Optogenetic ak chemogenetic Sur nan ipodèz la dejwe manje (2014)

Obezite dyagnostike klinikman pa yon fòmil senp ki baze sou pwa ak wotè yon moun (endèks mas kò), men li asosye ak yon pakèt lòt sentòm konpòtman ki gen anpil chans nan orijin newolojik. Nan dènye ane yo, anpil syantis yo te mande si chanjman konpòtman ak kognitif menm jan an rive nan dejwe dwòg ak obezite, prete anpil diskite sou potansyèl pou "dejwe manje". Avans nan konpreyansyon sikwi ki kache tou de konpòtman manje ak dejwe dwòg ka pèmèt nou konsidere kesyon sa a nan pwendvi sikui neral yo, pou konplete pèspektiv konpòtman. Isit la, nou revize pwogrè nan konpreyansyon sikui sa yo epi sèvi ak yo pou konsidere si fè konparezon ak dejwe dwòg itil pou konprann sèten fòm obezite.

Dejwe dwòg se yon maladi kwonik ki reparèt ki karakterize pa siy fizik tankou tolerans ak retrè, ansanm ak sentòm emosyonèl ak konpòtman tankou sansasyon anvi ak konpulsif chèche rekonpans. Tolerans dekri yon fenomèn nan ki pi wo dòz yon dwòg yo oblije reyalize yon efè, pandan y ap siy retrè dekri yon seri konsekans fizyolojik ak emosyonèl ki rive lè yon adikte sispann pran yon dwòg. Chanjman konpòtman ki asosye ak dejwe dwòg yo ka lajman gwoupe nan twa kategori prensipal (Koob ak Volkow, 2010). Premyèman, dwòg ak siyal ki asosye yo egzèse efè fò sou pwosesis ranfòsman, kondwi konpòtman dwòg ki dirije yo vin konpulsif. Dezyèmman, dejwe dwòg akonpaye pa pwoblèm kontwòl inhibitory pwosesis, ki nòmalman aji kòm fren yo sou konpòtman. Finalman, dejwe dwòg konplete pa eta emosyonèl negatif tankou enkyetid ak depresyon, ki ka sèvi kòm deklanche pou kondwi plis itilizasyon dwòg. Vreman vre, moun ak bèt ki pa pran dwòg yo pi vilnerab a rplonje pandan peryòd estrès emosyonèl oswa difikilte (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Twa klas sentòm sa yo ka reflete chanjman nan sikwi diferan, ki travay ansanm pou fasilite itilizasyon dwòg nan moun ki dejwe. Nou pral dekri dènye etid optogenetic ak chimyogenetic ki te bay kat ipotetik sou sa sikwi sa a ta ka.

Tèm "dejwe manje" te entwodwi nan literati a nan ane 1950 yo (Randolph, 1956), men te gen kèk etid pibliye sou sijè sa a nan 60 ane ki vin apre yo. Olye de sa, yon gwo kantite chèchè te adrese dejwe dwòg pandan tan sa a (Figi (Figure1) .1). Sa a te chanje nan dènye ane yo, pandan yon ti kantite chèchè k ap grandi yo te kòmanse envestige dejwe manje. Chèchè modèn yo nan yon pozisyon ideyal pou mennen ankèt sou lyen sa a, kòm Etazini ak anpil lòt peyi yo te vin anrasinen nan yon epidemi obezite ki dwe adrese (Sant pou Kontwòl Maladi, 2013), ak akseptasyon sosyete a nan "dejwe manje" se yon bagay komen, jan sa pwouve pa gwo kantite gwoup sipò pou manje twòp, anpil nan yo ki baze sou kad 12-etap devlope pou adrese depandans dwòg ak alkòl (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Vreman vre, plizyè mezi itilizasyon sibstans (patikilyèman fimen sigarèt) nan peyi Etazini an te sou n bès nan dènye deseni yo, pandan y ap prévalence nan obezite te ogmante piti piti (Sant pou Kontwòl Maladi, 2013).

 

figi 1

Kantite papye ki te pibliye pa ane depi 1912 pou rive 2012 ki gen tèm "adiksyon dwòg" oswa "adiksyon manje" nan tit la oswa abstrè. Rezilta yo soti nan yon rechèch Pubmed sou 11/08/13, lè l sèvi avèk zouti ki soti nan enfòmasyon an nerosyans ...

Menm jan ak dejwe dwòg, obezite se yon maladi konplèks ki gen plizyè kòz ak sentòm. Pou egzanp, yon ti kantite moun ki obèz gen mitasyon reseptè monojenik (tankou nan reseptè leptin ak melanocortin) ki lakòz ekstrèm pran pwa (Farooqi ak O'Rahilly, 2008). Sepandan, majorite nan obezite ki te devlope nan 30 ane ki sot pase yo pa kwè se rezilta mitasyon monojenik, men pito chanjman nan rezèv manje nou yo ak mòd vi pandan tan sa a (Farooqi ak O'Rahilly, 2008). Siy ak sentòm konpòtman ki asosye ak obezite sa a ka make nan menm kategori ak dejwe dwòg: twòp konpulsif, difikilte pou kontwole konsomasyon manje, ak aparisyon eta emosyonèl negatif tankou enkyetid ak depresyon.Kenny, 2011a; Sharma ak Fulton, 2013; Sinha ak Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Se poutèt sa, li posib ke chanjman sikwi ki kache nan pwosesis sa yo nan obezite yo sanble ak sa yo ki rive pandan dejwe dwòg. Li enpòtan pou remake, sepandan, ke tankou dejwe dwòg, espesifik moun ki obèz souvan montre sou-ansanm nan malfonksyònman sa yo, tankou ke yon moun gen anpil chans pou montre diferan sentòm espesifik, ak chanjman nan sikwi. Anplis de sa, manje depann sou sikwi manje omeostatik ki enpòtan pou siviv, yon diferans diferan ak dejwe dwòg.

Konseptyèlman, manje souvan te konsidere kòm pwodwi a nan de rezo endepandan ki entegre ak kontwole konsomasyon manje, grangou ak plezi edonik (Kenny, 2011b). Anplis de sikwi rekonpans ki gen anpil chans kontribye nan tou de dejwe dwòg ak obezite, yon sistèm omeostatik kontwole tou konsomasyon manje ki baze sou bezwen kalorik pa sikile faktè ki transmèt nan san tankou glikoz, asid gra gratis, leptin, ghrelin ak ensilin (Myers ak Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Sa yo angaje sikui ipotalamik ak sikui sèvo pou ankouraje oswa bay repons pou manje, konsa kontribye nan balans enèji nòmal. Sa a se youn nan fason nan obezite diferan de dejwe dwòg, kòm obezite ka reflete chanjman nan sikwi manje omeostatik, anplis chanjman nan sikwi rekonpans. Sa ki enpòtan, yo te devlope nouvo zouti ki pèmèt nerosyantis yo manipile sikui yo ak presizyon ak kontwòl san parèy (Fenno et al., 2011; Rogan ak Roth, 2011; Tye ak Deisseroth, 2012). Nan revizyon sa a, nou dekri dènye rechèch sou sikwi ki kache tou de manje ak dejwe dwòg, epi diskite sou ki nivo analiz sikwi sa a ka bay nouvo limyè sou resanblans ak diferans ki genyen ant obezite ak dejwe dwòg.

Sikwi medyatè manje omeostatik

Etidye mekanis yo nan konsomasyon manje omeostatik se defi akòz sinetik tanporèl ralanti nan paramèt yo medyatè chanjman ki genyen ant grangou ak sasyete. Òmòn yo bezwen lage nan tisi periferik yo, vwayaje nan sèvo a ak siyal newòn ki gen eleman nitritif pou dirije konpòtman k ap chèche manje ak konsomasyon. Chanjman pwolonje sa yo nan defisi enèji konsiderableman anpeche egzamen an nan relasyon ki kontribiye ant privasyon-sansib sistèm sansoryèl yo ak sikui yo nan sèvo en yo angaje yo. Pou evite difikilte sa a, yo ka itilize manipilasyon newòn ki gen eleman nitritif ki sikonskri nan molekilè pou pwouve kontwòl santral manje. Yon fwa yo idantifye, chemen aferan ak eferan ki modile tou de grangou ak sasyete yo ka analize plis an detay (Sternson, 2013).

Nwayo arcuate (ARC) nan ipotalamus la konstitye yon varyete divès kalite selil ki depreferans sitiye pou entegre siyal san yo pibliye nan tisi periferik yo, kòm ARC la repoze nan baz sèvo a adjasan twazyèm vantrikul la ak eminens medyàn. . Espesyalman, de subpopulations distenk ARC, pwoteyin orexigenic agouti ki gen rapò (AGRP) ak anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) newòn yo te gen anpil lye ak chanjman nan konsomasyon manje. Tou de subtip etewojèn yo kontrèman ankouraje ak inibit pa leptin nan òmòn grès ki sòti (Myers ak Olson, 2012) ak enèji siyal glikoz (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) ak ensilin (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Anplis, newòn AGRP yo dirèkteman aktive pa ghrelin nan òmòn ki soti nan zantray ki ankouraje grangou (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Pli lwen ranfòse kontribisyon respektif yo nan manje, piki farmakolojik nan sèvo neuromodulators yo pibliye pa newòn AGRP, peptides AGRP ak neuropeptide Y (NPY) ogmante manje (Semjonous et al., 2009), pandan y ap α-melanocyte eksitan òmòn (α-MSH) ak òmòn adrenokortikotwofik (ACTH), ki lage nan newòn POMC, diminye konsomasyon manje (Poggioli et al., 1986).

Optojenetik oswa chimyojenetik (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) Aktivasyon nan newòn AGRP se ase rapidman pwovoke konsomasyon manje avid, menm nan bèt ki gen anpil kalori, ki lye deklanchman nan newòn sa yo ak pèsepsyon nan grangou ak manje ki vin apre. Sa ki enpòtan, degre nan konsomasyon depann de kantite newòn eksitan ak frekans eksitasyon (Aponte et al., 2011). Aktivasyon kwonik nan newòn sa yo ak ipèfaji a ki kapab lakòz ak redwi depans enèji mennen nan pran pwa ki make, akonpaye pa ogmante magazen grès (Krashes et al., 2011). Anplis de sa, neromedyatè yo pibliye pa newòn AGRP kondwi epizòd manje bifaz ak GABA ak / oswa NPY ankouraje konsomasyon manje egi pandan y ap peptide AGRP òkestre konsomasyon manje sou yon echèl kwonik reta (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Enteresan, bèt ki gen newòn AGRP ki byen ankouraje pandan yon peryòd repo nòmal, nan absans manje, montre aktivite locomoteur entans, san bese ki konplètman ranvèse nan prezans manje, ki sijere fòtman yon wòl manje pou newòn sa yo (Krashes et al., 2011). Anplis de sa, aleka AGRP-endiksyon ogmante siyifikativman volonte yon bèt nan travay pou manje nan yon tès klasik nosepoke (Krashes et al., 2011).

Pou mennen ankèt sou kontribisyon fonksyonèl en newòn AGRP sou manje, yo te fotostimule pwojeksyon axon alontèm epi yo te evalye konsomasyon manje ki lakòz. Aktivasyon selektif tèminal-field nan ipotalamus paraventricular (PVN) te evoke manje nan yon grandè ki sanble ak dirèk aktivasyon AGRP somatik, ki enplike yon wòl enpòtan pou newòn nan sit sèvo sa a nan dirije siyal apeti (Atasoy et al., 2012). Pou definitivman demontre sa a, yo te itilize de fòm anpèchman chemogenetik pou fèmen bouch majorite newòn PVN, sa ki lakòz ogmante. ad lib konsomasyon manje ak motivasyon pou travay pou manje. Anplis de sa, etid okluzyon elegant kote AGRP aferans nan PVN yo ak newòn PVN en ki make pa yon fragman pwomotè sourit oksitosin (OXT) yo te ko-transduit ak channelrhodopsin-2 (ChR2) ak ansanm fotostimulated, konplètman ranvèse ogmantasyon AgRP → PVN-evoke nan. konsomasyon manje. Finalman, lè w aplike manipilasyon opto- ak chimyojenetik konbinatwa ak famasi, sikui altènatif en newòn AGRP yo te enplike nan pwovoke konpòtman manje. Dènyèman, li te revele ke pwojeksyon axonal AGRP nan nwayo kabann nan stria terminalis (BNST), lateral hypothalamus (LH) oswa paraventricular thalamus (PVT), anplis PVN a, yo ase pou kondwi manje (Betley et al., 2013; bezwen ajoute ref sa a PMID: 24315102). Sa ki enpòtan, pwojeksyon axonal AGRP diferan ki vize diferan rejyon anatomik nan sèvo soti nan subpopulations espesifik, kidonk yon konfigirasyon kolateral axon "yon-a-yon" pou newòn AGRP gouvène koneksyon en (Betley et al., 2013).

Kontrèman ak eksperyans ki te teste sifizans AGRP, zouti yo itilize pou siprime newòn AGRP yo te revele nesesite yo nan manje (Krashes et al., 2011), ki paralèl repons ipofaj nan bèt apre ablasyon kondisyonèl nan selil sa yo (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Apwòch ablasyon neral sa a te mennen nan idantifikasyon yon sikwi anoreksi nan nwayo parabrachial la (PBN; Wu et al., 2009), ki resevwa opinyon inhibiteur nan newòn AGRP (Atasoy et al., 2012) ak opinyon eksitasyon kritik soti nan nwayo a nan aparèy la solitè (NTS), ki an vire se aktive atravè pwojeksyon serotonèrjik soti nan raphe magnus la ak obscurus (Wu et al., 2012). Miyò, anilasyon siyal glutamatergic ki soti nan PBN a ogmante konsomasyon manje, sa ki enplike enpòtans ton eksitasyon nan rejyon anatomik sa a nan gide konpòtman manje (Wu et al., 2012). Pou demontre plis PBN a gen regilatè kle nan apeti, yo te montre yon sikwi roman, ki make pa newòn ki eksprime peptide ki gen rapò ak jèn kalsitonin, pwojeksyon nan nwayo santral la nan amigdala yo te montre kòm medyatè repons manje (Carter et al., 2013).

Manipilasyon dirèk POMC yo gen yon efè opoze sou apeti kòm optogenetic kwonik ak chimyogenetic (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) aktivasyon popilasyon ARC sa a diminye konsomasyon manje. Efè sa a mande pou siyal melanokortin entak, paske sourit ki gen reseptè melanokortin-4 ki konstitye-siprime echwe pou pou montre repons ipofaj sa a (Aponte et al., 2011). Anplis de sa, eksitasyon egi nan newòn POMC nan NTS a atenue konsomasyon manje ak sinetik rapid aji (èdtan) kont newòn POMC ki eksprime ARC ki pi dousman (jou) (Zhan et al., 2013). Sepandan, se sèlman lèt yo ki nesesè pou medyatè sasyete kòm ablasyon egi nan newòn POMC ki eksprime ARC lakòz hyperphagia ak obezite (Zhan et al., 2013). Plis etid ki mennen ankèt sou tou de sib en ak sikui en ki reglemante newòn AGRP ak POMC sa yo oblije débouyé yon dyagram fil elektrik fonksyonèl modulation kontwòl apeti.

Pandan ke travay elegant sa a te elucide anpil nan sikwi enpòtan ki kontwole manje omeostatik nan kondisyon natirèl, li pa klè si plastisit nan sikwi sa a kontribye nan chanjman konpòtman ki asosye ak obezite, ni si vize sikwi sa a ta dwe efikas pou pèdi pwa alontèm. Halford ak Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Malgre ke moun ki obèz manje plis, li pa klè si moun ki obèz fè eksperyans pèsepsyon pi fò nan grangou oswa pèsepsyon redwi nan sasyete, pi lwen pase bezwen fizyolojik pou manje plis pou kenbe yon pi gwo gwosè kò (French et al., 2014). Etid nan lavni yo ka mennen ankèt sou tire nan intrinsèques nan popilasyon neral sa yo, osi byen ke mekanis plastisit nan mitan newòn sa yo pou adrese sa a. Entrigan, yon etid resan demontre perturbation jenetik nan aktivite neral AgRP nan devlopman oswa apre akouchman newòn sa yo amelyore konpòtman eksplorasyon ak repons entansifye nan kokayin, ki endike ke chanjman nan newòn sa yo ka kontribye nan plastisit konpòtman ki asosye ak lòt rejyon nan sèvo (Dietrich et al. , 2012). Manipilasyon kwonik nan sikui sa yo ka adrese nan ki pwen sikui sa yo chanje nan obezite, osi byen ke potansyèl terapetik yo pou pèdi pwa alontèm.

Pi lwen pase manje omeostatik

Prèv pou potansyèl bèt yo angaje yo nan manje ki pa omeostatik te demontre nan eksitasyon elektrik klasik ak eksperyans blesi nan ipotalamus lateral la (Delgado ak Anand, 1953; Margules ak Olds, 1962; Wise, 1974; Markou ak Frank, 1987), ki ka lakòz rat yo manje pi lwen pase bezwen omeyostatik. Travay resan yo te elicide ke sa a gen anpil chans depann de pwojeksyon inhibition soti nan BNST a, ki make pa Vesicluar GABA transporter (VGAT) nan LH a (Jennings et al., 2013). Eksitasyon optogenetic nan pwojeksyon GABAergic sa yo te evoke manje solid nan sourit satire ak tan pase nan yon zòn manje deziyen, pandan y ap anpèchman nan pwojeksyon sa yo diminye manje nan sourit grangou. Enteresan, perturbasyon optogenetic bidireksyon sa yo te revele ke GABA sa a^BNST→ Glutamat^LH sikwi te gen yon gwo enfliyans sou valans motivasyonèl. Manipile chemen sa a nan yon direksyon orexigenic te evoke repons apetitif, rekonpanse jan yo evalye lè l sèvi avèk preferans plas an tan reyèl ak analiz pwòp tèt ou-estimulasyon, pandan y ap manipilasyon nan yon direksyon anorexigenic pwovoke repons advèrsif (Jennings et al., 2013). Remakab, menm etid la te demontre tou de nesesite ak sifizans pou yon sub-populasyon glutamatergic nan newòn nan LH a ki make pa ekspresyon de. Vglut2 (transpò glutamat 2; Jennings et al., 2013). Pandan ke manipilasyon nan LH a ka pwodui yon seri efè sou konpòtman motive (ki gen ladan sispann konplè nan manje) (Hoebel, 1971; Wise, 1974), eksitasyon optogenetic nan VGAT sa yo^BNST→VGLUT^LH pwojeksyon oswa anpèchman optogenetic dirèk nan VGLUT^LH newòn espesyalman pwodui konpòtman manje avid, ki sijere ke pwojeksyon aferan ipotalamik eksplisit oswa popilasyon nan newòn LH gen anpil chans sipòte diferan aspè nan konpòtman manje. Pwen sa a te note pou dè dekad (Wise, 1974), sepandan aparisyon nan nouvo zouti ak teknik te pèmèt envestigatè yo konprann pi espesifikman ki popilasyon neral ak pwojeksyon sipòte diferan aspè nan konpòtman manje.

Anvi ak konpulsif konsomasyon nan rekonpans manje

Anvi se yon karakteristik debaz nan dejwe dwòg, ke yo kwè ki kache nan konsomasyon konpulsif nan dwòg abi (Koob ak Volkow, 2010). Moun ki obèz yo souvan fè eksperyans anvi manje tou, e sikwi ki gen rapò ak anvi nan obezite parèt sanble ak sa ki nan dejwe dwòg (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Sa a gen ladan sikwi dopaminergic, ak adaptasyon nan estrikti sa yo gen anpil chans yo dwe responsab pou anvi ogmante nan tou de dejwe dwòg ak obezite (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Pi gwo popilasyon newòn dopaminèjik yo abite nan mitan sèvo a, nan substantia nigra pars compacta (SNc) ak zòn tegmental ventral (VTA). Aktivasyon optogenetic nan newòn dopaminergic midbrain nan sourit fasilite ranfòsman pozitif pandan konpòtman chèche manje nan yon travay opere (Adamantidis et al., 2011) anplis de yon tès preferans kote ki pi jeneralize (Tsai et al., 2009). Pwopriyete ranfòsman pozitif ki sanble, jan yo evalye pa eksitasyon pwòp tèt ou entrakranyen, nan newòn sa yo te obsève nan rat (Witten et al., 2011). Newòn GABAèjik VTA yo dirèkteman anpeche selil VTA dopaminèjik yo ak deklanchman optogenetik ansyen an ase pou kondwi degoutans nan plas kondisyone ak konpòtman konsomatwa (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Entrigan, nan kondisyon yo itilize nan etid la Adamantidis, eksitasyon nan tèminal dopaminergic pou kont li pa t 'ranfòse, byenke li te fasilite ranfòsman pozitif nan konpòtman ki kenbe manje (Adamantidis et al., 2011). Sa a sijere ke yon relasyon espesyal ka egziste ant ranfòsman nan kontèks manje, konsa ke bèt yo gen yon papòt pi ba pou aprann sou enfòmasyon ki gen rapò ak manje pase lòt enfòmasyon.

Aksyon ranfòsman dopamine gen anpil chans depann de plastisit dopamine depandan sou oswa nan newòn striatal ki resevwa opinyon nan estrikti dopaminèrjik midbrain. Sa yo se sitou mwayen newòn epinè ki eksprime swa reseptè dopamine D1 oswa D2, ke yo rekonèt kòm chemen dirèk (dMSN) oswa chemen endirèk newòn epinè mwayen (iMSNs), respektivman (Gerfen et al., 1990). Yon modèl pou fason popilasyon striatal sa yo kontwole konpòtman yo te prezante nan fen ane 1980 yo, epi pafwa yo refere yo kòm "modèl klasik" nan sikwi gangli fondamantal (Albin et al., 1989). Ki baze lajman sou etid anatomik, otè sa yo te ipotèz ke aktivasyon dMSN yo te fasilite pwodiksyon motè, tandiske aktivasyon iMSN yo te anpeche pwodiksyon motè. Tès eksplisit nan modèl sa a te sipòte li, ki demontre ke chemen dirèk ankouraje mouvman, tandiske chemen endirèk la anpeche mouvman (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Sepandan, menm jan dopamine ka ankouraje tou de ranfòsman ak mouvman, dMSN ak iMSN yo montre tou yon enfliyans opoze sou ranfòsman, ki ka sijere lyen fizyolojik ant mouvman ak ranfòsman (Kravitz ak Kreitzer, 2012). Dopamine D1 reseptè a se yon reseptè eksitasyon Gs makonnen, e konsa dopamine ka eksite dMSNs atravè reseptè sa a (Planert et al., 2013), ki ka entegral nan pwopriyete yo ranfòse nan dopamine. Vreman vre, eksitasyon optogenetic nan dMSN se ase pou kondwi ranfòsman operant nan sourit (Kravitz et al., 2012), ak modulasyon aktivite dMSN yo ka modile pwopriyete ranfòse kokayin ak amfetamin (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) ak rekonpans natirèl (Hikida et al., 2010) nan yon fason ki konsistan avèk efè eksitasyon dirèk dMSN. Dopamine D2 reseptè a se yon reseptè ki makonnen Gi inhibiteur, e konsa dopamine inibit iMSN yo atravè reseptè sa a (Planert et al., 2013). Aktivasyon optogenetic nan reseptè D2 eksprime iMSNs ankouraje degoutans (Kravitz et al., 2012), epi tou li diminye preferans (Lobo et al., 2010), ak oto-administrasyon kokayin (Bock et al., 2013). Konfòm ak sa a, anpèchman chemogenetik nan newòn sa yo amelyore pwopriyete yo rekonpanse nan amfetamin ak kokayin (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Menm jan an tou, lè rat ki pa gen manje yo te bay yon chwa ant manje gou (biskwit chokola) ak manje nòmal yo, D1 agonist SKF 38393 te ogmante preferans yo pou manje ki gen gou, pandan y ap D2 agonist quinpirole redwi li (Cooper ak Al-Naser, 2006). Nan fason sa a, lage dopamine ka ankouraje ranfòsman atravè de sikui ganglia fondamantal endepandan. Dopamine ka ankouraje ranfòsman nan aktive dMSN ak aktivite atravè chemen dirèk la, osi byen ke nan anpeche iMSN ak aktivite atravè chemen endirèk la (Kravitz ak Kreitzer, 2012).

Pandan ke lage dopamine nòmalman redwi kòm bèt yo aprann relasyon ranfòsman, sikwoz briging ka repete evoke nivo segondè nan lage dopamine, repete bay yon siyal ranfòsman apre konpòtman ki dirije nan manje sa yo (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Si lage dopamine repete rive ak anpil grès oswa lòt rejim gou pa konnen. Repete lage dopamine a pandan sikwoz binging ka sanble ak sa k ap pase ak dwòg depandans, ki tou kontinye ankouraje fonksyon dopaminergic atravè aksyon famasi, kèlkeswa jan bèt la te aprann asosyasyon ki genyen ant yon konpòtman ak livrezon dwòg (Di Chiara ak Imperato, 1988). Se poutèt sa, kòm bèt konsome alimantasyon sa yo, pwosesis ranfòsman medyatè dopamine ka rive nan nivo repete ak super-fizyolojik. Vreman vre, obezite te asosye ak aktivite amelyore nan zòn nan sèvo ki trete sayans ak rekonpans an repons a stimuli manje vizyèl (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), byenke lòt etid te rapòte rezilta opoze sou pwen sa a (Stice et al., 2010). Sa ki enpòtan, sitou lè nou konsidere resanblans ak diferans ki genyen ant dejwe dwòg ak dejwe sikwoz, diferan sous-ansanm nan newòn striatal yo aktive lè bèt yo pwòp tèt ou administre kokayin kont manje oswa dlo, ki endike ke diferan "inite fonksyonèl" nan tout gangli fondamantal yo ka siviv konpòtman ki dirije yo. dwòg kont ranfòsman manje (Carelli et al., 2000). Malgre òganizasyon fonksyonèl sa a, li posib ke chanjman patolojik ki sanble nan pwosesis ranfòsman medyatè dopamine ka kontribye nan konsomasyon konpulsif nan sous-ansanm inite striatal ki sèvi tou de dejwe manje ak dwòg. Etid ki anwo yo te elisid chemen ki ka modile pwopriyete ranfòse dwòg abi, epi sijere ke chemen sa yo ka chanje nan dejwe dwòg. Sepandan, sa a se sèlman yon eleman nan dejwe, ki se yon maladi konplèks ki enplike anpil sikui nan sèvo. Anplis de ranfòsman dwòg-medyatè atravè sikui ganglia fondamantal ki dekri pi wo a, lòt sikui medyatè andikap nan kontwòl inhibition, ak Aparisyon nan eta emosyonèl negatif. Pandan ke pi wo a te pi byen elisi wòl nan sistèm dopaminergic nan ranfòsman medyatè, li enpòtan sonje ke se pa tout ranfòsman se dejwe. Pa egzanp, a vas majorite de moun ki fè eksperyans dwòg nan abi pa vin dejwe, malgre jwenn dwòg yo ranfòse. Se poutèt sa, lòt chanjman sikwi yo gen anpil chans patisipe nan dejwe dwòg, tankou sa yo defisi kache nan kontwòl inhibition sou konpòtman, ak aparisyon nan eta emosyonèl negatif.

Defisyans nan kontwòl inhibition

Dejwe dwòg akonpaye pa andikap nan fonksyon kortik prefrontal ak orbitofrontal, ak rezilta defisi nan kontwòl egzekitif sou konpòtman (Koob ak Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Nan bèt yo, yon etid resan te demontre ke oto-administrasyon kokayin pwolonje diminye eksitabilite selilè nan newòn cortical pre-frontal, potansyèlman lonje dwèt sou yon mekanis pou kijan itilizasyon repete kokayin afekte sikwi devan (Chen et al., 2013). Pou teste dirèkteman wòl newòn PFC nan chèche konpulsif kokayin, otè sa yo optogenetically ankouraje ak inibit newòn sa yo, ki diminye oswa ogmante konpulsif chèche kokayin, respektivman (Chen et al., 2013). Malgre ke nan yon paradigm konpòtman diferan, rezilta diferan yo te rapòte ak siyal-induit retabli nan chèche kokayin, kote anpèchman nan estrikti sa a andikape siy-induit retabli nan chèche kokayin (Stefanik et al., 2013). Diferans sa a endike ke andikap prefrontal nan etid imen yo ka pa reflete diminisyon senp nan aktivite prefrontal, men pito chanjman pi espesifik nan sikui prefrontal diferan nan fason ki amelyore potansyèl rplonje. Vreman vre, etid eksitasyon optogenetic demontre ke newòn PFC espesifik ki pwojte nan rafe dorsal serotonèrjik la ankouraje naje aktif nan yon tès naje fòse, pandan y ap aktivasyon tout newòn PFC pa fè sa (Warden et al., 2012). Li posib ke diferan sikui kortik pre-frontal fasilite aspè defini nan konpòtman ki gen rapò ak dwòg, epi kòm sa yo, yo ka revele pa paradigm konpòtman diferan.

Menm jan defisi kortik yo ka asosye tou ak obezite. Endistri rejim alimantè a soutni pa enkapasite moun pou kontwole manje yo san entèvansyon ekstèn. Gen plis prèv ki montre obezite asosye ak andikap nan fonksyon mantal, ki gen ladan defisi nan fonksyon egzekitif, memwa travay, ak atansyon (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Fonksyon sa yo sèvi pa sikwi kortikal, ki egzèse yon kontwòl "anwo anba" sou sikui sèvo subcortical yo diskite pi wo a. Etid D 'nan sèvo yo te revele yon kantite anomali estriktirèl ki asosye ak obezite, tankou diminye nan volim matyè gri ak aktivite metabolik nan rejyon devan moun ki obèz, ki gen anpil chans kontribye nan andikap nan kapasite nan anpeche manje (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Yon sitiyasyon kote moun souvan jwenn tèt yo eseye egzèse kontwòl inhibition se pandan rejim. Yon moun ki fè rejim ap eseye kenbe yon eta ki pa gen anpil kalori, pandan y ap reziste tou de mekanis ranfòsman (ki endike anwo a) ak estrès emosyonèl (ki endike anba a). Yon modèl bèt nan sa a se estrès-induit retabli nan chèche manje. Nan paradigm sa a, bèt yo resevwa fòmasyon pou yo peze levye pou manje, apre yo fin sa a etenn men yo ka retabli ak estrès, ki gen ladan estrès famasi yo imite yohimbine (ak antagonist α2-adrenèjik). Anpèchman optogenetic nan PFC medyal la pandan tretman yohimbine te gen pwoblèm retablisman sa a, menm jan ak rapò ak siy pwovoke retabli nan kokayin, sijere ke pwosesis menm jan an ka kache tou de rezilta yo (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Ankò, sa a endike ke malfonksyònman kortik ki asosye ak obezite gen anpil chans pa chanjman senp nan aktivite an jeneral, men pito aktivite espesifik nan pwojeksyon prefrontal espesifik. Vreman vre, yon etid aktivasyon Fos nan tou de paradigm manje ak estrès retabli revele ke aktive newòn prefrontal montre chanjman sinaptik inik, parapò ak newòn ki pa aktive (Cifani et al., 2012). Yon pwen fokal pou rechèch nan lavni pral mennen ankèt sou pwojeksyon tèminal yo nan newòn cortical pre-frontal sa yo, ki te montre yo voye axons pou rekonpanse sant tankou VTA ak nwayo accumbens. Etid sa yo pral pèmèt nou adrese nan ki pwen malfonksyònman prefrontal yo sanble oswa diferan ant obezite ak dejwe dwòg.

Eta emosyonèl negatif

Eta emosyonèl negatif tankou enkyetid ak depresyon ka deklanche fò ki kondwi itilizasyon dwòg nan dwogè. Adikte yo pi vilnerab a rplonje pandan peryòd estrès oswa detrès emosyonèl, epi itilizasyon dwòg ka ankouraje sitiyasyon estrès ak emosyonèlman detrès (Koob, 2008). Modèl menm jan an ka rive ak twòp manje ki asosye ak obezite, sa ki lakòz chèchè yo kesyone si sikwi menm jan an kache estrès evoke dwòg ak dejwe manje (Parylak et al., 2011; Sinha ak Jastreboff, 2013). Pou egzanp, peryòd estrès yo souvan asosye ak konsomasyon nan manje ki trè gou, ki bay tèm "manje konfò" ak "manje emosyonèl". Anplis de sa, bèt obèz yo montre pi wo nivo enkyetid ak depresyon, sa ki sijere ke manje sa yo tèt yo kontribye nan yon sik kote eta emosyonèl negatif sa yo kontribye nan plis manje (Yamada et al., 2011; Sharma ak Fulton, 2013).

Sistèm nan sèvo miltip kontwole eta emosyonèl negatif, ki gen ladan sistèm nan dopamine. Chanje siyal dopamine te enplike anpil nan obezite paske tou de moun obèz ak wonjè yo gen pi ba nivo disponiblite striatal dopamine D2 reseptè (D2R) konpare ak moun mèg ak bèt (Wang et al., 2001; Johnson ak Kenny, 2010). Anplis de sa, polimorfism nan jèn reseptè D2 a (Drd2) yo te lye ak obezite ak plizyè fòm dejwe dwòg (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Enteresan, byenke defisi nan disponiblite D2R yo te lye tou ak dejwe kokayin, alkòl, opiate, ak nikotin, dejwe sa yo pa asosye ak pran pwa. Sa a sijere ke efè yo nan andikap reseptè D2 yo pa lye nan pran pwa Rep, men nan sipèpoze chanjman konpòtman ki akonpaye tou de obezite ak dejwe dwòg. Yon ipotèz pou kijan fonksyon D2R redwi ka kontribye nan chanjman konpòtman ki asosye ak tou de obezite ak dejwe dwòg se ke bèt yo konsome plis pou konpanse repons dopaminèjik bouche kòm yon rezilta nan nivo reseptè diminye (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Nan lòt mo, bèt yo mande pou pi wo nivo eksitasyon dopaminergic pou jwenn menm efè ak yon bèt ki gen yon konpleman konplè nan reseptè dopamine. Sa a ka akonpli atravè mwayen famasi, kòm tout dwòg nan abi lakòz lage dopamine nan striatum a (Di Chiara ak Imperato, 1988). Altènativman, li ka akonpli nan konsomasyon nan manje gou, tankou manje ki gen anpil sik ak grès.

Yo ka prevwa fonksyon D2R redwi pou ogmante aktivite nan iMSN yo, paske D2R se yon reseptè Gi makonnen. Se poutèt sa, li posib ke moun ki obèz konsome manje ki twòp estimile lage dopamine anpéché iMSN sa yo ki twò aktif ak chape soti nan eta omniprésente negatif emosyonèl. Konfòm ak ipotèz sa a, bèt ki eksprime ChR2 nan iMSN yo montre degoutans pou eksitasyon selil sa yo (Kravitz et al., 2012). Lè yo egzamine nan yon kontèks rekonpans kokayin, eksitasyon optogenetic tou afekte (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), pandan ke anpèchman chemogenetik nan newòn sa yo amelyore konpòtman ki dirije kokayin (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Konfòm ak rezilta sa yo, yo te detekte ogmantasyon nan pwopriyete rekonpanse anfetamin lè newòn sa yo te elimine (Durieux et al., 2009). Ansanm, rezilta sa yo sijere ke rediksyon nan ekspresyon D2 ka pwodui yon eta emosyonèl negatif omniprésente, e ke bèt yo pral chèche super-fizyolojik lage dopamine pou yo chape soti nan eta sa a.

Anplis de reseptè dopamine, chanjman nan newòn ki pwodui dopamine nan VTA ka kontribye nan aparisyon eta emosyonèl negatif. Atravè antre yo nan VTA a, eferans ki soti nan tegmentum laterodorsal la ak habenula lateral la pwovoke eta pozitif ak negatif nan sourit, respektivman (Lammel et al., 2012; Stamatakis ak Stuber, 2012). Anpèchman selektif nan newòn VTA DA pwovoke fenotip depresyon ki sanble ak depresyon, jan yo evalye atravè tès sispansyon ke ak fòse-naje, anplis anedonia, ki mezire atravè yon tès preferans sikwoz (Tye et al., 2013). Pou demontre kontwòl bidireksyon nan newòn sa yo ak sifizans yo nan medyatè konpòtman sa yo, otè yo te montre ke fotoaktivasyon faz tanporèl ra nan newòn VTA DA sove fenotip depresyon ki tankou estrès (Tye et al., 2013). Pou envestige sansibilite vs rezistans nan iregilarite konpòtman sosyal-estrès pwovoke, yo te rapòte ke optogenetic endiksyon nan faz, men pa tonik, tire nan VTA DA newòn nan sourit sibi yon paradigm defèt sosyal-subthreshold ankouraje evite sosyal ak diminye preferans sikwoz, de lekti endepandan depresyon (Chaudhury et al., 2013). Yo konnen depi lontan newòn dopamine nan VTA yo kode rekonpans konsomatè ak siyal prediksyon rekonpans (Bayer ak Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Etid elektwofizyolojik te lye tou newòn VTA DA ak estrès ak eta negatif (Anstrom et al., 2009; Wang ak Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) mete aksan sou konpleksite nan siyal dopaminergic.

Finalman, nan imen, amygdala a te lye ak tou de maladi enkyetid (Etkin et al., 2009) ak anvi (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), anplis de yon pakèt lòt pwosesis emosyonèl. Plizyè etid optogenetic te diseke sikui amygdala an koneksyon avèk yon pakèt konpòtman ki gen rapò ak enkyetid (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) oswa laperèz (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) osi byen ke sa ki gen rapò ak chache rekonpans (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Pandan ke etid elektwofizyolojik demontre ke newòn amygdala kode tou de pozitif ak negatif valans motivasyonèl (Paton et al., 2006; Chabel ak Janak, 2009), poko gen etid jenetikman idantifye dinamik kodaj neral yo nan popilasyon yo ki pasyèlman ki pa sipèpoze nan newòn ki fè sa. Pandan ke korelasyon neral yo nan eta emosyonèl negatif ki asosye ak obezite yo pa konplètman konprann, egzamen an nan sinaptik ak selilè chanjman nan sikui sa yo ka yon kote pwomèt yo gade.

konklizyon

Nan dènye ane yo, paradigm dejwe dwòg la te aplike nan sikui neral yo medyatè konpòtman ki asosye ak obezite. Pèspektiv sa a te pwovoke apèsi enpòtan, pandan y ap toujou rekonèt ke obezite gen diferans enpòtan ak dejwe dwòg. Prensipalman, manje nesesè pou siviv, sa ki fè analize konpozan adaptatif ak maladaptive nan manje yon defi lè w ap panse ak terapi potansyèl, kòm moun ki obèz pa ka devlope estrateji pou evite manje tout ansanm, tankou yon adikte dwòg ta ka anvè dwòg nan abi. Etandone kapasite nan konpòtman manje yo dwe tou de nesesè pou siviv ak danjere nan depase, konpreyansyon sikui yo neral ki gen rapò ak dejwe manje mande pou zouti ki gen plis presizyon, tankou manipilasyon fasilite pa apwòch optogenetic ak chimyogenetic.

Konfli nan deklarasyon enterè

Otè yo deklare ke rechèch la te fèt nan absans nenpòt relasyon komèsyal oswa finansye ki ta ka entèprete kòm yon konfli potansyèl de enterè.

Referans