Vant anlè obligatwa nan yon Dopamine D2 / 3 agonist reseptè men se pa antagonist predi nòmal mas endèks kò (2015)

Biol Sikyatri. 2015 Jan 15;77(2):196-202. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 27 mas.

Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.

Abstrè

Istorik:

Rechèch tomografi emisyon positron te montre ke disponiblite reseptè dopamine D2/3 (D2/3R) gen yon relasyon negatif ak endèks mas kò (IMC) nan moun ki obèz men se pa nan sijè ki an sante.. Sepandan, etid tomografi emisyon positron anvan yo pa te gade espesyalman nan striatum ventral la (VS), ki jwe yon wòl enpòtan nan motivasyon ak manje. Anplis de sa, etid sa yo te itilize sèlman radyotrasè antagonis. Rat nòmal pwa yo bay aksè gratis nan rejim ki gen anpil grès demontre sansibilizasyon konpòtman nan agonis D2/3R men se pa nan antagonis. Se sansibilizasyon ki asosye ak ogmante afinite D2/3R, ki afekte lyezon agonist men pa antagonist.

Metòd:

Nou te egzamine asosyasyon ki genyen ant BMI nan seri nonobèz (18.6-27.8) ak disponiblite D2/3R nan VS la ak itilizasyon agonist radiotracer [(11)C]-(+)-PHNO (n = 26) ak antagonis la. [(11)C]-rakloprid (n = 35) nan moun ki an sante.

REZILTA:

Nan VS a, nou te jwenn yon korelasyon pozitif ant BMI ak [(11)C]-(+)-PHNO obligatwa men pa gen okenn relasyon ak [(11)C]-raclopride obligatwa. Analiz segondè yo pa revele okenn relasyon ant BMI ak obligatwa nan striatum dorsal la ak swa radiotracer.

KONKLIZYON:

Nou pwopoze ke nan moun ki pa obèz, pi wo BMI ka asosye ak ogmante afinite D2R nan VS la. Ogmantasyon afinite sa a ka ranfòse ankourajman siyal manje ak kontrekare efè siyal sasyete, kidonk ogmante manje.

Copyright © 2015 Sosyete Sikyatri Byolojik. Pibliye pa Elsevier Inc. Tout dwa rezève.

Keywords:

endèks mas kò; Dopamine D (2) reseptè; Dejwe manje; Obezite; PET; Striatum ventral

g.

Keywords: Endèks mas kò, dopamine D2 reseptè, dejwe manje, obezite, PET, striatum ventral

Obezite se youn nan kòz prensipal lanmò ki ka evite, li rive nan nivo pandemi Ozetazini e li afekte 35.7% adilt ak 17% jèn yo.1). Yon pèspektiv k ap grandi konseptyalize twòp manje kòm yon dejwe manje. Prèv sijere ke dopamine striatal, ki enplike nan rekonpans, motivasyon, ak konsomasyon manje, chanje nan obezite (2). Malfonksyònman dopaminergic tankou dejwe, espesyalman redwi striatal dopamine D2/3 reseptè (D2/3R) disponiblite, yo te obsève nan modèl rat nan obezite (3,4) ak nan moun obèz nan vivo (5-8).

Yon etid tomografi emisyon positron (PET) ak itilizasyon radyotrasè antagonis la [11C]-raclopride te jwenn ke pi ba striatal D2/3Disponiblite R prevwa pi wo endèks mas kò (BMI) nan moun ki gen anpil obèz men se pa nan sijè ki pa obèz. (5). Tli se kontrèman ak rezilta nan rat ki pa obèz yo bay aksè gratis nan manje regilye, nan ki pi ba [11C]-rakloprid obligatwa nan striatum ventral la (VS) prevwa tou de pi gwo pwa kò ak preferans pou kokayin. (9).

VS a, ki gen ladan nwayo accumbens la, jwe yon wòl entegral nan trete siyal rekonpans ak konpòtman motivasyon pou chèche rekonpans tankou manje ki bon gou (2). Kidonk, chanjman nan D2/3R disponiblite nan VS a ka chanje pwopriyete yo rekonpanse ak konsomasyon nan manje, ki afekte pwa kò. Aktivasyon Left VS an repons a siyal manje predi pran pwa nan fi ki an sante (10) ak korelasyon ak lage dopamine an repons a siyal rekonpans (11). Etid sa yo sijere ke aktivasyon VS ak D2/3Disponibilite R ka montre chanjman ki gen rapò ak BMI nòmal.

Syans PET anvan yo sou BMI pa te espesyalman egzamine D2/3R disponiblite nan VS la; olye de sa, rejyon enterè (ROI) analyses de tout antye striatum (5), caudate a ak putamen (6,7), oswa yon apwòch ki baze sou voxelh (7) yo te itilize. Anplis de sa, etid PET anvan yo te itilize sèlman D2/3R antagonist radyo-tracer [11C]-rakloprid. Rat ki pwa nòmal yo bay aksè gratis nan rejim ki gen anpil grès demontre sansibilizasyon konpòtman dirèk ak endirèk D2/3R agonis men pa antagonis (12). Se sansibilizasyon sa a tou obsève nan modèl wonjè nan dejwe dwòg (13) epi li asosye ak ogmante D2R affinitey14-16).

Sa a sijere ke, tankou kokayin ak anfetamin, ekspoze a manje ki gen anpil grès ka ogmante afinite pou dopamine nan D.2Rs. Li te obsève nan vitro ke radyotrazeur agonist yo pi sansib a chanjman nan D2R afinite pase yo antagonis radyo-trazeur. Ogmante D2Afinite R, ki endis pa ogmante agonis radyotracer obligatwa, yo te jwenn ko-rive san okenn chanjman e menm diminye nan total D.2Sit obligatwa R bay anfet-amine sansibilizasyon (14). Kontinwe, diferans ki genyen nan BMI nan ranje nòmal la ka gen rapò ak diferans ki genyen nan VS obligatwa nan agonist dopamine men se pa antagonist.

Etid sa a te envestige relasyon ki genyen ant BMI ki an sante ak D2/3R disponiblite nan VS a nan imen, ak itilizasyon tou de agonist radiotracer la [11C]-(+)-PHNO ak antagonis la [11C]-rakloprid. Konprann korel dopaminèjik BMI nòmal yo pral ede elicide defisi yo wè nan obezite epi li ka enfòme modèl aktyèl dejwe manje ak devlopman nouvo estrateji prevansyon ak tretman.

Metòd ak Materyèl

Sijè

Tout patisipan yo te dwat epi yo pa t gen okenn gwo twoub medikal oswa sikyatrik jan yo detèmine pa entèvyou klinik, Mini-Entèvyou Entènasyonal Neuropsychiatric, tès laboratwa debaz yo, ak elektwokadografi. Malgre ke obezite pa t 'yon kritè esklizyon, bay esklizyon nou nan gwo kondisyon medikal (tankou dyabèt oswa maladi kè), nou echantiyon sèlman moun ki nan yon seri BMI nòmal (<30). Patisipan yo te oblije fè yon tès pipi negatif pou dwòg abi ak/oswa gwosès nan enklizyon ak anvan chak eskanè PET. Yo te mande patisipan yo pou yo pa bwè alkòl oswa kafeyin 3 jou anvan analiz PET yo. Se sèlman done yo kolekte nan men patisipan ki pa fimen yo te analize pou etid sa a. Echantiyon analize pou etid aktyèl la te kolekte pa laboratwa nou an nan divès etid PET ki te apwouve pa Konsèy Etik Rechèch nan Sant pou Adiksyon ak Sante Mantal, Toronto. Tout patisipan yo te bay konsantman enfòme alekri.

PET Imaging

Radyosentèz la nan [11C]-(+)-PHNO ak [11C]-raclopride ak akizisyon de imaj PET yo te dekri an detay yon lòt kote (17-19). Yon ti tan, imaj yo te akeri ak itilizasyon yon rezolisyon segondè, sistèm kamera PET dedye tèt (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Minik, Almay), ki mezire radyoaktivite nan 207 tranch nan sèvo ak yon epesè 1.2 mm chak. Rezolisyon an nan avyon an te ~ 2.8 mm plen lajè nan mwatye maksimòm. Analiz transmisyon yo te akeri ak itilizasyon yon 137C (T.)1/2 = 30.2 ane, enèji = 662 KeV) sous pwen sèl-foton bay koreksyon atténuation, ak done yo emisyon yo te akeri nan mòd lis. Done kri yo te rekonstwi pa filtre tounen-pwojeksyon. Dòz radyoaktivite mwayèn nan [11C]-(+)-PHNO (n = 26) te 8.96 (± 1.68) mCi, ak yon aktivite espesifik nan 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Dòz radyoaktivite mwayèn nan [11C] -raclopriden = 35) te 9.22 (± 2.49) mCi, ak yon aktivite espesifik nan 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C]-(+)-PHNO done eskanè yo te akeri pou 90 min apre piki. Yon fwa optik te konplete, done yo te re-defini nan 30 ankadreman (1-15 nan dire 1-min ak 16-30 nan dire 5-min). [11Done C]-raclopride yo te akeri pou 60 minit epi yo te redefini nan 28 ankadreman (1-5 nan dire 1-min, 6-25 nan dire 2-min, ak 26-28 nan dire 5-min).

Analiz imaj

Analiz ki baze sou ROI pou [11C]-(+)-PHNO ak [11C]-raclopride te dekri an detay yon lòt kote (20). Yon ti tan, koub tan-aktivite (TACs) ki soti nan ROI yo te jwenn nan imaj PET dinamik yo nan espas natif natal ak referans a chak sijè a koregistered imaj sonorite mayetik (MRI). Ko-enskripsyon MRI chak sijè pou espas PET yo te fèt ak itilizasyon algorithm enfòmasyon mityèl nòmalize (21) jan yo aplike nan SPM2 (SPM2, Depatman Wellcome nan neroloji kognitif, Lond; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC yo te analize pa mwayen Metòd Tisi Referans Senplifye (SRTM) (22), ak serebelo a itilize kòm rejyon referans, pou tire yon estimasyon quantitative nan obligatwa: potansyèl obligatwa nondisplaceable (BPND). Fonksyon de baz aplikasyon SRTM a (23) te aplike nan imaj PET dinamik yo jenere parametrik voxelwise BPND kat pa mwayen PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, Swis). Imaj sa yo te nòmalize espasyalman nan espas sèvo Enstiti nerolojik Monreyal (MNI) pa entèpolasyon vwazen ki pi pre a ak yon gwosè voxel fikse nan 2 × 2 × 2 mm.3 pa mwayen SPM2. Rejyonal BPND Lè sa a, estimasyon yo te sòti nan ROI yo defini nan espas MNI. Striatum ventral la ak dorsal striatum (dorsal caudate, apre sa caudate; dorsal putamen, apre sa putamen) te defini dapre Mawlawi. et al. (24). Definisyon an te fèt sou tranch MRI patisipan an oryante nan plan koronèl la. VS (enferyè), caudate, ak putamen (siperyè) te defini pa yon liy ki rejwenn entèseksyon ant kwen ekstèn putamen ak yon liy vètikal ki pase nan pwen ki pi siperyè ak lateral kapsil entèn la ak sant pòsyon an. nan komision anteryè a (AC). Liy sa a te pwolonje nan kwen entèn caudate la. Lòt limit VS yo te vizyèlman detèmine pa siyal gri dans li yo epi yo te fasilman distenge ak estrikti adjasan yo. VS a te pran echantiyon soti nan fwontyè anteryè nan striatum a nan nivo a nan avyon an coronal AC. Koudat la tou te pran echantiyon soti nan fwontyè anteryè li nan avyon AC coronal la. Kidonk, pou VS a, rejyon echantiyon an enkli pati ventral ak rostral nan striatum a, ak referans a AC ki gen sèvo a orizontal nan liy AC-PC. Pou caudate a, rejyon echantiyon an enkli pati dorsal tèt caudate a ak tyè antérieure kò caudate a. Yo te pran echantiyon putamen nan soti nan fwontyè anteryè li yo nan dèyè nan tranch dèyè avyon an AC. Pou [11C]-raclopride eskanè, BPND ROI nan substantia nigra a pa t 'kapab jwenn paske obligatwa nan rejyon sa a tonbe nan nivo bri (20).

Estatistik analiz

Analiz estatistik yo te fèt ak itilizasyon SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) ak GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Koefisyan korelasyon pwodwi-moman Pearson yo te kalkile pou egzamine relasyon ki genyen ant BMI ak BPND nan ROI yo. Nòmalite varyab yo te detèmine pa mwayen tès D'Agostino-Pearson. Elèv t tès ak tès egzak Fisher yo te itilize kote sa apwopriye. Nivo siyifikasyon pou tout tèstikul yo te fikse nan p <.05 (de-ke).

rezilta

Done ki soti nan 46 volontè ki an sante yo te analize, kèk nan yo te rapòte deja (20,25,26). Vennsis sijè yo te tcheke ak [11C]-(+)-PHNO ak 35 sijè yo te tcheke avèk [11C]-rakloprid. Yon sougwoup matyè sa yo (n = 15) yo te analize ak tou de radyotrasè yo nan yon lòd kontrekilib, omwen 3 èdtan apa. BMI te kalkile kòm kg / m2 (Table 1). Pa te gen okenn diferans nan lè nan jounen an kote [11C]-(+)-PHNO ak [11Analiz C]-raclopride yo te akeri, ni pou echantiyon konplè yo (t59 = .16, p = .87) ni pou sou-echantiyon an analize ak tou de trasè yo (t28 = .97, p = .34). Nan echantiyon konplè moun ki analize ak [11C]-(+)-PHNO, BMI pa t gen rapò ak laj (r = .27, p = .18) ni diferan selon sèks (t24 = .42, p = .66). Nan echantiyon konplè moun ki analize ak [11C]-rakloprid, BMI pa t gen rapò ak laj (r = .21, p = .23) ni diferan selon sèks (t33 = .21, p = .84).

Table 1  

Demografik Patisipan an

BP aND nan [11C]-(+)-PHNO nan VS la te siyifikativman korelasyon ak BMI (r = .51, p = .008) nan echantiyon konplè a (n = 26) (figi 1). Sa a te koresponn ak yon gwosè efè gwo (27), ak yon divèjans pataje 26% (r2 = .26). Ni laj (r = .14, p = .50) ni sèks (r = .02, p = .92) te gen rapò ak BPND nan VS la. Bay diferans potansyèl emisfè (10,11), nou teste pou yon efè emisfè. Lè nou konsidere ke BMI te korelasyon ak BPND nan bò gòch la (r = 40, p = .04) ak dwa (r = .58, p = .002) emisfè, yon depandan-korelasyon t tès revele ke korelasyon an te pi fò nan emisfè dwat la (t23 = -2.01, p <.05) (figi 2). Analiz segondè yo te revele ke BMI pa te korelasyon ak BPND nan koder = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79), oswa substantia nigra (r = .31, p = .13). Malgre ke VS la te a priori ROI nou an, li se enpòtan pou remake ke relasyon ki genyen ant BMI ak BPND nan VS la siviv koreksyon pou konparezon miltip. Gen senk ROI an total: striatum ventral, caudate, putamen, globus pallidus, ak substantia nigra. Kidonk, papòt siyifikasyon Bonferroni korije pou [11C]-(+)-PHNO–BMI korelasyon ta dwe p = .01 (.05/5 = .01). Kontwole pou laj oswa sèks pa t chanje rezilta nou yo anpil ak [11C]-(+)-PHNO (done yo pa montre).

figi 1  

Korelasyon ant endèks mas kò (BMI) ak [11C]-(+)-PHNO potansyèl obligatwa ki pa deplase (BPND) nan striatum ventral la nan echantiyon konplè matyè yo (n = 26).
figi 2  

Mwayèn nan [11C]-(+)-PHNO potansyèl obligatwa ki pa deplase (BPND) kat nan sèvo pou moun ki nan premye katil endèks mas kò (BMI) (n = 7) ak sa yo ki nan katriyèm katil BMI (n = 7). Ranje BMI pou katil yo se jan sa a: ...

Avèk [11C]-(+)-PHNO, yo te obsève efè segondè tankou kè plen ak yon mas enjekte > 3 μg (28). Malgre ke tout matyè nou yo te tcheke ak yon mas enjekte <3 μg (2.26 ± .36), nou te vle ekskli posibilite ke rezilta nou yo te koze pa dòz traser. Pa te gen okenn relasyon ant mas la sou fòm piki (μg) ak BPND nan VS la (r = .14, p = .51; Emisfè dwat: r = .12, p = .58; emisfè gòch: r = .15, p = .48) oswa avèk BMI (r = .01, p = .96). Ni aktivite espesifik (mCi/μmol) ni kantite lajan sou fòm piki (mCi) nan [11C]-(+)-PHNO te gen rapò ak BPND nan VS la (r = -.11, p = .58 ak r = -.14, p = .50, respektivman) oswa BMI (r = -.06, p = .77 ak r = -.13, p = .53, respektivman). Kidonk, asosyasyon an obsève ant [11C] - (+) - PHNO BPND epi BMI pa koze pa yon efè konfonn nan dòz traser oswa mas.

BP aND nan [11C]-rakloprid nan VS la pa t gen rapò ak BMI (r = -.09, p = .61) nan echantiyon konplè a (n = 35) (figi 3). Pa te gen okenn korelasyon nan nenpòt emisfè (agòch: r = -.22, p = .28; dwa: r = .28, p = .87). Ni laj (r = -.23, p = .19) ni sèks (r = -.14, p = .44) te gen rapò ak BPND nan VS la. Analiz segondè yo pa revele pa gen okenn korelasyon ak BMI nan caudate la (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75), oswa globus pallidus (r = -.06, p = .75). Kontwole pou laj oswa sèks pa t chanje rezilta nou yo anpil ak [11C]-raclopride (done yo pa montre).

figi 3  

Korelasyon ant endèks mas kò (BMI) ak [11C]-raclo-pride obligatwa potansyèl nondisplaceable (BPND) nan striatum ventral la nan echantiyon konplè matyè yo (n = 35).

Bay relasyon ki divèjan ant BMI ak BPND nan VS a ak de radyotrasè yo, nou analize yon ti echantiyon patisipan yo (n = 15) ki te tcheke ak tou de. Sa a te fè pou kontwole klèman pou diferans endividyèl ki ka egziste ant echantiyon konplè yo. Ankò, nou te obsève yon korelasyon pozitif ant BMI ak BPND nan VS ak [11C]-(+)-PHNO (r = .55, p = .03) men pa gen okenn korelasyon ak [11C] -racloprider = -.16, p = .56). Yon depandan-korelasyon t tès revele ke korelasyon ki genyen ant BMI ak [11C] - (+) - PHNO BPND te siyifikativman pi fò pase korelasyon ki genyen ant BMI ak [11C]-raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Sa a sipòte rezilta nou yo ak echantiyon konplè yo (figi 4).

figi 4  

Korelasyon ant endèks mas kò (BMI) ak potansyèl obligatwa ki pa deplase (BPND) nan striatum ventral la nan sougwoup matyè yo (n = 15) analize ak tou de (A) [11C]-(+)-PHNO ak (B) [11C]-rakloprid.

Diskisyon

Nan etid PET prezan an, nou te envestige kijan varyasyon nan BMI nòmal gen rapò ak D2/3R disponiblite nan VS a nan imen, ak itilizasyon tou de yon agonist ak antagonis radyotracer, [11C]-(+)-PHNO ak [11C]-raclopride, respektivman. Sipòte rezilta anvan yo (5,6), BMI nan ranje nòmal la pa te gen rapò ak [11C]-raclopride obligatwa nan VS la. Sepandan, BMI nòmal te korelasyon pozitivman ak [11C]-(+)-PHNO obligatwa nan VS la. Rezilta diferans sa yo te konfime nan yon sou-echantiyon sijè analize ak tou de radiotracers, ekskli enfliyans nan diferans patisipan yo.

Diferans nan lyezon radyoligan nan vivo yo anjeneral eksplike pa chanjman nan omwen youn nan twa paramèt: kantite reseptè ki disponib (Bmax), nivo dopamine andojèn (konpetisyon obligatwa), oswa afinite reseptè pou ligand la (Kd). Avèk itilizasyon D3R antagonis GSK598809, li te estime ke ~ 74% nan [11C]-(+)-PHNO siyal nan VS imen an atribiye a obligatwa nan D2R, tandiske ~ 26% yo atribiye a D3R (29). Menm jan an tou, li te estime nan primat ki pa imen ke ~ 19% nan [11Siyal C]-raclopride nan VS a ka okipe pa D la3antagonist R-preferansyèl BP897 (30). Si rezilta nou yo te koze pa chanjman nan D2ekspresyon R, li pa ta posib ke [11C]-(+)-PHNO ta detekte chanjman an men [11C]-rakloprid pa ta, sitou paske [11C]-raclopride make yon pi gwo kantite D2Rs nan vitro (31). Li pa posib tou pou rezilta nou yo ak [11C]-(+)-PHNO reprezante ekspresyon ki chanje D3Rs paske kontribisyon D3Rs nan siyal la VS pou tou de radiotracers se piti, byenke posibilite sa a pa ka regle nèt. Anplis de sa, nou pa obsève okenn relasyon ant BMI ak BPND nan ROI sa yo kote majorite nan [11C]-(+)-PHNO siyal se atribiye a D3Liaison R: sub-stantia nigra (100%) ak globus pallidus (65%) (29). Malgre ke D3Yo sigjere fonksyon R pou afekte sansiblite pou obezite nan wonjè yo (30), prèv yo te melanje (32). Dapre rezilta nou yo, prèv ki sot pase nan moun ki twò gwo ak obèz sijere ke D3Rs pa medyatè repons sèvo a siyal manje (33).

Yon lòt posibilite se ke rezilta nou yo ak [11C]-(+)-PHNO ta ka eksplike pa diminye nan nivo dopamine andojèn ak pi wo BMI. Tou de [11C]-(+)-PHNO ak [11C]-raclopride yo sansib a chanjman nan nivo dopamine andojèn (34,35). Avèk itilizasyon yon defi anfetamin nan matyè ki an sante, li te estime ke [11C]-(+)-PHNO se 1.65 fwa pi sansib a chanjman nan dopamine andojèn nan VS la konpare ak [11C] -raclopride36). Lè nou konsidere diferans sa a nan sansiblite, si rezilta nou yo ak [11C]-(+)-PHNO te kondwi sèlman pa diminye nan dopamine andojèn, nou ta atann koyefisyan korelasyon ant BMI ak [.11C]-raclopride BPND nan VS yo dwe .30. Koyefisyan korelasyon obsève te -.089. Anplis de sa, ogmantasyon pousantaj nan mwayèn [11C] - (+) - PHNO BPND soti nan moun ki pi lejè ak pi lou nan echantiyon nou an (sa yo ki nan premye ak katriyèm katil yo, respektivman) te 17.87%. Si chanjman sa a te sèlman akòz dopamine andojèn, nou ta ka espere yon ogmantasyon 10.83% nan [11C]-raclopride BPND soti nan premye a katriyèm katil la. Olye de sa, nou obsève yon chanjman pousan nan -9.38%. Kidonk, nou pwopoze ke si relasyon ki genyen ant BMI ak [11C] - (+) - PHNO BPND te kondwi sèlman pa chanjman nan dopamine andojèn, ta gen omwen yon tandans pou yon korelasyon pozitif ak [11C]-rakloprid. Etandone ke D3Rs gen yon > 20 fwa pi wo afinite pou dopamine pase D2Rs nan vitro (15,16), nenpòt rediksyon nan nivo dopamine andojèn ta afekte [11C] - (+) - PHNO BPND nan D2Rs anvan D3Rs (36). Se poutèt sa, li pa posib ke efè a obsève ak [11C]-(+)-PHNO koze pa yon diferans nan kapasite li pou detekte chanjman nan dopamine andojèn nan D.3Rs kont D2Rs konpare ak [11C]-rakloprid.

Nou poze ke rezilta nou yo pwobableman eksplike pa chanjman nan D2R afinite pou [11C]-(+)-PHNO nan VS la. Li te demontre nan vitro ke radyoligand agonis ak antagonis make diferan popilasyon D2Rs. Espesyalman, D2R agonis men pa antagonis yo sansib a chanjman ki fèt nan kantite aktif oswa "eta segondè-afinite" nan reseptè a (sa vle di, sa yo ki makonnen ak G-pwoteyin entraselilè) (14). Malgre ke fenomèn sa a rete yo dwe teste an vivo, asosyasyon ki pozitif ant [11C]-(+)-PHNO obligatwa ak BMI nan seri a nonobèz ka akòz ogmante afinite pou dopamine nan D.2Rs nan VS la ak pi gwo BMI. Sa a ogmante D2R afinite ka gen rapò ak ogmante motivasyon pou konsome manje ki bon gou (37,38). Sa a sipòte pa yon etid resan nan wonjè ki te jwenn ke kantite sikwoz konsomasyon pandan faz nwa a se pozitivman korelasyon ak D.2R sansiblite nan nwayo accumbens la, konsa D2R nan rat ki konsome plis sikwoz gen pi gwo sansiblite ak aktivasyon pa dopamine (39).

Nan ranje nòmal la, pi wo BMI ka kondwi pa yon ogmantasyon nan pwopriyete yo motivasyon nan manje. Siyal manje yo lage dopamine nan VS wonjè yo (40) epi yo ka bay manje nan rat satiye (41) ak moun (42). Anplis de sa, aktivasyon VS an repons a siyal manje se prediksyon pou pran pwa nan fi ki an sante (10) epi li pozitivman korelasyon ak lage dopamine pandan antisipasyon rekonpans (11). nann ogmante D2R afinite nan VS la ka potansye efè motivasyon siyal manje, kidonk ogmante kantite manje.. Okontrè, leptin ak ensilin, òmòn ki siyal enèji abondans, diminye siyal dopamine nan nwayo accumbens la ak siprime manje.43). Tann, ogmante D2R afinite ka kontre-aji sasyete siyal pa nivo dopamine redwi, kidonk potansye "pa konnen ki lè yo sispann" manje.

Konklizyon nou yo an konjonksyon avèk rechèch anvan yo sijere yon relasyon disosyab ant D2Fonksyon R ak BMI nan obezite kont sante. Pi wo pwa nan ranje nòmal la ka kondwi pa ogmantasyon nan D2R afinite (sansiblite ankourajman), tandiske pi gwo pwa nan obezite ka kondwi pa yon rediksyon nan D.2Ekspresyon R (defisi rekonpans). Obezite gen rapò ak yon rediksyon nan total D2ekspresyon R (3,5), reflete D la redwi2Ekspresyon R yo wè nan dejwe dwòg (44). Sa a sijere ke alòske konpòtman manje ka egziste sou yon kontinyèl, eta a nan obezite, anpil tankou dejwe dwòg, ka kategorikman diferan.. Sa a sipòte pa lefèt ke mwens [11Liaison C]-raclopride nan striatum a gen rapò ak pi gwo BMI nan moun ki obèz, men se pa nan sijè ki gen kontwòl ki an sante (5). Toujou, moun ki gra gen plis chans pou yo pote a Taq1 A1 alèl D2R jèn (45), ki asosye ak redwi D2ekspresyon R ak [11C]-rakloprid obligatwa (46). Sa a plis sipòte sa redwi [11C]-raclopride obligatwa nan obezite reflete redwi D2Ekspresyon R, ki mennen nan yon "sendwòm defisyans rekonpans," kote moun ki obèz manje twòp pou konpanse pou ipoactivasyon nan sikui rekonpans yo (5). Rechèch nan lavni nesesè pou egzamine wòl D2R afinite nan obezite.

Paske sa a te yon etid retrospektiv, nou pa t 'gen yon mezi dirèk nan rekonpans sansiblite nan matyè nou yo. Sepandan, entèpretasyon nou an ki konsistan avèk rezilta ki sot pase yo nan yon relasyon ki pa lineyè ant sansiblite rekonpans (SR) ak BMI (31), ki te repwodui nan timoun yo (33). Etid sa yo demontre ke nan seri BMI ki pa obèz la, gen yon asosyasyon pozitif ant SR pwòp tèt ou rapòte ak BMI, konsa pi wo BMI ki asosye ak ogmante SR. Kidonk, nan seri nòmal la, pi wo BMI ka asosye ak ogmante konduit apetitif pou rekonpans tankou manje. Nou pwopoze ke ogmante D2R afinite ka yon mekanis nerobyolojik kontribye. Etid sa yo tou obsève ke nan seri a obèz gen yon relasyon negatif ant BMI ak SR, se konsa ke pi wo BMI te asosye ak redwi SR. Sa a konsistan avèk obezite ki asosye ak defisi rekonpans ki mennen nan twòp manje konpansatwa, ak redwi D.2Ekspresyon R se yon faktè nerobyolojik kontribye.

Gwoup nou an, ansanm ak lòt moun, pa t jwenn pwa nòmal ki gen rapò ak D2R fonksyon nan striatum dorsal la. Fonksyone nòmal nan striatum dorsal la ka gen rapò espesyalman ak obezite ak / oswa dejwe manje. Redwi D2Ekspresyon R yo wè nan dorsal striatum moun ki obèz (6) ak nan modèl bèt nan obezite (3). Jèn ki gen risk pou yo obezite montre pi gwo deklanchman nan bon caudate lè yo resevwa manje bon gou ak rekonpans monetè (47). Menm jan an tou, moun ki obèz yo montre ogmante metabolis glikoz ak deklanchman an repons a siyal manje nan kodatè dwat la pandan ipèrinsulinemi eglisemi (syete pwovoke) (48). Enteresan, nou te jwenn ke relasyon ki genyen ant BMI nòmal ak [11C]-(+)-PHNO obligatwa te pi fò nan VS dwat la. Rechèch nan lavni ta dwe klarifye wòl nan dorsal ak ventral striatum a ak chak emisfè nan BMI.

Gen yon kantite limit nan etid aktyèl la. Premyèman, etid sa a te retrospektiv. Dezyèmman, nou pa t 'direkteman mezire konpòtman manje oswa adiposite nan patisipan yo. Twazyèmman, byenke majorite nan [11C]-(+)-PHNO siyal nan VS a ki te koze pa D2R obligatwa, nou pa t 'kapab analize kontribisyon an nan D3Rs; konsa, chanjman nan D3Ekspresyon R pa ka konplètman eskli. Finalman, nou pa t egzamine nivo dopamine andojèn; konsa, kontribisyon li pa ka konplètman eskli. Etid sa a mete baz pou eksplore wòl D2Sit obligatwa R agonist nan etyoloji, tretman, ak prevansyon obezite.

Remèsiman

Otè yo remèsye anplwaye PET Center nan Sant pou Dejwe ak Sante Mantal, ki gen ladan Alvina Ng ak Laura Nguyen, pou asistans teknik nan koleksyon done. Yo remèsye tou Wanna Mar, Carol Borlido, ak Kathryn Kalahani-Bargis pou asistans nan rekritman patisipan yo.

Etid sa a te finanse pasyèlman pa Enstiti Kanadyen pou Rechèch Sante (MOP-114989) ak US National Institute of Health (RO1MH084886-01A2).

Nòt anba paj

 

Doktè Nakajima rapòte ke li te resevwa sibvansyon nan men Sosyete Japon pou Pwomosyon Syans ak Fon Rechèch Lopital Inokashira ak onorarya oratè nan men GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, ak Yoshitomiyakuhin nan 3 dènye ane yo. Doktè Graff-Guerrerro kounye a resevwa sipò rechèch nan men ajans finansman ekstèn sa yo: Enstiti Kanadyen pou Rechèch Sante, Enstiti Nasyonal Sante Etazini, ak Meksik Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Li te resevwa tou konpansasyon sèvis pwofesyonèl nan men Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, ak Lundbeck; bay sipò nan men Janssen; ak konpansasyon oratè soti nan Eli Lilly. Mesye Caravaggio, Madam Raitsin, Dr Gerretsen, ak Doktè Wilson pa rapòte okenn enterè finansye byomedikal oswa konfli enterè potansyèl yo.

Referans

1. Ogden CLCM, Kit BK, Flegal KM. Prevalans Obezite Ozetazini, 2009–2010. NCHS Data Brief, No 82. Hyattsville, MD: Sant Nasyonal pou Estatistik Sante; 2012.
2. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Rekonpans, dopamine ak kontwòl konsomasyon manje: Enplikasyon pou obezite. Tandans Cogn Syans. 2011;15:37–46. [PMC gratis atik] [PubMed]
NAN. Johnson PM, Kenny PJ. Reseptè Dopamine D3 nan malfonksyònman rekonpanse tankou ki tankou ak konpulsif manje nan rat obèz. Nat Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]
4. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F, et al. Dopamine transpòtè ak dansite obligatwa reseptè D2 nan sourit ki gen tandans oswa rezistan nan obezite kwonik ki gen anpil grès ki pwovoke. Konpòtman sèvo Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
NAN. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Sèvo dopamine ak obezite. Lancet. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
NAN. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. Resevwa ba stramin D6 dopamine yo asosye avèk metabolis prefrontal nan sijè obèz: faktè posib kontribiye. Neuroimaj. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]
7. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, et al. Efè glikoz nan venn sou fonksyon dopaminergic nan sèvo imen an in vivo. Sinaps. 2007;61:748–756. [PubMed]
8. de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, et al. Pi ba striatal dopamine D2/3 reseptè disponiblite nan obèz konpare ak sijè ki pa obèz. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;1:37. [PMC gratis atik] [PubMed]
9. Michaelides M, Thanos PK, Kim R, Cho J, Ananth M, Wang GJ, et al. Imaj PET predi pwa kò nan lavni ak preferans kokayin. Neuroimage. 2012;59:1508–1513. [PMC gratis atik] [PubMed]
10. Demo KE, Heatherton TF, Kelley WM. Diferans endividyèl nan aktivite nucleus accumbens nan manje ak imaj seksyèl predi pran pwa ak konpòtman seksyèl. J Neurosci. 2012;32:5549–5552. [PMC gratis atik] [PubMed]
11. Schott BH, Minuzzi L, Krebs RM, Elmenhorst D, Lang M, Winz OH, et al. Aktivasyon D 'resonans mayetik fonksyonèl mesolimbik pandan antisipasyon rekonpans korelasyon ak rekonpans ki gen rapò ak lage dopamine striatal ventral. J Neurosci. 2008;28:14311–14319. [PubMed]
12. Baladi MG, Daws LC, Frans CP. Ou se sa ou manje: Enfliyans kalite ak kantite manje konsome sou sistèm dopamine santral ak efè konpòtman dirèk ak endirèk agonist reseptè dopamine. Nerofarmakoloji. 2012;63:76–86. [PMC gratis atik] [PubMed]
13. Robinson TE, Berridge KC. Revizyon: Teyori sansibilizasyon ankourajman nan dejwe: Gen kèk pwoblèm aktyèl. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3137–3146. [PMC gratis atik] [PubMed]
14. Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Ogmantasyon reseptè dopamine D2(High) nan rat sansibilize anfetamin, ki mezire pa agonist [(3)H](+)PHNO. Sinaps. 2007;61:263–267. [PubMed]
15. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I. Diminye nan reseptè D2 obligatwa men ogmantasyon nan D2-ankouraje G-pwoteyin aktivasyon, Dopamine transpò obligatwa ak sansibilizasyon konpòtman nan sèvo nan sourit trete ak yon dòz kwonik ogmante ' binge' paradigm administrasyon kokayin. Eur J Neurosci. 2008;28:759–770. [PubMed]
16. Lee JM, DeLeon-Jones F, Fields JZ, Ritzmann RF. Cyclo (Leu-Gly) atenye sipèsansibilite dopaminèjik striatal ki pwovoke pa morfin kwonik. Alkòl Dwòg Res. 1987;7:1–10. [PubMed]
17. Wilson AA, Garcia A, Jin L, Houle S. Radiotracer sentèz soti nan [(11)C]-yodomethane: yon metòd sòlvan kaptivan konsiderableman senp. Nucl Med Biol. 2000;27:529–532. [PubMed]
18. Wilson AA, McCormick P, Kapur S, Willeit M, Garcia A, Hussey D, et al. Radyosentèz ak evalyasyon [11C]-(+)-4-propyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-naphtho[1,2-b][1,4]oxazin-9-ol kòm yon radiotracer potansyèl pou imaj in vivo nan eta a wo afinite dopamine D2 ak tomografi emisyon positron. J Med Chem. 2005;48:4153–4160. [PubMed]
19. Graff-Guerrero A, Redden L, Abi-Saab W, Katz DA, Houle S, Barsoum P, et al. Bloke nan [11C](+)-PHNO obligatwa nan sijè imen pa antagonist reseptè dopamine D3 ABT-925 la. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13:273–287. [PubMed]
20. Graff-Guerrero A, Willeit M, Ginovart N, Mamo D, Mizrahi R, Rusjan P, et al. Rejyon sèvo Liaison D2/3 agonist [11C]-(+)-PHNO ak D2/3 antagonist [11C]raclopride nan moun ki an sante. Hum Brain Map. 2008;29:400–410. [PubMed]
NAN. Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ. Otomatik anrejistreman ki genyen twa dimansyon nan rezonans mayetik ak pozisyon imedon pozisyon nan sèvo pa imè nan sèvo veyèl nan mezi voxel resanblans. Med Phys. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
22. Lammertsma AA, Hume SP. Modèl tisi referans senplifye pou etid reseptè PET. Neuroimage. 1996;4:153–158. [PubMed]
23. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. D 'parametrik nan ligand-reseptè obligatwa nan PET lè l sèvi avèk yon modèl rejyon senplifye referans. Neuroimage. 1997;6:279–287. [PubMed]
24. Mawlawi O, Martinez D, Slifstein M, Broft A, Chatterjee R, Hwang DR, et al. Imaging transmisyon dopamine mesolimbik imen ak tomografi emisyon positron, I: Presizyon ak presizyon D(2) mezi paramèt reseptè nan striatum ventral. J Cereb Blood Flow Metab. 2001;21:1034–1057. [PubMed]
25. Mamo D, Graff A, Mizrahi R, Shammi CM, Romeyer F, Kapur S. Diferans efè aripiprazole sou D (2), 5-HT (2), ak 5-HT (1A) reseptè lokatè nan pasyan ki gen eskizofreni. : Yon etid PET tracer trip. Am J Sikyatri. 2007;164:1411–1417. [PubMed]
26. Graff-Guerrero A, Mizrahi R, Agid O, Marcon H, Barsoum P, Rusjan P, et al. Dopamine D2 reseptè yo nan eta segondè afinite ak reseptè D3 nan eskizofreni: Yon etid klinik [11C]-(+)-PHNO PET. Neropsikofarmakoloji. 2009;34:1078–1086. [PubMed]
27. Cohen J. A power primer. Sikèl ti towo bèf. 1992;112:155–159. [PubMed]
28. Rabiner EA, Laruelle M. Imaging reseptè D3 a nan imen an vivo lè l sèvi avèk [11C](+)-PHNO positron emission tomography (PET) Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13:289–290. [PubMed]
29. Tziortzi AC, Searle GE, Tzimopoulou S, Salinas C, Beaver JD, Jenkinson M, et al. Imaging reseptè dopamine nan imen ak [11C]-(+)-PHNO: diseksyon siyal D3 ak anatomi. Neuroimage. 2011;54:264–277. [PubMed]
30. Davis C, Fox J. Sansiblite nan rekonpans ak endèks mas kò (BMI): Prèv pou yon relasyon ki pa lineyè. Apeti. 2008;50:43–49. [PubMed]
31. Kiss B, Horti F, Bobok A. In vitro ak in vivo konparezon nan [(3)H](+)-PHNO ak [(3)H]raclopride obligatwa nan striatum rat ak lob 9 ak 10 nan serebelo a: Yon metòd pou fè distenksyon ant dopamine D(3) ak sit reseptè D(2). Sinaps. 2011;65:467–478. [PubMed]
32. Verbeken S, Braet C, Lammertyn J, Goossens L, Moens E. Ki jan sansiblite rekonpans gen rapò ak pwa kò timoun yo? Apeti. 2012;58:478–483. [PubMed]
33. Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, et al. Efè antagonist reseptè dopamine D3 GSK598809 sou repons sèvo a bay imaj manje rekonpanse nan moun ki twò gwo ak obèz yo. Apeti. 2012;59:27–33. [PubMed]
34. Shotbolt P, Tziortzi AC, Searle GE, Colasanti A, van der Aart J, Abanades S, et al. Nan-sijè konparezon nan [(11)C]-(+)-PHNO ak [(11)C]raclopride sansiblite nan defi amfetamin egi nan moun ki an sante. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32:127–136. [PMC gratis atik] [PubMed]
35. Willeit M, Ginovart N, Graff A, Rusjan P, Vitcu I, Houle S, et al. Premye prèv imen nan d-anfetamin pwovoke deplasman nan yon radyoligand agonist D2/3: Yon etid tomografi emisyon [11C]-(+)-PHNO positron. Neropsikofarmakoloji. 2008;33:279–289. [PubMed]
36. Caravaggio F, Mamo D, Menon M, Borlido C, Gerretsen P, Wilson A, et al. Imaging D3 okipasyon reseptè pa dopamine andojèn nan imen: Yon etid [11C]-(+)-PHNO PET. Afich prezante nan: Reyinyon Anyèl Sosyete pou Neurosyans; 12–17 oktòb; New Orleans, Lwizyana. 2012.
37. Egecioglu E, Skibicka KP, Hansson C, Alvarez-Crespo M, Friberg PA, Jerlhag E, et al. Siyal edonik ak ankourajman pou kontwòl pwa kò. Rev Endocr Metab Disord. 2011;12:141–151. [PMC gratis atik] [PubMed]
38. Berridge KC. Renmen' ak 'vle' rekonpans manje: Substra nan sèvo ak wòl nan maladi manje. Fizyol Konpòtman. 2009;97:537–550. [PMC gratis atik] [PubMed]
39. Tonissaar M, Herm L, Rinken A, Harro J. Diferans endividyèl nan konsomasyon sikwoz ak preferans nan rat la: varyasyon sirkadyèn ak asosyasyon ak fonksyon reseptè dopamine D2 nan striatum ak nwayo accumbens. Neurosci Lett. 2006;403:119–124. [PubMed]
40. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Yon pèspektiv tèt-desann sou dopamine, motivasyon ak memwa. Pharmacol Biochem Konpòtman. 2008;90:236–249. [PubMed]
41. Weingarten HP. Siyal kondisyone yo lakòz manje nan rat satire: Yon wòl pou aprann nan inisyasyon repa. Syans. 1983;220:431–433. [PubMed]
42. Cornell CE, Rodin J, Weingarten H. Stimulus-induced manje lè satiated. Fizyol Konpòtman. 1989;45:695–704. [PubMed]
NAN. Palmiter RD. Èske Dopamine yon medyatè fizyolojik ki enpòtan nan konpòtman manje? Tandans Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]
44. Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Nivo ki pi ba nan dopamine andojèn nan pasyan ki gen depandans kokayin: Konklizyon nan imaj PET nan reseptè D (2) / D (3) apre rediksyon egi dopamine. Am J Sikyatri. 2009;166:1170–1177. [PMC gratis atik] [PubMed]
45. Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, et al. Korelasyon jèn reseptè Taq1 dopamine D2 ak pousan grès nan matyè obèz ak tès depistaj yo: yon rapò preliminè. Fonksyon Manje. 2012;3:40–48. [PubMed]
46. ​​Comings DE, Blum K. Reward Deficiency Syndrome: Aspè jenetik nan maladi konpòtman. Pwog sèvo Res. 2000;126:325–341. [PubMed]
47. Stice E, Yokum S, Burger KS, Epstein LH, Ti DM. Jèn ki gen risk pou yo obezite montre pi gwo aktivasyon nan rejyon striatal ak somatosensory nan manje. J Neurosci. 2011;31:4360–4366. [PMC gratis atik] [PubMed]
48. Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen JC, Immonen H, Lindroos MM, Salminen P, et al. Dorsal striatum ak koneksyon limbic li yo medyatè pwosesis rekonpans antisipatwa nòmal nan obezite. PLoS Youn. 2012;7:3. [PMC gratis atik] [PubMed]