Մետամֆետամինը գործում է արական առնետների (2010) սեռական վարքի կարգավորող նեյրոնների ենթահաշիվների ենթաբազմությունների

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84: doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070: Epub 2010 Jan 4- ը:

Frohmader KS, Wiskerke J, Իմաստուն ՀՀ, Լեհման Մ, Coolen LM- ը.

Աղբյուր

Անատոմիայի եւ բջջային կենսաբանության ամբիոն, Շուլիչի բժշկության եւ ստոմատոլոգիայի դպրոց, Արեւմտյան Օնտարիոյի համալսարան, Լոնդոն, ON, Կանադա, N6A 5C1:

Վերացական

Մետամֆետամին (Met) բարձր հակումային խթանարարն է: Մեթի չարաշահումը սովորաբար կապված է սեռական ռիսկի վարքագծի պրակտիկայով եւ Մարդու իմունային անբավարարության վիրուսի եւ Մետի օգտագործողների տարածվածության բարձրացման հետ, բարձրացնում է սեռական ցանկությունը, սեռական ցանկությունը եւ սեռական հաճույքը: Այս թմրանյութերի սեռի նեկոսի կենսաբանական հիմքը անհայտ է: Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ տղամարդկանց առնետների մեթի կառավարումը ակտիվացնում է մազոլիմիկ համակարգի ուղեղի շրջաններում գտնվող նեյրոնները, որոնք ներգրավված են սեռական վարքի կարգավորման մեջ: Մասնավորապես, Meth- ը եւ միմյանց հետ համակցված բջիջները միջուկում accumbens core- ի եւ shell- ի, basolateral amygdala- ի եւ նախնական cingulate cortex- ի բջիջները: Այս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ ի տարբերություն ներկա համոզմունքների, չարաշահման թմրանյութերը կարող են ակտիվացնել նույն բջիջները որպես բնական ուժեղացուցիչ, սեռական վարք, եւ, իր հերթին, կարող է ազդել այդ բնական պարգեւի պարտադիր ձգտման վրա:

Keywords: ճարպային հոդեր, բազոլարյան ամիգդալա, նախածնային կորտեքս, թմրամիջոցների չարաշահում, վերարտադրություն, կախվածություն

Մոտիվացիա եւ պարգեւատրություն կարգավորվում է mesolimbic համակարգով `ուղեղի տարածքի փոխկապակցված ցանցով, որը բաղկացած է վենդրոմային ազդեցության տարածքի (VTA) միջուկային հեծանիվների (NAc), basolateral amygdala եւ medial prefrontal cortex (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas եւ Volkow, 2005): Բավական ապացույցներ կան, որ mesolimbic համակարգը ակտիվանում է ի պատասխան չարաշահման երկու նյութերի (Di Chiara եւ Imperato, 1988, Chang- ը եւ այլն, 1997- ը, Ranaldi et al., 1999) եւ, բնականաբար, պարգեւատրող վարքագծերը, ինչպիսիք են սեռական վարքը (Fiorino et al., 1997, Բալֆուր եւ այլք, 2004). Արական սեռական վարքագիծը, եւ հատկապես սաղավարտը, բարձր վարձատրվող եւ ամրապնդող կենդանիների մոդելներում (Pfaus et al., 2001). Արական կրծողները զարգացնում են պայմանավորված տեղերի նախապատվությունը (CPP) `կուտակման համար (Agmo եւ Berenfeld, 1990, Martinez եւ Paredes, 2001, Տանել, 2008), եւ կկատարի օպերատիվ խնդիրներ `սեռական ընդունող կանանցEveritt et al., 1987, Everitt եւ Stacey, 1987): Չարաշահման թմրանյութերը նաեւ պարգեւատրվում եւ ամրացնում են, եւ կենդանիները սովորում են ինքնուրույն գործել չարաշահման նյութեր, այդ թվում, opiates, նիկոտին, ալկոհոլը եւ հոգեբանական խանգարումները (Իմաստուն, 1996, Պիրս եւ Կումարերեն, 2006, Ֆելենշտեյն եւ Տես, 2008): Չնայած հայտնի է, որ չարաշահման եւ սեռական վարքի երկու թմրանյութերը ակտիվացնում են մազոլիմիկ ուղեղի տարածքները, ներկայումս անհասկանալի է, թե արդյոք չարաշահման թմրամիջոցները ազդում են նույն նեյրոնների վրա, որոնք սեռական վարքի միջնորդում են:

Էլեկտրաֆիզիոլոգիական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ սննդամթերքը եւ կոկաինը, ինչպես նաեւ ակտիվացնել նեյրոնները NAc- ում: Այնուամենայնիվ, երկու reinforcers չեն ակտիվացնում նույն բջիջների շրջանակներում NAc (Carelli եւ այլն, 2000, Carelli եւ Wondolowski, 2003): Ավելին, սննդամթերքի եւ sucrose ինքնակառավարման մարմինները չեն առաջացնում էլեկտրոֆիզիոլոգիական հատկությունների երկարաժամկետ փոփոխություններ, որոնք առաջացնում են կոկաինը (Chen եւ այլն, 2008). Ի տարբերություն ապացույցների հավաքածուի, տղամարդկանց սեռական վարքագիծը եւ չարաշահման թմրանյութերը կարող են իսկապես գործել նույն մեսոլիբիական նեյրոնների վրա: Հոգեբույժները եւ օփիոիդները փոխում են տղամարդկանց առնետների սեռական վարքի արտահայտությունը (Mitchell եւ Stewart, 1990, Ֆիորինո եւ Ֆիլիպս, 1999a, Ֆիորինո եւ Ֆիլիպս, 1999b). Մեր լաբորատորիայից ստացված վերջին տվյալները ցույց են տվել, որ սեռական փորձը փոխում է հոգեբանական խթանիչների պատասխանատուն, ինչը վկայում է սենսացիոնացված շարժիչային արձագանքների եւ զգայուն վարձատրության ընկալման մասին սեռական կենդանի կենդանիների դամֆեթամինին (Pitchers et al., 2009). Նմանատիպ պատասխանը նախկինում նկատվել է ամֆետամինի կամ այլ չարաշահման թմրանյութերի կրկնվող ազդեցության հետեւանքով (Lett, 1989, Shippenberg եւ Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren եւ Kalivas, 2000). Միասին, այս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ սեռական վարքը եւ չարաշահման թմրանյութերի արձագանքը մեխոլիմիկ համակարգում նույն նեյրոնների կողմից միջնորդվում են: Այսպիսով, սույն ուսումնասիրության առաջին նպատակը նույն կենդանու մեջ սեռական վարքագծի եւ թմրանյութերի վարման միջոցով ուսումնասիրել է mesolimbic համակարգի նյարդային ակտիվացումը: Մասնավորապես, մենք փորձարկեցինք այն հիպոթեզը, որ psychostimulant, methamphetamine (Met) գործում է անմիջապես նեյրոնների վրա, որոնք սովորաբար միջնորդում են սեռական վարքագիծը:

Մեթը աշխարհի ամենավատ ապօրինի թմրանյութերից է (NIDA, 2006, Ellkashhef et al., 2008) Theայն հաճախ կապված է փոփոխված սեռական վարքագծի հետ: Հետաքրքիր է, Meth- ի օգտագործողները զեկուցում են սեռական ցանկության եւ արցունքի բարձրացման մասին, ինչպես նաեւ սեռական ցանկության բարձրացում (Semple et al., 2002, Schilder եւ այլն, 2005): Ավելին, Մեթի չարաշահումը սովորաբար կապված է սեռական պարտադիր վարքի հետ (Rawson et al., 2002). Օգտագործողները հաճախ զեկուցում են բազմաթիվ սեռական գործընկերների հետ եւ ավելի քիչ հավանական է, որ պաշտպանում են, քան թմրամիջոցների այլ կեղծարարներ (Somlai եւ այլն, 2003, Springer եւ այլն, 2007): Ցավոք, մեթի օգտագործումը, որպես սեռական ռիսկի վարքագծի կանխորոշիչ, սահմանափակ է, քանի որ նրանք ապավինում են չհաստատված ինքնակառավարման հաշվետվություններին (Elifson et al., 2006): Հետեւաբար, այս բարդ թմրամիջոցների սեռական հարաբերությունները հասկանալու համար պահանջվում է կենդանիների մոդելի սեռական վարքի Meth- ի դրսեւորած փոփոխությունների բջջային հիմքի վրա հետաքննություն:

Հաշվի առնելով վերոնշյալ վերոհիշյալ ապացույցները, ենթադրելով, որ չարաշահման թմրանյութերը եւ, մասնավորապես, Meth- ը կարող են գործել նյարդոնների վրա, որոնք սովորաբար ներգրավված են միջնորդական սեռական վարքի մեջ, ներկա ուսումնասիրության նպատակն էր հետազոտել նյարդային ակտիվացումը սեռական վարքագծի եւ հոգեբանական մթնոլորտի մեթոդի կիրառման միջոցով. Այս ուսումնասիրությունը իրականացրել է նեյրոանատոմիկ մեթոդ, օգտագործելով անմիջապես վաղ գեների Fos- ի եւ ֆոսֆորացված Map Kinase- ի (pERK) իմունոգեւոր քիմիական արտացոլումը `համապատասխանաբար սեռական վարքի եւ Մեթի կողմից զուգահեռ նյարդային ակտիվացումը հայտնաբերելու համար: Fos- ը արտահայտվում է միայն բջիջների միջուկում `նեյրոյի ակտիվացումից հետո առավելագույն արտահայտման մակարդակ 30-90 րոպե: Կան բազմաթիվ ապացույցներ, որ սեռական գործունեությունը ուղեղում Fos արտահայտություն է առաջացնում (Pfaus եւ Heeb, 1997, Veening եւ Coolen, 1998), այդ թվում `mesocorticolimbic համակարգը (Robertson et al., 1991, Բալֆուր եւ այլք, 2004). Կա նաեւ ապացույցներ, որ չարաշահման թմրանյութերը հանգեցնում են mesocorticolimbic համակարգում PERK արտահայտությունը (Valjent եւ այլն, 2000, Valjent եւ այլն, 2004, Valjent եւ այլն, 2005): Ի տարբերություն Fos- ի, ֆրոսֆլյացիան ERK- ն բավականին դինամիկ է եւ միայն նեյրոնային ակտիվացումից հետո տեղի է ունենում 5-20 րոպե: Fos- ի եւ PERK- ի հստակ ժամանակային պրոֆիլները դրանք դարձնում են իդեալական շարք մարկերներ հետագա նեյրոնային ակտիվացման համար երկու տարբեր խթանների միջոցով:

ՓՈՐՁԱՐԿՄԱՆ ՊԱՅՄԱՆՆԵՐԸ

Առարկաներ

Չարզ գետի լաբորատորիաներից (Մոնրեալ, QC, Կանադա) ստացված չափահաս տղամարդկանց Sprague Dawley առնետները (210-225 գ) տեղադրվել են ստանդարտ plexiglas cages- ի (տուբերկուլյոզի) երկու վանդակում: Կենդանիների սենյակը պահպանվել է 12 / 12 ժամ արագությամբ ցածր ցիկլով (լույսերը, ժամը 10.00 ժամ): Սնունդը եւ ջուրը հասանելի էին ad libitum. Բոլոր փորձարկումները կատարվեցին մուգ շրջանի առաջին կիսամյակի ընթացքում, կարմիր լուսավորման ներքո: Սեռական վարքի համար օգտագործվող խթանող կանայք երկկողմանիորեն ovariectomized խորը անզգայացման (13 մգ / կգ ketamine եւ 87 մգ / կգ xylazine) եւ ստացել subcutaneous իմպլանտների պարունակող 5% estradiol benzoate (EB) եւ 95% խոլեստերին: Սեռական ընդունակությունը առաջացրել է 500 μg progesterone- ի subcutaneous (sc) կիրառմամբ, 0.1 մլ քնջութի յուղի 4 ժամ առաջ փորձարկման համար: Բոլոր ընթացակարգերը հաստատվել են Կենդանիների խնամքի կոմիտեի կողմից Արեւմտյան Օնտարիոյի համալսարանում եւ համապատասխանում Կանադայի կենդանիների խնամքի Կանադայի խորհրդի ուղեցույցներին:

Փորձարարական նմուշներ

Փորձարկումներ 1 եւ 2: Արական աթոռներ (n = 37) թույլատրվում էին միանգամյա մի կնոջ հետ զուգակցել մեկ ejaculation (E) կամ 30 րոպե, որը երբեւէ հինգ անգամ երկու անգամ առաջ անցավ մաքուր թեստային խցերում (60 × 45 × 50 սմ) - նախապես փորձարկվող զույգերի նիստեր, սեռական փորձառություն ձեռք բերելու համար: Վերջին երկու նիստերի ընթացքում արձանագրվել են սեռական վարքի բոլոր ստանդարտ պարամետրերը, ներառյալ `լեռան գոտիությունը (ML, կնոջը, մինչեւ առաջին լեռը), ինտրոմիսացիայի գաղտնիությունը (IL). հեշտոցային ներթափանցում), սերմնաժայթումային օրգանիզմը (EL, ժամանակի առաջին ինտրոմովայից մինչեւ ցնցում), ետխորհրդային զնգռման միջակայք (PEI, ժամանակաշրջանից սկսած, առաջին հետագա ինտրոմյացիայի ժամանակ), մկների քանակ (M) եւ ներթափանցումների քանակ (IM)Agmo, 1997): Բոլոր տղամարդիկ ստացան 1 մլ / կգ օրական 0.9% NaCl (saline, sc) 3 օրացուցային օր առաջ, ներարկման եւ ներարկման համար սովորելու համար: Թեստի օրից մեկ օր առաջ բոլոր տղամարդիկ միասնական տեղ էին զբաղեցնում: Փորձառու տղամարդիկ, Fos- ը կարող է առաջացնել պայմանավորված կոնտեքստային պահանջներ `կապված նախնական սեռական փորձի հետ (Բալֆուր եւ այլն, 2004): Հետեւաբար, վերջնական թեստերի ընթացքում բոլոր զուգավորման եւ վերահսկման մանիպուլյացիաները անցկացվեցին տան վանդակում (խուսափելու կանխատեսելի պայմանավորված տողերից), որպեսզի չկատարված հսկողության տղամարդկանց պայմանավորված թելադրանքով պայմանավորված ակտիվացումը կանխվի: Տղամարդիկ բաժանվեցին ութ փորձարարական խմբերի մեջ, որոնք վերջին երկու համաժամանակյա հանդիպումների ժամանակ ոչ մի կերպ չեն տարբերվում սեռական գործողությունների ցանկացած տարբերակում (տվյալները չեն ցուցադրվում): Վերջնական փորձարկման ժամանակ տղամարդիկ կամ թույլատրվում էին իրենց տնային վանդակում զուգակցել, մինչեւ նրանք դրսեւորում էին սեռական հարաբերություն կամ սեռական հարաբերություն չունեցող (սեռական հարաբերություն չունեցող) գործընկերոջ հետ: Ամուսնացած բոլոր տղամարդիկ perfused 60 րոպե հետո սկսեց զուգավորում, թույլ տալով վերլուծել զուգավորում-induced Fos- արտահայտությունը. Տղաները ստացել են 4 մգ / կգ Meth կամ 1 մլ / կգ շիճուկ (n = 4 յուրաքանչյուրը) կամ 10 (փորձի 1) կամ 15 (փորձի 2) ներարկումից առաջ, ներթափանցման համար, ներարկված ֆոսֆորալիզացիայի վերլուծության համար MAP kinase- ի մասին: Դիաբետը եւ ժամանակահատվածը կատարվել են նախորդ զեկույցների հիման վրա (Choe et al., 2002, Choe եւ Wang, 2002, Chen եւ Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006): Վերահսկողության խմբերում ընդգրկված էին տղամարդիկ, որոնք չեն զուգակցում, բայց զոհաբերումից առաջ ստացված Meth 10 (n = 7) կամ 15 (n = 5) րոպե, կամ զոհի նախքան 10 (n = 5) կամ 15 (n = 4) . Հետո զոհաբերել են իմունոգոստոկիմիայի համար ուղեղները:

3- ի փորձը, քանի որ 1- ի եւ 2- ի փորձարկումներում օգտագործվել է Meth- ի բարձր չափաբաժինը, կատարվել է լրացուցիչ նեյրոանատոմիկ փորձեր, ուսումնասիրելու համար, թե սեռական վարքը եւ Meth- ի ցածր դոզան ներթափանցում են նյարդային ակտիվացման դոզայի կախված նմուշները: Այս ուսումնասիրությունը կատարվել է նույնանման կերպով, 1- ի եւ 2- ի փորձարկումներով: Այնուամենայնիվ, վերջնական փորձարկումներում, mated եւ unmated խմբերը (n = 6 յուրաքանչյուր) ստացել է 1 մգ / կգ Meth (sc) 15 րոպե առաջ զոհաբերության:

Փորձարկում 4- ի համար, փորձարկելու համար, թե արդյոք սեռից եւ Meth- ից առաջացած նեյրերի ակտիվացումը հատուկ է Meth- ի համար, այս փորձը ուսումնասիրել է, թե արդյոք համընկնող նյարդային ակտիվացման նմանատիպ մոդելները կարող են դիտվել psostimulant d-amfetamine (Amph) հետ: Այս փորձը կատարվել է նույնանման ձեւով, ինչպես 1- ի եւ 2- ի փորձարկումները: Այնուամենայնիվ, վերջնական փորձարկումների ժամանակ տղամարդիկ վարակվեցին Amph (5 մգ / կգ) կամ աղի (1 մգ / կգ) (sc) 15 րոպե առաջ զոհաբերության (n = 5 յուրաքանչյուր): Վերահսկող չմոտեցված տղամարդիկ ստացան ստամոքս կամ Amph 15 րոպե առաջ զոհաբերության: 1-4 փորձարկումներում օգտագործված փորձնական խմբերի ակնարկ է տրամադրվում Աղյուսակ 1.

Աղյուսակ 1      

1-4- ի փորձերի մեջ ներառված փորձարարական խմբերի ակնարկը:

Հյուսվածքների պատրաստում

Կենդանիները անզգայացվում էին pentobarbital (270 մգ / կգ, ip) եւ perfossed transcardially հետ 5 մլ SALINE, որին հաջորդում է 500 մլ 4% paraformaldehyde է 0.1 M ֆոսֆատ բուֆեր (PB): Անկյունները հեռացվեցին եւ տեղադրվեցին 1 ժամի համար `նույն սենյակային ջերմաստիճանի դեպքում, այնուհետեւ ընկղվեց 20% sucrose- ում եւ 0.01% Նատրիումի Ազիդի 0.1 M PB- ում եւ պահվում է 4 ° C- ում: Կորոնային հատվածները (35 μմ) կտրված էին սառեցման microtome- ի (H400R, Micron, Գերմանիա) վրա, որոնք հավաքվել են չորս զուգահեռ շարքում, cryoprotectant լուծույթում (30% sucrose եւ 30% ethylene glycol in 0.1 M PB) եւ պահվում է 20 ° C- ում վերամշակում:

Իմունխիստոկիմիա

Բոլոր ինկուբացիաները կատարվեցին սենյակային ջերմաստիճանում `նուրբ խթանությամբ: Ազատ լողացող հատվածները լայնորեն լվացվում էին 0.1 M ֆոսֆատ-բուֆերացված աղցանի (PBS) ինկուբացիաների միջեւ: Բաժինները ինկուբացված են 1% H- ով2O2 10 րոպե համար, այնուհետեւ արգելափակվեց ինկուբացիոն լուծույթում (PBS պարունակող 0.1% բրինձի շիճուկի ալիքին եւ 0.4% Triton X-100) 1 ժամ:

PERK / Fos

Հյուսվածքները ներկրում էին գիշերվա ընթացքում p42- ի եւ p44- ի քարտեզների kinase ERK1- ի եւ ERX2- ի (pink; 1: 400 փորձ 1 շատ 19; 1: 4.000 փորձ 2 եւ 3 շատ 21, Cell ազդանշանային Cat # 9101; 1 ինկուբացիաներ բիոտինիլացված էշի հակաբիլբոնային IgG (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) եւ avidin-horseradish պերօքսիդազային համալիր (ABC Elite, 1: 1000, Vector Laboratories, Burlingame, CA): Այնուհետեւ, հյուսվածքն ինկուբացված է 10 րոպեով բիոտինիլացված թիրամիայով (BT, 1: 250 է PBS + 0.003% H2O2Բ) Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) եւ 30 րոպե, Alexa 488- ի հետ համակցված strepavidin (1: 100, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA): Հաջորդը, հյուսվածքները գիշերվա ընթացքում ինկուբացված էին նապաստակի պոլիկլոնալ հակամարմինների դեմ c-Fos- ի դեմ (1: 500; SC-52, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), որին հաջորդում է 30 րոպե ինկուբացիայի հետ այծի հակաբնածին Alexa 555 (1: 200, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA): Հետեւելով գունավորումը, հատվածները մանրակրկիտ լվացվեցին 0.1 M PB- ով, տեղադրվել է դդ.` 0.3% ժելատինով ապակե սլայդների վրա20- ը եւ լապտերված է ջրային մոնտաժային միջավայրի (Geluvat) պարունակող հակա-մարող նյութ 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO, 50 մգ / մլ, Sigma-Aldrich, Սեն - Լուի, MO): Իմունխիստոկիմիական ստուգումները ներառել են երկու կամ երկու հիմնական հակամարմինների բացթողումը, ինչի արդյունքում համապատասխան ալիքի երկարության պիտակավորման բացակայությունը:

Տվյալների վերլուծություն

Սեռական վարքագիծ

Բոլոր չորս փորձերի համար սեռական ցուցանիշների ստանդարտ պարամետրերը արձանագրվել են վերը նկարագրված եւ վերլուծվում են նարնջի վերլուծության (ANOVA) օգտագործմամբ: Սեռական վարքի վերջնական քննության ժամանակ տվյալների վերլուծությունը բացահայտեց ոչ մի զգալի տարբերություն սեռական վարքի որեւէ պարամետրում խմբերի միջեւ:

PERK / Fos բջջային հաշիվները

Fos- ի եւ PERK- ի համար միակ եւ երկակի մակնշված բջիջները հաշվարկվել են NAc- ի եւ ստորջրյա ստորերկրյա ստորաբաժանումների, basolateral amygdala (BLA), posterodorsal medial amygdala (MEApd), կենտրոնական amygdala (CeA), medial preoptic nucleus (MPN), posteromedial postriolateral մահճակալ միջուկը stria terminalis (BNSTpm եւ BNSTpl) եւ նախնական cingulated տարածքը (ACA), prelimbic (PL) եւ infralimbic (IL) subregions mPFC. Պատկերները գրավել են բոլոր սուբյեկտների համար (օգտագործելով 500x նպատակները) ֆիքսված ֆոտոխցիկի պարամետրերով `Leica մանրադիտակի (DM10B, Leica Microsystems, Wetzlar, Գերմանիա) եւ Neurolucida ծրագրավորման (MicroBrightfield Inc) միացված սառեցված CCD տեսախցիկի միջոցով (Microfire, Optronics): Օգտագործելով neurolucida ծրագրաշարը, վերլուծության ոլորտները սահմանվել են ուղենիշերի հիման վրա (Swanson, 1998) եզակի համար յուրաքանչյուր ուղեղի տարածքի համար (տես Նկար 1): Վերլուծության ստանդարտ բնութագրերը օգտագործվել են բոլոր բնագավառներում, բացառությամբ NAc core- ի եւ shell- ի: Վերջին շրջաններում PERK- ը եւ Fos արտահայտությունը միատարր չեն եւ հայտնվել են կարկանդակ նման ձեւերով: Հետեւաբար, բոլոր հիմնական եւ շերտերը նկարագրված էին ուղենիշերի հիման վրա (կողային կարրրիկլ, նախնական համերգ եւ կալլեայի կղզիներ): Վերլուծության ոլորտները չեն տարբերվում փորձարարական խմբերի միջեւ եւ 1.3 մմ էին2 Նկատի միջուկում եւ շերտում: Մնացած տարածքների վերլուծության ստանդարտ տարածքները եղել են 1.6 մմ2 BLA, 2.5 եւ 2.25 մմ2 MEApd- ում եւ CeA- ում, համապատասխանաբար, 1.0 մմ2 MPN- ում, 1.25 մմ2 BNST- ի եւ mPFC ենթատարածաշրջաններում եւ 3.15 մմ-ով2 ՎՏԱ-ում: Յուրաքանչյուր ուղեղի համար յուրաքանչյուր կենդանին համարվում է երկու հատված `երկլյակով, եւ զույգ եւ երկակի մակնշված բջիջների քանակը, PERK- ի եւ Fos- ի համար, ինչպես նաեւ հաշվարկված Fos- ի նշիչի PERK բջիջների տոկոսները: 1- ի, 2- ի եւ 4- ի փորձերի համար խմբային միջին ցուցանիշները համեմատվել են ANOVA- ի երկու տարբերակով (գործոններ `զուգավորում եւ թմրանյութեր) եւ Fisher- ի LSD- ի համար Հաղորդագրություն Ավելացված ժամանակավոր համեմատում է 0.05- ի կարեւորության մակարդակով: 3- ի փորձի համար խմբային միջին ցուցանիշները համեմատվել են 0.05- ի նշանակալի մակարդակի վրա, օգտագործելով անհամաչափ թեստեր:

Նկար 1      

Սխեմաների նկարներ եւ պատկերներ, որոնք նկարագրում են ուղեղի ոլորտների վերլուծությունը: Վերլուծության ոլորտները հիմնված էին յուրաքանչյուր ուղեղի տարածաշրջանի եզակի վայրերում, չի տարբերվում փորձարարական խմբերի միջեւ եւ 1.25 մմ էր2 mPFC ենթատարածաշրջաններում (ա), 1.3 մմ2 է ...

Նկարներ

Թվային պատկերներ Նկար 3 որոնք նկարահանվել են CCD Camera (DFC 340FX, Leica) կաղապարով, որոնք կցված են Leica մանրադիտակի (DM500B) եւ ներմուծվել են Adobe Photoshop 9.0 ծրագրային ապահովման (Adobe Systems, San Jose, CA): Պատկերները որեւէ կերպ չեն փոխվել, բացառությամբ պայծառության ճշգրտման:

Նկար 3      

Յուրաքանչյուր փորձարարական խմբի կենդանիների Fos (կարմիր, a, d, g, j) եւ pERK (կանաչ, b, e, h, k) , Sex + Sal (d, e, f), ոչ Sex + Met (g, h, i) եւ Sex + Met (j, k, l): Անկախ վահանակներ են ...

ԱՐԴՅՈՒՆՔՆԵՐ

Սեռական վարքագծի եւ մեթի կառավարման կողմից լիմբիկ համակարգի նեյրերի ակտիվացում

1- ի փորձարկում. Միասեռական եւ երկակի մակնշված բջիջների վերլուծություն, զուգակցված Fos- ի եւ Met- ի դրսեւորված PERK- ի տղամարդկանց համար, որոնք ստացել են զոհաբերությունից Meth 10 րոպե առաջ, հայտնաբերել են MPN- ի, BNSTpm- ի, NAc- ի եւ SHELL- ի, BLA- ի, VTA- ի, եւ mPFC- ի բոլոր ենթատարածաշրջանները, որոնք համապատասխանում են նախորդ ուսումնասիրություններին, որոնք ցույց են տալիս այդ տարածքներում զուգակցված Fos արտահայտությունըBaum եւ Everitt, 1992, Pfaus եւ Heeb, 1997, Veening եւ Coolen, 1998, Hull et al., 1999): Մեթի կառավարումը 10 րոպե առաջ զոհաբերության հետեւանքով առաջացրած NAC միջուկում եւ շերտում, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl եւ mPFC շրջաններում, որոնք համապատասխանում էին այլ հոգեբանական փոփոխությունների (Valjent եւ այլն, 2000, Valjent եւ այլն, 2004, Valjent եւ այլն, 2005).

Ավելին, սեռական վարքի եւ Մեթի կողմից նյարդային ակտիվացման երեք ձեւեր են նկատվել. Նախ, հայտնաբերվել են ուղեղի տարածքներ, որտեղ սեռը եւ թմրադեղերը ակտիվացնում են ոչ պատահական նյարդային բնակչությունը (Աղյուսակ 2) Մասնավորապես, CeA- ում, MEApd- ում, BNSTpl- ում և mPFC- ում զգալիորեն աճում են ինչպես թմրանյութերի առաջացրած pERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001), և սեռով պայմանավորված Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) նկատվել են: Այնուամենայնիվ, այս շրջաններում զուգակցված Մեթով բուժված տղամարդկանց մոտ կրկնակի պիտակավորված նեյրոնների զգալի աճ չի գրանցվել: Միակ բացառությունը MEApd- ն էր, որտեղ հայտնաբերվեց զուգանշման ազդեցություն կրկնակի պիտակավորված բջիջների վրա (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX): Այնուամենայնիվ, թմրամիջոցների բուժման ընդհանուր ազդեցություն չի եղել, և Մեթը բուժվող խմբերում կրկնակի պիտակավորումը զգալիորեն բարձր չի եղել, քան աղով բուժվող խմբերում, ուստի չի առաջացել դեղամիջոցի կողմից (Աղյուսակ 2): Երկրորդ, ուղեղային տարածքներ են հայտնաբերվել, որտեղ նեյրերի ակտիվացումը միայն ենթադրվում էր զուգավորում (Աղյուսակ 3): Մասնավորապես, MPN, BNSTpm- ը եւ VTA- ն ակտիվացված են միայն զուգորդմամբ եւ պարունակում են զգալի ավելացում միմյանց վրա Fos- ի (F (1,16) = 14.99-248.99, p ≤ 0.001), բայց ոչ Meth- ի հետ կապված PERK:

Աղյուսակ 2      

Հղիների եւ թմրադեղերի ակտիվացմանը միգրացիայի ենթարկված Fos- ի եւ Met- ի դրսեւորած PERK արտահայտության ակնարկը, որտեղ սեռը եւ դեղերը ակտիվացնում են ոչ պատահական նյարդային բնակչությունը:
Աղյուսակ 3      

Ընդհանուր առմամբ գլխուղեղի շրջաններում զուգակցված Fos- ի եւ Met- ի դրսեւորած PERK- ի արտահայտությունը, որտեղ նեյրերի ակտիվացումը պայմանավորված էր միայն համակցությամբ:

Վերջապես, հայտնաբերվել են ուղեղի տարածքներ, որտեղ սեռը եւ դեղերը ակտիվանում են նեյրոնների (Նկար 2 և Եւ 3): 3) NAc- ի միջուկում և BLA- ում և ACA- ում առկա էին զուգավորման (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) և դեղորայքային բուժման (F (1,16) = 6.39–) 52.68; p = 0.022- <0.001), ինչպես նաև փոխազդեցություն այս երկու գործոնների միջև (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; ACA- ում նշանակալի փոխազդեցություն) `արտահայտելով երկուսն էլ զուգավորմամբ պայմանավորված Fos- ով և Meth- ով պայմանավորված pERK- ով: Հետընտրական վերլուծության արդյունքում պարզվեց, որ զուգանշված նեյրոնների քանակը զուգակցված Մեթ-ներարկված տղամարդկանց մոտ զգալիորեն ավելի մեծ է, քան չամուսնացած Մեթով բուժված (p = 0.027- <0.001), կամ զուգավորված աղակալված (p = 0.001- <0.001) տղամարդկանց համեմատ:Նկար 2 և Եւ 3): 3): Տվյալները արտահայտվել են որպես թմրամիջոցների ակտիվացված նեյրոնների տոկոսներ, XCNXXX-39.2%, NAc շերտում 5.3 ± 39.2%, BLA- ում 5.8 ± 40.9%, ACA նեյրոնների 6.3 ± 50.0% -ը ակտիվացված են երկուսն էլ զույգերը եւ Մեթը:

Նկար 2      

Sex-induced Fos- ի եւ Meth-induced PERK- ի արտահայտությունը NAc, BLA- ի եւ ACA նեյրոնների 10 րոպեից հետո, 4 մգ / կգ Մեթի կիրառմամբ: (A, d, g, j), PERK (b, e, h, k) եւ կրկնակի (c, f, i, l) պիտակավորված բջիջները NAc միջուկում (ա, ...

Անսպասելի դիտարկումը այն էր, որ սեռական վարքը ազդել է Մեթ-ի վրա հիմնված PERK- ին: Թեեւ Meth- ը զգալիորեն իջեցրեց PERK մակարդակը, այնպես էլ MAT- ի, BLA- ի եւ ACA- ի խմբում չմշակված եւ չմշակված մեթիների խմբերի համար, PERK մակնշումը զգալիորեն ցածր էր Meted ներգրավված տղամարդկանց մեջ, չնայած մաթի ներարկված տղամարդկանց համեմատ (Նկար 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001): Այս հայտնագործությունը կարող է հետագայում եւս նպաստել այն նույն վարկածին, որ սեռը եւ դեղերը գործում են նույն նեյրոնների վրա, սակայն դա կարող է նաեւ ազդարարել թմրամիջոցների ներգրավման կամ նյութափոխանակության մեջ համակցված փոփոխությունների փոփոխության մասին, որն էլ իր հերթին հանգեցնում է Մեթի փոխազդեցությանը: Հետազոտելու համար, թե արդյոք սեռական վարքագիծը առաջացնում է թմրանյութերի ներածված ակտիվացման տարբեր ժամանակային դրվագներ, NAc- ի, BLA- ի եւ ACA- ի բաժինները գունափոխվել են ավելի ուշ ժամանակահատվածում զոհված տղամարդկանց համար (15 րոպե) `դեղերի կիրառման արդյունքում (փորձ 2):

2- ի փորձարկումը. Մեկ եւ երկակի պիտակավորված բջիջների վերլուծությունը հաստատեց վերը նկարագրված բացահայտումները, որ սեռական վարքը եւ զոհաբերությունից առաջ Meth 15 րոպե առաջ տեղի ունեցած ազդեցությունը հանգեցրեց Fos- ի եւ PERK immunolabeling- ի զգալի մեծացմանը NAc միջուկում եւ շերտերում, BLA- ում եւ ACA- ում: Բացի այդ, այդ տարածքներում կրկին հայտնաբերվել են զուգակցման ենթարկված Fos- ի եւ Met-induced PER- ի զգալի համադրությունըՆկար 4; զուգավորման էֆեկտ ՝ F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; թմրամիջոցների էֆեկտ ՝ F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001): Atedուգավորված Մեթ-ներարկված տղամարդկանց զուգակցված պիտակավորված նեյրոնների քանակը զգալիորեն ավելի մեծ էր, համեմատած չամուսնացած Մեթով բուժված (p <0.001) կամ զուգավորված աղակալված (p <0.001) տղամարդկանց հետ: Երբ տվյալներն արտահայտվում էին որպես թմրամիջոցների ակտիվացված նեյրոնների տոկոսներ, ակտիվացված նեյրոնների 47.2 ± 5.4% (NAc միջուկ), 42.7 ± 7.6% (NAc թաղանթ), 36.7 ± 3.7% (BLA) և 59.5 ± 5.1% (ACA) զուգավորմամբ ակտիվացվեցին նաև Meth- ի կողմից: Ավելին, թմրանյութերով պայմանավորված PERK- ը չի տարբերվում զուգավորված և չզուգավորված կենդանիների միջև (Նկար 4b, e, h, k), բոլոր բնագավառներում, բացառությամբ ACA- ի (p <0.001): Այս տվյալները ցույց են տալիս, որ սեռական վարքն իսկապես առաջացնում է Meth- ի կողմից pERK ինդուկցիայի ժամանակային օրինաչափության փոփոխություն:

Նկար 4      

Sex-induced Fos- ի եւ Meth-induced PERK- ի արտահայտությունը NAc, BLA- ի եւ ACA նեյրոնների 15 րոպեից հետո, 4 մգ / կգ Մեթի կիրառմամբ: (A, d, g, j), PERK (b, e, h, k) եւ կրկնակի (c, f, i, l) պիտակավորված բջիջները NAc միջուկում (ա, ...

Սեռական վարքագծի հետ կապված նեյրերի ակտիվացում եւ 1 մգ / կգ Մեթ

Մինչ այժմ շատ արդյունքներ հայտնաբերեցին, որ սեռական վարքագիծը եւ 4 մգ / կգ Մեթը ակտիվացրել են NAc միջուկում եւ սաղարթում, BLA- ում եւ ACA- ում նեյրոնների համընկնող պոպուլյացիաները: Տo Զննում է ակտիվացման ընթացքում այս համընկնման դեղամիջոցի ազդեցությունը, նեյրոլային ակտիվացման ձեւերը ուսումնասիրվել են նաեւ Meth- ի ավելի ցածր դոզանով: NAc- ի եւ շագանակագեղձի, BLA- ի եւ ACA- ի վերլուծությունը վերլուծվել է սեռի եւ Մեթի կողմից ակտիվացված ակտիվացման համար: Իրոք, սեռական վարքագիծը եւ Մեթի հետագա ազդեցությունը հանգեցրեցին Fos- ի եւ PERK- ի իմունոմոբիլինգի զգալի ավելացմանը NAc- ի եւ սաղարթների ենթատարածաշրջաններում, BLA- ի, ինչպես նաեւ mPFC- ի ACA տարածաշրջանում նեյրոններիՆկար 5): Հետաքրքիր է, որ Meth- ի ցածր դոզան հանգեցրել է PERK- ի պիտակավորված նեյրոնների նման թվերին, որոնք վերլուծվել են չորս ուղեղի տարածաշրջանում 4 մգ / կգ Մեթի կողմից: Ավելի կարեւոր է, որ NAc- ի հիմնական եւ շերտը, BLA- ն եւ ACA- ն զգալիորեն աճել են երկակի պիտակավորված բջիջների քանակի մեջ (Նկար 5c, f, i, l) համեմատած չզույգացված Մեթ-ներարկված տղամարդկանց հետ (p = 0.003- <0.001): Երբ տվյալներն արտահայտվում էին որպես թմրամիջոցների ակտիվացված նեյրոնների տոկոսներ, 21.1 ± 0.9% և 20.4 ± 1.8% NAc միջուկում և թաղանթում համապատասխանաբար, 41.9 ± 3.9% BLA- ում և 49.8 ± 0.8% ACA նեյրոնների ակտիվացվեցին սեռով և Մեթ.

Նկար 5      

Sex-induced Fos- ի եւ Meth-induced PERK- ի արտահայտությունը NAc, BLA- ի եւ ACA նեյրոնների 15 րոպեից հետո, 1 մգ / կգ Մեթի կիրառմամբ: (A, d, g, j), PERK (b, e, h, k) եւ կրկնակի (c, f, i, l) պիտակավորված բջիջները NAc միջուկում (ա, ...

Նյարդային ակտիվացում, սեռական վարքից եւ դ-Ամֆետամինի վարքից հետո

Ստուգելու համար, արդյոք վերը նշված արդյունքները Meth- ի համար հատուկ են, կատարվել է լրացուցիչ փորձ, որը կխթանի զուգորդման եւ Amph-induced nerve ակտիվացմանը: PERK- ի եւ Fos- ի համար միակ եւ երկակի մակնշված բջիջների վերլուծությունը ցույց տվեց, որ սեռական վարքը եւ Amph- ի հետագա ազդեցությունը հանգեցրին Fos- ի եւ PERK- ի իմունոգլոբելինգի զգալի ավելացմանը NAc միջուկում եւ shell- ում եւ BLA- ումՆկար 6; զուգավորման էֆեկտ ՝ F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; թմրամիջոցների էֆեկտ ՝ F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001): Ավելին, զույգ պիտակավորված նեյրոնների քանակը զգալիորեն ավելի բարձր էր զուգակցված Amph- ով բուժվածների հետ համեմատած չզուգավորված Amph- բուժմամբ (p = 0.009- <0.001) կամ զուգավորված saline- բուժված (p = 0.015- <0.001) տղամարդկանց հետ:Նկար 6c, f, i): Երբ տվյալները արտահայտվել են որպես թմրամիջոցների ակտիվացված նեյրոնների տոկոսներ, 25.7 ± 2.8% եւ 18.0 ± 3.2%, համապատասխանաբար, NAc միջուկում եւ խցում, եւ BLN նեյրոնների 31.4 ± 2.0% -ը ակտիվացված է թե համեմման եւ թե Amph- ի կողմից: MPFC- ի ACA տարածաշրջանը ցույց տվեց զգալի մակարդակով զուգակցված Fos- ի (Նկար 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001): Այնուամենայնիվ, ի տարբերություն Meth- ի, Amph- ը չի հանգեցրել ACA- ում թմրամիջոցների ազդեցության տակ գտնվող pERK մակարդակի զգալի աճի (Նկար 6k) կամ ACA- ում երկակի մակնշված նեյրոնների թվերՆկար 6l), երբ համեմատվում են թե մաթեմատիկորեն եւ ոչ ալկոհոլային աղիքային ներարկված տղամարդկանց հետ:

Նկար 6      

Sex-induced Fos- ի եւ Amph- ի հետ կապված PERK արտահայտությունը NAc, BLA- ի եւ ACA նեյրոնների 15 րոպեից հետո 5 մգ / կգ Amph. (A, d, g, j), PERK (b, e, h, k) եւ կրկնակի (c, f, i, l) պիտակավորված բջիջները NAc միջուկում (ա, ...

ՔՆՆԱՐԿՈՒՄ

Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ բջջային մակարդակներում սեռական ակտիվության սեռական վարքագծի եւ հոգեբանական մթխի սեռական վարքի միջեւ համընկնում է նյարդային ակտիվացումը: Հետեւաբար, այս տվյալները ցույց են տալիս, որ ոչ միայն դեղերը գործում են նույն ուղեղի շրջաններում, որոնք կարգավորում են բնական պարգեւը, սակայն, ըստ էության, դեղերը ակտիվացնում են նույն բջիջները, որոնք ներգրավված են բնական պարգեւի կարգավորմամբ: Մասնավորապես, այստեղ ցուցադրվել է, որ սեռական վարքագիծը եւ Մեթը համագործակցում են NAIC- ի միջուկի եւ շերտում, BLA- ի եւ ACA- ի տարածաշրջանում mPFC- ի միջոցով, բացահայտելով պոտենցիալ վայրերը, որտեղ Met- ը կարող է ազդել սեռական վարքի վրա:

Ներկայումս սեռական վարքագիծը եւ մեթոդի վարումը ակտիվացնում են NAc- ի, BLA- ի եւ ACA- ի նեյրոնների բազմապատկված բնակչությունը, ի տարբերություն այլ հետազոտությունների արդյունքների, որոնք ցույց են տալիս, որ NAc նեյրոնների տարբեր բնակչությունը ծածկում է թմրամիջոցների եւ բնական պարգեւները:

Մասնավորապես, էլեկտրաֆիզիոլոգիական հետազոտությունները, որոնք համեմատեցին նյարդային ակտիվացումը բնական պարգեւների (սննդամթերքի եւ ջրի) եւ ներերակային կոկաինի ինքնակառավարման ժամանակ, ցույց տվեցին, որ կոկաինը ինքնակարգավորումը ակտիվացրել է նեյրոնի դիֆերենցիալ, չհամապատասխանող նեյրոններ, որոնք ընդհանուր առմամբ չեն արձագանքում ջրի համար պատասխանատու գործողությունների ժամանակ եւ սննդամթերքի ամրապնդումը (92%): Միայն 8% -ով հարմարվող նեյրոնները ցույց են տվել ակտիվությունը կոկաինի եւ բնական պարգեւի շնորհիվ (Carelli եւ այլն, 2000).

Ի հակադրություն, ԱՀԿ-ում խցում գտնվող մեծամասնությունը (65%) ցույց տվեց տարբեր բնական պարգեւների (սննդամթերք եւ ջուր) ակտիվացում, նույնիսկ եթե մեկ reinforcer ավելի սիրելի էր (sucrose) (Roop et al., 2002).

Մի շարք գործոններ կարող են նպաստել ընթացիկ արդյունքների հետ անհամապատասխանությանը: Նախ, տարբեր նոտարական գործունեության ուսումնասիրման համար օգտագործվել են տարբեր տեխնիկական մոտեցումներ: Ընթացիկ ուսումնասիրությունը օգտագործեց նեյրոանատոմիկ մեթոդը միաժամանակ նյարդային ակտիվացման հայտնաբերման համար, երկու տարբեր խթանների միջոցով `Fos- ի եւ PERK- ի երկակի ֆլուորեսցենենսային իմունիտոտիտիմիզմի կիրառմամբ` թույլ տալով ուղեղի տարածքի խոշոր տարածությունների վրա միակ բջջային ակտիվացումը հետազոտել: Ընդհակառակը, Carelli- ի եւ համանախագահների ուսումնասիրությունները օգտագործեցին էլեկտրաֆիզիոլոգիական ձայնագրություններ, որոնք սահմանափակված էին անասունների վարքագծին NAC- ի համար, թե արդյոք չարաշահման թմրանյութերի ինքնակարգավորումը ակտիվացնում է բնական նրբերանգներով օգտագործվող նույն նեյրոնային սխեմաները:

Երկրորդ, ներկայիս ուսումնասիրությունը ուսումնասիրել է տարբեր բնական պարգեւ, այսինքն, սեռական վարքագիծ, նախորդ ուսումնասիրությունների համեմատ, որոնք օգտագործվում էին սննդի եւ ջրի սահմանափակ առնետների մեջ (Carelli, 2000). Սնունդը եւ ջուրը կարող են ունենալ ավելի քիչ հատուցող արժեք, քան զուգավորում: Սեռական վարքագիծը բարձր վարձատրություն է, եւ առնետները հեշտությամբ ձեւավորվում են ԱՀԿ-ի կուտակման համար (Agmo եւ Berenfeld, 1990, Martinez եւ Paredes, 2001, Տանել, 2008). Թեեւ դիետան սահմանափակող առնետները ջրի համար կազմում են CPP- ն (Agmo եւ այլք, 1993, Perks եւ Clifton, 1997) եւ սնունդը (Perks եւ Clifton, 1997), դանսահմանափակ առնետները նախընտրում են սպառել եւ ձեւավորել ավելի շատ ճաշատեսակներJarosz եւ այլք, 2006, Jarosz եւ այլք, 2007).

Երրորդ, մեր ուսումնասիրությունները ներառում էին չարաշահումների տարբեր թմրանյութեր նախորդ հետազոտությունների համեմատ `օգտագործելով մետամֆետամին եւ ամֆետամին կոկաինի փոխարեն. Ներկայիս արդյունքները ցույց են տալիս, որ հատկապես Meth- ը եւ ավելի փոքր չափով ամֆետամինը հանգեցնում են նեյրոնների ակտիվացմանը, որը նույնպես ակտիվանում է սեռական վարքագծով: Թմրանյութերի փորձը կարող է նաեւ գործոն հանդիսանալ մեր բացահայտումների վրա: Ընթացիկ ուսումնասիրությունները օգտագործեցին կենդանիներին, որոնք սեռական ճանապարհով փորձառու էին, բայց միգրանտները միամիտ էին: Ի տարբերություն, Carelli- ի եւ համանախագահների էլեկտրաֆիզիոլոգիական ուսումնասիրությունները օգտագործում էին «լավ պատրաստված» կենդանիներ, որոնք կրկնակի ազդեցություն են կրում կոկաինի նկատմամբ:

Այսպիսով, հնարավոր է, որ սեռական վարքագծով ակտիվացած նեյրոնների Meth- ի կողմից ակտիվացումը փոխվի դեղամիջոցի փորձված առնետներում: Այնուամենայնիվ, մեր լաբորատորիայից ստացված նախնական ուսումնասիրությունները ենթադրում են, որ թմրամիջոցների փորձը հավանական չէ, որ հիմնական գործոնն է, քանի որ սեռական վարքը եւ մեթի բուժումը տղամարդկանց մոտ քրոնիկ կերպով բուժվում են Մետի ակտիվացված նեյրոնների նման համընկնող տոկոսները, ինչպես ներկայացված է ընթացիկ ուսումնասիրության մեջ (20.3 ± 2.5% NAc միջուկում եւ 27.8 ± 1.3% NAc շերտերում, Frohmader եւ Coolen, չնշված դիտարկումներ):

Վերջապես, ընթացիկ ուսումնասիրությունը ուսումնասիրել է պասիվ կառավարման կիրառմամբ դեղերի «անմիջական» գործողությունը: Հետեւաբար, ընթացիկ վերլուծությունը չի բացահայտում թմրանյութերի հետ կապված թմրամիջոցների որոնման կամ թմրամիջոցների հետ կապված նյարդային սխեմաների վերաբերյալ տեղեկատվությունը, այլ բացահայտում է թմրամիջոցների դեղագործական գործողությունների հետեւանքով առաջացած նյարդային գործունեությունը. Նախորդ էլեկտրաֆիզիոլոգիական ուսումնասիրություններում ուժեղացված պատասխանների վայրկյանների ընթացքում տեղի ունեցած NAc նյարդային գործունեությունը ոչ թե կոկաինի դեղագործական գործողությունների արդյունքն է, այլ մեծապես կախված է ինքնակառավարման պարադիգմում (Carelli, 2000, Carelli, 2002): Մասնավորապես, NAc նյարդային գործունեության վրա ազդում է ներարկային կոկաինի մատակարարման հետ կապված ազդակներից արձագանքող անկախ ներկայացումներ, ինչպես նաեւ այդ վարքագծային պարադիգմում (այսինքն լծակ սեղմող)Carelli, 2000, Carelli եւ Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli եւ Wightman, 2004). Ընդհանուր առմամբ, բնական եւ թմրադեղերի պարգեւատրմամբ համակցված ակտիվացման մեր արդյունքները կարող են առանձնահատուկ լինել սեռական վարքագծի ակտիվացման եւ պասիվ կառավարման Meth եւ Amph- ի համար:

Մեթը եւ սեռը ակտիվացրել են ՆԱ-ի միջուկի եւ շեղումների մեջ գտնվող նեյրոնների համընկնող պոպուլյացիաները դոզայի կախվածությամբ: NAc- ի համակցված նեյրոնները կարող են միջնորդել Մեթի հնարավոր ազդեցությունները սեռական վարքի խթանման եւ հատուցողական հատկությունների վրա, որպես NAc- ի սեռական վարքագծի խանգարումներ (Liu եւ այլն, 1998, Kippin եւ այլն, 2004): Բացի այդ, այդ նեյրոնները պոտենցիալ դոզա-կախված թմրանյութերի ազդեցության համար կարող են տեղավորվել, քանի որ ցածր Meth դոզան (1 մգ / կգ) կրճատել է երկակի պիտակավորված բջիջների քանակը 50%, Meth- ի բարձր դոզայի համեմատ (4 մգ / կգ): Թեեւ այս ուսումնասիրությունը չի սահմանում կոոպերատիվ նեյրոնների քիմիական ֆենոտիպի նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ NAc- ում թմրամիջոցների ներածված PERK եւ Fos արտահայտությունը կախված է թե դոպամինի (DA) եւ գլուտամատային ընկալիչների (Valjent եւ այլն, 2000, Ֆերգյուսոն եւ այլք, 2003, Valjent եւ այլն, 2005, Sun եւ այլն, 2008): Թեեւ պարզ չէ, որ NAc- ում զուգակցված նյարդային ակտիվացումը կախված է այդ ընկալիչների վրա, սա արդեն դրսեւորվել է ուղեղի այլ շրջաններում, մասնավորապես medial preoptic տարածքում (Lumley եւ Hull, 1999, Դոմինգես եւ այլք, 2007). Tհո, Meth կարող է գործել նեյրոնների նաեւ ակտիվացված սեռական վարքի ընթացքում ակտիվացման եւ dopamine եւ glutamate ընկալիչների. Սեքսուալ վարքագծում NAc glutamate- ի դերը ներկայումս անհասկանալի է, բայց լավ է հաստատված, որ ԴԱ-ն կարեւոր դեր է խաղում սեռական վարքի մոտիվացման մեջ (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009): Միկրոդալիզի հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ տղամարդկանց սեռական վարքագծի ախորժակի եւ սպառողական ֆազերի ընթացքում աճում է NAc DA- ի արտահոսքըՖիորինո եւ Ֆիլիպս, 1999a, Լորենի եւ այլք, 1999) եւ mesolimbic DA արտահոսքը փոխկապակցված է առնետների սեռական վարքագծի նախաձեռնման եւ պահպանման համարPfaus եւ Everitt, 1995). Բացի դրանից, DA մանիպուլյացիայի ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ DA antagonists NAc- ին արգելում են սեռական վարքագիծը, իսկ ագրոիստները նպաստում են սեռական վարքագծի առաջացմանըr (Everitt et al., 1989, Pfaus եւ Phillips, 1989): Այսպիսով, Met- ը կարող է ազդել DA- ի ընկալիչների ակտիվացման միջոցով սեռական վարքի մոտիվացման վրա:

Ի տարբերություն NAC- ի, BLA- ի եւ ACA- ի երկակի մակնշված բջիջների քանակը մնաց անփոփոխ մնաց, անկախ Meth դոզան: The BLA- ը կարեւոր է դիսկրետ ասոցիացիայի ուսուցման համար եւ խիստ ներգրավված է գործիքային պատասխանի ընթացքում պայմանավորված ամրապնդման եւ վարձատրության գնահատման մեջ (Everitt et al., 1999, Կարդինալ եւ այլք, 2002, Տես, 2002): BLA lesioned առնետները ցուցադրում են նվազեցման լծակ սեղմելով պայմանավորված խթանների համար, որոնք պարունակում են սննդովEveritt et al., 1989) կամ սեռական ուժեղացում (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990): Ի հակադրություն, այս մանիպուլյացիան չի ազդում կերակրման եւ սեռական վարքի սպառողական փուլին (Կարդինալ եւ այլք, 2002). BLA- ն նույնպես կարեւոր դեր է խաղում թմրամիջոցների խթանման հետ կապված պայմանավորված խթանների հիշատակին (Grace եւ Rosenkranz, 2002, Laviolette եւ Grace, 2006): BLA- ի լորձաթաղանթները կամ դեղագործական անջատումները բլոկի ձեռքբերման (Whitelaw եւ այլն, 1996) եւ արտահայտությունը (Grimm եւ Տես, 2000), պայմանավորված, կոկաինի վերականգնումը, չխախտելով դեղերի կառավարման գործընթացը: Ավելին, Amph- ը ներարկվել է անմիջապես BLA- ի արդյունքների մեջ, պայմանավորված թրմփերի առկայության պարագայում թմրամիջոցների վերականգնում (Տես եւ այլն, 2003). Հետեւաբար, հնարավոր է, որ BLA- ում հոգոսթվային ուժեղացված DA հաղորդումը հանգեցնում է պոտենցիալ զգացմունքային ճարպակալման եւ ձգտմանը: (Ledford et al., 2003) սեռական պարգեւի շնորհիվ, այսպիսով նպաստելով Meth abusers- ի կողմից ներկայացված սեռական ցանկության եւ ցանկության ուժեղացմանը (Semple et al., 2002, Կանաչ եւ Հալկիթ, 2006).

ACA- ում սեռի ակտիվացված նեյրոնների նյարդային ակտիվացումը Մեթի համար դեղաչափից անկախ եւ առանձնահատուկ էր, քանի որ այն չի դիտարկվել Amph- ի հետ: Չնայած Meth եւ Amph- ը նմանատիպ կառուցվածքային եւ դեղաբանական հատկություններ ունեն, Meth- ը ավելի ուժեղ հոգեբանական է, քան Amph- ն, երկարատեւ ազդեցություններով (NIDA, 2006): Ուսումնասիրությունները, Goodwin et al. ցույց տվեց, որ Meth- ը առաջացնում է ավելի մեծ ջերմություն եւ խափանում է տեղական կիրառվող DA- ի մաքրությունը, ավելի արդյունավետորեն, քան ԱՄՀ-ում: Այս հատկանիշները կարող են նպաստել Meth- ի կախվածության հատկանիշներին, համեմատելով Amph- ի (Goodwin եւ այլք, 2009) եւ թերեւս նյարդային ակտիվացման տարբերությունները նկատվում են երկու դեղերի միջեւ: Այնուամենայնիվ, պարզ չէ, արդյոք արդյունքների տարբեր մոդելները կապված են դեղերի միջեւ արդյունավետության տարբերությունների կամ պոտենցիալի հետ կապված տարբերությունների հետ, որոնք կիրառվում են կիրառվող դեղաչափերի հետ եւ հետագա հետաքննություն է պահանջվում:

Մեթի եւ սեռի համատեղ ակտիվացումը չի դիտարկվում mPFC (IL եւ PL) այլ ենթատարածաշրջաններում: Սիսում ACA- ն լայնորեն ուսումնասիրվել է ախորժակի առաջադրանքների միջոցով `խթանող-ամրապնդող ասոցիացիաների դերըEveritt et al., 1999, Տես, 2002, Կարդինալ եւ այլք, 2003). Շատ ապացույցներ կան, որ mPFC- ն ներգրավված է թմրամիջոցների թմրամոլության եւ կրկնության մեջ, ինչպես թմրամիջոցների որոնման, այնպես էլ թմրանյութերի վարման վարքը ինչպես մարդկանց, այնպես էլ առնետների (Grant եւ այլն, 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin եւ See, 2003, Շահամ եւ այլք, 2003, Kalivas եւ Volkow, 2005): ԵսԱյսինքն, առաջարկվել է, որ mPFC- ի դիսֆունկցիան, որը կրկնակի ազդեցություն է ունենում չարաշահման թմրանյութերի ազդեցության վրա, կարող է պատասխանատու լինել նվազեցվող իմպուլսային վերահսկողության եւ թմրամիջոցների դեմ ուղղված վարքագծի ավելացման համար, քանի որ շատ թմրամոլների մոտ նկատվում է (Jentsch եւ Taylor, 1999). Մեր լաբորատորիայի վերջին տվյալները ցույց են տվել, որ mPFC lesions- ը հանգեցնում է սեռական վարքի շարունակական ձգտմանը, երբ դա կապված է խթանող խթանների հետ (Դեւիսը եւ այլք, 2003): Թեեւ այս ուսումնասիրությունը չի ուսումնասիրել ACA- ն, այն աջակցում է այն վարկածին, որ mPFC (եւ ACA- ն հատուկ) միջամտում է Meth- ի ազդեցությունները սեռական վարքի կանխարգելման կորստի վրա, ինչպես հաղորդում է Meth abusers- ը (Salo et al., 2007).

Վերջիվերջո, այդ ուսումնասիրությունները միասին քննադատական ​​առաջին քայլն են, որպեսզի ավելի լավ հասկանալու համար, թե ինչպես է թմրամիջոցների չարաշահմանը գործել նյարդային ուղիների վրա, որոնք սովորաբար միջամտում են բնական պարգեւների: Ավելին, այս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ ի տարբերություն ներկա համոզմունքի, որ չարաշահման թմրանյութերը չեն ակտիվացնում նույն բջիջները mesolimbic համակարգում, որպես բնական պարգեւ, Meth, եւ ավելի փոքր չափով Amph, ակտիվացնել նույն բջիջները, որպես սեռական վարքագիծ: Իր հերթին, այս համագործակցված նեյրոնիկ բնակչությունը կարող է ազդել թմրանյութերի ազդեցության հետեւանքով բնական պարգեւի փնտրտուքի վրա: Վերջապես, այս ուսումնասիրության արդյունքները կարող են զգալիորեն նպաստել ընդհանուր առմամբ կախվածության հիմունքների մեր հասկացությանը: Նմանատիպությունների եւ տարբերությունների համեմատությունները, ինչպես նաեւ սեռական վարվելակերպի հետ կապված թմրամիջոցների չարաշահման թմրամիջոցների դեմ մաշոլիբորիկ համակարգի նյարդային ակտիվացման փոփոխությունները կարող են հանգեցնել ավելի լավ հասկանալու թմրանյութերի չարաշահման եւ կապված բնական պարգեւի հետ կապված փոփոխությունների մասին:

Acknowledgments

Այս հետազոտությունը ֆինանսավորվել է R01 DA014591 առողջապահության ազգային ինստիտուտների եւ Կանադայի Առողջապահական հետազոտությունների ինստիտուտների RN 014705- ից `LMC- ից:

ԱՂԲՅՈՒՐՆԵՐԸ

  • Այբբենարան
  • avidin-biotin-horseradish peroxidase համալիրը
  • ACA- ն
  • նախնական ցինգուլյան տարածքը
  • Ամֆ
  • դ-ամֆետամին
  • BLA
  • բազալարական ամիգդալա
  • BNSTpl
  • postriolateral մահճակալ միջուկը stria terminalis
  • BNSTpm
  • posteriomedial մահճակալ միջուկը stria terminalis
  • BT
  • biotinylated tyramide
  • CeA
  • հարյուրավոր ամիգդալա
  • CPP
  • պայմանավորված տեղ նախապատվություն
  • E
  • ցնցում
  • EL
  • սեռական օրգանների լվացում
  • IF
  • infralimbic տարածքը
  • IL
  • միջամտության արգելակումը
  • IM
  • միջամտություն
  • M
  • լեռ
  • MAP Kinase
  • մթոգեն-ակտիվացված սպիտակուցային kinase
  • MEApd
  • posterodorsal medial amygdala
  • Մեթհ
  • methamphetamine
  • ML
  • լեռան լույսը
  • mPFC
  • մեդալիալ prefrontal ծառի կեղեվ
  • MPN
  • մեդալիալ նախաբնական միջուկը
  • NAc
  • միջուկային ակումբենսներ
  • PB
  • ֆոսֆատ բուֆեր
  • PBS
  • ֆոսֆատ բուֆերացված աղի
  • PEI- ն
  • post ejaculatory interval
  • PERK
  • phosphorylated MAP Kinase
  • PL
  • նախադպրոցական տարածք
  • VTA- ​​ն
  • վրացական tegmental տարածքը

Հղումներ

Հրատարակչի հրաժարումը Սա հրատարակման համար ընդունված չհրապարակված ձեռագրի PDF ֆայլ է: Որպես ծառայություն մեր հաճախորդներին, մենք տրամադրում ենք ձեռագրի այս վաղ տարբերակը: Ձեռագիրը ենթարկվում է պատճենահանման, տպագրության եւ վերանայման արդյունքների, մինչեւ դրանց հրապարակման վերջնական ձեւը: Խնդրում ենք նկատի ունենալ, որ արտադրության ընթացքում հնարավոր է հայտնաբերել սխալներ, որոնք կարող են ազդել բովանդակության վրա, եւ բոլոր իրավական խոստումները, որոնք վերաբերում են ամսագրին:

Սայլակ

  1. Ագմո Ա. Արական սեռական վարքը: Brain Res Brain Res նյութը: 1997; 1: 203-209: [PubMed]
  2. Ագմո Ա, Բերենֆելդ Ռ. Ամբողջականացման արգասիքի ավելցուկային հատկությունները տղամարդկանց առնետում. Օփիոիդների եւ դոպամինի դերը: Ահավ Նեյրոսցի: 1990; 104: 177-182: [PubMed]
  3. Ագմո Ա, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Պարգեւը եւ խմելու ջրի արտադրությունը, օփիոիդների եւ դոպամինի ընկալիչների ենթատիպերի դերը: Pharmacol Biochem Behav- ը: 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM: Սեռական վարքագիծը եւ սեռի հետ կապված բնապահպանական զննումները ակտիվացնում են մեցոլիբային համակարգը արական առնետներում: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2004; 29: 718-730: [PubMed]
  5. Բաոմ Մ.Ջ., Everitt BJ: Արական առնետների ճարպակալումից հետո ճառագայթային միջավայրում c-fos- ի աճի արտահայտությունը. Միջին օգնության դերը միջին մեգդալայի եւ միջին խոռոչի կենտրոնական ազդեցության դաշտի դերը: Neuroscience. 1992; 50: 627-646: [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE- ի, Stewart J. Սեռական օրգանների ստրեսային եւ կոկաինային ներգործության վերականգնման պրոտոնֆոնտարի համար դեր: Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 66-74: [PubMed]
  7. Կարդինալ RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Otionգացմունք և մոտիվացիա. Ամիգդալայի, որովայնի խոռոչի և նախաճակատային կեղևի դերը: Նյարդաբանություն և կենսամշակութային ակնարկներ 2002; 26: 321–352: [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ- ը: Նախկին պտղի ծղոտի դերը առնետների մեջ Պավլովյանի պայմանավորված խթանների վարքագծի նկատմամբ վերահսկողության գործում: Վարքագծային նյարդաբանություն: 2003; 117: 566-587: [PubMed]
  9. Carelli RM- ն: Կոկաինի փոխադրման հետ կապված խթանիչների միջոցով մեղվապահների բջջային կրակոցների ակտիվացում ինքնազբաղմանը: Synapse- ը: 2000; 35: 238-242: [PubMed]
  10. Carelli RM. Միջուկը բջիջների կրակում է կոկաինի համար նպատակաուղղված վարքագծի ժամանակ ընդդեմ «բնական» ամրապնդման: Ֆիզիոլոգիա և վարք: 2002; 76: 379–387: [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG: Ջրային եւ կոկաինի բազմակի ժամանակացույցի ընթացքում կոկաինի հետ կապված խթանների կողմից accumbens նեյրոնների ընտրովի ակտիվացումը: Ուղեղի հետազոտություն: 2001; 907: 156-161: [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ: Դրա ապացույցը, որ նյարդային սխեմաներն առանձին ճառագայթների մեջ են, կոկաինը կոդավորում են «բնական» (ջուր եւ սնունդ) պարգեւ: J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266: [PubMed]
  13. Carelli RM- ը, Wightman RM- ն: Ֆունկցիոնալ միկրոսխեմանիա, որը ծագում է թմրամոլության հիմքում ընկած մեղեդիների մեջ. Ներկայիս կարծիքը նյարդաբիոլոգիայում: 2004; 14: 763-768: [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Կոկաինի ընտրովի կոդավորումը բնության պարգեւների համեմատ, միջուկի accumbens նեյրոնների կողմից չի կապված քրոնիկ թմրանյութերի ազդեցության հետ: J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223: [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH- ը, Woodward DJ- ը: Neuronal արձագանքները prefrontal cortex եւ միջուկի accumbens ընթացքում հերոին ինքնուրույն կառավարման մեջ ազատ շարժվող առնետների. Brain Res. 1997; 754: 12-20: [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Կոկաին, բայց ոչ բնական պարգեւը Ինքնազարգացման կամ ոչ պասիվ կոկաինի ինֆուզիոն արտադրում է համառ LTP- ն VTA- ում: Նյարդոն: 2008; 59: 288-297: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC- ն: Ընդլայնված Cdk5 գործողության եւ p35 տեղաշարժը սուր եւ քրոնիկ մետամֆետամինի վերամշակված ողերի Ventral Striatum- ում: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2004; 30: 538-549: [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien ՊՊ: Կոկա-ներված կոկաինի փափագի ժամանակ անբավարար ակտիվացում: Am J Psychiatry- ն: 1999; 156: 11-18: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ: Ամֆետամինը մեծացնում է արտանետվող ազդանշանային կարգավորվող kinase- ի եւ տառապման գործոնների ֆոսֆորլինգը `շառավղային շերտում I խմբի metabotropic glutamate reseptors- ի միջոցով: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2002; 27: 565-575: [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ: CaMKII- ն կարգավորում է ամֆետամինային ERK1 / 2 ֆոսֆորալացումը ստիատալ նեյրոնների մեջ: Նեորորպորպոր: 2002; 13: 1013-1016: [PubMed]
  21. Դեւիս JF, Loos M, Coolen LM: Վիրահատության նյարդոստոկրինոլոգիայի հասարակություն: Ա. 44. Cincinnati, Օհայո: Հորմոններ եւ վարքագիծ; 2003. Զանգվածային միջամտության արգանդի լորձերը չեն խանգարում սեռական անոթների սեռական վարքը. p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Թմրանյութերը, որոնք չարաշահել են մարդիկ նախընտրում են սինապտիկ դոպամինի կոնցենտրացիաները բարձրացնելով ազատ շարժվող առնետների մզոլիմիկ համակարգում: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ Ա. 1988; 85: 5274-5278: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  23. Դոմինգյուզ Ջ.Մ., Բալֆուր ME, Լի HS, Բրաուն Հ.Ջ., Դեւիս Բա, Քուլեն Լ. Mating- ը ակտիվացնում է NMDA- ի ընկալիչների արական առնետների մեխանիկական նախաբոստիկ տարածքում: Վարքագծային նյարդաբանություն: 2007; 121: 1023-1031: [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE- ն: Նոր թմրամիջոցների օգտագործողների շրջանում սեռական ռիսկի առաջացման կանխատեսումները: Սեռական հետազոտությունների ամսագիր: 2006; 43: 318-327: [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Methamphetamine- ի դեղորայքային բուժում, թարմացում: Բաղադրությունը չարաշահելը: 2008; 29: 31-49: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  26. Everitt BJ- ն: Սեռական մոտիվացիա. Արական ողորմության ախորժակի եւ ճարպակալման արձագանքման հիմքում ընկած մեխանիզմների նյարդային եւ վարքային վերլուծություն: Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232: [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Ամուսնալուծության եւ վրացական ստիատորի միջեւ փոխազդեցությունը խթանող-պարգեւատիրական ասոցիացիաներում. Սեռական ուժի երկրորդ կարգի ժամանակացույցի կիրառմամբ ուսումնասիրություններ: Neuroscience. 1989; 30: 63-75: [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Գործնական վարքի ուսումնասիրություն, տղամարդկանց առնետների սեռական ուժեղացման (Rattus norvegicus): I. Վերահսկում կարճ տեսողական խանգարումների միջոցով, J Comp Psychol- ն: 1987; 101: 395-406: [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Ասոցիացիայի գործընթացները կախվածության մեջ եւ վարձատրվում են Amygdala-Ventral Striatal ենթահամակարգերի դերը: Նյու Յորքի Գիտությունների Ակադեմիայի տարեգրքեր: 1999; 877: 412-438: [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Գործնական վարքի ուսումնասիրություն արական առնետների (Rattus norvegicus) սեռական ուժեղացումով. II. Պրեոպիստիկ տարածքի լորձաթաղանթի, կաստրիզացման եւ տեստոստերոնի ազդեցությունները: J Comp Psychol- ն: 1987; 101: 407-419: [PubMed]
  31. Ֆելտենշտեյն Մ. Կախվածության նյարդավիրաբույծը `ակնարկ: Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  32. Ֆերգյուսոն Ս.Մ., Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Ամֆետամին-քվոտա-ցածր ռՌՆԱ արտահայտությունը caudate-putamen- ում. DA- ի եւ NMDA- ի ընկալիչների հակաօգտորդների ազդեցությունները տարբերվում են որպես նեյրոնային ֆենոտիպի եւ բնապահպանական համատեքստի գործառույթ: Նյարդահեմիայի ամսագիր: 2003; 86: 33-44: [PubMed]
  33. Ֆիորինո DF, Coury A, Phillips AG- ն: Դիատիկ փոփոխությունները միջուկում accumbens dopamine efflux ընթացքում Coolidge ազդեցության տղամարդիկ առնետների. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855: [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG- ն: Սեռական վարքագծի դինամիկացում եւ դոպամինային ուժեղացում, D-Amphetamine- ի առաջացրած վարքագծային սենսիտիզացիայից հետո, արական սաթերի միջուկում: J Neurosci. 1999a; 19: 456-463: [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG- ն: Սեռական առաձգականության սեռական վարքագծի դյուրացմանը, դ-ամֆետամինային վարքագծի զգայունության հետեւանքով: Հոգեբրոֆարմոլոգիա: 1999b; 142: 200-208: [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Սեն Ն, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine եւ Methamphetamine տարբերվում են դոպամինային տրանսպորտային միջոցների վրա Vitro եւ Vivo- ում: Ջ Բիոլ Քեմ: 2009; 284: 2978-2989: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Basolateral amygdala նեյրոնների պայմանավորված պատասխանների կարգավորումը: Ֆիզիոլոգիա և վարք: 2002; 77: 489–493: [PubMed]
  38. Գրանթ Ս, Լոնդոն ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Հիշողության սխեմաների ակտիվացում, կոկային հստակ կոկաինի փափագի ժամանակ: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ Ա. 1996; 93: 12040-12045: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  39. Կանաչ AI, Halkitis PN. Բյուրեղային մետամֆետամին և սեռական հասարակություն քաղաքային գեյ ենթամշակույթում. Ընտրովի հարազատություն Մշակույթ, առողջություն և սեքսուալություն: 2006; 8: 317–333: [PubMed]
  40. Գրիմմ Ջ. Վերականգնման կենդանիների մոդելում առաջնային եւ երկրորդական վարձատրության համապատասխան ճարպիկ միջուկների դիսոցացիա: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2000; 22: 473-479: [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Մովսես Ջ. Հորմոնալ-նյարդային փոխանցման փոխազդեցություններ սեռական վարքագծի վերահսկողության մեջ: Վարքագծային ուղեղի հետազոտություն: 1999; 105: 105-116: [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD- ը: Արական սեռական վարք: Ի: Pfaff DW եւ այլն, խմբագիրներ: Հորմոնների ուղեղը եւ վարքը: Սան Դիեգո, Կալիֆորնիա: Elsevier Science (ԱՄՆ); 2002. pp. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine և serotonin. Ազդեցությունները տղամարդկանց սեռական վարքի վրա: Ֆիզիոլոգիա և վարք: 2004; 83: 291–307: [PubMed]
  44. Իշիկավա Կ, Նիտտա Ա, Միզոգուչի Հ, Մոհրի Ա, Մուրեյ Ռ, Միամոտո Յ, Նոդա Յ, Կիտեյիչի Ք, Յամադա Կ, Նաբեշիմա Տ. Մաթամպեթամինի կամ մորֆինի միասնական եւ կրկնօրինակման ազդեցությունը ռյրային ուղեղում նեյրոգլյան C գենի արտահայտության վրա: Նյարդաբանության ֆակուլտետի միջազգային ամսագիր: 2006; 9: 407-415: [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV- ն: Հիգիենայի տեղադրման նախապատվությունները (CPPs) բարձր կալորիականությամբ «խորտիկի սննդամթերքներին» շաքարախտով գենետիկորեն հակված եւ դիետա-ներազդեցված գիրացման դիմացկուն `նալտրեքսյան շրջափակումին դիմակայելու համար: Ֆարմակոլոգիա Կենսաքիմիա եւ վարքագիծ: 2007; 86: 699-704: [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV- ն: Օպիոիդների հակադրման ազդեցությունը պայմանավորված վայրի նախասիրությունների վրա `խորտիկ կերակուրներով: Ֆարմակոլոգիա Կենսաքիմիա եւ վարքագիծ: 2006; 83: 257-264: [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR: Թմրամիջոցների չարաշահումից առաջացած ճակատամարտային դիսֆունկցիայի հետեւանքով առաջացած իմպուլսիվությունը `պարգեւատրվող խթանների միջոցով վարքի վերահսկման հետեւանք: Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373-390: [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND: Կախվածության նյարդային հիմք `մոտիվացիայի եւ ընտրության պաթոլոգիա: Am J Psychiatry- ն: 2005; 162: 1403-1413: [PubMed]
  49. Քելլի Ա. Հիշողություն եւ կախվածություն. Միասնական նեյրոնային սխեմաներ եւ մոլեկուլային մեխանիզմներ: Նյարդոն: 2004; 44: 161-179: [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG: Հակառակորդի դերերը եւ տղամարդկանց առնետի սեռական վարքագծի հսկողության ներքո առաջացած երիկամային հիպոթալամիկական տարածքը: Եվրոպական նյարդաբանության ամսագիր: 2004; 19: 698-704: [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Կաննաբինոիդները ուժեղացնում են զգայական ուսումնառության պլաստիկությունը `միջնադարյան Amygdala- ի մուտացիաների միջոցով մեդալիալ նախապրածորային բջիջների նեյրոններում: J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468: [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Տես Հ.Տ. Կոկաին-փնտրող վարքագծի վերականգնման խթանումը Դ-ամֆետամինի ներարկումից հետո բազոլարյան Amygdala- ում: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2003; 28: 1721-1729: [PubMed]
  53. Լիթ Բ. Կրկնվող ազդեցությունները ուժեղացնում են, այլ ոչ թե նվազեցնում են ամֆետամինի, մորֆինի եւ կոկաինի հատուցումը: Psychopharmacology (Berl) 1989; 98: 357-362: [PubMed]
  54. Լյու Յու, Սաչս Բ.Դ., Salamone JD: Սեռական ռեակցիայի սեռական վարքագիծը ռադիոհաճախականության կամ դոպամինի կորուստի հետեւանքով ճարպային անոթների մեջ: Pharmacol Biochem Behav- ը: 1998; 60: 585-592: [PubMed]
  55. Լորայր DS, Ռիոլո Ջի, Մատուսյեվիչ Լ, Հալլ Էմ. Կողային Hypotalamic Serotonin- ը խանգարում է միջուկի ուղեղին դոպամին. Սեռական պատկանելության հետեւանքները: J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652: [PubMed]
  56. Լումլի Լա, Հալլ Է. D1- ի հակաօդանիստի եւ սեռական փորձի ազդեցությունը կուլտուրայի առաջացնող Fos- նման immunoreactivity վրա medial preoptic միջուկում: Ուղեղի հետազոտություն: 1999; 829: 55-68: [PubMed]
  57. Martinez I- ը, Paredes RG- ը: Միայն ինքնուրույն ճաշացնող զույգը պարգեւատրվում է երկու սեռերի առնետներում: Horm Behav. 2001; 40: 510-517: [PubMed]
  58. Մակլաֆլին Ջ, Տես Հ. Դորորոմեդիական նախածրագրային բջիջների եւ բազոլարյան ամիգդալայի սելեկտիվ անջատումը առնվազն առաձգական է, առնետների մոտ կոկաինի որոնման ձգձգված պահվածքի վերականգնումը: Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 57-65: [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Սեռական վարքագծի դյուրացումը տղամարդկանց առնետում, նախկինում մորֆինի համակարգային ներարկումներով զուգակցված խթանիչների առկայության դեպքում: Ֆարմակոլոգիա Կենսաքիմիա եւ վարքագիծ: 1990; 35: 367-372: [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Մետամֆետամինի պարգեւատրման կարգը, Արտանետումների ազդանշանի կարգավորվող Kinase 1 / 2 / ets-Like Gene-1 ազդանշանային ուղիով, Dopamine NIDA- Հետազոտական ​​զեկույց Series: Methamphetamine abuse and addiciton. 2006 NIH Հրապարակման համարը 06-4210 [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG: Ամրապնդողի վերագնահատում և պայմանավորված վայրի նախապատվություն: Ֆիզիոլոգիա և վարք: 1997; 61: 1–5: [PubMed]
  62. Pfaus JG: Սեռական ցանկության ուղիները: Սեռական բժշկության ամսագիր: 2009; 6: 1506-1533: [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ- ն: Սեռական վարքագծի հոգեֆարմարաբանությունը: Բլում FE, Kupfer DJ, խմբագիրներ: Հոգեֆարմարմաբանություն. Առաջընթացի չորրորդ սերունդը: Նյու Յորք: Raven; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM- ն: Անմիջական վաղ հայտնաբերման հետեւանքները գլխուղեղում `կանանց եւ տղամարդկանց սեռական սեռական խթանման հետեւանքով: Ուղեղի հետազոտությունների տեղեկագիր: 1997; 44: 397-407: [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Կոնդիցիոներներ եւ սեռական վարք: վերանայում: Horm Behav. 2001; 40: 291-321: [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG- ն: Դոպամինային ընկալիչների հակաթաղանթի տարբերակիչ ազդեցությունները տղամարդկանց առնետների սեռական վարքի վրա: Հոգեբրոֆարմոլոգիա: 1989; 98: 363-368: [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Mesolimbic dopamine համակարգը. Չարաշահման թմրանյութերի ուժեղացնող ազդեցության վերջին ընդհանուր ուղին: Նյարդաբանություն և կենսամշակութային ակնարկներ 2006; 30: 215–238: [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM: Սեքսուալ փորձը մշոլիմիկ համակարգում առաջացնում է ֆունկցիոնալ եւ կառուցվածքային պլաստիկություն: Կենսաբանական հոգեբուժություն: 2009- ում:
  69. Ռանալդի Ռ, Փոկոկ Դ, Զեեիկ Ռ, Իմաստուն ՀՀ: D-amphetamine ինքնակառավարման ներգործության պահպանման, չեզոքացման եւ վերականգնման ընթացքում միջուկի ականջի դոպամինի տատանումները: J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109: [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Թմրամիջոցներ եւ սեռական հետեւանքները. Դերի տեսակը եւ սեռը: Հոդվածի նյութերի չարաշահման մասին տեղեկանք: 2002; 22: 103-108: [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC- ը: Սեռական վարքագիծը մեծացնում է արական առնետի նախաբջիջներում արտահայտված արտահայտությունը: Brain Res. 1991; 564: 352-357: [PubMed]
  72. Roop RG, Հոլանդեր RJ, Carelli RM- ն: Ատկամպների գործունեությունը առնետների ջրերի եւ sucrose ամրապնդման բազմակի ժամանակացույցի ընթացքում: Synapse- ը: 2002; 43: 223-226: [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD- ը, Buonocore MH- ը: Մեթաֆֆետամինի չարաշահումների նկատմամբ ուշադիր վերահսկողության եւ ուղեղի մետաբոլիտ մակարդակները: Կենսաբանական հոգեբուժություն: 2007; 61: 1272-1280: [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS: Բյուրեղային մետամֆետամինը եւ խառնաշփոթը տարբերվում են երիտասարդ գեյերի շրջանում անվտանգ սեռի նկատմամբ: Կանադայի հանրային առողջության ամսագիր: 2005; 96: 340-343: [PubMed]
  75. Տես Ռ. Նեյրոնային substrates է պայմանավորված cued relapse է դեղորայքի որոնման վարքագծի. Ֆարմակոլոգիա Կենսաքիմիա եւ վարքագիծ: 2002; 71: 517-529: [PubMed]
  76. Տես Ռ., Ֆուչս ՀՀ, Լեդֆորդ ՍՍ, Մքլաֆլին Ջ. Թմրանյութի կախվածություն, Relapse եւ Amygdala: Նյու Յորքի Գիտությունների Ակադեմիայի տարեգրքեր: 2003; 985: 294-307: [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Առաջնորդվելով ՄԻԱՎ-ով օգտագործվող մետամֆետամինի օգտագործմամբ, տղամարդկանց հետ սեռական հարաբերություն ունեն: Հոդվածի նյութերի չարաշահման մասին տեղեկանք: 2002; 22: 149-156: [PubMed]
  78. Շահամ Յ., Շալեւ Ու, Լու Լ, Դե Վիտ Հ, Ստյուարտ Ջ. Դեղերի վերականգնման վերականգնման մոդել `պատմություն, մեթոդաբանություն եւ խոշոր արդյունքներ: Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20: [PubMed]
  79. Շիպպենբերգ TS, Heidbreder C. Կոշի պայմանավորված վարձատրվող հետեւանքների նկատմամբ զգայունացում. Դեղաբանական եւ ժամանակային բնութագրեր: J Pharmacol Exp Ther- ը: 1995; 273: 808-815: [PubMed]
  80. Շիփպենբերգ TS, Heidbreder C, Lefevour A. Սենսիթիզմ `պայմանավորված մարմարինի պարգեւատրման հետեւանքների վրա. Դեղաբանություն եւ ժամանակային բնութագրեր: Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39: [PubMed]
  81. Սոմալի Ա.Մ., Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. ՄԻԱՎ-ի սեռական ռիսկի վարքագծի կանխատեսումները տղամարդկանց եւ կանանց օգտագործման ներարկման դեղամիջոցի համայնքի նմուշում: ՁԻԱՀ-ը եւ վարքը: 2003; 7: 383-393: [PubMed]
  82. Ամերիկայի ավագ դպրոցի աշակերտների օգտագործումը եւ սեռական ռիսկի վարքագիծը. Ազգային ռիսկի վարքագծի հետազոտության արդյունքներ: Կանխարգելման գիտություն: 2007; 8: 103-113: [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Դոպամինի եւ NMDA- ի ընկալիչների ազդեցությունը կոկաինի միջոցով Fos- ի արտահայտությանը Fischer առնետների ստերիմատում: Ուղեղի հետազոտություն: 2008; 1243: 1-9: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  84. Swanson LW, խմբագիր: Ուղեղի քարտեզներ. Rat ուղեղի կառուցվածքը: Ամստերդամ `Elsevier Science; 1998.
  85. Թենկ CM, Վիլսոն Հ, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM: Սեռական խանգարումներ տղամարդկանց առնետներում. Սեռական փորձի ազդեցությունը պայմանավորված վայրի նախապատվության վրա `կապված է սերմնաժայթքման եւ միջամտության հետ: Horm Behav. 2008 [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, էջեր C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Կոկաինի պարգեւող հատկությունների համար արտանետվող ազդանշանային կարգավորվող kinase կասկադի ներգրավում: J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709: [PubMed]
  87. Valjent E, էջեր C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Addictive եւ ոչ ալկոհոլային դեղամիջոցները առաջացնում են մկնիկի ուղեղի ERK ակտիվացման հստակ եւ կոնկրետ նախշեր: Eur J Neurosci: 2004; 19: 1826-1836: [PubMed]
  88. Վալջենտ Է, Պասկոլի Վ, Սվեննսսոն Պ, Պոլ Ս, Էնսլեն Հ, Կորվոլ Ջ.Ք., Սթիպանովիչ Ա, Կաբոչե Ջ, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA: Սպիտակուցային ֆոսֆատազի կասկադի կարգավորումը թույլ է տալիս կոնվերգենտ դոպամինային եւ գլյուտամատային ազդանշաններ ակտիվացնել ERK- ին striatum- ում: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ Ա. 2005; 102: 491-496: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Դոպամիներգիկ եւ գլյուտամերեգիկ փոխանցման փոփոխությունները վարքագծային սենսիտիզացիայի դրսեւորման եւ արտահայտման մեջ. Նախնական ուսումնասիրությունների քննադատական ​​վերլուծություն: Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99-120: [PubMed]
  90. Veening JG- ը, Coolen LM- ը: Նյարդային ակտիվացում, սեռական վարքից հետո, արական եւ իգական սեռի ուղեղի մեջ: Վարքագծային ուղեղի հետազոտություն: 1998; 92: 181-193: [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ- ն: Բազոլարյաց ամիգդալայի էքսիտոտոքսիկային վնասումը խանգարում է կոկաինի որոնման վարքի ձեռքբերմանը ամրապնդման երկրորդ կարգի ժամանակացույցով: Հոգեբրոֆարմոլոգիա: 1996; 127: 213-224: [PubMed]
  92. Իմաստուն ՀՀ: Կախվածության նյարդաբանությունը: Ներկայիս կարծիքը նյարդաբիոլոգիայում: 1996; 6: 243-251: [PubMed]