Naloxone atenuu enkubat sikwouj anvi nan rat (2007)

. Otè maniskri; disponib nan PMC 2010 Jun 5.

Pibliye nan fòm final edited kòm:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstrè

rezon

Anvi ki pwovoke siyal anvan rplonje dwòg ak kontribye nan maladi manje. Yo te demontre ke antagonis opyase yo efikas nan diminye anvi pou dwòg ak manje. Anvi, jan sa defini kòm repons pou yon estimilis ki te deja asosye ak yon rekonpans, ogmante, oswa enkubasyon, sou abstinans fòse nan yon modèl bèt nan rplonje.

Objektif

Papye sa a gen pou objaktif pou detèmine efè anticraving nan antagonis opiate a, naloxone, sou enkubasyon nan anvi sikwoz.

Metòd

106 rat gason Long-Evans levye peze pou 10% solisyon sikwoz 2 h / jou pou 10 jou. Nan swa jou 1 oswa 30 nan abstinans fòse, rat yo te reponn nan disparisyon pou 6 èdtan ak Lè sa a, yo te sou fòm piki (ip) ak swa saline oswa naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1, oswa 10 mg / kg). Lè sa a, rat yo te reponn pou 1 èdtan pou prezantasyon yon siy ton + limyè ki te deja prezante ak chak livrezon sikwoz pandan fòmasyon oto-administrasyon.

rezilta

Rat yo te reponn plis nan disparisyon ak apre saline nan jou 30 kont jou 1 (yon enkubasyon nan bzwen). Eksepte pou yon tandans pou yon diminisyon nan reponn apre 10 mg / kg nan jou 1, naloxone te prensipalman efikas nan jou 30. Nan jou 30, naloxone siyifikativman redwi repons nan tout dòz eksepte pou 0.1 mg / kg.

Konklizyon

Ogmantasyon tan-depandan nan sansiblite nan yon antagonist opiate ki konsistan avèk chanjman ki depann de tan nan sistèm opiate a apre abstinans fòse soti nan sikwoz. Chanjman sa yo ka an pati anba enkubasyon anvi sikwoz la. Anplis de sa, rezilta sa yo ta ka itilize pou sipòte itilizasyon naloxone kòm yon medikaman anticraving nan abstinans pwolonje.

Keywords: Dejwe, Manje, Naltrexone, Obezite, Opiate, Ranfòsman, Rechute

entwodiksyon

Dejwe dwòg ak konpòtman depandans ki tache ak manje yo pi souvan (; ; ). Obezite, nan anpil ka yon rezilta nan manje twòp, se yon kriz sante piblik patikilyèman enpòtan paske pousantaj nan Etazini yo te double nan 20 ane ki sot pase yo (CDC). Pou soulaje pwoblèm sa yo ki gen rapò ak dejwe, se poutèt sa li enpòtan pou konprann pwosesis ki kontribye nan twòp dwòg ak konsomasyon manje.

Rekonpans manje ak dwòg yo medyatè pa sikwi neral menm jan an (). Pandan ke konsekans yo alontèm nan abi dwòg gen anpil chans diferan de abitid manje maladaptive an tèm de chanjman ultrastruktural nan sèvo (), adaptasyon neral medyatè aprantisaj sou rekonpans diferan klas (pa egzanp, manje vs dwòg) yo pwobableman menm jan an (). Adaptasyon sa yo, ak chanjman konpòtman (aprantisaj) yo koresponn ak yo, yo souvan etidye lè l sèvi avèk modèl bèt nan konpòtman dejwe ().

Replik-pwovoke pou chèche rekonpans se youn modèl ki te bay insight sou nerobiyoloji nan chèche dwòg () ak pi resamman insight nan chèche manje (, ; ). Nan modèl bèt sa a, rat yo reponn pou prezantasyon yon estimilis (ton + limyè) ki te deja asosye ak oto-administrasyon yon rekonpans. Gwosè repons yo pran kòm yon mezi pou chèche rekonpans epi sèvi kòm yon mezi "bzwen". Sèvi ak modèl sa a, nou menm ak lòt moun te idantifye ak karakterize yon ogmantasyon ki depann de tan nan repons pou siyal dwòg ak manje pandan abstinans nan administrasyon pwòp tèt ou (; pou revizyon). Anplis de sa nan konklizyon an ke "enkubasyon" nan anvi pou sikwoz se rezistan a manipilasyon ki fèt pou diminye li (egzanp, satiyasyon ak sikwoz; ), nou te jwenn ke rat yo mwens sansib a efè kokayin ki pote repons nan 1 mwa nan abstinans fòse vs 1 jou (). Konklizyon sa a sijere chanjman ki depann de tan nan sansiblite sistèm rekonpans sèvo yo e li te mennen nou konsidere ki jan sistèm transmetè sa yo ka afekte oswa kontribye nan enkubasyon anvi sikwoz la.

Opiate yo se yon sèl sistèm kandida. Yo jwenn antagonis opiate yo (anjeneral naloxone oswa naltrexone) diminye anvi manje ak konsome bon jan kantite pa moun ki pran manje ak/oswa moun ki obèz (; ). Yo tou diminye anvi pou sigarèt ak alkòl (; ). Nan etid ak rat, naltrexone diminye repons pou siyal kokayin (), alkòl apre ekspoze siy alkòl (), epi reponn an prezans yon estimilis diskriminatwa ki asosye avèk alkòl (). Anplis de sa, nan rat ki antrene kokayin, te jwenn ke ewoyin te gen pi gwo efè pita nan abstinans vs bonè nan retabli konpòtman k ap chèche kokayin-yon kwa-sansiblite sijere ke swa DA oswa sistèm opiate (oswa toude) chanje sou enkubasyon anvi. Lage DA nan nwayo accumbens (NAcc) ogmante/diminye pa mikro-enjeksyon yon agonist/antagonist opiate nan zòn tegmental ventral la (VTA; ; ) ak opiacés andojèn yo medyatè konsomasyon manje nan rat () ki gen ladan motivasyon pou konsome manje (). Se poutèt sa, jan nou te obsève yon efè nan abstinans fòse sou DA sansiblite ki gen rapò ak reponn pou yon siy sikwoz-pè (), nou te fè ipotèz ke nou ta wè tou yon efè ki depann de tan nan yon manipilasyon ki afekte sistèm opiate a sou reponn pou yon siy sikwoz-pè.

Nan etid la prezan, nou evalye efè naloxone antagonist opiate sou enkubasyon anvi sikwoz. Kòm efè yo nan antagonis opiate sou rekonpans kondisyone, se pou kont li enkubasyon nan anvi rekonpans, poko te anpil karakterize, nou te chwazi yon seri dòz laj pou etid nou an. Chèchè anvan yo (; ; ; ; ; ; ; ) te dekri efè konpòtman ki enpòtan nan naloxone ak naltrexone menm jan an nan ultralow (jiska 1 pg / kg), trè ba (30 ng / kg), ak modere (1-5 mg / kg) nan ranje dòz relativman wo (jiska). jiska 20 mg/kg). Nou te chwazi dòz nan ranje submodere a wo kòm dòz ki nan ranje trè ba/ultralow ka antagonize pa mekanis ki pa klasik (ki pa bloke reseptè yo).).

Materyèl ak metòd

bèt

Sijè yo te 106 rat gason Long-Evans (350-450 g) elve nan vivarium Depatman Sikoloji Western Washington University. Yo te peze rat yo chak Lendi, Mèkredi ak Vandredi pou dire eksperyans la. Yo te kenbe rat yo sou granules rongeurs Mazuri, epi yo te bay dlo ad libitum eksepte jan sa te note nan pwosedi jeneral yo. Granules yo ak dlo yo te disponib tou ad libitum nan chanm oto-administrasyon eksepte jan yo note sa nan pwosedi jeneral yo. Tout rat yo te rete separeman loje nan vivarium a eksepte pandan fòmasyon chak jou oswa sesyon tès lè yo te mennen yo nan chanm oto-administrasyon yo. Rat yo te kenbe sou yon sik ranvèse 12:12 h limyè-fè nwa ak limyè etenn nan 7 AM Tout pwosedi ki fèt sou rat yo te swiv direktiv NIH yo pou swen bèt epi yo te apwouve pa Western Washington University Animal Care and Use Committee.

Aparèy

Chanm oto-administrasyon yo, kontwole pa yon sistèm Med Associates (Georgia, VT), te gen de levye, men se yon sèl levye (yon levye aktif, retractable) aktive ponp perfusion la. Press sou lòt levye a (yon levye inaktif, estasyonè) yo te anrejistre tou. Solisyon sikwoz 10% la te lage nan yon resipyan gout likid pou konsomasyon oral (Med Associates). Chanm yo te gen kat emetteur enfrawouj ak detektè (Med Associates) ki aliyen nan yon modèl tic-tac-toe (travès devan chak 10.5 cm soti nan miray la; travès bò chak 6 cm soti nan miray la) atravè chanm oto-administrasyon an, chak 4.5 cm anwo. etaj la ba asye pur. Emetteur yo / detektè yo te apoze nan plexiglass la nan pòt la oswa miray dèyè oswa sou foure plexiglass nan mi yo bò. Travès yo te mete yo konte kantite repo konplè. Sistèm aktivite lokomotè a te entegre nan sistèm koleksyon done Med Associates.

Pwosedi jeneral yo

Rat yo te prive de dlo nan kaj lakay yo 17 èdtan anvan premye sesyon fòmasyon an. Dlo pa t disponib nan chanm oto-administrasyon yo okòmansman, men yo te retounen nan chanm oto-administrasyon yo lè rat yo te aprann reponn seryezman pou sikwoz (>20 livrezon sikwoz/jou), oswa apre 3 jou fòmasyon oto-administrasyon pou rat ki yo te ralanti pou aprann peze pou sikwoz. Dlo yo te retounen nan kaj lakay yo apre 48 èdtan nan privasyon. Eksperyans lan enkli twa faz: fòmasyon, abstinans, ak tès. Jan sa dekri nan Entwodiksyon an, reponn nan faz tès la (kondisyon reyentegrasyon) yo pran kòm yon endèks anvi. Près levye pandan tès yo pa janm ranfòse ak sikwoz. Fòmasyon ak tès yo te kòmanse a 8:30 AM

Faz fòmasyon

Rat yo te fòme pou pwòp tèt ou administre sikwoz (0.2 ml) delivre nan yon resipyan gout likid. Fòmasyon yo te fèt nan 10 sesyon chak jou 2-h anba yon orè ranfòsman kontinyèl (yo te ranfòse chak peze levye) ak yon delè 40-s apre chak rekonpans ou touche. Près levye yo te konte pandan timeout men yo te san konsekans. Chak sesyon te kòmanse ak ensèsyon nan levye aktif la ak ekleraj la nan yon limyè kay wouj ki te rete limen pou tout sesyon an. Yon ton 5-s (2,900 Hz, 20 dB pi wo pase background) + limyè (7.5 W limyè blan anlè levye aktif la) siy konpoze disrè akonpaye chak livrezon rekonpans. Nan fen chak sesyon, limyè kay la te etenn ak levye aktif la retracte. Pa te gen okenn limit sou kantite rekonpans ou touche.

Fòse-abstinans faz

Nan fen faz fòmasyon an, rat (n= 8-11 rat / gwoup) yo te asiyen owaza nan youn nan peryòd fòse-abstinans yo (1 oswa 30 jou). Konpòtman fòmasyon (konsomasyon sikwoz, repons levye aktif ak inaktif) yo te konpare ant gwoup yo pou asire gwoup yo pa t diferan anpil youn ak lòt pandan fòmasyon. Rat yo te viv nan vivarium a pou dire abstinans fòse. Saline yo te administre nan apremidi yo nan 2 jou yo anvan tès yo aklimate bèt yo nan piki.

Faz tès: Distenksyon reponn

Nan jou tès la, yo te bay tout rat 6, 1-h sesyon disparisyon ki te separe pa 5 min jiskaske yo rive nan yon kritè disparisyon ki gen mwens pase 15 repons / 1 h sou levye a te deja aktif. Ton + limyè siy disrè pa t prezan pandan sesyon sa yo. Chak sesyon 1-h te kòmanse ak entwodiksyon levye aktif la ak lumières nan limyè kay la. Nan fen chak sesyon, limyè kay la te etenn, ak levye aktif la retracte. De rat yo te bay yon lòt sesyon disparisyon 1-h pou rive nan kritè 15-repons/1h.

Faz tès: Reponn pou siy

Sesyon sa a te kòmanse 5 minit apre dènye 1-è sesyon disparisyon an. Piki intraperitoneal nan saline oswa naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1, oswa 10 mg / kg) te fèt imedyatman anvan sesyon sa a. Tès la pou anvi sikwoz pwovoke siy la te fèt nan yon sesyon 1-h kote repons sou levye a te deja aktif te mennen nan prezantasyon an nan siyal la ton + limyè sou yon orè ranfòsman kontinyèl ak yon delè 40-s.

Faz tès: Aktivite lokomotè

Aktivite lokomotè yo te kolekte pandan tout faz tès la.

Analiz done

Faz fòmasyon

Prezantasyon sikwoz chak jou (perfusion), repons levye aktif, ak repons levye inaktif yo te analize ak separe mezi repete ANOVA (RM ANOVAs) lè l sèvi avèk Tan (jou 1-10 nan fòmasyon) ak lòt faktè ant gwoup yo nan Jou (1 oswa 30) ak Dòz (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, oswa 10 mg/kg naloxone) pou verifye ke rat yo te teste nan diferan moman epi ak diferan dòz naloxone te resevwa fòmasyon ekivalan.

Faz Tès la

Done ki soti nan sesyon yo disparisyon (Reponn disparisyon) ak tès pou chèche sikwoz ki pwovoke siyal (Reponn pou siyal) yo te analize separeman pou repons total ki pa ranfòse sou levye a te deja aktif ak repons sou levye inaktif la. Done sa yo te analize lè l sèvi avèk ANOVA ak faktè ant gwoup yo nan Jou (1 oswa 30) ak Dòz (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, oswa 10 mg / kg naloxone). Yon RM ANOVA ki vin apre yo te fèt sou extinction reponn aktif levye reponn konfime ke gwoup yo dwe teste ak saline oswa naloxone pa t 'diferan anvan manipilasyon dwòg la. Nan ANOVA sa a, Tan te sesyon yo disparisyon 6, 1 h. Yo te analize kantite total lokomotè ki soti nan repons disparisyon ak repons pou sesyon siy yo tou ak ANOVA separe lè l sèvi avèk faktè Jou ak Dòz. Pè-echantiyon t tès yo te fèt ant repons levye aktif nan sizyèm èdtan nan disparisyon ak sesyon Repons pou siy pou gwoup yo trete ak saline pou verifye ke pwosedi reyenstale la te pwodui repons solid ki te pwovoke siyal nan tou de pwen tan abstinans fòse yo. Yon echantiyon endepandan t tès yo te fèt ak levye aktif ki reponn nan sesyon Repons pou siy ant gwoup 1 jou ki te trete ak saline ak gwoup 30 jou ki te trete ak saline pou verifye yon enkubasyon anvi sikwoz.

Tout konparezon estatistik yo te fè lè l sèvi avèk SPSS vèsyon 12.0. Konparezon post hoc apre ANOVA yo te fè lè l sèvi avèk tès LSD la. Done gwoup yo prezante kòm mwayen ± SEM nan tèks la ak figi yo.

rezilta

Faz fòmasyon

Yo te retire senk rat yo ki pa t demontre yon konpòtman oto-administrasyon ki konsistan (mwayèn perfusion sou fòmasyon yo te pi gran pase 2 devyasyon estanda anba a mwayèn) yo te retire nan etid la. Nan moun ki te pran pwòp tèt ou administrasyon yo (N=106), kantite livrezon sikwoz ogmante sou dis sesyon fòmasyon chak jou yo [efè Tan, F (NAN, 9) = NAN, p<0.001]. Anplis de sa, reponn sou levye aktif la ogmante pandan fòmasyon an [efè tan, F (NAN, 9) = NAN, p<0.001] pandan y ap reponn sou levye inaktif la diminye [efè Tan, F (NAN, 9) = NAN, p<0.001] ki endike gwo diskriminasyon ant levye yo. Rat peze yon mwayèn de 167±11.4 fwa sou levye aktif la ak 3.4±0.5 fwa sou levye inaktif la nan dènye jou fòmasyon an. Pa te gen okenn efè prensipal oswa entèraksyon enpòtan nan Jou oswa Dòz pou nenpòt nan mezi ki endike ke tout gwoup yo te ekivalan anvan manipilasyon aktyèl la nan Jou ak Dòz pou fè tès.

Faz tès: Distenksyon reponn

Rat yo te teste pou disparisyon nan jou 30 abstinans fòse yo te reponn plis sou levye aktif la pase rat yo te teste nan jou 1 [efè Jou, F (NAN, 1) = NAN, p<0.001], ki demontre yon enkubasyon nan anvi sikwoz. Levye aktif reponn nan jou 1 an mwayèn 63.3±5.2 repons sou 6 h konpare ak 135±8.9 repons sou 6 h nan jou 30. Jan sa endike nan Materyèl yo ak metòd, yon RM ANOVA ki vin apre nan levye reponn sou 6 h nan Extinction reponn ( 6, 1-h sesyon) konfime yon ogmantasyon ki depann de tan nan repons jeneral ak yon efè prensipal nan Jou, F (NAN, 1) = NAN, p<0.001 ak yon entèraksyon enpòtan Jou pa Tan, F (NAN, 5) = NAN, p<0.001. Entèraksyon sa a ansanm ak yon efè prensipal enpòtan nan Tan, F (NAN, 5) = NAN, p<0.001 konfime yon diminisyon enpòtan nan repons sou 6 èdtan nan repons Extinction. Pa te gen okenn efè enpòtan nan Dòz, ni okenn entèraksyon enpòtan lòt pase entèraksyon an Jou pa Tan, ki endike ke gwoup nan jou 1 oswa jou 30 imedyatman sou fòm piki ak saline oswa naloxone te estatistik menm jan anvan manipilasyon dwòg la. Nan tou de jou yo, tan an nan repons 6-h Extinction a se te yon diminisyon dramatik nan to reponn ak repons nan èdtan 1 (36.6±3.5 vs 64.6±4.9 repons, jou 1 kont jou 30) pi plis pase nan èdtan 6 ( 3.0±0.4 vs 7.8±1.1 repons, jou 1 vs jou 30).

Repons levye inaktif te tou yon ti kras pi wo nan jou 30 ak yon mwayèn de 7.4±1.8 vs 20.2±1.7 repons sou 6 h, jou 1 ak 30, respektivman, F (NAN, 1) = NAN, p<0.001. Te gen tou plis repo photobeam pandan tès repons Extinction nan jou 30 kont jou 1 ak yon mwayèn de 3,154.4±113.1 vs 3,932.8±111.4 repo photobeam sou 6 h, jou 1 ak 30, respektivman, F (NAN, 1) = NAN, p<0.001. Pa te gen okenn efè enpòtan nan DOSE ak pa gen okenn entèraksyon enpòtan swa pou repons levye inaktif oswa konpòtman locomoteur (p valè ki sòti nan 0.2 a 0.8) plis demontre ke gwoup tretman pa t 'diferan anvan piki saline oswa naloxone.

Faz tès: Reponn pou siy

Pou gwoup ki te trete ak saline yo, repons levye aktif te pi gwo nan sesyon Repons pou siy kont sizyèm èdtan disparisyon nan tou de jou 1 ak 30 abstinans fòse. La t valè yo te t (10)=−2.6, p<0.05 pou jou 1 ak t (6)= -5.8, p<0.001 pou jou 30 (done yo pa montre). Se poutèt sa, rat yo nan kondisyon saline yo te reponn seryezman pou siy sikwoz-pè a. ANOVA nan levye aktif ki reponn pandan Repons pou sesyon siy revele yon efè enpòtan nan Jou, F (NAN, 1) = NAN, p<0.001, Dòz, F (NAN, 5) = NAN, p<0.01, ak yon entèraksyon Jou pa Dòz, F (NAN, 5) = NAN, p<0.01. Sa a, makonnen ak idantifikasyon yon diferans enpòtan ant saline jou 1 kont saline jou 30 reponn, t (16)=−6.1, p<0.001, ak enspeksyon done yo (Fig. 1) te endike yon enkubasyon anvi pou siy sikwoz-pè a. Jan sa endike nan Materyèl yo ak metòd, sèl sa a t tès yo te fè kòm yon chèk manipilasyon verifye ke enkubasyon anvi te obsève nan rat trete saline. Lè sa a, li te nesesè yo retire efè yo nan enkubasyon yo egzamine efè yo nan naloxone nan chak pwen tan. Nou te fè sa lè l sèvi avèk de metòd. Premyèman, nou senpleman egzamine done sou jou 1 ak 30 poukont yo. ANOVA nan levye aktif ki reponn nan jou 1 pa devwale pa gen okenn efè prensipal nan naloxone, F (NAN, 5) = NAN, p= 0.2. Sepandan, yon konparezon ant gwoup saline ak gwoup 10 mg/kg te endike yon tandans pou naloxone atenuasyon repons (p= 0.06). ANOVA nan levye aktif ki reponn nan jou 30 revele yon efè prensipal enpòtan nan naloxone, F (NAN, 5) = NAN, p<0.01. Diferans enpòtan apre hoc yo endike sou Fig. 1. Dezyèmman, pou nou eseye konpare klèman efikasite naloxone nan jou 1 kont jou 30, nou retire efè enkubasyon yo lè nou transfòme done yo an pousantaj mwayèn saline ki reponn (jou 1 reponn kòm yon pousantaj nan jou 1 saline ak jou 30 reponn kòm yon pousan nan jou 30 saline). Lè sa a, ANOVA te fèt ak done transfòme sa yo lè l sèvi avèk faktè ant gwoup yo nan Jou (1 oswa 30) ak Dòz (0.001, 0.01, 0.1, 1, oswa 10 mg / kg naloxone). ANOVA revele yon efè enpòtan nan Jou, F (NAN, 1) = NAN, p<0.05, Dòz, F (NAN, 4) = NAN, p<0.05, ak yon entèraksyon Jou pa Dòz prèske enpòtan, F (NAN, 4) = NAN, p= 0.05. Kòm sa a se te yon konsepsyon ant-sijè, apwòch sa a pa bay otan pouvwa estatistik kòm konpare konpòtman dwòg afekte yon sijè ak pwòp debaz li (konsepsyon andedan-sijè); sepandan, li bay yon metòd estatistik pou konpare efè dwòg nan gwoup ki deja diferan akòz efè yon lòt varyab. Jan sa endike nan Fig. 2, naloxone te pi efikas nan jou 30 kont jou 1 nan 2 dòz ki pi ba yo teste (0.001 ak 0.01 mg / kg). figi 2 prezante pousantaj done saline soustraksyon soti nan 100 transmèt efikasite nan naloxone nan atténuer Reponn pou siyal levye aktif reponn (100% ta dwe yon eliminasyon konplè nan reponn).

Fig. 1 

Efè naloxone sou Reponn pou siy sikwoz-pè nan jou 1 vs jou 30. Vle di ± SEM yo endike pou reponn levye aktif. Asteris endike diferans enpòtan nan jou 1 (endike sèlman pou gwoup saline yo mete aksan sou enkubasyon an ...
Fig. 2 

Efikasite naloxone sou Reponn pou Siyal ki pè sikwoz la nan jou 1 kont jou 30. Vle di ± SEM yo endike pou 100 mwens pousan nan repons saline (pousan salin yo kalkile pou chak gwoup kòm Reponn pou siyal divize pa repons saline. ...

Repons levye inaktif te pi wo nan jou 30 kont jou 1, F (NAN, 1) = NAN, p<0.01, men pa te gen okenn efè Dòz, e pa te gen okenn entèraksyon enpòtan. "Enkubasyon" nan repons levye inaktif la te aktyèlman byen piti, ak yon mwayèn de 0.8±0.4 repons nan jou 1 ak 2.4±0.4 repons nan jou 30.

Aktivite lokomotè pandan Repons pou siy, menm jan ak repons levye inaktif, te pi wo nan jou 30 kont jou 1, F (NAN, 1) = NAN, p<0.05. Menm jan an tou, pa te gen okenn efè DOSE epi pa te gen okenn entèraksyon enpòtan. Aktivite lokomotè an mwayèn 516 ± 53.3 repo photobeam nan jou 1 kont 672 ± 52.5 repo photobeam nan jou 30.

Diskisyon

Etid la kounye a egzamine efikasite nan antagonis opiate, naloxone, sou atenuasyon repons pou yon siy sikwoz-pè nan tou de yon pwen bonè ak pita nan abstinans fòse. Yo te jwenn naloxone pou diminye repons prèske sèlman nan 1 mwa vs 1 jou nan abstinans fòse (Fig. 1). Anplis de sa, yo te obsève yon relasyon dòz-efè nan jou 30 kote naloxone atenue reponn nan dòz jistis ba (0.001 ak 0.01 mg / kg) ak pi wo dòz (1 ak 10 mg / kg), men se pa nan yon dòz entèmedyè (0.1 mg). /KG; Fig. 1). Rezilta sa yo sipòte ipotèz nou ke naloxone ta efikas nan diminye repons pou yon replik manje-pè. Sa a plis mennen nou konsidere ke gen yon chanjman ki depann de tan nan kèk aspè (yo) nan sistèm nan opiate pandan plizyè semèn nan fòse abstinans soti nan sikwoz oto-administrasyon ki paralèl enkubasyon an nan anvi sikwoz. An jeneral, kòm rat yo te pi sansib a dòz ki ba nan naloxone nan jou 30 (Fig. 2), nou konkli ke kèk aspè nan sistèm opiate a vin de pli zan pli sansib sou 1 mwa nan abstinans fòse soti nan sikwoz oto-administrasyon.

Diminisyon nan bzwen naloxone nan modèl rat sa a nan paralèl rplonje dekri efè anticraving nan naloxone lè ekspoze a sigarèt, alkòl, ak siyal manje nan imen (; ; ; ). An reyalite, modèl bèt la valide. Sepandan, yon etid resan sou efè yon sèl dòz naltrexone sou repons nan prezans yon estimilis diskriminatwa, ki deja endike disponiblite sikwoz la, pa t jwenn okenn efè naltrexone sou repons kondisyone (). Enkonsistans sa a gen anpil chans akòz plizyè pwoblèm metodolojik. Premyèman, nou ap etidye rplonje akòz prezantasyon kontenjan yon siyal disrè ki te asosye anvan ak sikwoz, pandan y ap evalye efè yon estimilis diskriminatwa. Pwosesis diferan kalite siyal sa yo parèt mande pou diferan substra neral (; ). Dezyèmman, nou te obsève efè ki pi serye nan naloxone nan jou 30 nan abstinans fòse pandan y ap teste reponn apre apeprè 15 jou disparisyon. Genyen tou konsiderasyon nan diferans ki genyen nan efikasite yo eksplike diferans ki genyen ant naloxone ak naltrexone; sepandan, sa a se fasil kòm dòz la naltrexone (2.5 mg / kg) te menm jan ak pi wo dòz nou an. Lòt pase mwatye lavi ki pi long nan naltrexone, dòz naloxone ak naltrexone konparab youn ak lòt ().

Nou pa kwè ke efè naloxone nan etid prezan an te akòz repwesyon konpòtman pa presipite sentòm retrè somatik. Rat nou yo pa t montre okenn siy somatik evidan nan depandans opiate swa anvan oswa apre administrasyon naloxone. Byenke nou pa te evalye sistematikman, nou pa t obsève retrè opiate klasik (piloereksyon, dyare, dantè oswa lòt tranbleman/souke) swa pandan abstinans fòse oswa nan jou tès yo. Anplis de sa, pwa kò ogmante sou abstinans fòse ak aktivite lokomotè pa te afekte pa naloxone (done yo pa montre). Yo dekri siy somatik sa yo nan retrè naloxone-precipite apre yon rejim nan konsomasyon glikoz (). Sepandan, rejim sa a (12 h 25% glikoz nan chow altène ak 12 h fòse jèn chak jou pou 8 jou) diferan anpil ak etid prezan an tou de an tèm de kantite sik ak kondisyon privasyon manje (rat nou yo te resevwa mwens sik epi yo pa t janm manje. prive). An plis, te itilize yon dòz naloxone de fwa pi gwo, 20 mg / kg, kòm pi gwo dòz nou an.

Youn nan limit etid aktyèl la pou entèprete efè naloxone ki depann de tan an se te repons relativman ba pou siy sikwoz-pè nan jou 1. Pandan ke sa a mete aksan sou enkubasyon efè anvi lè w konpare li ak jou 30, li kite posiblite pou ke yon mank jeneral efè sou naloxone nan premye jou reponn se akòz yon depandans nan efikasite naloxone sou pousantaj repons ak/oswa yon "efè etaj." Tou de nan ipotèz altènatif sa yo lakòz nou prete prekosyon nan entèpretasyon nou an nan efikasite nan naloxone nan etid la prezan; sepandan, etid sou depandans pousantaj sipòte jeneralizasyon ke pi ba pousantaj nan repons yo ta dwe aktyèlman pi fasil pou dezòd (; ). Anplis de sa, pandan ke li pa enpòtan estatistik, te gen yon tandans pou gwo dòz la nan naloxone diminye Reponn pou siy nan jou 1 (p= 0.06, 10 mg / kg vs saline, an jeneral ANOVA ns; wè Fig. 1). Sa a endike yon mank de yon efè etaj.

Koub dòz-efè pou naloxone sou Reponn pou siy nan jou 30 te spesifik. Lefèt ke dwòg la te efikas nan dòz ki ba anpil ak nan dòz ki pi wo, men se pa nan yon dòz presegondè, te kapab endike plizyè mekanis pou diminye repons pou siy sikwoz-pè a.

Yon mekanis pou efè bifaz la ta ka efikasite rejyonal antagonis la sou dòz nou teste yo. Pou egzanp, gen plis reseptè opiate nan NAcc vs VTA a (; ) ak etid mikwo-enjeksyon ki dirije agonis opyase yo (; ) nan NAcc ak VTA te obsève sit-espesifik opiate reseptè subtip ak diferans jeneral dòz-efikasite. Li ta ka pi ba dòz naloxone yo pi efikas nan youn nan rejyon sa yo, pandan y ap nan dòz ki pi wo yo tou de rejyon yo afekte. Dòz presegondè a ka pwodui yon "dezekilib" nan anpèchman an jeneral nan sistèm DA ki konekte rejyon sa yo nan sèvo. An reyalite, sa a ka pwodui yon ogmantasyon nan varyasyon nan repons motive. Sa a se sa nou obsève apre dòz la 0.1 mg / kg. Enspeksyon done repons yo te revele, nan dis rat yo nan gwoup la, twa rat nan gwoup 0.1 mg/kg te fè 70 oswa plis repons (70, 70, 72) pandan twa rat te fè mwens pase 25 repons (15, 18, 24) . Rat ki rete yo nan gwoup sa a te reponn 29-41 fwa (29, 32, 38, 41), tandiske saline vle di a te 46.4. Se konsa, an jeneral, tandans nan enspeksyon nan done ki soti nan rat endividyèl yo te pou yon diminisyon nan reponn vs saline apre 0.1 mg / kg pandan ke kèk rat aktyèlman demontre yon potansyasyon nan reponn.

Finalman, byenke naloxone san patipri selektivman atenue repons siy pwovoke nan jou 30, li pa t diminye jou 30 reponn a nivo 1 jou (XNUMX).Fig. 1). Se poutèt sa, nou ka obsève sèlman yon diminisyon pasyèl nan kèlkeswa neroadaptasyon jeneral ki kache enkubasyon anvi sikwoz la. Lòt sistèm transmetè kòm modulateur nan enkubasyon anvi yo kandida pou plis etid. Glutamate se yon chwa chans kòm dènyèman te jwenn ke anpèchman lage glutamat ak agonist otoreceptor glutamat LY379268 diminye enkubasyon anvi sikwoz lè yo administre swa sistemikman oswa dirije nan nwayo santral amigdala a (). GABA se yon lòt sib posib kòm newòn VTA GABA gen anpil chans anpeche newòn DA mezolimbik yo (; ); Se poutèt sa, reseptè GABA ta dwe yon sib pou afekte konpòtman motive. Finalman, DA tèt li ta dwe yon bon kandida, sitou si nou te obsèvasyon anvan nou an nan yon diminisyon ki depann de tan nan efè kokayin-potansye reponn pou yon siy sikwoz-pè ().

Konklizyon

Kòm naloxone te pi efikas pita nan abstinans fòse, li ka yon opsyon tretman potansyèl dezirab pou diminye anvi manje. Pou egzanp, plis pase 90% moun ki pa gen anpil rejim echwe nan atenn objektif rediksyon pwa (). Rezilta prezan yo tou konpleman etid klinik yo lè l sèvi avèk naloxone ak naltrexone pou diminye rplonje nan anvi manje ak boulimi, konsomasyon alkòl, ak fimen sigarèt.; ; ; ). Konklizyon sa yo sipòte yon wòl jeneral nan sistèm opiate nan rplonje, ki gen ladan konpòtman anvi, ki gen rapò ak plizyè klas rekonpans.

Remèsiman

Rechèch sa a te sipòte pa sibvansyon NIDA/NIH DA016285-01 ak yon prim siplemantè elèv minorite ki pa reprezante (DA016285-01-S2).

Referans

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiology nan rplonje nan ewoyin ak kokayin k ap chèche: yon aktyalizasyon ak enplikasyon klinik. Eur J Pharmacol. 2005;526:36–50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Efè naltrexone sou konpòtman k ap chèche kokayin ak sikwoz an repons a stimuli ki asosye nan rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007:1–7. (nan laprès) [PubMed]
  • Sant pou Kontwòl ak Prevansyon Maladi (CDC) Overweight and obesity: Trends. 2007. Fevriye, Retrieved 18 avril 2007, nan Sant pou Kontwòl ak Prevansyon Maladi: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Efè blokaj selektif mu (1) oswa delta reseptè opioid sou retabli konpòtman k ap chèche alkòl pa stimuli dwòg ki asosye nan rat. Neropsikofarmakoloji. 2002;27:391–399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Konsomasyon twòp sik sikilatwa pou dopamine ak mu-opioid reseptè nan sèvo an. Neworeport. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, J McCarthy, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Prèv ki fè tanzantan, twòp konsomasyon sik lakòz ki moun ki andojèn depandans opyak. Obes Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Efè opoze eksperyans nan oto-administrasyon anfetamin sou kolòn vètebral dendritik nan cortical prefrontal medyal ak òbital la. Sèrèb Cortex. 2005;15:341–348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexone antagonism nan antinociception morfin nan rat sikwoz ak manje manje. Noutr Neurosci. 2004;7:57–61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Patisipasyon diferansye reseptè opioid ventral tegmental mu, delta ak kappa nan modulasyon lage baz dopamine mesolimbik: etid mikrodyaliz nan vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993;266:1236–1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, yon bloke opiate, diminye konsomasyon nan manje dous ki gen anpil grès nan fanm ki obèz ak mèg. Am J Clin Nutr. 1995;61:1206–1212. [PubMed]
  • Epstein AM, wa AC. Naltrexone diminye konpòtman fimen sigarèt egi. Pharmacol Biochem Konpòtman. 2004;77:29–37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Efè naloxone sou konpòtman ki motive manje nan rat Zucker obèz la. Psychopharmacology (Bèl) 1999;141:378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Efè kokayin ak d-anfetamin sou konpòtman kenbe anba divès orè nan prezantasyon manje nan makak ekirèy. J Pharmacol Exp Ther. 1977;201:33–43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Enkubasyon nan bwè sikwoz: efè redwi fòmasyon ak sikwoz pre-loading. Physiol Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Disosyasyon tan-depandan nan efè dòz-repons kokayin sou anvi sikwoz ak lokomosyon. Konpòtman Pharmacol. 2006;17:143–149. [PMC gratis atik] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Twa ane swivi nan patisipan yo nan yon pwogram komèsyal pèdi pwa. Èske ou ka kenbe li koupe? Arch Intern Med. 1996;156:1302–1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus ak kontèks nan kondisyone klasik. Curr Opin Neurobiol. 1999;9:195–202. [PubMed]
  • Julien RM. Yon premye aksyon dwòg: Yon gid kout, ki pa teknik pou aksyon, itilizasyon, ak efè segondè dwòg psikoaktiv. 9. Worth Publishers; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-ba-dòz naltrexone diminye puisans rekonpanse nan oksikodon ak vilnerabilite rplonje nan rat. Pharmacol Biochem Konpòtman. 2005;82:252–262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kokayin chèche sou peryòd retrè pwolonje nan rat: ogmantasyon depandan tan nan repons pwovoke pa priming ewoyin sou premye 3 mwa yo. Psychopharmacology (Bèl) 2004;176:109–114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Enkubasyon nan kokayin anvi apre retrè: yon revizyon nan done pre-klinik. Neuropharmacology. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efè naltrexone antagonist opioid la sou manje DAMGO pwovoke nan zòn tegmental ventral la ak nan rejyon koki nwayo accumbens nan rat la. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285:R999–R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Diferansyasyon otoradyografik reseptè opioid mu, delta, ak kappa nan forsenbral rat ak midbrain. J Neurosci. 1987;7:2445–2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Twoub manje repa egzajere: repons a naltrexone. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995;19:143–145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Otoradiografi kwantitatif nan reseptè mu-opioid nan CNS nan alkòl-nayif alkòl-prefere P ak -nonpreferring NP rat. Alkòl. 1998;16:317–323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Rechèch pwogrè nan konpreyansyon ak tretman dejwe. Mwen J adikte. 2003;12(Suppl 2):S36–47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-ba-dòz naltrexone siprime efè rekonpanse nan opiate ak efè advèrsif nan retrè opiate nan rat. Psychopharmacology (Bèl) 2005;181:576–581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexone diminye anvi ak oto-administrasyon alkòl nan sijè ki depann de alkòl ak aktive ipotalamo-pitwitè-adrenokortikal aks la. Psychopharmacology (Bèl) 2002;160:19–29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Diferans kontribisyon nan amygdala ak ipokanp nan siyal ak kondisyone pè kontèks. Konpòtman Neurosci. 1992;106:274–285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Tan-, orè-, ak efè ranfòsman-depandan nan pimozide ak amfetamin. Psychopharmacology (Bèl) 1991;104:125–131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Aktivasyon konpòtman ki pwovoke siyal: yon modèl roman anvi alkòl? Psychopharmacology (Bèl) 2003;168:307–313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Efè paradoks nan naltrexone antagonist opioid la sou analgesia morfin, tolerans, ak rekonpans nan rat. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:588–596. [PubMed]
  • Reid LD. Peptid opioid andojèn ak règleman sou bwè ak manje. Am J Clin Nutr. 1985;42:1099–1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiology nan rplonje nan ewoyin ak kokayin k ap chèche: yon revizyon. Pharmacol Rev. 2002;54:1–42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-elicited anvi pou manje: yon apwòch fre nan etid la nan manje repa egzajere. Apeti. 2005;44:253–261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Opoze tonikman aktif sistèm opioid andojèn modil chemen an mesolimbik dopaminergic. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:2046–2050. [PMC gratis atik] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Pol GC, Lu L. Piki amygdala sistemik ak santral nan agonist mGluR (2/3) LY379268 diminye ekspresyon de enkubasyon anvi sikwoz nan rat. Konpòtman sèvo Res. 2007 (1 me, Epub anvan enprime) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Kouman ka dejwe dwòg ede nou konprann obezite? Nat Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Agonist opyase mikwo-enjekte nan nwayo accumbens amelyore bwè sikwoz nan rat. Psychopharmacology (Bèl) 1997;132:350-360. [PubMed]