Swen dyabèt. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub NAN MAR 2012.
Dunn JP1, Kessler RM, ID Feurer, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstrè
OBJEKTIF:
Newòn Dopbrain (DA) Midbrain, ki enplike nan rekonpans ak motivasyon, modulation pa òmòn ki kontwole konsomasyon manje (ensilin, leptin, ak ghilin acyl [AG]). Nou ipotèz ke òmòn sa yo ki asosye avèk defisi nan DA siyal nan obezite.
DESIGN AK rechèch ak metòd:
Nou evalye relasyon ki genyen ant nivo jèn nan ensilin ak lèptin, ak AG, BMI, ak endèks sansiblite ensilin (S (I)) ak disponiblite a nan santral DA tip 2 reseptè (D2R). Nou mezire disponiblite D2R lè l sèvi avèk Tomography emisyon pozitif ak [(18) F] fallypride (radioligand ki konkou ak andojèn DA) nan mèg (n = 8) ak obèz (n = 14) femèl. Jèm òmòn yo te kolekte anvan optik yo epi S (mwen) te detèmine pa tès modifye pouw pran glikoz oral.
REZILTA:
Analiz paramètrik imaj revele asosyasyon ant chak mezi metabolik ak D2R. Rezilta ki pi vaste yo te asosyasyon negatif nan AG ak grap ki enplike striatum a ak enferyè cortices tanporèl. Reyalizasyon rejyonal analyses tou te jwenn anpil relasyon negatif ant AG ak D2R nan kowòdone a, putamen, ventral striatum (VS), amigdala, ak lobes tanporèl. S (mwen) te negatif ki asosye ak D2R nan VS a, pandan y ap ensilin pa t '. Nan kowòdone, BMI ak lèptin te asosye pozitivman ak disponiblite D2R. Direksyon asosyasyon leptin ak AG ak disponiblite D2R yo konsistan avèk efè opoze yo sou nivo DA (diminye ak ogmante, respektivman). Apre ajiste pou BMI, AG kenbe yon relasyon enpòtan nan VS la. Nou ipotèz ki ogmante disponibilite D2R nan sijè obèz reflete relativman redwi DA nivo konpetisyon ak radyoligand la.
KONKLIZYON:
Rezilta nou yo bay prèv pou yon asosyasyon ant òmòn neuroendocrine ak DA siyal nan sèvo nan fanm obèz.
Kontwòl nan konsomasyon manje nan sèvo a mande pou entegrasyon an konplèks nan homeostatic ak enfòmasyon edonik, ak dezòd li yo ka lakòz nan obezite (1). Demand enèji transmèt nan òmòn neuroendocrine periferikman sentetize, espesyalman ensilin, leptin, ak acril ghrel (AG), kondwi siyal omeostatik nan ipotalamik la. Ensilin andikape ak sansiblite leptin kontribiye nan antretyen nan eta a obèz (2). Chemen Mesolimbic Dopamine (DA), ki se santral motivasyon ak rekonpans, se tou esansyèl nan kontwòl edonik konsomasyon manje a. Li ipotèz ke diminye nerotransmisyon dopaminèjik nan obezite ka ankouraje konsomasyon manje twòp kòm yon mwayen pou konpanse pou sansiblite redwi a rekonpans (1). Syans Imaging revele ke DA lage nan striatom a dorsal ki asosye ak plezi nan konsomasyon manje (3) ak moun ki obèz te diminye aktivasyon neral nan striatom dorsal la lè yo konsome manje trè satisfezan konpare ak sijè mèg ().4). Nan moun ki trè obèz (BMI> 40 kg / m2), DA di ki kalite 2 reseptè (D2R) disponiblite nan dorsal la ak ventre striatum te redwi konpare ak matyè kontwòl mèg epi yo te menm jan ak rezilta yo nan moun ki abize dwòg moun (5).
Chemen homeostatic ak nonomayostatik ki enplike nan konsomasyon manje kominike youn ak lòt. Nwayo ipotalamik ak dopaminèji yo konekte youn ak lòt (ki neuroanatomik)6), ak DA newòn nan zòn nan tegmental ventral (VTA) [pwojè ventral striatum (ekivalan wonjè se nwayo accumbens yo)) ak substantia nigra (pwojè nan stryat dorsal) ekspresè reseptè pou ensilin, leptin (2), ak AG (7). Ensilin ak lèptin, ki ba anvan manje ak Lè sa a, ogmante ak konsomasyon manje, sèvi kòm siyal yo anoreksik dominan nan ipotalamik la. Yo menm tou yo diminye sansiblite nan wout DA pou rekonpans manje (2), ki ka reflete kapasite ensilin (8) ak leptin (9) pou amelyore retire elèv DA ki soti nan fann sinaptik pa transpòte DA la. Aksyon sa yo mennen nan redwi DA siyalizasyon. Kontrèman, AG stimul newòn VTA DA ak lakòz DA lage nan nwayo accumbens yo (6). AG se siyal prensipal orexigenic ak ogmantasyon anvan repa (AG).10). Li se esansyèl pou rekonpans nan men pa sèlman grès-wo rejim alimantè (11) men tou dwòg abi (12). Isit la nou ipotèz ki chanjman ki fèt nan ensilin sansiblite ak nan nivo ensilin, leptin, ak AG ki rive nan obezite kontribye nan disfonksyonman nan chemen imen DA chemen.
Pou objektif sa a, nou etidye relasyon ki genyen ant òmòn neuroendocrine (jèn ensilin, leptin, ak nivo AG), sansiblite periferik ensilin, ak BMI ak ton dopaminergic nan 8 mèg ak 14 fi patisipan patisipan yo. Yo te mezire ton dopaminèjik la lè l te itilize tomografi emisyon pozitif (PET) avèk [18F] fallypride, ki se yon radyo-poligòn wo rapèl D2R ki gen bon sansiblite pou quantifier rejyon striatal ak èkstastryat (sètadi ipotalamik) (13) ki tou se sansib a konpetisyon ak andojèn DA pou obligatwa D2R (14); Se poutèt sa, tèm nan disponiblite reseptè yo itilize dedwi ke mezi nan radioligand obligatwa potansyèl (BPND) reflete konpetisyon sa a.
DESIGN AK rechèch ak metòd
Pwotokòl apwobasyon te jwenn nan Vanderbilt Inivèsite Enstitisyonèl Komisyon Konsèy la Revizyon, ak tout patisipan yo bay ekri konsantman enfòme. Etid la enkli 14 fanm (12 men dwat, 2 bò gòch) ak obezite (BMI> 30 kg / m2) ak 8 fanm ki an sante, men dwat, mèg (BMI <25 kg / m2). Evalyasyon tès depistaj enkli elektwokadyogram, tès laboratwa, ekran dwòg pipi, ak yon entèvyou konplè ak egzamen, ki gen ladan istwa pwa eskli moun ki gen siy oswa sentòm pou kòz segondè nan obezite (egzanp, rapid oswa resan aparisyon nan obezite ak striae). Nan tès depistaj ak anvan analiz PET yo, fanm ki kapab fè pitit te sibi tès gwosès serom. Kritè eksklizyon enkli itilizasyon ajan dyabetik (pa egzanp, metformin ak tiazolidinòn); maladi enpòtan, tankou newolojik, ren, fwa, kadyak, oswa poumon; gwosès oswa bay tete; istwa abi tabak anvan oswa aktyèl; abi sibstans; itilizasyon alkòl lou; aktyèl konsomasyon kafeyin segondè (> 16 oz kafe chak jou oswa ekivalan); sèvi ak medikaman santral aji (egzanp, depresè, antisikotik, ak ajan anoreksik) nan 6 mwa ki sot pase yo; sijè aktivman ap eseye pèdi oswa pran pwa oswa ki te gen ≥10% chanjman nan pwa nan 12 mwa ki sot pase yo oswa ki te kounye a fè egzèsis pi gran pase nivo modere (egzanp,> 30 min, senk fwa chak semèn nan mache oswa ekivalan); maladi sikyatrik; ak siyifikatif sentòm depresyon swa pandan entèvyou oswa avèk nòt ≥20 sou Beck Depresyon Envantè-II a (BDI-II) (15).
Pwotokòl etid jeneral
Patisipan yo te estriktirèl estetik mayetik sonorite (MRI) pou coregister ak imaj PET yo. De jou anvan ak nan jou a nan etid la PET, patisipan yo te mande yo evite fè egzèsis ak bwè alkòl ak mete restriksyon sou kafe nan ≤8 oz chak jou. Nan jou eskanè PET la, matyè yo te manje dejene ak Lè sa a, yon ti repa jis anvan 1000 h ak dlo sèlman apre sa. Apeprè 30 60 min anvan yo kòmanse eskanè a PET, yo te ranmase yon echantiyon san pou nivo òmòn jèn. Analiz PET yo te kòmanse apeprè 1830 h ak fini 3.5 h pita. Apre optik, patisipan yo te manje yon dine antretyen pwa anvan XN ak Lè sa a, mande pou yo ale nan dòmi.
Tès oral tolerans glikoz
Kòmanse nan apeprè H NOU (tan 0730), sijè yo vale yon chaj glikoz 0-g, ak pran echantiyon san ou jwenn atravè yon venn men arterialized nan 75, 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, ak XNIM min. Endèks la sansiblite ensilin pou jete glikoz (SI) te estime soti nan plasma glikoz ak ensilin te jwenn pandan tès modifye oral tolerans glikoz (OGTT) lè l sèvi avèk glikoz oral modèl minimòm16).
Neuroimaging
Analiz estriktirèl MRI nan sèvo a te jwenn pou rezon coregistration. Imaj mens-seksyon T1-weighted yo te fè sou swa yon 1.5T (General Electric; 1.2-a mm epesè-mm epesè, nan gwosè plan voxel nan x × X mm) oswa yon scanner MN 1.4T (Philips Intera Achieva; 1-mm tranch. epesè nan gwosè plan voxel nan 1 × 3 mm). PET analize ak D la2/D3 radioligand18F] fallypride te fèt sou yon eskanè General Electric Discovery STE ak yon akizisyon emisyon ki genyen twa dimansyon ak yon koreksyon diminisyon transmisyon, ki gen yon rezolisyon rekonstwi nan 2.34 mm nan avyon, ∼5 mm axyal, epi li bay avyon 47 sou yon 30-cm axial jaden de vi. Seri PET rechèch yo te jwenn pandan yon peryòd 3.5-h. Premye sekans eskanè (70 min) te inisye avèk yon piki bolus pandan yon peryòd 15 pou s delivre 5.0 mCi [18F] fallypride (aktivite espesifik> 2,000 Ci / mmol). Dezyèm ak twazyèm sekans eskanè yo te kòmanse nan 85 ak 150 min, ki dire lontan 50 ak 60 min, respektivman, ak repo 15-min ant sekans eskanè.
Analiz D '
PET analyses analiz te konplete jan yo te dekri deja pa gwoup nou an (17). De apwòch yo te pran yo idantifye zòn nan sèvo a ki te gen asosyasyon enpòtan ak DA D2R BPND ak mezi yo chwazi metabolik: 1) rejyon nan enterè (ROI) analiz ak 2) paramètrik analiz imaj. Anpil ROI nan sèvo a te chwazi yon priyis pou li te gen yon dansite segondè nan DA D2R ak enpòtans nan rekonpans ak / oswa konpòtman manje. Pou analize yo nan ROI, nou fè analyses univarye pou chak endividyèl mezi metabolik ak itilize analyse retou annaryè multivariable detèmine relasyon endepandan nan BMI. Te paramètrik analiz imaj itilize detèmine asosyasyon siyifikatif sou yon baz voxel nan tout sèvo a ak chak moun metabolik mezire. Sa pèmèt detèmine relasyon nan zòn pa te chwazi a priori.
Analiz PET an seri yo te coregistered youn ak lòt ak nan seksyon mens-T1-filaplon MRI a analiz epi yo te coregistered lè l sèvi avèk yon enfòmasyon mityèl rijid algorithm kò. Imaj yo te Reoryantasyon nan liy an komizè-posterior an devan komisyèr. Metòd rejyon referans lan te itilize pou kalkile rejyonal DA D2R BPND (18) ak serebeleu a kòm rejyon referans lan. ROI enkli dwa ak goch kowatann, putamen, ventral striatum, amigdala, sibstans nwar, tanporèl tete, ak meda tallami, ki te detaye sou analiz yo MRI nan sèvo a ak transfere nan coregistered PET la analiz. Nou menm tou nou trase ipotalamik la jan li te detaye13). Pou rejyon ki te trase bilateralman, BP laND nan rejyon dwat ak bò gòch yo te mwayèn pou analiz paske gwoup nou an te montre tou de nan obèz (13) ak sijè nonobese limite efè lateralite (17).
Imaj paramètri nan DA D2R yo te coregistered atravè tout matyè ak yon algorithm deformation elastik (19). Korelasyon kojaryat yo (BMI, ensilin sansiblite, ak ensilin, leptin, ak AG nivo) ak paramètrik DA D2R imaj nan tout matyè yo te kalkile sou yon baz voxel-pa-voxel (4 × 4 × 4 voxels mm) ak Pearson pwodwi moman korelasyon. , ak siyifikasyon te evalye ak de-Viud t tès yo. Koreksyon pou konparezon miltip jan pwopoze pa Forman et al. (20) yo te itilize pou evalye siyifikasyon grap korelasyon enpòtan yo. Grap yo te detaye ak yon coupure nan P <0.01 pou chak voxel ak P <0.01 pou chak grap ki gen yon gwosè grap minimòm de 21. Grap ki gen <21 voksèl te gen yon nivo siyifikasyon koupe nan P <0.05 sof si ti koreksyon volim te konplete ki pèmèt pou nivo siyifikasyon nan P <0.01 (17). Atravè grap gwo, yo te koyefisyan a korelasyon vle di rapòte.
Assays
Yo te ranmase echantiyon yo pou glikoz plasma, ensilin, leptin, ak AG. Yo te kolekte yon echantiyon 10-mL nan tib ki gen 10 µL / mL Ser inhibizè pwotèz Pefabloc SC (fliyò 4-amidinophenylmethanesulfonyl; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasma pou AG te asidifye ak 1 N idroklorik asid (50 µL / mL plasma). Plasma ensilin konsantrasyon te detèmine pa radioimmunoassay ak yon koyefisyan andedan-assay nan varyasyon% 3 (Linco Rechèch, Inc, St Charles, MO). Leptin ak AG konsantrasyon yo te detèmine tou pa radioimmunoassay (Linco Rechèch, Inc). Yo te ensilin, lèptin, ak AG kouri nan kopi. Yo te mezire glikoz Plasma an twa fwa atravè metòd oksidaz glikoz la lè l sèvi avèk yon analyzer Beckman glikoz.
Metòd estatistik
elèv t tès yo te itilize yo konpare mezi deskriptif ak metabolik ant gwoup yo mèg ak obèz. Rezime done yo reprezante kòm vle di la ak SD ak kòm frekans. Yo eksplore relasyon yo nan mezi metabolik endividyèl ak DA D2R BPND, Pearson pwodwi moman koyefisyan korelasyon yo te itilize kalkile paramètrik DA D2R imaj sou yon baz voxel-pa-voxel ak tou ak yon priori chwazi ROIs. Yon retou annaryè multivariable te itilize pou defini relasyon ant D2R BPND ak OGTT SI ak nivo òmòn jèn apre yo fin kontwole pou BMI. Paske literati anvan yo rapòte relasyon enpòtan ant BMI ak DA D2R BPND (5,21), Nou vize detèmine si nenpòt ki relasyon enpòtan ant jèn òmòn neuroendocrine oswa sansiblite ensilin ki te fèt endepandan de BMI. Pou demografik deskriptif ak konparezon ant gwoup la, yo te evalye siyifikasyon estatistik yo lè l sèvi avèk tès nondirectional nan 0.05 α-nivo la. Pou analiz ROI nan uit rejyon yo, nou mete yon papòt nan ≤0.006 pou siyifikasyon estatistik kont pou fanmi-ki gen bon konprann erè ak diminye chans pou fè yon kalite erè I (fo positifs). Analiz yo te fè lè l sèvi avèk SPSS vèsyon 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
REZILTA
Demografik ak metabolik mezi
Etid la te gen ladan l femèl 22 (6 nwa, 16 blan), 8 nan gwoup la mèg (BMI = 23 ± 2 kg / m2) ak 14 nan gwoup la obèz (BMI = 40 ± 5 kg / m2), ki te konparab nan laj (P = 0.904) ak nòt sou BDI-II a (P = 0.430) (Table 1). Jèn valè ormon yo te disponib pou tout matyè yo, pandan y ap ensilin sansiblite soti nan OGTT te disponib pou tout mèg ak NAN nan sijè yo obèz. Yon sijè obèz te di ki kalite kontwole dyabèt 12 kalite. Sijè yo obèz yo te mwens ensilin sansib pase sijè yo mèg kòm mezire pa OGTT SI (P <0.001), epi, concordantly, matyè yo obèz te pi wo konsantrasyon ensilin plasma (P = 0.004). Pandan ke nivo mwayèn glikoz jèn yo te pi wo nan gwoup la obèz yo, yo pa t 'diferan siyifikativman de moun ki nan gwoup la mèg (P = 0.064). Patisipan yo obèz tou te gen pi wo nivo leptin (P <0.001) ak pi ba konsantrasyon AG (P = 0.001) konpare ak patisipan yo mèg.
Analiz paramètik paramètik
Korelasyon ant D2R BPND e yo te detèmine mezi metabolik endividyèl (IMC, sansiblite ensilin, ak ensilin jèn, leptin, ak nivo AG) lè l sèvi avèk analiz analiz paramètrik (Table 2). Grap yo pi gwo nan korelasyon enpòtan ak DA D2R BPND yo te avèk nivo AG yo. AG te gen relasyon negatif ak grap bilateral yo (Fig. 1A-C) ki enkli striatom ventral la ak pwolonje nan caudate ventral la ak putamen. Epitou, nivo AG yo te negatif ki asosye avèk gwo grap bilateral yo, chak> 400 voksèl, nan tete tanporè enferyè yo ki pwolonje nan poto tanporèl yo ak pòsyon nan cortical ensilal la bilateralman ak amigdal dwat la.
Korlasyon yo ak BMI ak DA D2R BPND yo te pi restriksyon pase sa yo obsève ak AG. Te gen yon asosyasyon pozitif ak yon ti gwoup ki enplike bilateral kevat lan ventral (20 ak 26 voxels, agoch ak adwat, respektivman) (Siplemantè FigA) ak yon ti zòn nan mas mas tanporèl gòch (voksèl 33) ansanm souki kolateral la (Siplemantè FigB). Sansiblite ensilin (Siplemantè FigA ak B) te gen yon korelasyon negatif ak yon grap nan tèt la bò gòch la nan kode a. Nivo ensilin san manje pa te gen okenn relasyon nan striatum lan men yo te asosye pozitivman ak yon gwoup ki santre kote se palam medsin dorsal la sitiye (Siplemantè FigA) ak yon gwoup ki pi piti nan dwa cortical ensilasyon (Siplemantè FigB). Nivo leptin yo te pozitivman an kontak avèk DA D2R BPND nan ipotalamik laSiplemantè FigA ak B), zòn bilateral nan kouch kolateral la (Siplemantè FigC), ak striatom nan ventral gòch ak kode (Siplemantè FigD).
Analiz ROI pou asosyasyon ki genyen ant mezi metabolik ak rejyonal DA D2R BPND
Asosyasyon rejyonal DA D2R BPND konfime anpil nan konklizyon yo ki soti nan analyses nan parametikik D 'jan detaye nan Siplemantè Tab la. Rezilta ki pi vaste yo te ankò ak nivo AG. Nivo AG te gen siyifikatif asosyasyon negatif ak D2R BPND nan koder = -0.665, P = 0.001), putamenr = -0.624, P = 0.002), ventral striatumr = -0.842, P <0.001), amygdala (r = -0.569, P = 0.006), ak tono tanporèl (r = -0.578, P = 0.005). Analiz rejyonal yo tou sipòte asosyasyon pozitif ak tou de BMI (r = 0.603, P = 0.003) ak nivo leptin (r = 0.629, P = 0.002) nan kode a. Asosyasyon pozitif la ak BMI revele ke obezite te asosye ak ogmantasyon DA D2R BPND nan koud la (reprezante kòm konplo dot nan Siplemantè Fig). Sansiblite ensilin te gen yon relasyon negatif ak D2R BPND nan ventre striatum lar = -0.613, P = 0.004). Nivo ensilin te gen okenn relasyon enpòtan ak nenpòt ki rejyonal D2R BPND.
Multi-regression regression ak rejyonal DA D2R BPND
Apre ajisteman pou BMI, nivo AG sèlman konsève okenn asosyasyon enpòtan ak disponiblite reseptè rejyonal laTable 3), pandan y ap regresyon ak ensilin sansiblite ak ensilin ak nivo leptin yo tout te siyifikatif (Siplemantè Tab la). Apre ajiste pou BMI, nivo AG kenbe yon enpòtan korelasyon negatif ak DA D2R BPND nan ventre vant sèlman (P <0.001).
KONKLIZYON
Rezilta nou yo revele asosyasyon fò ant DA D2R disponiblite ak mezi metabolik, ki gen ladan òmòn neuroendocrine, ensilin sansiblite, ak BMI, ki te konfime pa analis paramètik D 'tou de ak analiz ROI (17). Rezilta yo enpòtan ak analiz ROI yo pa te tankou vaste tankou sa yo ki obsève ak analize parametikik imaj; sepandan, sa a pa t 'inatandi paske nou ajiste pou fanmi-ki gen bon konprann erè nan entèpretasyon nou an P-valè limit pou analyses ROI yo. Pandan ke korlasyon yo te jwenn ak BMI ak tout paramèt yo metabolik, korlasyon yo pi fò ak pi vaste yo te avèk nivo AG.
Nan striatom nan ventral, sansiblite ensilin te negatif ki asosye ak disponiblite D2R, pandan y ap konsantrasyon ensilin jèn yo pa t '. Rezilta sa yo konsistan avèk yon rapò anvan ki ensilin-evoke aktivite nerono nan DA-rich ventre striatum a redwi nan moun ki gen rezistans ensilin (22). Efè negatif ensilin sou rekonpans li te ye pou kèk tan (2), pandan etid plis resan demontre ke ensilin dezyèm mesaje siyalizasyon a modile ekspresyon sifas selil la nan transpòte nan DA ().23). Sou konvès la, amelyore siyal DA amelyore sansiblite ensilin nan wonjè obèz (24). Anplis de sa, nan esè klinik, yon fòmilasyon rapid-lage nan yon bromokriptin, yon agonis DA D2R, amelyore sansiblite ensilin ak kontwòl glisemi nan kalite dyabèt 2 (25). Done nou an sipò ke yon relasyon ant sansiblite ensilin ak santral DA siyalizasyon ki enpòtan nan imen; plis etid nesesè pou defini relasyon sa a.
Tou de fasty leptin ak AG konsantrasyon prevwa D2R disponiblite nan striatum a dorsal, men nan direksyon opoze. Sa konsistan avèk efè opoze leptin ak AG sou DA siyal. Espesyalman, leptin diminye tire VTA DA newòn ak nwayo accumbens DA lage (26), Lè sa a, AG ogmante VTA DA tire newòn ak nwayo accumbens DA lage (27). Kòm mezi a nan disponibilite DA D2R nan etid sa a, [18F] fallypride BPND se sansib pou extracellular nivo DA; ogmantasyon oswa diminisyon nan nivo DA entelijil pral pwodwi diminye aparan oswa ogmantasyon nan BPND, respektivman (14). Depi direksyon asosyasyon ant leptin ak AG ak D2R BPND yo konsistan avèk efè òmòn sa yo sou nivo DA, nou ipotèz ke asosyasyon yo kondwi pa diferans ki genyen nan nivo DA entansèl olye ke pa diferans ki genyen nan ekspresyon nivo D2R. Sa a ta eksplike disponiblite D2R ogmante ak ogmante IMC jan yo wè nan etid sa a. Nan etid anvan yo pre-pre, nou te montre ke rat granmoun obèz, konpare ak tokay mèg, te gen pi wo disponiblite striatal D2R kòm evalye ak PET ak [...11C] raclopride (radioligand sansib a konpetisyon ak andojèn DA) ak redwi nivo D2R jan yo evalye ak otoradiografi ak [3H] spiperon (metòd sansib a konpetisyon ak andojèn DA) (28). Sa a te entèprete ki endike ke rat obèz te montre diminye DA lage, epi, konsa, redwi konpetisyon pou [...11C] raclopride pou mare pou D2R, sa ki lakòz ogmante striatal obligatwa nan radioligand la. Sa konsistan avèk rezilta aktyèl nou yo. Pli lwen syans imen yo nesesè pouw konfòme redwi nivo DA nan obezite.
Asosyasyon pozitif ke nou obsève ant BMI ak D2R disponiblite ki enplike striatum a se opoze a rezilta rapòte anvan (5,21). Nou sispèk sa a se ki gen rapò ak kondisyon sa yo nan D ', patikilyèman lè a nan jounen an. Patisipan nou yo te imaje nan mitan lannwit apre yon XN vit h, pandan ke lòt moun ranpli D prensipalman nan maten an swa ak yon relativman kout vit (minimòm X N).5) oswa apre yon vit lannwit lan (21). Lè a nan jounen an konsidere ki enpòtan paske DA D2R-medyatè newotransmisyon ak DA clearance varye diurnally, menm jan fè rekonpans ki gen rapò ak konpòtman (29). Regilatè Neuroendocrine nan DA nerotransmisyon, ki gen ladan ensilin, leptin, ak AG, tou swiv modèl sirkadyèn, ak sekresyon sirkadyèn yo chanje nan obezite (30). Anplis de sa, sipòte enpòtans nan ritm lan sirkadyèn nan DA siyal, efikasite nan rapid-lage bromokriptin pou tretman nan dyabèt tip 2 konsidere yo dwe kondisyonèl nan administrasyon maten li yo sa ki lakòz yon "retabli" nan ritm santral. Lè w pran nan maten, nivo glikoz nan san yo diminye pandan tout jounen an malgre clearance rapid nan dwòg la. Sepandan, devlopè yo nan ajan sa a konkli ke "etid adisyonèl yo bezwen" yo konprann mekanis a nan imen (...25). Alafen, nou ipotèz ki D 'an reta jou kontribye nan rezilta nou yo' reflete diferans relatif nan nivo DA ant matyè obèz ak mèg. Konklizyon sa yo ka espesifik nan eta a san manje. Entèpretasyon ke done nou yo reflete diferans ki genyen nan nivo DA ekstrakilil yo sipòte pa direksyon asosyasyon leptin ak nivo AG ak disponiblite D2R. Ba DA nivo yo rapòte nan modèl bèt nan obezite (28,31) ak nan depandans dwòg moun32), yon lòt eta de pwoblèm pwosesis hedonik. Se poutèt sa, entèpretasyon nou an diminye nivo DA ak obezite se ki konsistan avèk ipotèz aktyèl ki obezite se yon eta nan redwi DA siyal nan siksè rekonpans ak motivasyon (1).
Sèlman AG konsantrasyon te gen nenpòt ki relasyon siyifikatif ak DA D2R disponibilite endepandan de BMI, ki te fèt nan ventri striatum la. Nivo AG yo ogmante anvan yo manje epi yo se yon faktè enpòtan nan inisyasyon repa pa amelyore motivasyon an chèche manje (10). Anvan neuroimaging imen imanitè ke striatum nan ventral se patikilyèman enpòtan pou antisipasyon manje ak mwens konsa pou konsomasyon manje reyèl (33). Patisipan nou yo te rete san manje pou X H anvan D ak yo te konnen ke yo ta manje nan konklizyon pwosedi a optik. Nivo AG yo redwi nan obezite, ak kèk te ipotèz ki ba AG siyal nan obezite se yon apwovizyonman apwopriye diminye apeti.34). Sepandan, prèv sipòte AG gen lòt wòl san konte kondwi apeti paske li se esansyèl pou valè a rekonpanse nan manje ki gen anpil grès (11) epi tou pou dwòg abi (12). Entèpretasyon nou an ki pi ba nivo AG rive ak pi ba nivo DA andojèn ki konsistan avèk yon wòl nan AG nan rekonpans. Nou ipotèz ke omwen nan eta a san manje, AG gen yon wòl enpòtan nan dopaminèrjik ton, epi, konsa, rekonpans, ki ka predispoze nan yon sansiblite chanje nan rekonpans manje.
Analiz paramètrik imaj revele asosyasyon AG a ak tiyo yo tanporèl yo dwe plis espesifik nan enferyè tanp yo tante ak pol tanporèl. Sa yo se rejyon evolisyonè avanse nan neokortex la ki patisipe nan divès fonksyon mantal, ki gen ladan memwa entegrasyon sansoryèl, ki te deja enplike nan obezite (35) ak abi dwòg (36). Se cortical la enferyè tanporèl ki enplike nan pèsepsyon vizyèl (37) men tou patisipe nan sasyete (38). Pòl yo tanporèl yo patisipe nan transmèt Saliency emosyonèl nan stimuli divès kalite (39). Lè ou konsidere fonksyon sa yo, rejyon sa a gen anpil chans pou li gen enpòtans lè li konfwonte yon anviwònman ki pa gen anpil manje ak anpil manje ki ka manje. Sepandan, apre yo fin ajiste pou BMI, asosyasyon an nan lobes yo tanporèl ant AG nivo ak D2R disponiblite pa te enpòtan. Plis etid nesesè pou pwouve pèspektiv sa a.
Limit nan etid nou an gen ladan gwosè a echantiyon relativman ti. Nou etidye sèlman fanm, pandan ke lòt rapò enkli tou de gason ak fanm (5,21). Epitou, nou pa t 'fè okenn diferansyasyon ki baze sou konpòtman manje, ki te rapòte kòm ki gen rapò ak DA siyal (40). Kòm diskite pi wo a, nou ipotèz ke konklizyon nou an ki gen plis D2R disponiblite reflete relatif diminye nan nivo ekstènel DA nan fanm obèz nan eta a jèn fen-jou. Etid ki mezire nivo sinaptik DA yo nesesè pouw konfime rezilta nou yo, menm jan ak syans ki enplike tou de mezi bonè ak anreta nan siyal DA.
Isit la nou rapòte relasyon ant DA D2R-medyatè siyal nan striatum la ak BMI, ensilin sansiblite, ak jèn leptin ak AG nivo. Nou entèprete korelasyon pozitif ak BMI pou reflete ke nan eta san manje a, fanm obèz yo ka redwi ton dopaminèji ak sa ka espesifik nan jou an reta. Relasyon ki pi fò ki te fèt ant AG nivo ak DA D2R disponiblite nan ventre striatum a, ki sijere ke nan eta a jèn, AG nivo yo espesyalman enpòtan nan DA siyal. Rezilta sa yo sipòte rekonesans pou ogmante nan wòl AG nan rekonpans ak motivasyon. Obezite a se rezistan a pi terapi kounye a disponib malgre moun ki gen yon gwo dezi chanje kondisyon yo. Yon pi bon konpreyansyon yo genyen sou entèraksyon ki genyen ant òmòn neuroendocrine ki kontwole konsomasyon manje ak nan sèvo DA nerotransmisyon pral fasilite devlopman nan amelyore apwòch ki ka geri ou pou obezite.
Remèsiman
Etid sa a te sipòte pa Nasyonal Enstiti nan Sante Sibvansyon UL1-RR-024975 soti nan Sant Nasyonal pou Resous Rechèch (Vanderbilt nan klinik ak Translational Syans Prim), DK-20593 soti nan Enstiti Nasyonal la nan Dyabèt ak dijestif ak maladi ren (NIDDK; Vanderbilt dyabèt. Rechèch ak Fòmasyon Prim), DK-058404 soti nan NIDDK (Vanderbilt dijestif Maladi Sant Rechèch la), P30-DK-56341 soti nan Washington Inivèsite Nitrisyon ak Obezite Sant Rechèch, K12-ES-015855 soti nan Enstiti Nasyonal nan Syans anviwònman sante (Vanderbilt. Pwogram Syans Syans anviwònman an pou JPD, ak DK-70860 soti nan NIDDK pou NNA
Pa gen konfli potansyèl nan enterè ki gen rapò ak atik sa a yo te rapòte.
JPD te jwenn finansman; konsepsyon de, dirije, ak sipèvize etid la; akeri, analize, ak entèprete done; ak ekri, kritik revize, ak apwouve maniskri la. RMK akeri, analize, ak entèprete done ak kritik revize ak apwouve maniskri la. FID te fè analiz estatistik ak revize kritik epi apwouve maniskri a. NDV entèprete done ak kritik revize ak apwouve maniskri la. BWP analize ak entèprete done ak kritik revize ak apwouve maniskri la. MSA ak RL bay sipò teknik ak kritik revize ak apwouve maniskri la. PM-S. akeri done, bay sipò administratif, ak kritik revize ak apwouve maniskri la. NNA jwenn finansman; konsepsyon de, dirije, ak sipèvize etid la; done analize ak entèprete; ak revize kritik epi apwouve maniskri a. JPD ak NNA se garanti yo nan travay sa a, epi, kòm sa yo, te gen aksè konplè a tout done yo nan etid la ak pran responsablite pou entegrite nan nan done yo ak presizyon nan analiz done yo.
Otè yo ta renmen remèsye anplwaye Vanderbilt nan klinik Sant Rechèch ak Marcia Buckley, RN, ak Joan Kaiser, RN, Vanderbilt Inivèsite Lekòl Medsin, Depatman Operasyon, pou sipò klinik yo nan etid sa a.
Nòt anba paj
Reyon klinik non. NCT00802204, kliniktrials.gov.
Atik sa a gen Done Siplemantè sou entènèt la nan http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Yon seri glise ki rezime atik sa a disponib sou entènèt.
Referans
;