Sistèm opioid la ak konsomasyon manje: Kay mekanis lakay ak altènatif (2012)

Abstrè

Opioid yo enpòtan nan pwosesis rekonpans ki mennen nan konpòtman depandans tankou administrasyon endepandan opioid ak lòt dwòg abi tankou nikotin ak alkòl. Opioid yo tou patisipe nan yon rezo neral lajman distribiye ki kontwole konpòtman manje, ki afekte tou de homeostatic ak mekanism hedonic. Nan sans sa a, opioid yo patikilyèman enplike nan batman an nan manje trè manjabl, ak antagonisen opioid diminye tou de depandans pran dwòg ak apeti pou manje gen gou. Se konsa, bzwen pou manje ki ta ka konsidere kòm yon fòm de dejwe opioid ki gen rapò ak. Gen twa fanmi prensipal nan reseptè opioid (µ, ĸ, epi δ) nan yo ki µ-reseptè yo se pi fòtman enplike nan rekonpans. Administrasyon selektif µ-agonist nan NAcc nan wonjè antren manje menm nan bèt konble, pandan y ap administrasyon nan µ-antagonistes diminye konsomasyon manje. Etid farmakolojik tou sijere yon wòl pou ĸ- ak δ-reseptè opioid. Done Preliminè soti nan modèl transjenik pentch sijere ke sourit manke kèk nan sa yo reseptè yo rezistan a wo-grès rejim alimantè ki indwi obezite.

entwodiksyon

Opioid yo te itilize kòm analgesic pou syèk, ak itilize nan opyòm kòm yon ajan trankilizan gen omwen yon istwa 5,000-ane. Nan 1970s yo, li te dekouvri ke bèt sentetize opioid andojèn [1]. Peptides andojèn opioid gen ladan andorfin, enkephalins, dinorfin, ak endomorfin ak aji nan twa reseptè diferan, µ-, δ- ak ĸ-reseptè opioid (MOR, DOR ak KOR), ki se manm nan yon fanmi super-nan pwoteyin-makonnen G. reseptè yo. β-andorfin se eksprime nan selil ki nan nwayo a arke nan ipotalamus la ak nan sèvo a. Li aji via MOR epi enfliyanse apeti ak konpòtman seksyèl tou. Enkephalin se lajman distribye nan tout sèvo a ak zak nan MOR ak DOR. Dynorphin aji atravè KOR epi li se yo te jwenn nan kòd la epinyè ak nan anpil pati nan sèvo a, ki gen ladan ipotalamus la [...1].

Manje se pa yon senp, estereyotape konpòtman. Li mande pou yon seri travay yo dwe te pote soti nan sistèm santral la ak periferik sistèm nève yo kowòdone inisyasyon nan yon Episode repa, akizisyon nan manje, konsomasyon nan manje a pwokire, ak mete fen nan repa a [...2]. Pifò nan travay sa yo se konpòtman aprann apre sevraj. An konsekans, gen kounye a rekonesans inivèsèl ke CNS yo kòm yon antye, olye ke yon sant eksklizif, sa vle di ipotalamik la, ki enplike nan kontwòl la nan konpòtman manje. Pami gwo kantite aksyon byolojik, sistèm opioid la te rekonèt kòm jwe yon wòl enpòtan nan pwosesis rekonpans neral ki mennen nan konpòtman depandans tankou administrasyon pwòp tèt ou-nan agonist opioid dirèkteman ak nan lòt dwòg nan abi tankou nikotin ak alkòl. Anpil nan estrikti neral ki patisipe nan konpòtman depandans yo tou patisipe nan rekonpans manje. Antagonist reseptè opioid diminye tou de depandans pran dwòg ak apeti pou manje gen gou. Done glache nan dènye ane yo te montre antagonisè opioid, tankou naloxone oswa naltrexòn, diminye konsomasyon nan manje manjesaj, tandiske agonist reseptè opioid, tankou morfin oswa enkeptal sintetik enkephalin, ogmante konsomasyon manje. Ewo administrasyon morfin ak lòt jeneral opioid agonist dwòg ogmante konsomasyon manje ak pran pwa nan yon fason naloxone-revèsib. Nan contrast, tretman kwonik morfin diminye konsomasyon manje ak pwa kò. Miyò, administrasyon kwonik morfin mennen nan yon modèl manje disregulated, pandan y ap piki nan kèk nan agonist sa yo nan nwayo accumbens yo mennen nan yon ogmantasyon pi gwo nan manje nan yon rejim alimantè ki gen anpil grès an konparezon ak rejim alimantè ki ba-grès oswa rejim idrat kabòn ki rich anpil. Ekspresyon MOR la ​​ak preproenkephalin lan te ogmante nan nwayo accumbens yo, cortical prefrontal, ak ipotalamus nan sourit yo soti nan baraj ki boule rejim alimantè a wo-grès. Ansanm, done sa yo vle di yon entegral relasyon ant wout opyat yo, pòs omeyostaz, ak konsomasyon eleman nitritif, sitou sa ki rekonpanse [...3]. Sa a te relasyon mennen nan konsèp la ke yon malfonksyònman nan sèvo a opioidergic ka gen yon wòl nan fizyofiyoloji nan obezite ak lòt maladi eta ki asosye ak pwa kò chanje.

Revizyon sa a pral konsantre sou wòl famasyen ak andojèn nan opioid reseptè nan balans enèji ak mekanis la medye aksyon yo (fig frans.). 1). Anplis, nou pral rezime resan syans nan klinik jijman ki te montre rezilta prometteur nan pasyan obèz. Konprann wòl nan egzak ak mekanism nan reseptè yo opioid ka mennen nan idantifikasyon an nan nouvo objektif potansyèl dirije nan direksyon pou wout edonik espesifik nan toude rat ak moun.

Opioid Receptors and Feeding Behavior: Homeostatic ak aksyon embedon

Reseptè yo opioid yo lajman distribye nan tout sistèm nève santral la, epi yo yo sitiye nan zòn nan sèvo plizyè ki gen rapò ak règleman an nan omeyostazi enèji. Wòl reseptè opioid yo nan balans enèji te demontre plizyè deseni de sa (revize nan [1,4]). Premye rapò ki montre blokaj reseptè opioid yo diminye konsomasyon manje yo itilize naloxone, yon jeneral opozitè reseptè opioid [...5]. Depi lè sa a, anpil etid te etabli ke tou de administrasyon sistemik ak entrakerebrrikrikile nan jeneral antagonisyè reseptè opioid diminye konsomasyon manje ak pwa kò nan modèl wonjè, ki gen ladan jenetikman obèz Zucker ak rejim alimantè ki pwovoke rat obèz [...6,7,8,9,10]. An konsekans, agonist nan reseptè yo opioid ogmante konsomasyon manje [11]. Anplis de sa, la MOR jèn, patikilyèman jenotip nan rs1799971 nan exon 1 ak rs514980 ak rs7773995 nan intron 1, yo te asosye pozitivman ak BMI ak obezite [12].

Malgre ke mekanis egzak la molekilè pa ki opioid diminye konsomasyon manje pa byen klè konprann, santral opyòd yo opioid ak melanocortin yo sètènman kominike. Melanokortin yo se yon fanmi pwoteyin ki diminye apeti, ak precursor yo, ki te rele pro-opiomelanocortin (POMC), kodifye tou de òmòn alfa-melanosit-enteresan ki diminye konsomasyon manje ak beta-andorfin ki enfliyanse, pami lòt bagay, atitid ak konsomasyon manje .... Enteresan, newòn POMC eksprime MOR postsinaptic ki reponn a agonis selektif ki hyperpolarize newòn POMC ak anpéché aksyon potansyèl tire. Anplis de sa, deklanchman nan twa subtypes yo reseptè opioid, prezan nan tèminal GABAergic, inibit newòn yo POMC presynaptic. Sa yo efè post- ak presynaptic nan agonist opioid, ansanm ak lefèt ke newòn pom sentèz ak divilge yon opyòd andojèn, egzanpim entegrasyon ki enpòtan ant tou de sistèm yo, ak mennen nan evalyasyon an nan nati a nan entèraksyon sa a [...13]. Pou diminye konsomasyon manje, melanocortins yo aji sitou nan de reseptè, reseptè a melanocortin 3 ak 4 (MC3R ak MC4R). Eksitasyon konsomasyon manje endike pa peptid ki gen rapò ak agouti (AgRP), se yon antagonist endojèn nan MC3R ak MC4R redwi pa tretman an ak naloxone [14,15]. Reseptè opioid ki responsab pou entèraksyon sa a yo sanble MOR a ak kor, depi blokaj la nan tou de reseptè ansanm siprime AgRP-pwovoke manje konsomasyon [...16]. Sepandan, blokaj la nan chak reseptè opioid separeman pa t 'modifye aksyon an oreksigenic nan AgRP [16]. Entèraksyon an fèmen ant opioid a ak sistèm melanocortin te konfime pa obsèvasyon efè orexigenik beta-andorfin (ligand MOR) ke yon agonist te fè pou MC3R ak MC4R [...17]. An konsekans, tretman an ak yon antagonist selektif MOR siprime aksyon an orexigenic nan yon antagonist MC3R / MC4R [...17].

Yon lòt medyatè kle nan konpòtman manje ak balans enèji se neuropeptid Y (NPY). NPY ak AgRP yo ko-lokalize nan nwayo a archet hypothalamic, ak tou de neropèptid yo ki pisan faktè orexigenic. Genyen plizyè rapò ki montre efè orexigenik NPY la depann de sistèm opioid la. Pou egzanp, administrasyon santral ak periferik nan naloxone diminye konpòtman NPY-pwovoke manje [...18,19,20,21]. Reseptè ki pi enpòtan opyòd medyatè aksyon yo nan NPY yo se MOR ak KOR, kòm demontre nan lefèt ke norBIN (antagonist KOR) ak β-FNA (antagonis MOR) yo te efikas nan bòdi NPY-pwovoke manje, tandiske naltrindole (antagonist DOR) te fè. pa modifye efè NPY [...18].

Orexin A se yon lòt neuropeptid orexigenic ki sitiye nan lateral la ipotalamik. Rapò diferan te endike ke orexin-induit konpòtman manje module pa opioids. Piki ipotalamik nan orexin ogmante ekspresyon jèn enkepalin nan zòn nan ventral tegmental, nwayo paraventrikilè ak nwayo santral amygdale a, sijere ke patisipasyon nan efè orexigenic li yo [...22]. Nan kenbe ak sa a, naltrexòn bunted aksyon an orexigenic nan orexin A [23]. Enteresan, naltrexòn tou bloke efè yo nan orexin A lè li te administre dirèkteman nan accumbens yo nwayo, ki endike ke orexin bezwen aji nan zòn ki gen rapò ak pwopriyete yo rekonpanse nan manje nan estimile konpòtman manje [23]. Kontradiksyon, opioid yo pa medyatè efè yo orexigenic nan melanin-konsantre òmòn, yon lòt neruropeptide ki sitiye nan lateral la ipotalamik [24]. Yon lòt konklizyon enpòtan te di ke eksitasyon gwo konsomasyon grès pwovoke pa administrasyon DAMGO, yon agonis MOR, nan nwayo accumbens yo egzije yon siyal orexin entak nan zòn tegmental ventral [25], sijere ke entèraksyon ki genyen ant sistèm nan opioid ak orexin modul tou de homeostatic ak wout edonik.

Anplis règleman konsomasyon manje nan siyalostatik, opioids jwe yon wòl enpòtan nan aspè hedonik manje ak rekonpans mekanis, modulation tou de palatability a nan solisyon aromatize ak manje [26,27,28]. Akizisyon manje hedonik enplike nan deklanchman chemen dopamine mesolimbik la, pwojeksyon dopaminèji ki soti nan zòn ventral tegmental nan nwayo accumbens, ki se medyatè ki pi enpòtan nan sikwiyon rekonpans manje. Opioid andojèn kontwole chemen Dopamine mesolimbic nan tou de nivo yo nan zòn nan tegmental ventral ak nwayo accumbens yo [29]. Se konsa, pi fò nan syans yo te fè enjeksyon agonist reseptè opioid / antagonistes nan de rejyon sa yo nan mesolimbic Dopamine chemen an. Kèk rapò sijere ke efè opioid yo sou pwopriyete yo rekonpanse nan manje yo gen plis pouvwa anpil pase efè yo sou règleman an nan siyalostatik. Nan sans sa a, naloxone reprim konsomasyon nan yon solisyon sikwoz pi efikas pase konsomasyon nan dlo [30] epi bloke preferans pou yon solisyon sakarin [31]. Yon diminisyon menm jan an nan preferans pou sikwoz tou te obsève apre tretman ak naltrexòn [...32]. Kontrèman, administrasyon DAMGO, yon agonis MOR, nan nwayo accumbens la ogmante konsomasyon sakarin [33], ak piki nan DAMGO nan zòn nan tegmental ventral tou provok repons manje nan bèt konplètman konbe [...]34]. Opyòd tou modile preferans yo pou kèk rejim espesifik an konparezon ak rejim alimantè Chow, kòm demontre pa lefèt ke tretman an nan rat ak Naltrexòn ansibleman redui konsomasyon nan rejim alimantè a sikwoz [...35]. Sepandan, lòt laboratwa echwe pou demontre entèraksyon ant opioids ak preferans manje [36,37] oswa akizisyon de yon plas preferans ki asosye ak sikwoz [38]. Anplis de sa, antagonist nan reseptè opioid pa modifye manje ghrelin-pwovoke nan chemen an rekonpans mesolimbic [...39]. Krelin, yon òmòn peptidik ki sòti nan lestomak ki ogmante konsomasyon manje, li aji nan reseptè grelin an epi li trè eksprime nan ipotalamik la, men tou nan diferan zòn nan sistèm dopamine mesolimbic la. Kidonk, grelin an stimul konpòtman manje lè enjekte nan zòn nan tegmental ventral oswa nwayo accumbens yo [39,40]. Sepandan, pretrateman ak naltrexòn nan zòn tegmental ventral la oswa nwayo accumbens la pa t 'afekte aksyon orexigenic nan grelin.39]. TSe poutèt sa, sa yo jwenn sijere ke sistèm nan opioid se pa esansyèl pou aksyon yo nan grelin sou pwopriyete yo rekonpanse nan manje, byenke syans nan lavni evalye efè nan espesifik 'èponj hedonic' nan sèvo a yo bezwen anvan konklizyon fèrm ka rive jwenn.

Yon pwoblèm enpòtan ki dwe adrese se lefèt ke pi fò nan opozan yo opioid yo te rapòte a diminye kout tèm konsomasyon manje, men kèk parèt diminye alontèm konsomasyon. Sepandan, travay konsantre sou kèk antagonist sentetik opioid, 3,4-dimetil-4-fenilpiperidin yo, te demontre efikasite alontèm. Plis espesyalman, LY255582, ki nan vivo aji kòm yon antagonist MOR ak KOR, diminye konsomasyon manje ak pwa kò sou yon peryòd 7-jou lè enjeksyon intraventricularly yon fwa chak jou [41]. Konpoze sa a tou diminye konsomasyon manje ak pran pwa kò lè yo bay subcutan nan rat obèz Zucker pandan yon peryòd 30-jou nan tretman [...8]. Menm jan tou, yon lòt rapò te jwenn ke rat manje sou gwo grès rejim alimantè k ap resevwa yon tretman kwonik nan bouch ak LY255582 pou 14 jou redwi grès nan kò pa diminye konsomasyon manje ak eksitan itilizasyon lipid [...9]. Anplis de sa, LY255582 tou inibite konsomasyon an nan yon rejim alimantè trè manjabl apre yon 4-jou tretman ak bloke deklanchman an nan mesolimbic Dopamine newòn nan nwayo accumbens yo pwovoke pa rejim wo gou |10]. Se konsa, LY255582 parèt yo dwe yon ki pisan ak long-aji dwòg anorektik.

Opyòd ak Deranjman Alimantè

Done glikole dènyèman te montre chanjman nan ekspresyon diferan chemen neuropeptide ak nerotransmeteur nan kondisyon neropsikyatrik ki asosye avèk anomali konpòtman tankou nè anorexia (AN) ak boulimi anviwonn (BN). Miyò, majorite nan pasyan ki gen AN ak BN ekspoze oto-antikò kont alfa-melanosit-enteresan òmòn (α-MSH), yon peptides melanocortin ki diminye konsomasyon manje ak ki se anba kontwòl la nan peptides andojèn opioid aji nan tou de pre- ak reseptè postsinaptik [42]. Nan kenbe ak sa a, done yo te jwenn nan modèl eksperimantal sipòte ipotèz la ki opioids, nan adisyon a yo te oreksigenic se pou chak (espesyalman pou manje ki nourisan) oswa kapab modile pozitif 'intrinsèques' pwopriyete hedonik nan manje, yo tou patisipe nan aprann-asosyatif apeti pwosesis ki anba aksepte manje ak seleksyon [...43].

Li te pwopoze ke AN rive kòm yon konsekans pathologie nan yon primitif mekanis opyoyid-medyatè yo nan lòd yo fè fas ak enprevi kout tèm mank manje, ki gen ladan medyasyon nan ajisteman yo kout tèm balans enèji oswa soulajman nan atitid negatif ki asosye ak privasyon manje. Sijesyon sa a ka mare nan wòl potansyèl opioid yo nan manje estrès-pwovoke, men konpleksite a ak enkonsistans nan literati a sou deranjman famasi nan sistèm nan opioid nan nè fè li difisil evalye konplètman modèl sa a. Anplis de sa, nan imen, li te rapòte yon rediksyon nan MOR obligatwa nan insultex cortical a nan pasyan imen ak boulimi, e sa ki te envès korelasyon ak jèn konpòtman. Si sa a se akòz yon eta ki gen rapò ak desann-règleman reseptè yo ki vin apre a jèn oswa reflete yon eta nan bzwen se toujou klè. Epitou klè se enpak antagonis opioid yo nan tretman pou malad boulimik kote tès yo te pwodwi rezilta disonp.

Pandan ke ka a pou wòl nan opioid nan yon rete klè, ka a pou yon wòl nan repa egzajere manje, defini kòm yon konpòtman manje maladaptive ki gen ladan manje trè manjabl, manje trè kalorik ki rich nan bagay dous, grès oswa tou de nan yon peryòd limite. nan tan, se pi irezistib. Sa a se patikilyèman enpòtan depi otan ke XNIM% nan popilasyon nòmal la angaje yo nan repa egzajere konpòtman manje. Anplis de sa, repa egzajere konpòtman manje se tou yon eleman kle nan obezite. An reyalite, obezite a te wè nan XNX% nan pasyan ki gen twoub dore manje ki gen yon pwogresyon ogmante sou tan ak manje manje moderasyon. Paralèl ant repa egzajere manje konpòtman ak abi sibstans ki te make pa Waller ak kòlèg li [44], ki moun ki mete aksan sou ki aspè nan repa egzajere manje te kapab satisfè DSMIII kritè yo dyagnostik pou abi sibstans ki sou ak ki moun ki diskite posiblite pou ke malfonksyònman opioid te ka debòde manje repa egzajere, Done yo jwenn nan modèl bèt yo montre ke MOR la ​​ak antagonist KOR, nalmefene pa sèlman diminye konpòtman repa egzajere, men tou ogmante konsomasyon manje nan rejim alimantè a mwens pi pito. Efè sa yo posib pou medyize pa inhibition MORs nan zòn ventral tegmental la, ki mennen ale nan disinhibition nan GABAergic interneorons ak imedyatman diminye liberasyon Dopamine nan nwayo accumbens yo.

Etid nan pasyan boulimik trete ak antagonist reseptè opioid te montre yon rediksyon nan gwosè a ak frekans nan binging apre administrasyon naltrexone, ak amelyorasyon nan pasyan ki pi ki nan endis ki gen rapò ak. Sa enkli tou de kantite binges ak purj kòm byen ke rapò a nan repa egzajere nan nòmal manje [...45]. Antagonist sa yo tou te pwouve yo dwe efikas nan diminye repa mòde dire nan pasyan boulimik ak obèrjerizay obezite, menm si gen kèk rezilta konfwontan yo te tou te rapòte. Menm si rezon ki fè yo pou sa yo dezakò rete klè, li ta dwe te note ke gen yon etid resan dokimante yon frekans ogmante nan 'genyen nan fonksyon' allele G la nan A118G polimorfism sèl nan nwayo nan MOR nan pasyan obèz ak manje repa egzajere. Pasyan sa yo te rapòte tou pi gwo nòt sou yon mezi pwòp tèt ou-rapòte nan edonik manje [...46]. Etid tan kap vini yo ak yon karakteristik fenotip solid ak jenotip yo bezwen nan lòd yo pi byen defini ak dekouvwi pasyan sa yo ki pral benefisye de tretman ak dwòg vize sistèm opioid la.

Opioid ak konsomasyon manje nan moun

Etid farmakolojik nan wòl nan opioid reglemante konpòtman manje nan imen yo te limite sitou a antagonist jeneral reseptè opioid tankou naloxone (venn), naltrexòn ak nalmefene (oralman) (revize nan [4,47]). Tout etid sa yo te fèt nan yon ti kantite nan pasyan nòmal-pwa, men pi fò nan yo jwenn yon diminisyon nan kout tèm konsomasyon manje, pandan y ap pa gen okenn efè siyifikatif yo te obsève sou grangou [...4]. Diminisyon nan konsomasyon manje te trè ki konsistan, ak yon ran de 11-29%, sijere ke yon wòl klè pou reseptè opioid nan konpòtman manje imen. Sepandan, yon enkyetid enpòtan te leve soti vivan nan lefèt ke kèk [...]48,49,] men se pa tout [50,] yo te montre ke naltrexòn te lakòz noze. About 19% nan sijè rapòte noze apre yo fin administrasyon an nan naltrexòn, konpare ak 9% k ap resevwa plasebo [...49,51]. Malgre ke etid sa yo echwe pou pou jwenn yon korelasyon ant rediksyon konsomasyon manje ak anvi vomi, etid plis yo pral nesesè klè elucide si efè segondè sa a ta ka kontribye nan repwesyon nan naltrexone-induit nan konsomasyon manje. Aksyon naloxone ak naltrexòn sou konpòtman pou manje yo te etidye tou nan pasyan ki gen obèz. Tou de antagonist reseptè opioid yo te kapab siprime konsomasyon manje, ak kèk nan moun ki sijè obèz rapòte tou yon diminisyon nan grangou. Sepandan, kè plen te obsève tou nan plizyè pasyan apre yo fin pran dwòg.4,52].

Malgre ke efè naltrexone sou kout tèm konsomasyon manje yo klè, li echwe yo pwodwi konsistan pèdi pwa, menm nan dòz ki wo (sètadi 300 mg / jou) [53,54,55]. Sepandan, terapi konbinezon ak naltrexòn ak bupropion (yon depresyon ki oaza mare transporter la Dopamine) parèt yo dwe trè efikas epi li se kounye a anba faz III jijman. Konbine naltrexone / bupropyon pwodui yon ogmantasyon sinèrjetik nan tire POMC neurone, yon rediksyon sinèrjetik nan konsomasyon manje nan rat, ak pi gwo pèdi pwa nan sijè moun obèz [56]. Plizyè etid klinik endepandan yo te teste konbinezon sa a pandan dènye ane yo. Nan youn nan rapò sa yo, pasyan 419 ki gen gwosè senp yo te trete ak plasebo oswa twa dòz imedya-lage naltèkson konbine avèk 400 mg / jou-pwolonje-lage bupropion pou jiska 48 semèn. Nan etid sa a faz II sou sijè obèz, terapi konbinezon lakòz yon pèt pwa siyifikativman pi gwo pase plasebo, nazòptòn monoterapi, oswa monoterapi bupropion [...56]. Yon lòt etid klinik ki sot pase te pote soti yon 56-semèn, owaza, fo medyeval-kontwole esè ki egzamine efikasite ak sekirite naltrexòn plis bupropion kòm yon adjwen nan modifikasyon konpòtman entansif (BMOD). Patisipan 793 obèz yo te trete ak swa plasebo plis BMOD, oswa soutni-lage naltrexòn (32 mg / jou) konbine avèk soutenan-lage bupropion (360 mg / jou) plis BMOD. Apre 56 semèn, tretman an konbine naltrexone / bupropion te montre yon rediksyon pi wo nan pwa kò ak yon amelyorasyon nan makè yo nan risk maladi kardio-metabolik [...57]. Sepandan, yo te tretman an ak medikaman sa yo ki asosye ak plis rapò nan kè plen pase sa ki ak plasebo. Pou dat, rapò klinik la ak gwosè popilasyon an pi gwo te Contrave Obezite Rechèch la mwen (COR-mwen) etid, ki evalye efè a nan tretman naltrexone / bupropion sou pwa kò nan 1,742 patisipan yo ki twò gwo ak obèz [58]. Pasyan sa yo te distribiye nan yon etid randomize, doub-avèg, faz-kontwole faz III jijman antreprann nan sit 34 nan USA a. Patisipan yo te plase nan yon rapò 1: 1: 1 pou resevwa naltrexone (32 mg / day) soutni-lage bupropion (360 mg / day), yon kontwole-lage naltrexon (16 mg / day) plis souten-lage bupropion (360 mg / jou), oswa matche plasebo de fwa nan yon jounen, yo bay nan bouch pou 56 semèn. Menm jan ak etid yo anvan yo, pasyan trete yo ak konbinezon an nan naltrexòn / bupropyon te montre yon rediksyon pi wo nan pwa kò [58]. Sepandan, ankò yon pousantaj siyifikatif nan trete sijè yo (alantou 28%) rapòte noze, konpare ak 5% nan medikaman ki te trete yo. Maltèt, konstipasyon, vètij, vomisman, ak bouch sèch yo te pi souvan nan gwoup naltrexone plis bupropion ke nan gwoup plasebo [58]. Ansanm, done sa yo endike bezwen an pou plis devlopman ak evalyasyon nan sistèm nan opioid kòm yon sib dwòg simonte enkyetid konsepsyon etid ki gen ladan: itilizasyon antagonisè opsyon pa selektif, echèk genyen ladan yo yon gwoup medikaman kontwole, itilize nan nimewo relativman ba nan sijè. ak / oswa ki pa enklizyon nan pasyan stratifye tankou pasyan ki fè pasyan obèz.

Jenetik modil manipile pou etid la metabolik nan sistèm opyat la

Rezilta farmakolojik yo te ranfòse avèk sourit jenetikman manipile yo. Plis espesyalman, etid la metabolik nan sourit ensifizans nan MOR ak KOR yo te etidye lè l sèvi avèk rejim diferan. Premye rapò ki te etidye efè deficiency MOR sou dat enèji balans soti nan 2005 epi li te jwenn ke MOR pa te esansyèl pou règleman an nan balans enèji lè sourit yo te manje sou rejim alimantè estanda [...59]. Sepandan, MOR-ensufizant sourit yo te rezistan nan rejim alimantè ki indwi obezite akòz ekspresyon ki pi wo nan CPT-1 nan misk la zo, sijere ke yon stimulé oksidasyon asid gra an konparezon ak sourit kalite sovaj [...59]. Anplis de sa a efè benefisye sou pwa kò, mank nan MOR tou amelyore tolerans glikoz apre grès-wo rejim alimantè [59]. Importantly, tout efè sa yo yo te endepandan de konsomasyon manje depi MOR-ensufizant sourit yo montre pa gen okenn amenajman nan konpòtman manje. Menm jan an, yon gwoup endepandan montre ke MOR-ensufizant sourit ekspoze a rejim alimantè kalori wo gou vin mwens pwa ak mas grès konpare ak sovaj kalite sourit [...60]. Anplis, mank nan MOR amelyore tolerans glikoz lè sourit yo te manje sou rejim alimantè sa a. An akò ak etid anvan an, tout aksyon sa yo te endepandan de konsomasyon manje. Sepandan, travay sa a te montre ke MOR-ensufizant sourit sou rejim alimantè estanda te vin pi pwa kò ak adiposity pandan y ap manje plis chow [...60]. Finalman, yon lòt rapò etidye efè nan MOR defisi sou pwopriyete yo motivasyonèl nan konsomasyon manje ak pwosesis la edonik nan konpòtman manje [61]. Otè sa yo te jwenn ke anba yon orè ranfòsman sèten MOR-ensufizant sourit te montre yon motivasyon diminye yo manje tou de rejim alimantè nòmal ak granules sikwoz [61]. Sepandan, sourit ki manke MOR montre kapasite mantal mantal, ki endike ki andojèn wout la MOR medyatè motivasyon yo manje, men se pa esansyèl pou pwopriyete yo edonik nan manje [...61].

Nan lòt men an, li te dènyèman te demontre ke ablasyon jenetik la nan KOR nan sourit transforms enèji, glikoz ak metabolis lipid nan repons a yon rejim alimantè ki gen anpil grès. KO-ensufizant sourit yo te rezistan nan pran pwa menm apre ekspoze pwolonje nan yon rejim alimantè ki gen anpil grès, ak sa a te kondwi pa antretyen nan depans enèji ak nivo aktivite locomotor [62]. Anplis de sa, sourit ki manke KOR ak manje sou yon rejim alimantè ki gen anpil grès te redwi epatik depo grès akòz yon rediksyon nan fòmasyon trigliserid ak yon ogmantasyon nan asid gra β-oksidasyon nan fwa a [...62]. An jeneral, li kapab konkli ke chanjman brit nan pwa kò yo absan nan tou de sourit KOR- ensifizan ak tou nan konbinasyonèl sourit mutant ki manke tout twa reseptè opioid, MOR, DOR ak KOR, lè manje yon estanda ki ba-grès rejim alimantè chow. Sepandan, nan kondisyon konsomasyon pwolonje nan rejim gwo anpil grès, antagonist reseptè opioid ka itil nan diminye domaj la metabolik ki te koze pa gwosè ak pwovizyon obezite.

Anplis de efè yo nan deficiency KOR, transfòmasyon yo metabolik ki te koze pa mank nan dinorfin, yon ligand andojèn nan KOR la, yo te tou te pran an konsiderasyon. Kontrèman ak KOR-ensufizant sourit yo, sourit ak ablasyon jenetik nan dinorfin pa t 'montre okenn chanjman nan pwa kò lè manje sou gwo grès rejim alimantè [63]. Sepandan, nivo serik nan asid gra gratis yo te diminye nan dinorfen-ensufizant sourit manje sou yon rejim alimantè ki gen anpil grès, ki endike yon diminye pwodiksyon asid gra nan sikilasyon an oswa ogmante asid gra oksidasyon [63]. Malgre ke tisi yo kote chanjman nan oksidasyon asid gra ka chanje yo pa te etidye, an jeneral, li ka ipotèz ki andojèn dynorphin-KOR chemen an jwe yon wòl enpòtan nan batman a nan metabolis asid gra. Yo jwenn obsèvasyon ki pi enpòtan yo nan sourit ak yon dezòd nan dynorphin pandan jèn. Kòm yon kesyon de reyalite, mank de dinorfin diminye mas grès ak pwa kò pandan yon 24-èdtan vit [63]. Efè sa yo pa te koze pa chanjman nan depans enèji oswa aktivite lokomoteur, men pa aktivite a ogmante nan sistèm nève a senpatik. Anplis, li te jwenn ke gason, men se pa femèl, gen ensifizans nan dinorfin ki genyen yon rapò echanj respiratwa redwi, ki endike yon eta kote mobilizasyon lipid la favorize [63]. Li enpòtan sonje ke pa gen okenn etid ki disponib nan literati a konsènan repons lan nan sourit KOR-ensufizant nan jèn, men pran an kont ki antagonist KOR diminye hyperphagia a jèn-pwovoke nan rat [...64] e ke KOR sourit mutant yo montre tou chanjman nan metabolis asid gra, li sanble posib yo ipotèz ke sourit yo ki manke KOR la ​​ta ka reponn menm jan kòm sourit yo dinorfen ensifizan.

Konkli Remak

Enpòtans sistèm opioid andojèn lan modile konpòtman manje ak lòt paramèt ki enpòtan pou règleman balans enèji te final demontre pa rapò klinik ak klinik anpil (rezime nan fig frans lan). 1). Sepandan, gen toujou kèk twou vid ki genyen enpòtan nan konesans nou ki antoure plizyè pwoblèm opioid ki gen rapò ak. Pou egzanp, li sanble klè ke mank konplè a MOR ak KOR lakòz chanjman enpòtan nan balans enèji, patikilyèman lè sourit yo manje sou rejim grès-rich. Sepandan, wòl nan potansyèl nan deficiency DOR pa te etidye, ak dapre done famasi, li ta ka posib jwenn kèk amenajman metabolik enpòtan apre dezòd la nan DOR. Li ta dwe tou mete aksan sou ke, malgre gwo kantite lajan nan done glan nan dènye ane yo kèk konsènan patisipasyon an nan reseptè opioid kòm jwè kle nan manje / rekonpans alkòl, gen enkyetid fò tankou nan ki pwen rezilta a nan syans ak opiyaj antagonist yo ka entèprete kòm prèv pou yon wòl dirèk nan opioid oswa si sa yo se yon konsekans efè segondè ki asosye ak administrasyon nan medikaman sa yo. Malgre ke balans lan nan prèv sijere ke efè konpòtman nan opozan opioid yo te demontre endepandamman de efè segondè yo, etid plis ak ablasyon espesifik jenetik nan reseptè yo opioid diferan nan grap nè espesifik (nwayo) ta dwe te pote soti nan bèt eksperimantal an konparezon ak estanda famasi apwòch asire ke done yo pwodwi ka entèprete kòrèkteman. An patikilye enpòtans se kote reseptè opioid yo nan plizyè zòn nan sistèm nan dopamine mesolimbic tankou zòn nan ventral tegmental ak nwayo accumbens la. Li pral nan gwo enterè jenere ak karakterize sourit manke MOR, KOR oswa DOR nan zòn sa yo espesifik nan sèvo yo nan lòd yo konprann plis jisteman fondamantal molekilè modulation aksyon sa yo nan sistèm nan andojèn opioid sou pwopriyete yo edonik nan manje. Epitou, yo ta dwe pwoblèm lan nan sèks dwe pran an konsiderasyon depi li se li te ye ke agonist KOR nan gason provok pi gwo repwesyon nan konsomasyon manje pase nan fanm. Menm jan an, nan imen melanje KOR / MOR ligan yo te jwenn ki pwodui pi gwo analgesia nan fanm pase nan gason. Kontrèman, nan bèt yo, yo te jwenn agonis selektif KOR ki pwodui pi gwo efè antinicektif nan gason pase nan fanm. Kolektivman, etid yo endike egzistans lan nan diferans sèks- ak espès ki make nan efè biyolojik reseptè opioid [...65].

Finalman, done klinik ranfòse rezilta yo jwenn nan bèt laboratwa, ki endike ke blokaj nan reseptè opioid diminye konsomasyon manje nan tou de pasyan mèg ak obèz. Pi enpòtan, rezilta trè resan yo te montre ke konbinezon an nan naltrexòn ak bupropion gen kapasite nan pwovoke pèdi pwa nan pasyan obèz. Apwòch sa a, ki deja nan yon esè faz III, te ogmante nouvo espwa pou tretman gwosès la. Vreman vre, pwoblèm prensipal la ki prevwa gen rapò ak efè segondè yo te jwenn nan yon pousantaj nan pasyan sa yo ki te rapòte noze ansanm ak lòt malèz plis frekante. Sa a mete aksan sou bezwen pou devlopman nan nouvo konpoze, egzanp agonist envès, kapab reyalize efikas terapetik nan pi ba okipasyon reseptè, ki ta dwe mennen nan yon pi bon sekirite ak pwofil tolerans. Malgre ke bezwen etid adisyonèl klarifye enpòtans sa yo efè endezirab pandan devlopman nan terapi a, li ta ka enpòtan analize si tretman sa a yo ta dwe sèlman avize nan sèten pasyan obèz, men se pa nan lòt moun ki gen istwa patikilye nan klinik.

Remèsiman

Travay sa a te sipòte pa sibvansyon soti nan Ministè Edikasyon ak Syans (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 ak SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Envestigasyon Sanitarias (ML: PI061700), ak Setyèm Pwogram Kominote Ewopeyen an (FP7 / 2007-2013) anba akò sibvansyon n ° 245009 (CD: 'Neurofast'). CIBER de fiziopatoloji Obesidad y Nutrición se yon inisyativ nan ISCIII, Madrid, Espay.

Deklarasyon Divilgasyon

Otè yo deklare okenn konfli enterè.

Referans