DeltaFosB- ն Nucleus Accumbens- ում շատ կարեւոր է սեռական պարգեւների ուժեղացման համար: (2010)

ՄԵԿՆԱԲԱՆՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐ. Delta FosB- ը նշաձող է բոլոր հակումների համար, ինչպես վարքային, այնպես էլ քիմիական: Երբ այս մոլեկուլը մեծանում է պարգևատրման շրջանում, կախվածության վարքը նույնպես աճում է: Դա նյարդաբանության փոփոխությունների մեջ ներգրավված մոլեկուլներից մեկն է: Այս փորձը ցույց է տալիս, որ այն մեծանում է սեռական փորձի հետ մեկտեղ, ինչպես թմրամոլության դեպքում: Փորձի ընթացքում նրանք օգտագործել են գենետիկական ինժեներություն ՝ դրա մակարդակը «նորմայից» բարձրացնելու համար: Սա հանգեցրեց սեռական գործունեության ուժեղացման խթանմանը: Կարծում ենք, որ դա տեղի է ունենում պոռնկամոլությունից:

FULL ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅՈՒՆ

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM:

Genes Brain Behav. 2010 Հոկ; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x: Epub 2010 օգոստոս 16:

Անատոմիայի եւ բջջային կենսաբանության ամբիոն, Արեւմտյան Օնտարիոյի համալսարանի բժշկության եւ ստոմատոլոգիայի Schulich դպրոցը, Լոնդոն, Օնտարիո, Կանադա:

Աբստրակտ

Սեռական առումով տղամարդկանց առնետների սեռական վարքագիծը նպաստում եւ ամրապնդում է: Այնուամենայնիվ, քիչ հայտնի է բջջային եւ մոլեկուլային մեխանիզմների մասին, որոնք առաջ են բերում սեռական պարգեւի կամ սեռական վարքի հետագա արտահայտման վրա պարգեւի ամրապնդման հետեւանքները: Այս հետազոտությունը փորձարկում է այն վարկածը, որ FosB- ի կայունորեն արտահայտված կտրված ձեւը կարեւոր դեր է խաղում սեռական վարքի ամրապնդման եւ սեռական մոտիվացիայի եւ կատարման փորձի վրա հիմնված դյուրացման մեջ:

Սեռական փորձառությունը ցույց է տվել, որ ΔFOSB- ի կուտակումը հանգեցնում է մի քանի ողնաշարի ուղեղային շրջաններում, այդ թվում `միջուկային հեծանիվների (NAc), միջին ճնշման կորտեքսի, վրացական քաղցկեղային տարածքի եւ քաունդը, բայց ոչ մեդալիալ նախաբնական միջուկը:

Հաջորդը, ΔFosB- ի գլխուղեղի ցածր (թիրախ) թիրախը, c-Fos- ի զորակոչը չափվել է սեռական փորձառությամբ եւ միամիտ կենդանիներով: Սեռական անբարեխիղճ վերահսկողությունից զուգորդված սեռական-կենսունակ կենդանիների զգալիորեն նվազել է համակցված-C-Fos-immunoreactive բջիջների քանակը:

Ի վերջո, ΔFosB մակարդակը եւ նրա գործունեությունը NAc- ում օգտագործվել են վիրուսով միջնորդավորված գենային փոխանցման միջոցով `սեռական փորձառության միջամտության եւ սեռական վարքի փորձի վրա հիմնված դյուրացման մեջ նրա հնարավոր դերը ուսումնասիրելու համար: ΔFosB overexpression- ով ապրող կենդանիները ցուցաբերում էին սեռական փորձառության նկատմամբ վերահսկողության նկատմամբ սեռական գործողության ընդլայնումը: Ի հակադրություն, ΔFosB- ի գերիշխող բացասական պարտադիր գործընկեր ΔJunD արտահայտությունը ցնցում է սեռական փորձառությունը `սեռական գործողության դրդապատճառները դանդաղեցնելու եւ դանդաղեցման երկարատեւ պահպանումը համեմատած կանաչ ֆլուորեսցենտային սպիտակուցի եւ ΔFosB գերակշռող խմբերի հետ:

Միասին, այդ բացահայտումները կարեւոր դեր են խաղում ΔFosB արտահայտության համար, NAc- ում սեռական վարքի եւ սեռական փորձի ամրապնդման հետեւանքների համար `սեռական վարքագծի դրդապատճառների դյուրացման:

ՆԵՐԱԾՈՒԹՅՈՒՆ

Սեռական վարքագիծը բարձր վարձատրվող եւ ամրապնդող տղամարդկանց կրծողների համար (Coolen եւ այլն: 2004; Pfaus- ը et al: 2001): Ավելին, սեռական փորձը փոխում է հետագա սեռական վարքը եւ պարգեւը (Թենկ et al: 2009): Կրկնվող զույգ փորձառությամբ, սեռի վարքագիծը նպաստում է կամ ամրապնդվում է, ինչը վկայում է նվազեցված լատենտների մասին `սեռական վարքի համախմբման եւ հեշտացման համարԲալֆուր et al: 2004; Pfaus- ը et al: 2001): Այնուամենայնիվ, սեռական պարգեւների եւ ամրապնդման բջիջների եւ մոլեկուլային մեխանիզմների հիմքում ընկած են վատը: Սեռական վարքագիծը եւ պայմանավորված տաբատները, որոնք կանխատեսում են, որ զուգավորումները ցույց են տալիս, ժամանակավորապես առաջացնում են անմիջական վաղ գենի ցինիզմի արտահայտումը արական առնետների մզոլիմիկ համակարգումԲալֆուր et al: 2004; Pfaus- ը et al: 2001): Ընդ որում, վերջերս ներկայացվել է, որ սեռական փորձը առաջացնում է երկարատեւ neuroplasticity է արական rat առոլիմիստական ​​համակարգում (Frohmader et al: 2009; Փուչիկներ et al: 2010). Բացի դրանից, տղամարդկանց առնետներում սեռական փորձառություն է դրսեւորվել ΔFosB, a Fos ընտանիքի անդամը, միջուկի ակունքների (NAc) (Wallace et al: 2008): FosB- ի FosB- ի կտրված փաթաթված տարբերակը Fos ընտանիքի եզակի անդամն է, որի շնորհիվ ավելի մեծ կայունությունԿարլ et al: 2007; Ulery-Reynolds- ը et al: 2008; Ulery et al: 2006) եւ դերակատարում են դրդում չարաշահման թմրամիջոցների եւ երկարատեւ նյարդային պլաստիկության միջնորդական ունակության (Nestler et al: 2001): ΔFosB- ն ձեւավորում է heteromeric transcription factor համակարգը (ակտիվացնող սպիտակուցը-1 (AP-1)) գունային սպիտակուցներով, նախընտրելի JunD (Chen et al: 1995; Հիրոյին et al: 1998). ΔFosB- ի բջիջների արտացոլման շնորհիվ, հիմնականում սահմանափակվում է ստիճաթին, օգտագործելով bi-transgenic mice- ը, թմրամոլության նման վարքային ֆենոտիպ է արտադրվում, չնայած նախորդ թմրանյութերի ազդեցության բացակայությանը (McClung- ը et al: 2004): Այս վարքագծային ֆենոտիպը ներառում է զգայուն շարժիչային արձագանք կոկաինի (Kelz et al: 1999), կոկաինի ավելացված նախապատվությունը (Kelz et al: 1999) եւ մորֆին (Զաքարիո et al: 2006) եւ կոկաինի ինքնակառավարման աճը (Քոլբի et al: 2003).

Դեղերի վարձատրության նման, ΔFosB- ը վերագնահատվում է բնական պարգեւատրման վարքագծով եւ միջնորդում է այդ վարքագծի արտահայտությունը: ԱԴԱ-ում ΔFosB- ի արտացոլումը կրծող մոդելների միջոցով ավելացնում է կամավոր անիվի վազքը (Ուեմմը et al: 2002), սննդի համար գործիքային պատասխան (Օլաուսոն et al: 2006), sucrose ընդունման (Wallace et al: 2008), եւ հեշտացնում է տղամարդուն (Wallace et al: 2008) եւ կանայք (Bradley et al: 2005) սեռական վարքագիծը: Այսպիսով, ΔFosB- ը կարող է ներգրավվել բնական միջավայրի փորձառության հետեւանքների միջամտության մեջ: Tնա ներկայումս ուսումնասիրում է նախորդ ուսումնասիրությունները, մասնավորապես, ԱՀ-ում ΔFosB- ի դերի հետաքննությունը սեռական փորձի երկարաժամկետ արդյունքների հետագա հետախուզման վարքագծի եւ մազոլիմիկ համակարգում նեյրերի ակտիվացման վերաբերյալ.

  • Նախ, հաստատվել է, որ ուղեղի շրջանները, որոնք ենթարկվում են պարգեւատրման սխեմաների եւ սեռական վարքագծի մեջ, արտահայտում են սեռական փորձը `ի նպաստ ΔFosB- ի:
  • Հաջորդը, սեռական փորձի ազդեցությունը, որը ΔFosB- ին է առաջացրել c-Fos- ի զուգակցված արտահայտության վրա, ΔFosB- ի կողմից ճնշված ներքեւի թիրախRenthal et al: 2008), ուսումնասիրվել է:
  • Վերջապես, սեռական վարքագծի եւ փորձի վրա հիմնված սեռական դրդապատճառների եւ կատարողականության վրա ԱՀՀ-ում ΔFosB գործունեության մանիպուլյացիայի ազդեցությունը որոշվեց վիրտուալ վեկտորի մատակարարման տեխնոլոգիայի կիրառման վրա (գենային արտացոլումը եւ գերիշխող բացասական պարտադիր գործընկերոջ արտահայտումը):
Go to:

ՄԵԹՈԴՆԵՐ

Կենդանիներ

Չափահաս տղամարդկանց Sprague Dawley առնետները (200-225 գրամ) ստացվել են Շարլ Լայթ Լաբորատորիաներից (Senneville, QC, Կանադա): Կենդանիները տեղադրվել են Plexiglas cages- ում թունելային խողովակով, նույն սեռի զույգերով փորձերի ընթացքում: Գաղութի սենյակը ջերմաստիճանի կարգավորմամբ եւ պահպանվեց 12 / 12 ժամը թեթեւ մութ ցիկլով `սննդով եւ ջուրով: ad libitum բացառությամբ վարքագծային փորձարկման ժամանակ: Խթանիչ սեռի համար (210-220 գրամ) ստացվում է տարանջատված իմպլանտի մեջ, որը պարունակում է 5% estradiol benzoate եւ 95% խոլեստերոլ `երկայնական ovariectomy- ից խորը անզգայացումով (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine): Սեռական ընդունակությունը դրսեւորվեց 500 μg progesterone- ի ադմինիստրացիայի կողմից 0.1 մլ քնջութի յուղի մոտավորապես մոտ 4 ժամ առաջ: Բոլոր ընթացակարգերը հավանության են արժանացել Արեւմտյան Օնտարիոյի համալսարանի Կենդանիների խնամքի եւ օգտագործման կոմիտեների կողմից եւ համապատասխանեցվել CCAC ուղեցույցերին, որոնք ներառում են ողնաշարավոր կենդանիներ հետազոտություններում:

Սեռական վարքագիծ

Միաշերտ նիստերը տեղի են ունեցել վաղ մութ փուլում (մութ ժամանակաշրջանի սկզբից 2-6 ժամ հետո), կարմիր լուսավորման ներքո: Նախքան փորձարկումը սկսելը, կենդանիները պատահականորեն բաժանում էին խմբեր: Հարվածային նստաշրջաններում տղամարդկանց առնետները թույլատրվում էին կծկել ejaculation կամ 1 ժամ, եւ սեռական վարքագծի պարամետրերը արձանագրվել են, ներառյալ `լեռան գոտիությունը (ML), ինտենսիվության նվազեցում (IL, (իգական, մինչեւ առաջին լեռնաշղթան հեշտոցային ներթափանցմամբ), եջախացման լիցենզիա (EL, ժամանակի առաջին ինտրոմացիայից մինչեւ ցնցում), փորձնական զսպման միջակայք (PEI, ժամանակաշրջանից զարկվողից հետո առաջին հետագա ինտրոմյացիայի), մոնտաժի քանակ (M; pelvic thrusting without vaginal ներթափանցումը), ներթափանցումների քանակը (IM, լոգ, ներառյալ հեշտոցային ներթափանցումը) եւ կուտակման արդյունավետությունը (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997- ը): Հանգույցների եւ միջամտությունների թվերը ներառված չեն կենդանիների վերլուծության մեջ, որոնք չեն ցուցադրում զզվանք: Լեռը եւ ինտրոմյացիան լատենտները սեռական մոտիվացիայի դրսեւորում են պարամետրերը, մինչդեռ սաղավարտի լրանացանությունը, կախվածությունը եւ կուտակման արդյունավետությունը ցույց են տալիս սեռական վարքը (Hull 2002).

1- ի փորձարկում. ΔFosB- ի արտահայտում

Սեռական միամիտ արական առնետներին թույլատրվել է մաքուր թեստային խցերում զուգակցել (60 × 45 × 50 սմ) 5- ի համար անընդմեջ, ամենօրյա համաժամանակյա նիստերի ժամանակ կամ սեռական անփույթ մնաց: Լրացուցիչ աղյուսակ 1 փորձարարական խմբերի վարքագծային պարադիգմը `անզուգական սեռի (NNS, n = 5), անսովոր սեռի (NS, n = 5), փորձառու ոչ սեռի (ENS, n = 5) եւ փորձառու սեռի (ES, n = 4): NS եւ ES կենդանիները զոհաբերված էին 1 ժամ հետո զուգավորումից հետո, զուգավորման եզրակացության ժամանակ, զուգակցելով c-Fos արտահայտության հետաքննությունը: NNS կենդանիները զոհաբերվում էին ENS- ի կենդանիների հետ միասին 24 ժամ հետո վերջնական զուգավորման նիստից հետո սեռական փորձառության ուսումնասիրության համար ΔFosB- ը: Սեռական փորձ ունեցող խմբերին համապատասխանեցվել են սեռական վարքի հետագա փորձարկումներին: Խմբերի միջեւ ոչ մի զգալի տարբերություն չի հայտնաբերվել համապատասխան վարքագծի ընթացքում ցանկացած վարքագծի միջոցի եւ սեռական փորձի սեռական փորձի սեռական վարքագծի դրսեւորումը դրսեւորվեց փորձառու խմբերի կողմից (Լրացուցիչ աղյուսակ 2): Վերահսկողները ընդգրկում էին սեռական միամիտ տղամարդիկ, որոնք զուգորդվում էին զուգորդված կենդանիների հետ, ապահովելով կանանց հոտի ազդեցությունը եւ վոկալիզացիաները `առանց անմիջական շփման:

Կենդանիները զոհաբերության համար խորապես անեսթեզի են օգտագործվել նատրիումի pentobarbital (270mg / կգ), եւ խառնել intracardially հետ 50 mL 0.9% saline, որին հաջորդում է 500 մլ 4% paraformaldehyde է 0.1 M ֆոսֆատ բուֆեր (PB): Հանգույցները հեռացվեցին եւ տեղադրվեցին 1 ժամի համար `նույն սենյակային ջերմաստիճանի դեպքում, այնուհետեւ ընկղվեց 20% sucrose- ով եւ 0.01% նատրիումի azide- ով 0.1 M PB- ում եւ պահվում է 4 ° C- ում: Կորոնային հատվածները (35 μմ) կտրված էին սառեցման microtome- ի (H400R, Micron, Գերմանիա) հետ, որոնք հավաքվել էին չորս զուգահեռ շարքում, cryoprotectant լուծույթում (30% sucrose եւ 30% ethylene glycol in 0.1 M PB) եւ պահվում է -20 ° C- ում: Ազատ լողացող հատվածները լայնորեն քսել են 0.1 M ֆոսֆատ-բուֆերացված աղցանի (PBS, pH 7.3-7.4) ինկուբացիաների միջեւ: Բաժինները ենթարկվել են 1% H2O2 10- ի համար, 0.1-005-000, Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) եւ 121% Triton X- ը պարունակող PBS- ի PBS- ի PBS պարունակող ներզոհական պերօքսիդազների ոչնչացման սենյակային ջերմաստիճանում: -0.4 (կատալոգ BP100-151, Sigma-Aldrich) համար 500 ժամ: Այնուհետեւ բաժինները inkubated գիշերում ժամը 1 ° C է համաժողովրդական FosB Rabbit պոլիկլոնալ հակամարմին (4: 1K; sc-5 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, ԱՄՆ). Համաժողովրդական FosB հակամարմինը բարձրացվել է FosB- ի եւ ΔFosB- ի կողմից բաժանված ներքին շրջանի դեմ: ΔFosB-IR- ի բջիջները հատկապես ΔFosB- ի դրական էին, քանի որ հետվրացվող ժամանակի ընթացքում (48 ժամ) բոլոր հայտնաբերելի խթանիչ-իջեցված FosB- ը դեգրադացված է (Perrotti et al: 2004; Perrotti et al: 2008): Բացի այդ, այս փորձարկումում վերջնական օրը (NS, ES) կենդանիներ զոհվեցին 1 ժամ հետո զուգակցումից, այսպիսով, մինչեւ FosB արտահայտությունը: Western blot վերլուծությունը հաստատեց ΔFosB- ի հայտնաբերումը մոտավորապես 37 kD- ով: Նախնական հակամարմինների ինկուբացիայից հետո բաժիններն ինկուբացվեցին 1- ի համար բիոտինով համակցված այծի հակա-նապաստակ IgG- ով (1: 500 է PBS +, Վեկտոր լաբորատորիաներ, Burlingame, CA, ԱՄՆ) եւ ապա 1- ը avidin-biotin-hoseradish peroxidase- ում (ABC elite 1: 1K PBS- ում, Վեկտորային լաբորատորիաներ, Burlingame, CA, ԱՄՆ): Այս ինկուբացիոն բաժիններից հետո մշակվել են հետեւյալ եղանակներից մեկը.

1. Single peroxidase մակնշումը

NNS եւ ENS կենդանիների բաժինները օգտագործվել են սեռական փորձի ուղեղի վերլուծության համար `ի նպաստ ΔFosB կուտակման: ABC ինկուբացիայից հետո, պերօքսիդային համալիրը տեսանելի է 10 րոպեից հետո, 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB, Sigma-Aldrich, Սեն - Լուի, MO) պարունակող քրոմոգեն լուծույթին, 0.02% նիկել սուլֆատով 0.1 M PB- ով ջրածնի պերօքսիդ (0.015%): Բաժինները մանրակրկիտ լվացել են 0.1 M PB- ով, դադարեցնել ռեակցիաները եւ տեղադրվել կոդավորված Superfrost պլանշետի վրա (Fisher, Pittsburgh, PA, ԱՄՆ) 0.3% ժելատինով ddH20. Դեզիդրացիայի հետեւանքով բոլոր սլայդները ծածկված էին DPX (dibutyl phthalate xylene) կափարիչով:

2. Երկակի իմունֆլյորեսցենիա

ΔFosB- ի եւ c-Fos- ի վերլուծության համար օգտագործվել են NAc եւ mPFC պարունակող բոլոր չորս փորձարարական խմբերի բաժինները: ABC ինկուբացիայից հետո բաժիններն ինկուբացված են 10 րոպեով, կենսաթինացված թիրամիայով (BT, 1: 250 է PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) եւ 30 րոպե, Alexa 488- համակցված strepavidin- ի հետ (1: 100, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA): Այնուհետեւ բաժինները քննվել են գիշերվա ընթացքում քաղցկեղի պոլիկլոնալ հակատոմային նմուշով, մասնավորապես ճանաչելով c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), որին հաջորդում է 30 րոպե ինկուբացիան այծի հակա-նապաստակի Cy3- (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, ԱՄՆ): Հետեւելով գունավորումը, հատվածները մանրակրկիտ լվացվեցին 0.1 M PB- ի վրա, տեղադրվել է կոդավորված ապակու սլայդներով, ddH- ով 0.3%20- ը եւ ծածկված է ջրային մոնտաժային միջավայրում (Geluvatol), որը պարունակում է հակաօքսիդիչ նյութ 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO, 50 մգ / մլ, Sigma-Aldrich, Սեն - Լուի, MO): Իմունխիստոկիմիական ստուգումները ներառել են երկու կամ երկու հիմնական հակամարմինների բացթողումը, ինչի արդյունքում համապատասխան ալիքի երկարության պիտակավորման բացակայությունը:

Տվյալների վերլուծություն

ΔFosB- ի ուղեղի վերլուծությունը

Երկու փորձարարները, որոնք կույր էին բուժման համար, կատարում էին ուղեղի լայն սկան կոդավորված սլայդների վրա: ΔFosB-immunoreactive (-IR) բջիջները ողջ ուղեղում կիսամյակային քանակությամբ վերլուծվել են ΔFosB- ի դրական բջիջների թիվը ներկայացնող սանդղակով, ինչպես նշված է Աղյուսակ 1. Բացի այդ, կիսամյակային քանակական արդյունքների հիման վրա ΔFosB-IR- ի բջիջների քանակը հաշվարկվել է ուղեղի ոլորտի վերլուծության ստանդարտ բնութագրերի օգտագործմամբ `պարգեւատրման եւ սեռական վարքագծի վրա, օգտագործելով Leica DMRD մանրադիտակի (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Գերմանիա): NAc (հիմնական (C) եւ shell (S), 400 × 600μm) վերլուծվում է երեք rostral-caudal մակարդակներում (Բալֆուր et al: 2004); ventral tegmental area (VTA, 1000 × 800μm) վերլուծվում է երեք rostral-caudal մակարդակներում (Բալֆուր et al: 2004) եւ VTA պոչը (Perrotti et al: 2005); prefrontal cortex (նախակրոնիկ կորտլուլյար (ACA), prelimbic cortex (PL), infralimbic cortex (IL), 600 × 800մմ յուրաքանչյուր); կանկար կոճակ (CP; 800 × 800մմ); եւ medial preoptic nucleus (MPN; 400 × 600 μm) (Լրացուցիչ թվեր 1-3): Երկու բաժիններ հաշվարկվում էին մեկ ենթաբաժնում, իսկ միջին հաշվով միջին հաշվով միջին հաշվով: Սեռական միամիտ եւ փորձառու խմբային միջին ΔFosB-IR բջիջները համեմատվում են յուրաքանչյուր subregion- ի հետ, օգտագործելով չբաշխված t-tests:

Աղյուսակ 1    

Սեքսուալ միամիտ եւ փորձառու կենդանիների ΔFosB արտահայտության ամփոփում
ΔFosB- ի եւ c-Fos- ի վերլուծություն

Պատկերները գրավել են բոլոր տեսակի առարկաների (օգտագործելով 5000x նպատակները) ֆիքսված ֆոտոխցիկի պարամետրերով `Leica մանրադիտակի (DM10B, Leica Microsystems, Wetzlar, Գերմանիա) եւ Neurolucida ծրագրավորման (MicroBrightfield Inc) միացված սառեցված CCD տեսախցիկի միջոցով (Microfire, Optronics): Նկատի միջուկում եւ շվաբերում վերլուծության ստանդարտ բնագավառներում c-Fos-IR կամ ΔFosB-IR արտահայտող բջիջների քանակը (400 × 600մմ յուրաքանչյուր; Լրացուցիչ Նկար 1) եւ mPFC- ի ACA- ն (600 × 800μm; Լրացուցիչ Նկար 3) ձեռքերը հաշվել են փորձարարական խմբերի կողմից դիտարկված դիտորդի կողմից, 2 բաժնում յուրաքանչյուր կենդանիների օգտագործմամբ, Neurolucida ծրագրային ապահովման միջոցով (MBF Bioscience, Williston, VT) եւ միջին հաշվով: C-Fos- ի կամ ΔFosB- ի բջիջների միջին միավորները համեմատվել են երկու տեսակի ANOVA- ի (գործոններ `սեռական փորձառություն եւ սեռական ակտիվություն) եւ Fisher LSD- ի հետ, 0.05- ի կարեւորության մակարդակով հետվճարային համեմատությունների համար:

Փորձ 2: ΔFosB արտահայտության մանիպուլյացիա

Վիրավոր վեկտորի միջնորդավորված գենի փոխանցում

Սեռական միամիտ տղամարդկանց Սփրագ Դոուլի առնետները պատահականորեն բաժանել էին խմբերի նախքան ստերեոտաքսիկ վիրաբուժության: Բոլոր կենդանիները ստացել են GFP (control, n = 12), վայրի տեսակը ΔFosB (n = 11) կամ ΔFosB- ի գերիշխող բացասական գործընկերը, որը կոչվում է ΔJunD (n = 9) Նկատի մեջ: ΔJunD կրճատում է ΔFosB միջնորդավորված տրանսկիացում, գեոմատորիաներում AP-1 տարածաշրջանը կապելու համար մրցակցաբար heterodimerizing հետ ΔFosB հետ (Winstanley et al: 2007): Վիրուսային տիտրը որոշվել է qPCR- ի կողմից եւ գնահատվել է ի Վիվո նախքան հետազոտության սկսվելը: Titer- ը 1-2 × 10 էր11 վարակիչ մասնիկներ մեկ մլ. rAAV վեկտորները ներարկվել են 1.5 μL / կողմի ծավալով 7 րոպեի ընթացքում (կոորդինատորներ, AP + 1.5, ML +/- 1.2, Bregma, DV-7.6 գանգի մակերեւույթից `Paxinos- ի եւ Watson- ի կողմից, 1998), օգտագործելով Hamilton ներարկիչ (5μL Harvard Apparatus, Holliston, MA, ԱՄՆ): Վեկտորները ոչնչացնում են ոչ ավելի թունավորություն, քան վերահսկողության infusions միայն (Winstanley et al, 2007Բ) AAV նախապատրաստման մանրամասների համար տես Hommel եւ այլն, 2003): Վարքային փորձարկումները սկսեցին 3 շաբաթ առաջ վեկտորի ներարկումներից հետո, որոնք թույլ են տալիս օպտիմալ եւ կայուն վիրուսային վարակի (Wallace et al: 2008): Տրգենի արտահայտությունը մկնդեղի տեսակների գագաթներում 10 օր է եւ մնում է առնվազն 6 ամիս (Winstanley et al: 2007): Փորձի վերջում կենդանիները transcardially perfused, եւ NAc հատվածները immuno-processed համար GFP (1: 20K, rabbit հակահայկական GFP հակամարմին, Molecular Probes) օգտագործելով ABC-peroxidase-DAB արձագանքը (ինչպես նկարագրված վերը) histologically ստուգել ներարկման կայքերը `օգտագործելով GFP որպես մարկեր (Լրացուցիչ Նկար 4): ΔFosB- ի եւ ΔJunD- ի վեկտորները պարունակում են նաեւ ներքին ribosomal մուտքի կայքում բաժանված GFP- ի մի հատված, որը թույլ է տալիս բոլոր կենդանիների GFP արտացոլման ներարկման վայրի ստուգում: Վիճակագրական վերլուծություններում ընդգրկվել են միայն ինվազիվ տեղամասային կենդանիներ եւ ԱՀԿ-ի հետ կապված վիրուսի տարածումը: Վիրուսի տարածումը սովորաբար սահմանափակվում էր ԱՀԿ-ի մի մասի կողմից եւ չի արմատավորվել փորվածքով `ձուլման ընթացքում: Ավելին, վիրուսի տարածումը հիմնականում սահմանափակվում է կամ shell կամ core: Այնուամենայնիվ, ներարկման վայրերի փոփոխումը եւ NAc- ի տարածումը չի ազդել վարքագծի վրա: Վերջապես, GFP- ի ներարկումները չեն ազդել սեռական վարքի կամ փորձի վրա հիմնված սեռական վարքագծի դյուրացման վրա, նախորդ ուսումնասիրություններից ոչ վիրահատական ​​կենդանիների համեմատ (Բալֆուր et al: 2004).

Սեռական վարքագիծ

Վիրուսային վեկտորի առաքումից երեք շաբաթ անց, կենդանիները 1- ի հաջորդական զուգակցված նիստերի համար սեռական փորձառություն ձեռք բերելու համար (կամ փորձի նստաշրջան) ձեռք բերելու համար մեկ զարկի (կամ 4 ժամ) համակցված էին եւ հետագայում փորձարկվել են փորձի երկարատեւ արտահայտման փորձի `1- ի սեռական վարքագծի դյուրացման միջոցով: եւ 2 շաբաթ (փորձաշրջան 1 եւ 2) վերջնական փորձաշրջանից հետո: Սեռական վարքագծի պարամետրերը գրանցվել են վերը նկարագրված բոլոր համաժամանակյա նիստերի ընթացքում: Յուրաքանչյուր ճաշացանկում վիճակագրական տարբերությունները համեմատվել են խմբերի միջեւ եւ նրանց միջեւ, որոնք օգտագործվում են երկկողմանի բազմակողմանի միջոցներով ANOVAs (գործոններ, բուժում եւ համակցում նստաշրջան) կամ մեկ ուղղությամբ ANOVAs (ցնցման լիցենզիա, կախվածություն եւ ինտերվենցիա), գործոն. ապա Fisher LSD- ի կամ Newman-Keuls- ի փորձարկումները 0.05- ի կարեւորության մակարդակով հետվճարային համեմատությունների համար: Մասնավորապես, սեռական փորձի ճկուն ազդեցությունները ճաշացանկի վրա համեմատվել են 1 (միամիտ) փորձաշրջանի եւ 2, 3 կամ 4 փորձաշրջանների միջեւ, ինչպես նաեւ յուրաքանչյուր փորձաշրջանի ընթացքում փորձարարական խմբերի միջեւ: Ավելին, վերլուծելու վիրահատությունների (վեկտորի) ազդեցությունը սեռական վարքի երկարաժամկետ դյուրացման վրա, համախտորոշման ցուցանիշները համեմատվել են 4- ի եւ 1- ի եւ 2- ի փորձաշրջանների միջեւ, յուրաքանչյուր բուժման խմբում եւ համեմատել յուրաքանչյուր փորձարկման ժամանակ փորձարարական խմբերի միջեւ:

Go to:

ԱՐԴՅՈՒՆՔՆԵՐ

Սեռական փորձը հանգեցնում է ΔFOSB- ի կուտակմանը

Սկզբում իրականացվել է սեռական անհամաչափ տղամարդկանց մոտ ուղեղի վրա ΔFOSB կուտակման կիսամյակային քանակական հետազոտություն սեռական միամիտ վերահսկողությունների համեմատ: Ընդհանուր արդյունքների ամփոփագիրը տրված է Աղյուսակ 1. ΔFosB-IR- ի վերլուծությունը հետաձգվեց, որոշելով ΔFosB-IR բջիջների քանակները մի քանի ածխաջրածնային ուղեղի շրջաններում, օգտագործելով վերլուծության ստանդարտ տարածքները: Նկար 1 ցույց է տալիս DAB-Ni- ի ներկայացուցչական պատկերները սեռական միամիտ եւ փորձառու կենդանիների NAc- ն: Նշանակալից ΔFosB- ի կարգավորումը հայտնաբերվել է mPFC ենթատարածաշրջաններում (Նկար 2A), NAc միջուկը եւ շերտը (2B), կանկար կոճակները (2B) եւ VTA (2C): NAc- ում NAc միջուկում եւ շերտում բոլոր rostral-caudal մակարդակներում առկա է զգալի տարբերություններ, Նկար 2 միջին ցուցանիշն է բոլոր rostro-caudal մակարդակներում: Ընդ որում, ΔFosB-IR- ում զգալի աճ չի արձանագրվել հիպոթալամիկային միջակային նախաբնական միջուկում (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26, ENS: Avg 6.0 +/- 1.86):

Նկար 1    

 

Ներկայացուցչական պատկերներ ցույց են տալիս ΔFosB-IR- ի բջիջները (սեւ) անգույն ոչ մի սեռի (A) NAc- ում եւ փորձ չունեն սեռական (B) խմբերում: aco: նախորդ կոմիսարիա Մալայզիան ցույց է տալիս 100 μմ:
Նկար 2     

ΔFosB-IR- ի բջիջների քանակը `Ա-ի infralimbic (IL), prelimbic (PL) եւ նախնական cingulate cortex (ACA) ենթատարածաշրջաններ medial prefrontal cortex; Բ. Nucleus accumbens core եւ shell, եւ caudate putamen (CP); C. Rostral, միջին, caudal եւ պոչ ...

Սեռական փորձը մեղմացնում է զուգընկերոջ `c-Fos- ի

Սեքսուալ փորձի ազդեցությունը ΔFosB մակարդակներում NAc- ում հաստատվել են ֆլուորեսցենային գունավորման մեթոդների կիրառմամբ: Բացի դրանից, սեռական փորձի հետեւանքները վերլուծվել են c-Fos- ի արտահայտության վրա: Նկար 3 ցույց է տալիս բոլոր փորձարարական խմբերի (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES) ΔFosB- (կանաչ) եւ c-Fos (կարմիր) -IR բջիջների ներկայացուցիչ պատկերները: Սեռական փորձը զգալիորեն մեծացրել է ΔFosB արտահայտությունը NAc միջուկում (Նկար 4AՖ1,15 = 12.0; p = 0.003) եւ shell (Նկար 4CՖ1,15 = 9.3; p = 0.008): Ի տարբերություն, հարստացման 1 ժամ առաջ perfusion, չի ունեցել ազդեցություն ΔFosB արտահայտության (Նկար 4A, C) եւ սեռական փորձի եւ շփման միջեւ շփում հայտնաբերվելուց առաջ անմիջապես հայտնաբերվեց: Կա ընդհանուր ազդեցություն համակցումից առաջ մինչեւ C-Fos արտահայտության վրա կատարված պերֆուզիա, այնպես էլ NAc միջուկումՆկար 4BՖ1,15 = 27.4; p <0.001) և կեղև (Նկար 4DՖ1,15 = 39.4; p <0.001): Ավելին, սեռական փորձի ընդհանուր ազդեցությունը հայտնաբերվել է NAc- ի միջուկում (Նկար 4BՖ1,15 = 6.1; p = 0.026) եւ shell (Նկար 4DՖ1,15 = 1.7; p = 0.211) եւ NAc- ի միջուկում հայտնաբերվել է սեռական փորձի եւ զուգավորման միջեւ շփումից առաջ (F1,15 = 6.5; p = 0.022), շերտի միտում (F.1,15 = 1.7; p = 0.211; Ֆ1,15 = 3.4; p = 0.084): Post- ի վերլուծությունները ցույց են տվել, որ սեռական անհավասարակշռված տղամարդկանց մեջ եւ կույտերում զուգակցվում են c-Fos արտահայտությունը (Նկար 4B, D): Այնուամենայնիվ, սեռական փորձառական տղամարդկանց մեջ c-Fos- ը զգալիորեն չի աճել NAc- ի ներսում (Նկար 4B) եւ զգալիորեն ցնցել է մետաղի մեջ (Նկար 4D): Այսպիսով, սեռական փորձը հանգեցրեց հարստահարված ներգրավված c-Fos արտահայտության կրճատմանը: Հատուկ զույգ համեմատականների համար P- արժեքները թվանշաններում են:

Նկար 3     

Յուրաքանչյուր փորձնական խմբի համար ներկայացված է ΔFosB (կանաչ) եւ c-Fos (կարմիր) պատկերների ներկայացուցիչների պատկերները: Չափման գիծը ցույց է տալիս 100 μմ:
Նկար 4     

Սեքսուալ փորձը, որը հանգեցրել է ΔFosB- ին եւ զուգավորում-իջեցված c-Fos- ին: NNS (n = 5), NS (n = NN), ΔFosB (Core, A, Shell, C, ACA, E) կամ c-Fos (Core, B, Shell, D, ACA, F) 5), ENS (n = 5) կամ ES (n = 4): Տվյալները արտահայտվում են ...

Սեքսուալ փորձի ազդեցությունը հարբեցնող c-Fos մակարդակների վրա չի սահմանափակվել NAc- ով: C-Fos- ի արտահայտման նմանատիպ ցրումը հայտնաբերվել է ACA- ում սեռական փորձառություն ունեցող կենդանիների նկատմամբ `սեռական միամիտ վերահսկողության համեմատ: Սեքսուալ փորձը զգալի ազդեցություն ունեցավ ACA- ում ΔFosB արտահայտության վրա (Նկար 4EՖ1,15 = 154.2; p <0.001): Perfուգավորումը մինչ պերֆուզիան ազդեցություն չի ունեցել ΔFosB արտահայտության վրա (Նկար 4C), բայց զգալիորեն աճել է c-Fos (Նկար 4FՖ1,15 = 203.4; p <0.001) ACA- ում: Ավելին, ACA- ում զուգավորումով պայմանավորված c-Fos արտահայտությունը զգալիորեն նվազել է սեռական փորձի արդյունքում (Նկար 4FՖ1,15 = 15.8; p = 0.001): C-Fos արտահայտության համար հայտնաբերվել է սեռական փորձի եւ զուգորդման միջեւ պերֆուսի միջեւ երկկողմանի փոխազդեցությունՆկար 4FՖ1,15 = 15.1; p <0.001): Հատուկ զույգ համեմատությունների համար P- արժեքները պատկերված լեգենդներում են: Վերջապես, միջին նախածնային միջուկում զուգավորումով պայմանավորված c-Fos- ի արտահայտման զգալի կրճատում տեղի չի ունեցել (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), տարածք, որտեղ զուգավորման փորձը էական չի առաջացրել: ΔFosB արտահայտության աճ, ինչը ցույց է տալիս, որ զուգավորումից առաջացած c-Fos արտահայտությունը չի ազդել ուղեղի բոլոր տարածքներում:

ΔFosB- ն NAC- ում միջնորդում է սեռական վարքի ամրապնդմանը

Սեքսուալ վարքագծի ամրապնդման համար պոտենցիալ մոլեկուլային մեխանիզմը ուսումնասիրելու համար, ինչպես ցույց տվեցին սեռական վարքի փորձը հիմնավորված դյուրացումը, ΔFosB մակարդակների տեղական մանիպուլյացիայի հետեւանքները եւ դրա transcriptional activity- ը: Չորս հաջորդական փորձաշրջանների ընթացքում սեռական փորձը զգալի ազդեցություն ունեցավ լեռան լանջի վրա (Նկար 5AՖ1,23 = 13.8; p = 0.001), ներթափանցման գաղտնիություն (Նկար 5BՖ1,23 = 18.1; p <0.001) և սերմնաժայթքումի ուշացումը (Նկար 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006): GFP- ի վերահսկող կենդանիները ցուցադրեցին սեռական վարքի սպասված փորձը, որը նպաստեց սեռական վարքագծի դյուրացմանը եւ ցուցաբերեց զգալիորեն ցածր լատենտներ առաջին լեռնաշղթայի, առաջին ինտրոմացիայի եւ ցնցումների փորձաշրջանի 4- ի ընթացքում, համեմատած փորձաշրջանի 1 (Նկար 5A-CԲ) տես գործչի լեգենդ p- արժեքների համար): Սեռական վարքի այս փորձառությունը նպաստել է նաեւ ΔFosB- ի խմբում լեռների եւ ինտրոմյացիայի լապտերների համար, սակայն հայտնաբերվել է զգալի տարբերություն `Նկար 5A-C): Ի հակադրություն, ΔJunD կենդանիները ցուցադրեցին ցածրորակ դյուրինություն: չնայած որ միաձուլման, ներխուժման եւ զմռսման համար լատենտները կրճատվել են կրկնվող համաժամանակյա նիստերով, երբ այդ պարամետրերից ոչ մեկը չի հասել վիճակագրական նշանակություն, երբ փորձաշրջանների միջեւ համեմատվում է 1 եւ 4 (Նկար 5A-C): Յուրաքանչյուր փորձաշրջանի համար խմբային համեմատությունների միջեւ ցույց է տալիս, որ ΔJunD- ը զգալիորեն երկարատեւ լիցքաթափվել էր փորձարկման նիստերի ընթացքում լեռների, ներկառուցվածքի եւ սոսինձի վրա ΔFosB եւ GFP (Նկար 5A-C): Բացի այդ, սեռական փորձը եւ բուժումը զգալի ազդեցություն ունեցան կուտակման արդյունավետության վրա (Նկար 5Fսեռական փորձառություն, F1,12 = 22.5; p <0.001; բուժում, Ֆ1,12 = 3.3; p = 0.049): ΔFosB տղամարդիկ 4- ի փորձաշրջանի ընթացքում աճել են կուտակման արդյունավետությունը, համեմատած փորձաշրջանի 1 (Նկար 5F): Բացի այդ, ΔFosB- ի կենդանիները զգալիորեն նվազել են ejaculation- ի նախորդը, 4 փորձաշրջանի օրվա ընթացքում, համեմատած փորձաշրջանի 1 (Նկար 5DՖ10,43 = 4.1; p = 0.004), եւ ΔJunD- ի տղամարդիկ զգալիորեն ավելի շատ էին պարարտանյութի նախշազարդում, դրանով իսկ զգալիորեն նվազել են կուտակման արդյունավետությունը, քան մյուս երկու խմբի (Նկար 5D եւ F): Այսպիսով, GFP- ը եւ ΔFosB կենդանիները ցուցադրել են սեռական վարքի եւ սեռական վարքագծի առաջացման փորձի վրա հիմնված դյուրացում, իսկ ΔJunD կենդանիները չեն արել:

Նկար 5     

GFP- ի սեռական վարքագիծը (n = 12), ΔFosB (n = 11) եւ ΔJunD (n = 9) կենդանիներ `լեռան գոտիություն (A), ներկրումային գոտիություն (B), ցնցումային գոտիություն (C) ինտեգրությունների քանակը (E) եւ կուտակման արդյունավետությունը (F): Տվյալները արտահայտվում են ...

ΔFosB- ի արտահայտությունը փորձարկելու համար կարեւոր է սեռական վարքի փորձի դրսեւորման դյուրինացման երկարատեւ արտահայտման համար կենդանիները փորձարկվել են 1 շաբաթ (թեստային նստաշրջան 1) եւ 2 շաբաթ (թեստային նիստ 2) `վերջնական փորձաշրջանից հետո: Իրոք, հեշտացված սեռական վարքը պահպանվել է ինչպես GFP, այնպես էլ ΔFosB խմբում, քանի որ վարքագծային պարամետրերից ոչ մեկը տարբերվում է 1- ի կամ 2- ի եւ 4- ի վերջնական փորձաշրջանի միջեւ, GFP- ի եւ ΔFosB խմբերի շրջանակներումՆկար 5A-CԲ) բացառությամբ EJACULATION- ի գաղտնիության եւ կլիմայի արդյունավետության, 1- ի ΔFosB կենդանիների համար): ΔJunD կենդանիների եւ GFP- ի կամ ΔFosB խմբերի միջեւ զգալի տարբերությունները հայտնաբերվել են ինչպես թեստային նստաշրջաններում, այնպես էլ բոլոր սեռական վարքագծի պարամետրերի համար (Նկար 5A-F): Խմբերում կամ խմբի ներսում հայտնաբերված տարբերություններ չկան, երբ համեմատվում էին ինտիմ միջավայրերի, PEI- ի կամ կենդանիների տոկոսների մասին (բոլոր չորս զույգերի միջեւ ընկած ժամանակահատվածում բոլոր տղամարդկանց մեջ 100%):

Go to:

ՔՆՆԱՐԿՈՒՄ

Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ սեռական փորձը հանգեցնում է ΔFosB- ի կուտակմանը մի քանի ողնաշարի հետ առնչվող ուղեղի շրջաններում, այդ թվում `NAc միջուկը եւ շերտը, mPFC, VTA- ն եւ քաունդը: Բացի դրանից, սեռական փորձը ցնցեց Ա-Ա-ում եւ ԱՀՀ-ում c-Fos- ի զուգակցված արտահայտված արտահայտությունը: Վերջապես, ԱՀ-ում ΔFosB- ը ցույց տվեց, որ սեռական փորձի ձեռք բերելու եւ սեռական վարքի փորձի վրա հիմնված դյուրացման երկարատեւ դրսեւորման ընթացքում զուգակցման մեխանիզմների մեխանիզմների դերակատարումը. Մասնավորապես, նվազեցնելով ΔFosB- ի միջնորդավորված փոխպատվաստումը ցավազրկող փորձը `սեռական մոտիվացման եւ կատարողականության դյուրացումը, իսկ ΔFosB- ի արտացոլումը NAC- ն առաջացրել է սեռական վարքագծի ընդլայնումը, ավելի քիչ փորձ ունեցող սեռական աճի առումով: Միեւնույն ժամանակ, ներկայիս բացահայտումներն աջակցում են այն վարկածին, որ ΔFosB- ն հանդիսանում է կրիտիկական մոլեկուլային միջնորդ `սեռական փորձառության հետեւանքով առաջացած երկարատեւ նյարդային եւ վարքային պլաստիկության համար:

Ներկայիս բացահայտումները տարածում են նախորդ ուսումնասիրությունները, որոնք ցույց են տալիս սեռական փորձը `ի հայտ բերած ΔFosB- ի արական առնետների մեջ (Wallace et al: 2008) եւ կանացի համբույրներ (hedges et al: 2009). Ուոլասը եւ ուրիշները: (2008) ցույց տվեց, որ rAAV-ΔFosB- ի արտացոլումը ԱՀԱ-ում առաջին սեռական զրույցի ընթացքում սեքսուալ միամիտ կենդանիների սեռական ակտիվության բարձրացումն է, ինչպես վկայում են, որ ավելի քիչ ներխուժում է սերմնաժայթքման եւ ավելի կարճ ժամանակահատվածում, բայց ոչ մի ազդեցություն սեռական փորձառու տղամարդկանց վրա (Wallace et al: 2008).

Ընդհակառակը, ներկայիս ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ առաջին փորձարկումների ընթացքում սեռական միամիտ տղամարդկանց ΔFosB- ի նկատմամբ արտացոլման ոչ մի ազդեցություն չկա, այլ սեռական փորձի ձեռքբերման ընթացքում եւ հետեւում: ΔFosB over-expressors- ը ցույց է տվել, որ սեռական բարձր ցուցանիշը (աճի կուտակման արդյունավետությունը) GFP կենդանիների համեմատ:

Բացի այդ, ընթացիկ ուսումնասիրությունը փորձարկեց ΔFosB- ի դերը ΔFosB- միջնորդավորված տեքստը արգելափակելու միջոցով, օգտագործելով ΔJunD-արտահայտող վիրուսային վեկտորը: ΔFosB արտահայտության փորձի իջեցված աճի կանխարգելումը կանխարգելեց սեռական մոտիվացիայի (աճող լեռ եւ ինտրոմսի լատենտների) փորձարկումը, ինչպես նաեւ սեռական վարքագիծը (աճեցված սեռական օրգանների ավելացումը եւ կախվածությունը) եւ հեշտացված սեռական վարքի հետագա երկարատեւ արտահայտումը:

Այսպիսով, այս տվյալները առաջինն են, որոնք ցույց են տալիս պարտադիր դերը ΔFOSB- ի համար `սեռական վարքի փորձի դրսեւորման դյուրացման: Ավելին, այս տվյալները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ն նույնպես քննադատորեն ներգրավված է փորձի ներգրավված վարքագծի երկարատեւ արտահայտման մեջ: Մենք առաջարկում ենք, որ հեշտացված վարքի այս երկարատեւ արտահայտությունը ներկայացնում է բնական պարգեւի հիշողության մի ձեւ, հետեւաբար ԱՀ-ում Ֆոսբը վարձատրության հիշողության միջնորդն է: Սեռական փորձը նույնպես ավելացրեց ΔFosB մակարդակները VTA- ում եւ mPFC- ում, կապված պարգեւների եւ հիշողության մեջ (Բալֆուր et al: 2004; Phillips et al: 2008). Ապագա ուսումնասիրությունները պահանջվում են բացահայտելու ΔFosB- ի վերափոխման պոտենցիալ նշանակությունը այդ ոլորտներում վարձատրության համար:

ΔFosB արտահայտությունը շատ կայուն է, ուստի այն մեծ պոտենցիալ ունի, որպես ուղեղի համառ ադապտացիաների մոլեկուլային միջնորդ, քրոնիկ խանգարումներից հետո (Nestler et al: 2001). ΔFosB- ին ցույց է տրվել, որ աստիճանաբար աճում է NAc- ում բազմաթիվ կոկաինի ներարկումներ եւ շարունակում են մնալ մինչեւ մի քանի շաբաթ (Հույս et al: 1992; Հույս et al: 1994). NAc ΔFosB արտահայտության այս փոփոխությունները կապված են թմրանյութերի վարձատրության եւ հակումների հետ (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung- ը et al: 2004; Nestler 2004- ը, 2005, 2008; Nestler et al: 2001; Զաքարիո et al: 2006): Ընդհակառակը, ΔFosB- ի դերը հասել է բնական պարգեւի միջնորդության մեջ: Վերջերս ապացույցները ցույց են տվել, որ ԱԱ-ում Ֆոսբի ներդիրը ներգրավված է բնական պարգեւի մեջ: ΔFosB- ի մակարդակները նույնքան մեծացել են NAc- ում, հետո սաքսոզի ընդունման եւ անիվի վազում. ΔFosB- ի չափաբաժինը ստարտակի մեջ, օգտագործելով շառավղային մկների կամ վիրուսային վեկտորների առնետները, առաջացնում է սարկոզիի ընդունման աճ, սննդամթերքի աճեցված մոտիվացիան եւ աճեց ինքնաբուխ անիվի վազքը (Օլաուսոն et al: 2006; Wallace et al: 2008; Ուեմմը et al: 2002): Ընթացիկ տվյալները զգալիորեն ավելացնում են այդ հաշվետվությունները եւ հետագայում եւս աջակցում են այն հասկացությանը, որ ΔFosB- ը վարձատրության ամրապնդման եւ բնական պարգեւի հիշողության համար կարեւոր միջնորդ է:

ΔFosB- ը կարող է միջնորդել միջամտել սեռական վարքագծի ուժեղացմանը `mesolimbic համակարգում պլաստիկության դրսեւորման միջոցով: Իրոք, սեռական փորձը հանգեցնում է մի շարք երկարատեւ փոփոխությունների mesolimbic համակարգին (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al: 2009; Փուչիկներ et al: 2010). Ավարակի մակարդակը, զգայուն լոկոմոտիվային արձագանքը ամֆետամինին եւ ուժեղացված ամֆետամինային պարգեւը ցուցադրվել են սեռական փորձառական տղամարդիկ առնետներիՓուչիկներ et al: 2010); Ամֆետամինի փոխված շարժիչային արձագանքը նույնպես նկատվել է կանանց համովBradley & Meisel 2001): Բացի դրանից, դենդրիտիկ ողնաշարի ավելացումներն ու դենդրիտիկ ծաղրածուների բարդությունները հայտնաբերվել են արական առնետների սեռական փորձից անզգույշ ժամանակաշրջանում (Փուչիկներ et al: 2010). Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ ΔFosB- ը կարող է լինել սեռական փորձի երկարաժամկետ արդյունքների հատուկ մոլեկուլային միջնորդ: Համաձայն համաձայնության, ΔFosB- ը վերջերս ցույց է տվել, որ կարեւոր է դենդրիտային ողնաշարի փոփոխությունների առաջացումը `ի պատասխան քրոնիկ կոկաինի կառավարման (Dietz et al: 2009; Լաբիրինթոս et al: 2010).

Անհասկանալի է, թե որն է առաջատար նյարդային հաղորդիչը (ները) պատասխանատու է NAc- ում ΔFosB- ի ներգրավման համար, սակայն DA- ն առաջադրվել է որպես թեկնածու (Nye et al: 1995). Փաստացիորեն բոլոր չարաշահման թմրանյութերը, ներառյալ կոկաինը, ամֆետամինը, օփիատները, կանկաբինոիդները եւ էթանոլը, ինչպես նաեւ բնական պարգեւները, աճում են ΔFosB- ն NAc- ում (Perrotti et al: 2005; Wallace et al: 2008; Ուեմմը et al: 2002). Երկու թմրանյութերի չարաշահման եւ բնական պարգեւների մեծացնում է synaptic DA- ի կոնցենտրացիան NAc- ում (Damsma et al: 1992; Հերնանդես և Հոբել 1988 ա, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB- ի ինդուկցիան չարաշահման թմրամիջոցների միջոցով ցուցադրվել է ԴԱ-ի ընկալիչի պարունակող բջիջներում եւ կոկաինը ենթարկվելով ΔFosB- ն արգելափակված է D1 DA- ի ընկալիչի հակագոտիովt (Nye et al: 1995). Այսպիսով, DA- ի թողարկումը hypothesized է խթանել ΔFosB արտահայտությունը եւ դրանով իսկ միջնորդել պարգեւատրման հետ կապված նյարդապլաստիկության. Այնուհետեւ, ΔFosB մակարդակը DA- ի կախվածության գաղափարն է, այն հանգամանքը, որ ուղեղի այն տարածքները, որտեղ փոփոխվել են սեռական փորձը, ΔFosB մակարդակները ստանում են ուժեղ դոպամիներգիկ միջոցներ ՎՏԱ-ից, ներառյալ միջակային նախաբրոնտաժային կորտեքսը եւ բազոլարյան ամինդդալան.

Այնուամենայնիվ, ի տարբերություն, ΔFosB- ը չի աճում միջռեգիոնալ նախաբժշկական տարածքում, թեեւ այս տարածքը ստանում է դոպամիներգիկ միջոցներ, չնայած հիպոթալամիկ աղբյուրներից (Miller & Lonstein 2009): Ապագա հետազոտությունները պետք է փորձեն, թե արդյոք համաճարակից բխող ΔFosB արտահայտությունը եւ սեռական մոտիվացման եւ սեռական փորձառության հետեւանքները կախված են DA գործողությունից: Դիրքը DA- ի սեռական պարգեւում տղամարդկանց առնետներում ներկայումս լիովին հստակ չէ (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009- ը): Շատ ապացույցներ կան, որ DA- ն ազատ է արձակվել NAc- ում, երբ հայտնաբերվում է կնոջ կամ հարազատներիDamsma et al: 1992) եւ DA նեյրոնները ակտիվանում են սեռական վարքի ընթացքում (Բալֆուր et al: 2004): Այնուամենայնիվ, DA reseptor antagonist- ի համակարգային ներարկումները չեն խանգարում սեռական պարգեւատրում-պայմանավորված պայմանավորված տեղերի նախապատվությանը (Agmo & Berenfeld 1990) եւ ԴԱ-ի կարեւոր վարկածը, որը փորձ է արվում համախմբման ուժեղացման համար, փորձարկված չէ:

Անհասկանալի է նաեւ, թե ինչ է սեռական վարքի վրա ΔFosB ազդեցության ստորին միջնորդները: ΔFosB- ին ցուցադրվել է որպես պրեպարատային ակտիվացնող եւ repressor որպես AP-1 կախյալ մեխանիզմ (McClung & Nestler 2003; Peakman et al: 2003): Հայտնաբերվել են բազմաթիվ թիրախային գեներ, այդ թվում, անմիջապես վաղ գենը c-fos (Հույս et al: 1992; Հույս et al: 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al: 2008; Zhang et al: 2006), cdk5 (Բիբբ et al: 2001), դինորֆին (Զաքարիո et al: 2006), sirtuin-1 (Renthal et al: 2009), ՆՖԿԲ ենթաբաժինները (Ang et al: 2001), ՈրըAMPA գլյուտամատ ընկալիչ GluR2 ենթաընտիրը (Kelz et al: 1999): Ներկայացված արդյունքները ցույց են տալիս, որ գլխուղեղի ցածր մակարդակները նվազեցվել են ուղեղի տարածքի սեռական փորձառությամբ, ΔFosB (NAc եւ ACA): C-Fos- ի ճնշումը կախված է այն հանգամանքից, որ վերջին զույգերը եւ կրկնվող ճաշացանկը, ինչպես նախորդ ուսումնասիրություններում, C-Fos- ի նման նվազումը չի հայտնաբերվել տղամարդկանց առնետների փորձարկումների վերջնական զուգավորման նիստից հետո 1 շաբաթ (Բալֆուր et al: 2004) կամ սեռական փորձառությունից հետո, որը բաղկացած է ընդամենը մեկ զուգորդական նիստից (Lopez & Ettenberg 2002): Ավելին, ներկայիս բացահայտումը համապատասխանում է այն փաստին, որ ΔFosB- ն քրոնիկ ամֆետամինի ազդեցությունից հետո ճնշում է c-fos գենը (Renthal et al: 2008): Այս բացահայտումների համաձայն, մի քանի անմիջական վաղ գենային mRNA- ների (c-fos, fosB, cun, junB եւ zif268) ներարկումը կրճատվել է կոկաինի կրկնակի ներարկումից հետո `համեմատած սուր թմրամիջոցների ներարկումների հետ (Հույս et al: 1992; Հույս et al: 1994), եւ amfetamine- ի կողմից առաջացած c-fos- ը ճնշվել է քրոնիկ ամֆետամինի վարման արդյունքում դուրս գալուց հետո (Ջաբեր et al: 1995; Renthal et al: 2008): Քրոնիկական թմրանյութերի բուժման կամ սեռական փորձառությունից հետո c-Fos- ի արտահայտման նվազեցման ֆունկցիոնալ արդիականությունը մնում է անհասկանալի, եւ առաջարկվել է լինել կենդանիների զգայունությունը կարգավորելու կարեւորագույն homeostatic մեխանիզմ,Renthal et al: 2008).

Վերջում, ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ ΔFosB- ն NAc- ում անբաժանելի դեր է խաղում սեռական պարգեւի հիշողության մեջ `աջակցելով այն հնարավորությանը, որ ΔFosB- ը կարեւոր է ընդհանուր պարգեւների ամրապնդման եւ հիշողության համար. Ընթացիկ հետազոտության արդյունքները պարզեցին, որ բջջային եւ մոլեկուլային մեխանիզմների մասին հասկացությունը, որոնք միջամտում են սեռական պարգեւի եւ մոտիվացիայի, եւ ավելացնում են գրականության մարմնին, որը ցույց է տալիս, որ ΔFosB- ը կարեւոր խաղացող է կախվածության զարգացման մեջ, դերակատարում ունենալով ΔFosB- ի բնական պարգեւի համար ամրապնդումը:

Go to:

Լրացուցիչ նյութեր

Supp Նկար S1-S4 և աղյուսակ S1-S2

Go to:

Լրացուցիչ

Այս հետազոտությունը ֆինանսավորվել է Կանադայի Առողջապահական հետազոտությունների ինստիտուտներից ստացված դրամաշնորհների համար, LMC- ին, EJN- ին Հոգեկան առողջության ազգային ինստիտուտին եւ Կանադայի Բնական գիտությունների եւ ճարտարագիտական ​​հետազոտությունների խորհուրդին, KKP- ին եւ LMC- ին:

Go to:

Հիշատակում

  • Ագմո Ա. Արական սեռական վարքը: Brain Res Brain Res նյութը: 1997;1: 203-209: [PubMed]
  • Ագմո Ա, Բերենֆելդ Ռ. Ամբողջականացման արգասիքի ավելցուկային հատկությունները տղամարդկանց առնետում. Օփիոիդների եւ դոպամինի դերը: Ահավ Նեյրոսցի: 1990;104: 177-182: [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Հոլանդիա Ջ, Schaeffer E, Nestler EJ: Կոկաինի քրոնիկ վարչարարության կողմից միջուկային գործոնների մեջ միջուկային գործոնի ներգործությունը-kappaB- ը: J Neurochem. 2001;79: 221-224: [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM: Սեռական վարքագիծը եւ սեռի հետ կապված բնապահպանական զննումները ակտիվացնում են մեցոլիբային համակարգը արական առնետներում: Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730: [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Կոքինի խրոնիկ ազդեցության հետեւանքները կարգավորվում են Cdk5 նեյրոնային սպիտակուցներով: Բնությունը. 2001;410: 376-380: [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Հիդրոքսիդոպամինային վնասվածքները կանանց համազգեստով (Mesocricetus auratus) վերացնում են սեռական փորձի զգայուն ազդեցությունները տղամարդկանց հետ փոխկապակցված փոխազդեցությունների վրա: Ահավ Նեյրոսցի: 2005;119: 224-232: [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Սեքսուալ վարքագծի ներթափանցումը c-Fos- ի միջուկում accumbens- ում եւ ամֆետամինով խթանող շարժիչային ակտիվությունը զգայուն է զգացվում սեռական սիրային համբույրների նախորդ սեռական փորձով: J Neurosci. 2001;21: 2123-2130: [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai Ի.Ն., Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ: Proteasome- կախյալ եւ անկախ մեխանիզմներ FosB ապակայունացման համար. FosB դեգրադային տիրույթների հայտնաբերում եւ DeltaFosB կայունության հետեւանքները: Eur J Neurosci: 2007;25: 3009-3019: [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ: Թմրամոլության մոլեկուլային նյարդաբուծություն: Annu Rev Med- ը: 2004;55: 113-132: [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Հույս BT, Nestler EJ: Դելտա FosB- ի եւ FosB նմանատիպ սպիտակուցների կարգավորումը էլեկտրոկոնվուլյացիայի բռնագրավման եւ կոկաինի բուժման միջոցով: Մոլեկուլային դեղագործություն: 1995;48: 880-889: [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW- ն: DeltaFosB- ի ստերիլալ բջջային տիպի հատուկ գերբնակեցումը նպաստում է կոկաինի խթանմանը: J Neurosci. 2003;23: 2488-2493: [PubMed]
  • Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE- ն: Էյջուլյացիայի կենտրոնական կարգավորումը: Physiol Behav- ը: 2004;83: 203-215: [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC- ը: Սեռական վարքագիծը մեծացնում է դոպամինի փոխանցումը արական առնետների ճառագայթների ակտեմենտի եւ ստրիատումում `համեմատելի նորության եւ շարժունակության հետ: Ահավ Նեյրոսցի: 1992;106: 181-191: [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ: Հիմնական դերը ΔFosB- ի համար, որը կազմում է միջուկի accumbens նեյրոնների դենդրիկ ճառագայթների կոկաինի կարգավորման գործընթացում: Հասարակություն neuroscience Abstract. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK- ը, Balfour ME, Coolen LM- ը: Խառնել հաճույքները. Թմրամիջոցների սեռական վարքագծի վրա մարդկանց եւ կենդանիների մոդելների հետեւանքների վերանայում: Horm Behav. 2009 Մամուլում:
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL- ը: Delta FosB- ի գերբեռնվածությունը միջուկային մեղվաբուծությունում բարձրացնում է սեռական պարգեւը կանանց սիրահարների համար: Genes Brain Behav. 2009;8: 442-449: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG: Սնուցումը եւ հիպոթալամիկ խթանումը մեծացնում են դոմինների դոպամինի շրջանառությունը: Physiol Behav- ը: 1988a;44: 599-606: [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG: Պարենային վարձատրությունը եւ կոկաինը մեծացնում են արտազատվող դոպամինը, որը չափվում է միկրոալիզի միջոցով: Կյանքի գիտություն: 1988b;42: 1705-1712: [PubMed]
  • Հիրոյ Ն, Մարեկ Գ.Ջ., Բրաուն Ջ.Ռ., Հ.Հ., Սուդուդ Ֆ, Վաիդյա Վ.Ա., Դուման Ռ.Ս., Գրինբերգ Մ.Է., Նեստլեր Է.Ջ. Ֆոսբ գենի հիմնական դերը քրոնիկ էլեկտրոկոնվուլյացիայի բռնկումների մոլեկուլային, բջջային եւ վարքային գործողություններում: J Neurosci. 1998;18: 6952-6962: [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ- ը: Վիրուսային միջնորդավորված ՌՆԹ միջամտության օգտագործմամբ ուղեղի տեղական գենը նոկաուտ: Nat Med. 2003;9: 1539-1544: [PubMed]
  • Հույս Բ, Կոսոֆսկի Բ, Հայման Ս.Է., Նեստլեր Է.Ջ. Անմիջական վաղ գենի արտանետումների եւ AP-1- ի կապակցումը քրոնիկ կոկաինի կողմից սնուցող կորիզի ակեմբենսներում կարգավորելու համար: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ Ա. 1992;89: 5764-5768: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Հույսը BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Անցում երկարատեւ AP-1 համալիրը բաղկացած փոփոխված Fos- նման սպիտակուցներ ուղեղի քրոնիկ կոկաին եւ այլ քրոնիկ բուժում. Նյարդոն: 1994;13: 1235-1244: [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD- ը: Արական սեռական վարքագիծ: Horm Behav. 2002;1: 1-139:
  • Ջաբեր Մ, Կադոր Մ, Դումարտին Բ, Նորմանդ Է, Սթինուս Լ, Բլոչ Բ. Սուր եւ քրոնիկ ամֆետամինային բուժումները տարբեր կարգով կարգավորում են նյարդոպրեպտիդային սուրհանդակային ՌՆԹ մակարդակները եւ Fos immunoreactivity է առնետների նյարդային նեյրոնների մեջ: Neuroscience. 1995;65: 1041-1050: [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB: Դինամիկ աճը դոպամինում, իգական սեռի տատանումների ժամանակ: Eur J Neurosci: 2003;18: 1997-2001: [PubMed]
  • Քել Ջի, Քեն Ջ, Կառլիզոն Վ.Ա., Ջր, Ուիսլեր Ք, Գիլդեն Լ, Բեքման AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ- ն: ԴելտաՖոսԲ-ի փոխանցման գործոնի արտահայտումը ուղեղում վերահսկում է կոկաինի զգայունությունը: Բնությունը. 1999;401: 272-276: [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. Սեռական ողորմության ազդեցությունը սեռական միամիտ եւ փորձառու արական առնետների միջեւ առաջացնում է տարբերություններ: Brain Res. 2002;947: 57-66: [PubMed]
  • Լեգեոնի I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ- ն: Կոկինային ներթափանցված պլաստիկության մեջ հիստոնիային methyltransferase G9a- ի կարեւորագույն դերը: Գիտություն. 2010;327: 213-216: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ- ն: CREB եւ DeltaFosB- ի կողմից գենային արտահայտման եւ կոկաինի պարգեւի կարգավորումը: Նատ Նեուրոսցի: 2003;6: 1208-1215: [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ: DeltaFosB- ը ուղեղի երկարաժամկետ հարմարվողության համար մոլեկուլային անջատիչ է: Brain Res Մոլ Brain Res. 2004;132: 146-154: [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS: Դոպամիներգիկ կանխատեսումները հետծննդաբերական առնետների մեխանիկական նախաբոստիկ տարածքի նկատմամբ: Neuroscience. 2009;159: 1384-1396: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Մորգան Ջ.Ի., Curran T. Նեյրոնների խթանումը, բջջային անմիջական վաղ գեների դերը: Թրենդներ Նյարդաբան: 1989;12: 459-462: [PubMed]
  • Nestler EJ- ն: Թմրամոլության մոլեկուլային մեխանիզմները: Neuropharmacology. 2004;47 Լրացրեք 1- ը `24-32: [PubMed]
  • Nestler EJ- ն: Կոկաինի կախվածության նյարդաբույսաբանությունը: Գիտական ​​պրակտիկայի հեռանկարը: 2005;3: 4-10: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Nestler EJ- ն: Վերանայում. ԴՆԹ-ի դերակատարումը. Philos Trans R Soc Lond Բ Բոլ Սի. 2008;363: 3245-3255: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW- ն: DeltaFosB- ը կախվածության մեջ մշտական ​​մոլեկուլային անջատիչ է: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ Ա. 2001;98: 11042-11046: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Nye HE, Հույս BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ: Կոդի քրոնիկ FOS- ի հետ կապված հակագենի ներդիրի կարգավորման վերաբերյալ դեղագործական ուսումնասիրությունները ստիաթում եւ միջուկի ակամենսներում: J Pharmacol Exp Ther- ը: 1995;275: 1671-1680: [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR: Դելտա Ֆոսբը ճարպային անկյուններում կարգավորում է սննդամթերքի ամրապնդվող գործիքային վարքը եւ մոտիվացիան: J Neurosci. 2006;26: 9196-9204: [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Սաեֆֆեր E. Էնդրեմենտ, ուղեղային տարածքի հատուկ արտահայտություն, տրանսգենային մկների C-Jun- ի գերիշխող բացասական մուտանտի նվազեցում է կոկաինի զգայունությունը: Brain Res. 2003;970: 73-86: [PubMed]
  • Պերոտտի Լի, Բոլանոս CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB- ն կուտակվում է հոգեբուժական բուժումից հետո վրացական իշեմիկ տարածքի անցյալ պոչում: Eur J Neurosci: 2005;21: 2817-2824: [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ: ԴելտոֆոսԲ-ի ներդիրը քրոնիկ սթրեսից հետո վարձատրվող ուղեղի կառուցվածքներում: J Neurosci. 2004;24: 10594-10602: [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ: DeltaFosB- ի ուղեղի հագեցված տարբերակները չարաշահման թմրամիջոցներով: Synapse- ը: 2008;62: 358-369: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Pfaus JG: Սեռական ցանկության ուղիները: Սեքս Վիդեոներ 2009;6: 1506-1533: [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Կոնդիցիոներներ եւ սեռական վարք: վերանայում: Horm Behav. 2001;40: 291-321: [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. A dopamine- ի վերեւից ներքեւ հեռանկար, մոտիվացիա եւ հիշողություն: Pharmacol Biochem Behav- ը: 2008;90: 236-249: [PubMed]
  • Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM: Neuroplasticity է mesolimbic համակարգում ներգրավված բնական պարգեւատրման եւ հետագա վարձատրության abstinence. Biol հոգեբուժության. 2010;67: 872-879: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Ռենտալ Վ., Կառլ Տլ, Լազե I, Կովմանթոն Հ., 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ: Delta FosB- ն միջնորդում է քրոնիկ ամֆետամինի ազդեցությունից հետո c-fos գենի epigenetic desensitization: J Neurosci. 2008;28: 7344-7349: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Ռայնալ Վ., Կումար Ա, Սյաո Գ, Վիլկինոն Մ, Քովինգոնթ Հ., 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ- ն: Կոկաինի կողմից քրոմատինի կարգավորման գենոմային լայն վերլուծությունը բացահայտում է դեր կեղծիքների համար: Նյարդոն: 2009;62: 335-348: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Թենկ CM, Վիլսոն Հ, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM: Սեռական խանգարումներ տղամարդկանց առնետներում. Սեռական փորձի հետեւանքները պայմանավորված վայրի նախապատվությունների վրա, կապված սերմնաժայթքման եւ միջամտության հետ: Horm Behav. 2009;55: 93-97: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ: DeltaFosB- ի ֆոսֆորումը միջնորդում է իր կայունության մեջ vivo- ում: Neuroscience. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ: Դելտա Ֆոսբի կայունության կարգավորում ֆոսֆորիալացման միջոցով: J Neurosci. 2006;26: 5131-5142: [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB- ի ազդեցությունը միջուկի հրամայականների վրա բնական պարգեւատրման հետ կապված վարքագծի վրա: J Neurosci. 2008;28: 10272-10277: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Բրեն Ս. Դելտա FosB կարգավորում է անիվի վազում: J Neurosci. 2002;22: 8133-8138: [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ: DeltaFosB- ի ինդուկցիան ուղեծրային ճարպային միջամտության մեջ միջնորդում է կոկաինը ենթարկվելով ճանաչողական դիսֆունկցիայի հանդուրժողականությանը: J Neurosci. 2007;27: 10497-10507: [PubMed]
  • Զաչարիո Վ, Բոլանոս CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ: ԴելտաՖոսԲ-ի համար կարեւոր դեր է մորֆինային ակցիայի միջուկի հագուկապի մեջ: Նատ Նեուրոսցի: 2006;9: 205-211: [PubMed]
  • Չժանգ Ջ, Ժանգ Լ, ​​Ջիաո Հ, Ժանգ Ք, Չժանգ Դ, Լու Դ, Կաթզ Ջլ, Քու Մ. C-Fos- ը նպաստում է կոկաինի ենթարկված կայուն փոփոխությունների ձեռքբերմանը եւ վերացմանը: J Neurosci. 2006;26: 13287-13296: [PubMed]