans. Zòn fonse a endike pozisyon jeneral anrejistreman ki fèt nan nwayo NAc a. Anrejistreman yo tonbe apeprè ant 2.04 ak 1.56 mm soti nan Bregma; figi adapte soti nan Paxinos ak Watson (2007). Tout done yo montre kòm mwayèn ± SEM; *p<0.05. Yon vèsyon plen koulè nan figi sa a disponib nan la Neuropsychopharmacology jounal sou entènèt.

Figi konplè ak lejand (NOUK)Download Power Point glise (267 KB)

 

 

Eksperyans 2

Done pi wo a nan rat depase yo konsistan avèk lide ki di tenten-manje preferansyèlman ogmante CP-AMPARs nan rat obezite-sansib. Sepandan, diferans sa a ta ka akòz devlopman nan obezite oswa preexisting diferans nan rat sansib. Pou adrese posiblite sa yo, nou fè etid menm jan an byochimik ak elèktrofizyolojik nan oaza koze obezite-ak tandans rezistan rat avèk ak san tenten-ekspoze manje. Paske nou konnen yon priori ki rat yo sansib a obezite, nou ka itilize modèl sa a diferansye preexisting diferans vs chanjman pwovoke pa tenten-manje.

 
Nivo GluA1 de baz yo sanble, men tenten-manje ogmante GluA1 ekspresyon nan rat obezite-ki gen tandans.

 

Premyèman, nou egzamine NAc ekspresyon AMPAR nan ki gen tandans obezite-ak rezidan rat bay chow oswa tenten-manje. Tisi NAk te ranmase epi li te retounen apre 1 mwa nan manje tenten ki te swiv pa mwa 1 nan tenten-manje privasyon. Yo te itilize yon ekspozisyon manje ki te pi kout yo itilize isit la pou ogmante posibilite nan eksperyans yo, menm jan selektivman elve kadav moun ki gen tandans pran pwa pi rapid pase popilasyon an. GluA1 ekspresyon te menm jan an nan obezite ki gen tandans ak-reziste rat yo bay chow (figi 3, ba solid; N= 6 / gwoup), ki sijere ke nivo debaz yo nan GluA1 ki gen AMPARs yo sanble nan rat sansib. Sa a se ki konsistan avèk rezilta elèktrofizyolojik anvan ki montre ke AMAJ ki baze sou medyasyon-transmisyon se menm jan an nan rat sa yo (Oginsky et al, 2016). Nan gwoup ki te manje manje tenten, abondans sifas ekspresyon GluA1 entansyalize (S / I) te ogmante nan tandans obezite, men se pa obezite ki reziste, rat konpare ak chow-fed kontwòl (Figi 3a: yon sèl fason ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= NAN; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= NAN, OSWA-JF N= 6). Sa a ogmantasyon nan S / mwen te akòz ogmantasyon ti tay nan ekspresyon sifas GluA1 (Figi 3b) ak ti tay rediksyon nan intracelulaire GluA1 (Figi 3c). Ankò, pa gen okenn diferans yo te jwenn nan GluA2 ekspresyon (done pa montre). Rezilta isit la ki konsistan avèk rezilta byochimik pi wo a nan rat depase epi montre ke diferans ki genyen nan AMPAR ekspresyon nan obezite-ki gen tandans rat yo se rezilta nan tenten-manje epi yo pa akòz diferans ki genyen fondamantal ant obezite ki gen tandans ak gwoup ki ka reziste.

 
Figi 3.

Figi 3 - Malerezman nou paka bay tèks altènatif aksesib pou sa. Si ou bezwen asistans pou jwenn aksè nan imaj sa a, tanpri kontakte help@nature.com oswa otè a

Abondans relatif nan NAc sifas GluA1 vs ekspresyon pwoteyin intracellulaire (S / I) ranfòse apre konsomasyon manje ak tenten ak privasyon sèlman nan rat ki gen tandans nan obezite. Sa a te akòz orè nan ekspresyon tou de sifas ak intracellular pwoteyin. (A) andigman rapò intracellular, (b) sifas ak (c) ekspresyon intracellular nan GluA1 pwoteyin nan obezite ki reziste (OU) ak obezite-tandans (OP) rat yo bay chow oswa tenten-manje. Tout done yo montre kòm mwayèn ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Figi konplè ak lejand (NOUK)Download Power Point glise (278 KB)

 

 

Junk-food ogmante NAc transmisyon CP-AMPAR-medyatè nan rat obezite ki gen tandans nan absans diferans ki genyen nan pwa oswa tenten-konsomasyon manje.

 

Next nou detèmine si tenten-manje konsomasyon nan absans la nan pwa pran ase pou amelyore NAc AMPARs. Yo te bay yon kòwòt separe rat oksijèn chow oswa tenten-manje pou 9-10 jou (pou misyon pou minimize devlopman nan obezite) ki te swiv pa 2 semèn nan tenten-manje privasyon ak mezi nan CP-AMPAR-medyize transmisyon jan sa dekri anwo a. Naspm redwi AMPAR-medyize anplitid nan eEPSC nan tout gwoup (Figi 4a; De-fason RM ANOVA: efè prensipal nan naspm: F(1,20)= 22.5, p= NAN; gwoup × entèraksyon dwòg: F(3,20)= 4.29, p= NAN; OP-JF ak OR-JF: N= 7 selil, 5 rat; OP-Chow: N= 4 selil, 3 rat; OSWA-Chow N= Selil 5, 3 rat). Sepandan, efè nan naspm te siyifikativman pi gwo nan obezite-tandans rat bay tenten-manje konpare ak tout lòt gwoup yo (Figi 4b: De-fason RM ANOVA, gwoup × entèraksyon tan: F(18,114)= 2.87, p= NAN; *p<0.05 OP-JF vs tout lòt gwoup yo; Figi 4c: yon sèl fason ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= NAN; OP-JF vs OU-JF ak OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Anplis de sa, efè a nan naspm te menm jan an nan OP-Chow, OR-Chow, ak OR-JF gwoup e li te konparab ak sa yo te wè nan rat outbred (pi wo a) ak deja rapòte bazal transmisyon CP-AMPAR (Conrad et al, 2008; Scheyer et al, 2014). Anplis de sa, pran pwa, pwa sou jou anrejistreman, ak kantite lajan an nan tenten-manje boule te menm jan an ant obezite-ki gen tandans ak gwoup-rezistans (Figi 4d e e). Se konsa, done sa yo montre ke konsomasyon nan manje tenten preferansyèlman ogmante CP-AMPARs nan obezite ki gen tandans rat anvan yo kòmanse aparisyon nan diferans pwa.

Figi 4.

Figi 4 - Malerezman nou paka bay tèks altènatif aksesib pou sa. Si ou bezwen asistans pou jwenn aksè nan imaj sa a, tanpri kontakte help@nature.com oswa otè a

Jis 10 jou nan manje tenten ki te swiv pa 2 semèn nan privasyon tenten-manje se ase yo pwovoke CP-AMPAR upregulation nan obezite ki gen tandans-men pa obezite ki reziste rat. Sa a ogmantasyon ki te fèt nan absans la nan diferans ki genyen nan konsomasyon manje ak pran pwa. (a) anplitid nòmalize anvan ak apre naspm (200 μM). Antre: Egzanp eEPSCs soti nan tenten-manje rat manje anvan (nwa) ak apre naspm (wouj). (b) Tan kou eEPSC anvan ak apre aplikasyon naspm. (c) rediksyon an nan naspm ogmante apre tenten-manje nan obezite ki gen tandans-men pa obezite ki reziste rat. (d) Ogmante pwa se menm jan ant gwoup yo. (e) Konsomasyon tenten-manje se menm jan ant gwoup yo. Tout done yo montre kòm mwayèn ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs tout lòt gwoup yo. Yon vèsyon koulè konplè nan figi sa a ki disponib nan la Neuropsychopharmacology jounal sou entènèt.

Figi konplè ak lejand (NOUK)Download Power Point glise (416 KB)

 

 

Yon posibilite se ke tenten-manje pwodui CP-AMPAR upregulation nan obezite ki reziste rat men ki efè sa a diminye apre 2 semèn nan tenten-manje privasyon. Pou adrese sa a, anrejistreman yo te fèt apre 1 jou nan tenten manje-privasyon nan yon lòt kòwòt nan obezite ki gen tandans-ak rat rezistan bay menm tenten an-ekspoze manje (9-10 jou; OSWA-JF: N= 7 selil, 4 rat; OP-JF: N= Selil 6, 3 rat). Yon fwa ankò, nou jwenn ke efè nan naspm te pi plis anpil nan gwoup la OP-JF (Figi 5a; de-fason RM ANOVA: efè prensipal nan naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; gwoup × naspm entèraksyon: F(1,11)= 13.75, p= NAN; Figi 5b: efè prensipal nan naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; gwoup × naspm entèraksyon: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, pòs-tès *p<0.05; Figi 5c: unpaired t-test: p= 0.001). Anplis de sa, mayitid nan efè naspm a nan gwoup la OR-JF te konparab ak chow kontwòl. Ansanm done sa yo montre ke tenten-manje pwovoke ogmantasyon nan CP-AMPARs ki absan nan obezite ki reziste rat apre tou de bonè ak fen peryòd privasyon. Anplis de sa, pran pwa ak konsomasyon manje yo te ankò menm jan an nan obezite ki gen tandans ak rat -resistant.Figi 5d e e). Se konsa, tenten-manje pwovoke ogmantasyon nan CP-AMPARs nan obezite ki gen tandans rat pa yo se akòz pran pwa oswa diferans ki genyen nan kantite lajan an nan tenten-manje boule. Finalman, pa gen okenn diferans yo te jwenn nan debaz eEPSC anplitid atravè tout gwoup yo etidye (Figi 5f yon sèl fason ANOVA anplifikasyon debaz: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Se konsa, diferans ki genyen nan sansibilite naspm pi wo a yo pa akòz diferans ki genyen nan repons debaz. Anplifikasyon anvan tout koreksyon anvan ak apre naspm pou tout done yo montre nan Figi 5f.

Figi 5.

Figi 5 - Malerezman nou paka bay tèks altènatif aksesib pou sa. Si ou bezwen asistans pou jwenn aksè nan imaj sa a, tanpri kontakte help@nature.com oswa otè a

Ogmantasyon manje endezirab-ogmante nan CP-AMPARs yo prezan apre jis XNIM jou nan tenten-manje privasyon nan obezite ki gen tandans-men pa obezite ki reziste rat. (a) anplitid nòmalize anvan (debaz) ak apre naspm (1 μM). Anèks: Egzanp eEPSCs soti nan tenten-manje rat manje anvan (nwa) ak apre naspm (wouj). (b) Tan kou anvan ak apre aplikasyon naspm. (c) rediksyon an nan naspm se pi gwo nan obezite ki gen tandans vs obezite ki reziste rat yo te junk-manje. (d) Ogmante pwa se menm jan ant gwoup yo. (e) Konsomasyon tenten-manje se menm jan ant gwoup yo. Tout done yo montre kòm mwayèn ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Rezime anplitid eEPSC endividyèl yo atravè tout etid yo (BL = debaz, N = + naspm; senbòl ouvè = gwoup chow, senbòl fèmen = gwoup tenten-manje, triyang = rat elve, sèk = rat obezite ki reziste, ak kare = rat obezite ki gen tandans). Yon vèsyon plen koulè nan figi sa a disponib nan la Neuropsychopharmacology jounal sou entènèt.

Figi konplè ak lejand (NOUK)Download Power Point glise (444 KB) 

Diskisyon

Enhanced Cue-deklanche ankouraje yo manje ak chanjman nan mesolimbic fonksyon yo panse yo kontribye nan obezite moun. Isit la nou jwenn ke se responsivity jeneral nan sikwi mesolimbic ranfòse nan rat ki siseptib a gwosè-pwovoke obezite. Anplis de sa, tenten-manje ogmante NAc CP-AMPAR fonksyon nan obezite-rat sansib. Sa a ogmante te prezan apre 1, 14, oswa 21 jou nan tenten-manje privasyon, sijere ke CP-AMPAR upregulation fèt rapidman ak pèsiste depi lontan-apre tenten-konsomasyon manje sispann. Pli lwen, dire a nan tenten manje-ekspoze pa t 'koresponn ak grandè a CP-AMPAR ogmante nan obezite-rat sansib. Finalman, upregulation sa a ki te fèt pi fasilman nan obezite-rat sansib ak anvan devlopman nan obezite.

Greater Responsivite nan Mesolimbic Sistèm nan Obezite-sansib Rat

Apre privasyon manje tenten, lokomosyon pwovoke kokayin te pi gwo nan Junk-Manjeur-gayan pase ki pa Peye-gayan, sa vle di, tenten-Manje-gayan yo te sansibilize konpare ak ki pa Peye-gayan. Sensibilizasyon Lokomoteur se yon siyifikatif nan chanjman nan fonksyon an nan sikwi mesolimbic ki amelyore motivasyon ankourajman pou manje ak rekonpans dwòg (Robinson ak Berridge, 2008; Vezina, NAN; Wolf ak Ferrario, NAN). Se konsa, repons lan sansibilize jwenn isit la se ki konsistan avèk ranfòse fonksyon mesolimbic ak ogmante repons motivasyonèl deja rapòte nan obezite-rat sansib (Robinson et al, 2015; Brown et al, 2015). Enpòtan, diferans ki genyen nan lokomosyon kokayin-pwovoke yo pa gen anpil chans akòz diferans ki genyen nan nivo yo nan kokayin reyalize. Espesyalman, lè l sèvi avèk menm dòz la kòm nan etid la kounye a, nou yo te montre ke konsantrasyon an nan kokayin nan striatum a se menm jan ant obezite ki gen tandans-ak rat rezistan kèlkeswa diferans ki genyen pwa (Vollbrecht et al, 2016) ak ki obèz vs rat ki pa obèz ki depase anpil ki gen anpil pwa montre menm repons lokomotè a kokayin anvan yo manje prive-yo.Oginsky et al, 2016).

Sansibilizasyon nan Junk-Manje-gayan pouvwa dwe akòz efè diferan nan tenten-manje sou sistèm mesolimbic nan obezite-rat sansib oswa ka reflete pre-egziste diferans. Ki konsistan avèk preexistant diferans, oaza elvaj obezite-rat yo gen plis sansib a efè lokomotè-aktive nan kokayin pase rat obezite ki reziste anvan nenpòt manipilasyon rejim alimantè (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016). Anplis de sa, lè yo teste apre tenten-manje ekspozisyon men san yo pa tenten-manje privasyon, anfetamin- ak lokomosyon pwovoke kokayin yo menm jan an ant Junk-Manjeur-gayan ak Junk-Manje-ki pa Peye-gayan, men ranfòse konpare ak chow-manje kontwòl (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015). Ansanm, done sa yo sijere ke sistèm mesolimbic yo sansibilize nan obezite-rat sansib anvan manipilasyon rejim alimantè e ke tenten-konsomasyon manje pèr neuroadaptasyon ki ka plis amelyore reyaktivite nan sistèm mesolimbic (gade Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016 pou plis diskisyon).

Tenten-Manje oksyèlman Ogmante NAc CP-AMPAR-medyatè Transmisyon nan Obezite-tandans Rat -.

Lè diferans ki genyen nan sifas yo vs ekspresyon intracellular nan NAc subunit AMPAR yo te egzamine, nou jwenn ogmantasyon nan GluA1, men se pa GluA2, ekspresyon sifas nan rat obezite-sansib. Modèl sa a te jwenn nan rat outbred idantifye kòm tenten-manje-gayan ak nan oaza elve rat obezite-ki gen tandans bay aksè gratis nan tenten-manje. Enpòtan, done byochimik ak elèktrofizyolojik kontwole yo montre nivo fondamantal AMPAR ekspresyon ak fonksyon yo menm jan an nan oksilyèman elve koze obezite-ak rezidan gwoup yo, ki konsistan avèk done elektwofiyolojik anvan yo (Oginsky et al, 2016). Se konsa, diferans ki genyen nan ekspresyon subunit AMPAR gen chans pou akòz manipilasyon nan rejim alimantè epi yo pa diferans fondamantal ant gwoup obezite-ak rezistans gwoup (gade tou anba a).

Kòm mansyone pi wo a, majorite nan NAc AMPARs yo GluA1 / GluA2 oswa GluA2 / GluA3 ki gen, ak GluA2-manke CP-AMPARs comprenant sèlman ~ 10% nan AMPARs (Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014; Gade tou Wolf ak Tseng, 2012 pou yon revizyon). Kidonk, yon ogmantasyon nan ekspresyon sifas GluAksNUMX san chanjman nan ekspresyon GluA1 apre konsomasyon tenten-manje nan rat siseptib sijere yon ogmantasyon nan rejim alimantè ki induit nan CP-AMPARs. Pou mezire dirèkteman transmisyon CP-AMPAR-medyatè, nou itilize apwòch patch konplèks selil-yo nan nwayo NAc ak mezire diferans ki genyen nan sansiblite a antagonist nan selektif CP-AMPAR, naspm, nan tenten manje a-yo ak chow-manje gwoup. Nou jwenn ke konsomasyon tenten-manje ogmante sansiblite nan naspm nan obezite-sansib, men pa obezite ki reziste, rat. Espesyalman, CP-AMPARs kontribye nan ~ 2% nan aktyèl la nan tenten-Manje ki pa Peye-gayan ak nan chow-manje ki gen tandans obezite-ak rezidan rat, ki konsistan avèk rapò anvan, men li te siyifikativman upregulated nan Junk-Manje-gayan ak obezite-ki gen tandans rat ekspoze a tenten-manje. Enteresan, yon grandè menm jan an CP-AMPAR upregulation te jwenn kèlkeswa dire a nan ekspoze (10 mwa, 3 mwa, oswa 1 jou). Anplis de sa, ogmantasyon sa a te prezan apre 10, 1, oswa 14 jou nan tenten-manje privasyon, sijere ke CP-AMPAR upregulation fèt rapidman ak pèsiste depi lontan-apre tenten-konsomasyon manje sispann.

Nou pwochen detèmine si wi ou non pran pwa oswa manje tenten-manje tèt li te responsab pou ogmantasyon sa a ki dire lontan nan CP-AMPARs. Eksperyans sa a egzije pou yo itilize nan oaza rat elve, kòm se pran rejim alimantè pwa pran pwa yo idantifye rat depase sansib. Obezite-ki gen tandans ak rezistan rat yo te ba tenten-manje pou jis XNX-9 jou anvan anrejistreman yo te fè. Sa a pwodwi menm jan pran pwa ak konsomasyon tenten-manje nan tou de gwoup yo. Sepandan, CP-AMPAR-medyatè transmisyon te toujou siyifikativman ogmante sèlman nan obezite-tandans rat. Se konsa, tenten-manje plis fasilman ogmante CP-AMPAR-medyize transmisyon nan rat obezite ki gen tandans. Anplis de sa, lefèt ke ogmantasyon sa a presedan devlopman obezite sijere ke chanjman neral sa a ka kondwi diferans konpòtman ki vin apre (gade tou anba a). Natirèlman, sa a pa anpeche posibilite ke plastisit plis ka akonpaye devlopman obezite a.

Malgre ke kèk etid yo egzamine wòl nan emotivite, yon sèl etid lè l sèvi avèk yon 'enkubasyon' nan Replik-pwovoke modèl bèwo 'bzwi' yo te jwenn yon rediksyon nan NAc rapò an AMPA / NMDA 21 apre dènye reyinyon oto-sikwazè sesyon an ((...)Konte et al, 2014). Kontrèman, yon etid separe te montre ke konsomasyon sikwoz pwodwi imedya (nan 24 h) men ogmantasyon modès nan CP-AMPARs nan NAc a (...Tukey et al, 2013). Malgre ke plizyè diferans pwosedi yo kapab kontribye, yon sèl diferans remakab se sa Konte et al (2014) seksyon Sagital itilize nan ki entrain PFC nan NAc a te majorite ankouraje, tandiske etid aktyèl la ak sa yo ki an Tukey et al (2013) itilize tranch koronal nan ki te yon melanj nan entru glutamatergic ankouraje. Sa a ogmante posiblite ki enteresan ke CP-AMPAR upregulation ka limite a entrain glutamatergic distenk nan NAc a (gade tou Lee et al, 2013; Ma et al, 2014). Sa ta dwe adrese nan etid alavni.

Mekanis (yo) ki pwovoke ogmantasyon ki dire lontan nan NAc CP-AMPAR yo mal konprann. Sepandan, nou dènyèman te jwenn ke entitisyonèl intrinsèques nan MSN nan nwayo NAc amelyore nan obezite ki gen tandans vs -resistan ratOginsky et al, 2016). Sa a ka diminye papòt la pou endiksyon plastisit nan obezite ki gen tandans moun. Pa egzanp, deklanchman D1-Dopamine reseptè amelyore AMPAR sifas ekspresyon (Wolf et al, 2003) ak manje gou ogmante NAc nivo dopamine. Se konsa, elevasyon tenten-manje ki indwi nan dopamine ka kontribye nan CP-AMPAR upregulation, byenke li se toujou klè ki sa ki gouvène yon selektif amelyorasyon alontèm nan CP-. vs ki pa CP-AMPARs.

Nou konnen, pa gen okenn etid egzamine chanjman nan AMPARs nan koki a NAc apre manipilasyon rejim alimantè ki konparab ak sa yo itilize isit la. Sepandan, yon etid te jwenn ke yon rejim alimantè ki gen anpil grès pa chanje dansite dendritik kolòn vètebral nan koki a NAc (Dingess et al, 2016). Nwayo a ak koki yo gen wòl diferan nan manje-ap chèche vs manje ak resevwa entriksyon glutamatergic distenk (Sesack ak Grace, NAN). Se konsa, posibilite ke efè ka diferan nan subregions sa yo ta dwe envestige nan lavni.

Ki siyifikasyon fonksyonèl CP-AMPAR Upregulation la?

Anplis de sa ki afekte plastisit ki vin apre (Cull-Candy et al, 2006), AMPAR yo fè medyasyon sou konpòtman pou chèche manje (yo vle deklare)Di Ciano et al, 2001) ak CP-AMPARs nan nwayo a NAc medyasyon ranfòse Reyon-deklannche kokayin-ap chèche nan enkubasyon nan modèl 'bzwen' (Wolf ak Tseng, 2012; Wolf, 2016). Nou dènyèman te jwenn ke rat obezite-sansib montre ranfòse apwòch, pi gwo invigoration nan manje-ap chèche (PIT) ak pi gwo ranfòsman kondisyone an repons a yon Replik manje apre tenten-konsomasyon manje (Robinson et al, 2015; ak obsèvasyon ki pibliye). Konpòtman sa yo medyatè an pati pa transmisyon glutamatergic nan NAc a. Se konsa, nou espekile ke ogmantasyon nan NAc CP-AMPARs pwovoke pa konsomasyon nan ki gen sik, manje gra ka kontribye nan ranfòse replik-deklannche manje-ap chèche nan obezite-popilasyon sansib. Natirèlman, ipotèz sa a bezwen yo dwe teste dirèkteman, men li se ki konsistan avèk wòl nan CP-AMPARs nan replik-deklannche kokayin-ap chèche.

Gen kèk diferans ki enpòtan pou remake ant regwolasyon manje ak enstalasyon kokayin CP-AMPARs. Ogmante kokayin ki ogmante nan NAc CP-AMPAR santral la mande pou ekspoze pwolonje nan kokay nan venn ak omwen 3 semèn nan retrè (Wolf ak Tseng, 2012). Nan contrast, ogmantasyon nan yo te jwenn isit la ki te fèt apre jis XNIM jou nan tenten-manje privasyon ak sèlman 1-9 jou nan tenten manje-ekspoze. Kapasite a nan manje tenten-yo pwodwi imedya ak chanjman ki dire lontan nan CP-AMPARs se yon ti jan etone, paske repete kokay ip oswa anfetamin oswa aksè limite nan kokayin oto-administrasyon pa ogmante CP-AMPARs (Nelson et al, 2009; Wolf ak Tseng, 2012). Anplis de sa, grandè a tenten-manje-pwovoke ogmantasyon nan CP-AMPARs ki konparab ak ogmantasyon yo te jwenn apre pwolonje kokayin pwòp tèt ou-administrasyon ak retrè ki medyasyon ranfòse Reyalize-deklannche kokayin-ap chèche (~ 40% isit la ak ~ 30% apre retrè kokayin) . Malgre ke difisil konparezon dirèk ak kokayin, li sanble ke tenten-manje ka pi fasilman pwovoke CP-AMPAR upregulation pase kokayin ak / oswa ka pwodwi ogmantasyon sa a via diferan mekanism.

Èske AMPAR upregulation ki gen rapò ak Enhanced kokayay-endike Locomotion nan Obezite-Resevwa akseptab?

Malgre ke pi gwo lokomosyon pwovoke kokayin nan rat obezite sansib se ki konsistan avèk ranfòse fonksyon mesolimbic, li se fasil ke sa a se akòz chanjman nan AMPAR ekspresyon oswa fonksyon. Premyèman, sansiblite pou lokomosyon pwovoke kokayin nan seleksyone elve rann obezite-ki gen tandans lè AMPAR ekspresyon ak fonksyon pa diferan ant gwoup sa yo (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016; rezilta aktyèl). Anplis de sa, etid anvan yo te montre ke sansibilizasyon lokomoteuz indwi pa repete kokayin piki pwodui ogmantasyon nan AMPAR ekspresyon ak fonksyon men ki chanjman sa a pa dirèkteman medyasyon ekspresyon an nan sansibilizasyon lokomotè (Ferrario et al, 2010). Olye de sa, ogmantasyon eksperyans nan pwovizyon nan NAc ekspresyon AMPAR ak fonksyon yo pi pre ki gen rapò ak amelyore motivasyon ankourajman.Wang et al, 2013; Ferrario et al, 2010; Wolf ak Ferrario, NAN).

Rezime ak Future Esplikasyon

Nou montre ke manje tenten-manje plis fasilman ogmante NAc CP-AMPAR ekspresyon ak fonksyon nan obezite-rat sansib. Nou espekile ke up-règleman CP-AMPAR kontribye nan ogmantasyon te deja obsève nan replik-deklanche motivasyon nan obezite-popilasyon sansib ak obèz (eg, Robinson et al, 2015), byenke tès dirèk sa a ta dwe fèt nan lavni. Etandone diskisyon kontinyèl yo sou kontribisyon nan 'dejwe manje' obezite (Brown et al, 2015; Carr et al, 2011; Epstein ak Shaham, NAN; Kenny, 2011; Volkow et al, 2013), li pral enpòtan pou detèmine nan ki nivo chanjman sa yo manje-pwovoke nan fonksyon striatal ka fè pati nan nòmal, pwosesis adaptasyon. vs maladaptiv, konpòtman 'depandans tankou'.

Tèt paj la

Finansman ak divilgasyon

Kokayin te bay pa pwogram nan ekipman pou dwòg NIDA. Travay sa a te sipòte pa NIDDK R01DK106188 CRF; MFO te sipòte pa NIDA T32DA007268. Sipò rechèch PBG te bay nan Michigan Rechèch Sant Dyabèt (NIH Grant P30 DK020572) ak Michigan Nitrisyon ak Obezite Rechèch Centre lan (P30 DK089503). Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Tèt paj la

Referans

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Revizyon aktyèl la nan jenetik nan obezite imen: soti nan mekanis molekilè nan yon pèspektiv evolisyonè. Mol Genet Genomics 290: 1190-1221. | Atik |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Yon pwoteyin kwa-ki lye ak esè analiz pou mezire ekspresyon sifas selil la glutamate reseptè souse nan nan sèvo rat apre nan vivo tretman yo. Curr Protoc Neurosci Chapter 5: Inite 5.30.1 – 5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Sansibilizasyon konpòtman nan kokayin ki asosye avèk ogmante ekspresyon sifas reseptè AMPA nan nwayo accumbens yo. J Neurosci 25: 9144-9151. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ et al (2015). Dejwe sinadik tankou twoub nan rejim alimantè-pwovoke obezite. Biol Sikyatri (e-Pib devan enprime).
  5. Carr KA, Danyèl TO, Lin H, Epstein LH (2011). Ranfòsman patoloji ak obezite. Curr abi dwòg Rev 4: 190–196. | Atik | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Fòmasyon nan accumbens GluR2-manke reseptè AMPA medyatè enkubasyon nan anvi kokayin. Nati 454: 118-121. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Tan-depandan diminye nan nwayo accumbens AMPA / NMDA rapò ak enkubasyon nan sikwoz bzwen nan rat adolesan ak granmoun. Sikofarmakoloji 231: 1675-1684. | Atik | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Règleman nan Ca2 + -permeabl reseptè AMPA: plastisite sinaptik ak pi lwen. Curr Opin Neurobiol 16: 288-297. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demonstrasyon KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Diferans endividyèl nan aktivite nwayo accumbens nan manje ak imaj seksyèl predi pran pwa ak konpòtman seksyèl. J Neurosci 32: 5549-5552. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, Kadinal RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Patisipasyon diferans nan NMDA, AMPA / kainate, ak reseptè dopamine nan nwayo accumbens nwayo nan akizisyon ak pèfòmans nan konpòtman apwòch pavlovyen. J Neurosci 21: 9471-9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Ekspozisyon nan yon rejim alimantè ki gen anpil grès diminye dansite dendritik kolòn vètebral nan cortical a prefrontal medizans. Sèvo Struct Funk (e-PUB devan enprime).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Cheesecake-manje rat ak kesyon an nan dejwe manje. Nat Neurosci 13: 529-531. | Atik | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Efè pre-ekspoze a siyal manje sou konpòtman manje nan Manjè restrenn ak san restriksyon. Apeti 28: 33–47. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Plastisite neral ak konpòtman ki asosye avèk tranzisyon ki soti nan kontwole pou ogmante kokayin. Sikyatri Biol 58: 751-759. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Wòl répartition récepteurs glutamate nan sansibilizasyon lokomotè nan kokayin. Neuropsychopharmacology 35: 818-833. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, JA Loweth, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ et al (2011). Modifikasyon nan subunite reseptè AMPA ak TARP nan accumbens nan nwayo rat ki gen rapò ak fòmasyon nan Ca (2) (+) - pèmeyab reseptè AMPA pandan enkubasyon a nan anvi kokayin. Nerofarmakoloji 61: 1141-1151. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al (2008). Prèv pou defo mesolimbic dopamine ègzitosi nan rat obezite ki gen tandans. FASEB J 22: 2740-2746. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Komen mekanis selilè ak molekilè nan obezite ak dejwe dwòg. Nat Rev Neurosci 12: 638-651. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Eksperyans kokayin kontwole bidirectional plastiti sinaptik nan nwayo accumbens la. J Neurosci 27: 7921-7928. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al (2013). Maturasyon nan sinaps silans nan pwojeksyon amygdala-accumbens kontribye nan enkubasyon nan anvi kokayin. Nat Neurosci 16: 1644-1651. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selektif elvaj pou obezite rejim alimantè-pwovoke ak rezistans nan rat Sprague-Dawley. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, C R et al (2014). Modulation bidirectional nan enkubasyon nan anvi kokayin pa silans sinaps ki baze sou renovasyon nan cortical prefrontal accumbens pwojeksyon. Newòn 83: 1453-1467. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Gen kèk Metòd pou Klasifikasyon ak analiz de Obsèvasyon multivarye. Pwosedi nan 5th Berkeley Senpozyòm sou estatistik matematik ak Pwobabilite. Inivèsite Kalifòni Press: Berkeley, CA, 1966, pp 281 – 297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). fMRI reyaktivite nan foto manje ki gen anpil kalori predi rezilta kout ak alontèm nan yon pwogram pèdi pwa. Neuroimaj 59: 2709-2721. | Atik | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Sansibilizasyon konpòtman anfetamin pa akonpaye pa chanjman nan ekspresyon sifas reseptè glutamat nan accumbens nwayo rat la. J Neurochem 109: 35-51. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Amelyorasyon kokayin-induit sansibilizasyon lokomotè ak eksitabilite intrinsèques nan NAc mwayen newòn epineux nan granmoun, men se pa nan rat adolesan sansib a obezite rejim alimantè-induit. Sikofarmakoloji 233: 773-784. | Atik | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJThe sèvo Rat nan kowòdone stereotaksi, 6th edn. Akademik pou laprès: Burlington, MA, USA, NAN.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Analiz quantitative nan konpozisyon subunit reseptè AMPA nan rejyon nan sèvo ki gen rapò ak dejwe. Sèvo Res 1367: 223-233. | Atik | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ et al (2015). Diferans endividyèl nan motivasyon Replik-induit ak sistèm striatal nan rat sansib a obezite rejim alimantè-induit. Neuropsychopharmacology 40: 2113-2123. | Atik | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Revize. Teyori a sansibilizasyon ankourajman nan dejwe: kèk pwoblèm aktyèl. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137-3146. | Atik |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Pann nan kontrent dyetetik apre ekspoze sèlman nan stimuli manje: korelasyon ant kontrent, grangou, salivasyon, ak konsomasyon manje. Adikte konpòtman 14: 387-397. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). Yon mekanis pwoteyin sentèz-depandan soutni transmisyon reseptè AMPA kalsyòm nan nwayo accumbens sinaps pandan retrè nan administrasyon pwòp tèt ou kokayin. J Neurosci 34: 3095-3100. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-baz ganglia rekonpans rezo: mikrosirkwi. Neuropsychopharmacology 35: 27-47. | Atik | PubMed | ISI |
  34. Ti DM (2009). Diferans endividyèl nan nerofizyoloji nan rekonpans ak epidemi an obezite. Int J Obezite 33: S44-S48. | Atik |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Reyaktivite orofasyal devan je a ak sant nan stimuli manje. Prèv pou senpati antisipe ki gen rapò ak siyal rekonpans manje nan timoun ki twò gwo. Apeti 58: 508-516. | Atik | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Varyasyon jenetik nan rekonpans dopaminerjik nan imen. Forum Nutr 63: 176-185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Kontribisyon sikwi rekonpans sèvo yo nan epidemi obezite a. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047-2058. | Atik | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S et al (2013). Enjèstyon sikwoz pwovoke trafik rapid reseptè AMPA. J Neurosci 33: 6123-6132. | Atik | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Rejim-induit obezite ak rat rejim alimantè ki reziste: diferans ki genyen nan efè yo rekonpanse ak anorektik nan D-amfetamin. Sikofarmakoloji 232: 3215-3226. | Atik | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Sansibilizasyon nan midbrain dopamine reyaktif newòn ak pwòp tèt ou-administrasyon nan dwòg eksitan sikomotè. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Obezite ak dejwe: sipèpoze nerobyolojik. Obes Rev 14: 2–18. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Pre-ki deja egziste diferans ak rejim-induit chanjman nan sistèm dopamine striatal nan rat obezite ki gen tandans. Obezite 24: 670-677. | Atik | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Pre-ki deja egziste diferans ki genyen nan motivasyon pou manje ak sansiblite nan kokayin-induit lokomosyon nan rat obezite ki gen tandans. Physiol Behav 152 (Pt A): 151-160. | Atik | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, CT Werner, DJ Christoffel, SA SA Golden, Xie Z et al (2013). Kalirin-7 medyatè kokayin-induit reseptè AMPA ak plastiti kolòn vètebral, sa ki pèmèt sansibilizasyon ankourajman. J Neurosci 33: 11012-11022. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Mekanis sinaptik kache ki pèsistan anvi kokayin. Nat Rev Neurosci 17: 351-365. | Atik | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA plastisit reseptè nan nwayo accumbens apre repete ekspoze a kokayin. Neurosci Biobehav Rev 35: 185-211. | Atik | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Mekanis ki reseptè dopamine ka enfliyanse plastisite sinaptik. Ann NY Acad Sci 1003: 241-249. | Atik | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Reseptè AMPA kalsyòm-pèmeyab nan VTA a ak nwayo accumbens apre ekspoze kokayin: lè, ki jan, e poukisa? Front Mol Neurosci 5: 72. | Atik | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens anfetamin ogmante kondisyon an ankourajman kondisyone nan rekonpans sikwoz: amelyorasyon nan rekonpans 'vle' san yo pa amelyore 'senpati' oswa ranfòsman repons. J Neurosci 20: 8122-8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Sansibilizasyon ankourajman pa ekspoze anfetamin anvan: ogmante Replik-deklanche 'vle' pou rekonpans sikwoz. J Neurosci 21: 7831-7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Atansyon patipri nan imaj manje ki asosye ak pwa ki wo ak pran pwa nan lavni: yon etid fMRI. Obezite (Silver Spring) 19: 1775-1783. | Atik | PubMed |