Բնական եւ դեղորայքային պարգեւատրման ակտեր ΔFosB- ի հետ որպես սովորական միջնորդի (2013) ընդհանուր նյարդային պլաստիկության մեխանիզմների վերաբերյալ:

Այս ուսումնասիրությունը ուսումնասիրել է սեռական պարգևի ազդեցությունը DeltaFosB- ի և DeltaFosB- ի ազդեցությունը սեռական վարքի և պարգևի վրա: Պարզվել է, որ ստանդարտ մոլեկուլային փոփոխությունները, որոնք հայտնի են թմրամոլության հետ կապված, նույնն են, ինչ տեղի են ունենում սեռի հետ կապված: Այլ կերպ ասած, DeltaFosB- ը զարգացել է սեռական խթանիչների համար, սակայն թմրանյութերը խլում են հենց այդ նույն մեխանիզմը: Դրանով ավարտվում է բանավեճը այն մասին, թե ինչպես են թմրամոլությունը տարբերվում վարքային կախվածությունից, և թե ինչպես վարքային կախվածությունը պարզապես պարտադրանք է (ինչ էլ որ դա նշանակում է): Նույն շղթաները, նույն մեխանիզմները, նույն բջջային փոփոխությունները, նույն հարակից վարքագիծը ՝ չնչին տարբերություններով:

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

FULL ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅՈՒՆ

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ- ն, Laviolette SR- ն, Լեհման Մ, Coolen LM- ը.

Աղբյուր

Անատոմիայի և բջջային կենսաբանության ամբիոն, Շուլիչի բժշկական և ստոմատոլոգիական դպրոց, Լոնդոնի Արևմտյան Օնտարիոյի համալսարան, Օնտարիո N6A 3K7, Կանադա, Միչիգանի համալսարանի մոլեկուլային և ինտեգրացիոն ֆիզիոլոգիայի ամբիոն, Էն Արբոր, Միչիգան ​​48109, Ֆիշբերգի նյարդաբանության և ֆրիդմանի դեպարտամենտ Brain Institute, Mount Sinai Medical School, New York, New York 10029, and Neurobiology and Anatomical գիտությունների և ֆիզիոլոգիայի և կենսաֆիզիկայի բաժանմունքներ, Mississippi University University University, Jackson, Mississippi 39216.

Վերացական

Չարաշահման թմրամիջոցները առաջացնում են նյարդային պրոտեարթության մակարդակը բնական պարգեւի ճանապարհին, մասնավորապես, միջուկի ակունբենսների (NAc), ինչը հանգեցնում է կախվածության վարքագծի զարգացմանը եւ արտահայտմանը: Վերջին փաստերը ցույց են տալիս, որ բնական պարգեւները կարող են հանգեցնել ԱԱՀ-ում նման փոփոխությունների առաջացմանը, ենթադրելով, որ դեղերը կարող են ակտիվացնել պլաստիկության մեխանիզմները, որոնք կիսում են բնական պարգեւները եւ թույլ են տալիս եզակի միջամտել բնական եւ թմրադեղերի պարգեւների միջեւ.

Այս ուսումնասիրության մեջ ցույց ենք տալիս, որ սեռական ողնաշարի սեռական փորձը, երբ հետեւում է սեռական պարգեւի կորստի կարճ կամ երկարատեւ ժամանակահատվածներին, նպաստում է ամֆետամինի պարգեւի բարձրացմանը, որը ցածր դոզայի (0.5 մգ / կգ) amphetamine- ի համար զգայուն պայմանավորված տեղի նախապատվության դրսեւորում է: Ընդ որում, ամֆետամինային բարձրացված առաջընթացի առաջացման, ոչ թե երկարատեւ արտահայտությունը փոխկապակցված է NAc- ի դենդրիտիկ ողնաշարի անցումային աճով: Հաջորդը, ΔFosB- ի սեռական փորձառության գործոնների համար կարեւոր դերակատարում էր ամֆետամինի պարգեւի բարձրացմանը եւ դենդրիտիկ ողնաշարի հետ կապված ավելացմանը, հիմնվելով գերիշխող բացասական պարտադիր գործընկեր ΔJunD- ի վիրուսային վեկտորի գեն փոխանցման վրա: Ավելին, ցուցադրվեց, որ սեռական փորձառությունը, որն առաջացրել է թմրադեղերի բարձրացում, ΔFosB եւ spinogenesis- ը, կախված են NAc- ում համակցված դոպամին D1 ընդունիչի ակտիվացմանը: D1 ընդունիչի դեղագործական շրջափակումը, բայց ոչ D2- ի ընկալիչը, NAc- ում սեռական վարքի ընթացքում ΔFosB ինդուկցիան նվազեցվեց եւ կանխեց աճող սպինոգենեզը եւ զգայուն ամֆետամինային պարգեւը:

TԱյս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ թմրանյութերի չարաշահման եւ բնական պարգեւատրման վարքագիծը գործում է թմրամոլության նկատմամբ խոցելիությունը վերահսկող ընդհանուր մոլեկուլային եւ բջջային մեխանիզմների վրա, եւ այդ աճող խոցելիությունը միջնորդվում է ΔFosB- ի եւ դրա ներքեւի transcriptional թիրախների կողմից:

ներածություն

Բնական պարգեւատրման վարքագիծը եւ դեղերի վարձատրությունը սովորաբար տարածվում են ընդհանուր նյարդային ճանապարհի վրա, mesolimbic dopamine (DA) համակարգում, որտեղ հիմնական դերը գործում է միջուկի ակունքները (NAc)Kelley, 2004): Խախտման թմրանյութերը առաջացնում են նեյրոպլաստիկություն մեսոլիմիկ համակարգում, որը թմրամոլության թմրամիջոցներից թմրամիջոցների նկատմամբ անցումային դեր է խաղում (Hyman եւ այլն, 2006; Kauer եւ Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen եւ այլն, 2010; Koob եւ Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Մամելին եւ Լյուսերը, 2011). Ենթադրվում է, որ դեղերը եւ բնական պարգեւները չեն ակտիվացնում նույն նեյրոնները mesolimbic համակարգում, եւ դրանով իսկ այդ դեղերը բացառապես ակտիվացնում եւ փոխում են այս միացումը (Քեմերոնը եւ Կառելի, 2012). Այնուամենայնիվ, ավելի ու ավելի պարզ է դառնում, որ բնական եւ թմրադեղերի պարգեւները ազդում են mesolimbic համակարգին այնպես, այնպես էլ տարբեր եւ տարբեր ձեւերով, որոնք թույլ են տալիս միջամտել բնական պարգեւի, մասնավորապես, սեքս-պարգեւը, եւ չարաշահման թմրամիջոցների հետեւանքները (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Սեռական վարքագիծը բարձր վարձատրություն է (TENK եւ այլն, 2009),

  • եւ սեռական փորձը առաջացնում է զգայուն թմրամիջոցների հետ կապված վարքագծեր, այդ թվում `խաչաձեւ հիպերտացմանը` ամֆետամինին (Amph) - իջեցված շարժիչային ակտիվություն (Bradley եւ Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • եւ ուժեղացրեց Amph պարգեւը (Pitchers et al., 2010a).
  • Ավելին, սեռական փորձը ներգրավում է նյարդային պլաստիկությունը NAc- ում, որն այնպիսին է, որն առաջացրել է հոգեբանական ազդեցության ազդեցությունը, ներառյալ աճող դենդրիկ ողնաշարի խտությունը (Meisel եւ Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • փոխվել glutamate reseptor թրաֆիկինգ, եւ նվազեցվում է synaptic ուժ prefrontal cortex պատասխանող NAc shell neurons (Pitchers et al., 2012).
  • Վերջապես, սեռական փորձից հեռու մնալու ժամանակահատվածները համարվում են կարեւոր, Amph պարգեւի համար, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), եւ գլյուտամատ ընկալիչի թրաֆիքինգը (Pitchers et al., 2012).

Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ բնական եւ դեղերի վարձատրության փորձառությունները կիսում են նյարդային պլաստիկության ընդհանուր մեխանիզմները, ինչը, իր հերթին, ազդում է թմրանյութերի չարաշահման նկատմամբ խոցելիության վրա:

Ընթացիկ ուսումնասիրության նպատակն էր որոշել բջջային մեխանիզմները, սեռական փորձառության միջով հարուցված միջամտության միջամտությունը, որն իր հերթին նպաստում է թմրամիջոցների բարձրացմանը: Մասնավորապես, ΔFosB- ի արտագրման գործոնի դերը հետազոտվել է, քանի որ այն ներգրավված է ինչպես բնական եւ թմրադեղերի պարգեւների ազդեցության մեջ: (Nestler եւ այլն, 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Հեջդեսը եւ այլք, 2009; Pitchers et al., 2010b). Բացի դրանից, դոպամին D1 ընդունիչների դերը (D1R) սեռական փորձառության մեջ առաջացրած նյարդային պլաստիկության հետազոտման համար ուսումնասիրվել է, քանի որ NAc ΔFosB- ի ինդուկցիան եւ ավելացված ողնաշարի խտությունը հոգեբանական խթանումից հետո արտահայտվում են D1R պարունակող նեյրոնների մեջ (Լի եւ այլն, 2006; Քիմ եւ այլն, 2009) եւ կախված D1R ակտիվացման (Zhang et al., 2002).

Այստեղ մենք օգտագործեցինք ΔFosB, diOlistic մակնշման եւ դեղագործական մանիպուլյացիաների համար գերիշխող-բացասական պարտադիր գործընկերոջ վիրուսային վեկտորի միջնորդավորված արտահայտությունը, փորձելու այն վարկածը, որ սեքսուալ փորձի խաչաձեւ զգայուն ազդեցությունները, որոնք հաջորդում են պարգեւատրման անբավարարությունը Amph- ի բարձրացման վրա, միջնորդվում են D1R- ի կախվածությունը ΔFosB- ի կախվածությունը NAc- ում եւ հետագայում NAc ողնաշարի խտության աճով: Հետազոտության արդյունքում պարզվում է, որ բնական եւ դեղորայքային պարգեւները կիսում են նյարդային պլաստիկության ընդհանուր մեխանիզմները, ΔFosB- ը, որպես կրիտիկական միջնորդ:

Նյութեր եւ մեթոդներ

Կենդանիներ:

Ծխախոտի տղամարդկանց (225-250 g ժամանումից հետո) եւ կանանց (210-220 գ) Sprague Dawley առնետները (Charles River Laboratories) տեղադրվել են Plexiglas cages- ում նույն սեռի զույգերի ընթացքում, փորձերի ընթացքում, ջերմաստիճանի եւ խոնավության կարգավորման եւ 12 / 12 ժամ թեթեւ / մութ ցիկլը սննդի եւ ջրի ազատ հասանելիությամբ: Ամուսնալուծությունների համար աշակերտ գործընկերները օվարիակոմիզացված էին եւ ստացան տարանջատող իմպլանտներ, որոնք պարունակում էին 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) եւ 500 μg progesterone ներարկման (0.1 մլ քնջութի յուղով, Sigma-Aldrich) 4 ժամ փորձարկումից առաջ: Բոլոր ընթացակարգերը հավանության են արժանացել Արեւմտյան Օնտարիոյի համալսարանի եւ Միչիգանի համալսարանի Կենդանիների խնամքի եւ օգտագործման կոմիտեների կողմից եւ համապատասխանեցվել Կանադայի կենդանիների խնամքի եւ ազգային ինստիտուտների առողջապահական ուղեցույցներին, որոնք ներգրավված են ողնաշարավոր կենդանիների հետազոտության մեջ:

Սեռական վարքագիծ:

Ծաղկավաղի նիստերը տեղի են ունեցել վաղ մութ փուլում (մութ շրջանի սկիզբից հետո, 2- ից մինչեւ 6 ժամ), մաքուր լուսավորության ներքո, մաքուր փորձարկման խցերում (60 × 45 × 50 սմ): Արական առնետները համակցված են 4- ի կամ 5- ի օրգանիզմների զուգավորման ընթացքում: Հինգ սեմինարներ ընտրվեցին, որովհետեւ մենք նախկինում ցույց տվեցինք, որ այս պարադիգմը առաջացնում է սեռական վարքի երկարաժամկետ դյուրացում (Pitchers et al., 2010b), խաչաձեւ սենսիտիզացիան Amph լոկոմոտիվային ակտիվության (Pitchers et al., 2010a) եւ պարգեւը (Pitchers et al., 2010a): Ցնորմալությունը ընտրվել է որպես յուրաքանչյուր զուգավորման նիստի վերջնական կետ, քանի որ մենք նախկինում ցույց տվեցինք, որ դա կարեւոր է սեռական փորձի ազդեցության համար Amph locomotor sensitization (Pitchers et al., 2010a), որը չի առաջացել, երբ կենդանիներին թույլատրվում էր առանց կանանց սեռական հարաբերություն ունենալ զուգընկերոջ հետ: Սեռական վարքագծի պարամետրերը (այսինքն `առաջին լեռը, ինտրոմյացիան եւ զառամյալությունը, ինչպես նաեւ միկրոտնտեսության եւ ինտրոմիացիաների գաղտնիությունը) արձանագրվել են նախկինում նկարագրված (Pitchers et al., 2010b): Բոլոր փորձերի համար սեքսուալ փորձ ունեցող խմբերը համապատասխանում էին սեռական վարքագծի (զույգերի ընդհանուր քանակի եւ յուրաքանչյուր զուգավորման նիստի ընթացքում զզվացման համար գաղտնիությունը): Հինգերորդ զրույցից հետո տղամարդիկ մնացին նույն սեռական գործընկերների հետ եւ թույլ չտվեցին խնայել 1- ի, 7- ի կամ 28- ի սեռական անբավարարության ժամանակահատվածներում: Կենդանիները, որոնք սեռական միամիտ են մնացել, վարվել են եւ տեղակայված են նույն սենյակներում, ինչպես սեռական փորձառու տղամարդիկ: Բացի այդ, միամիտ զննումները տեղադրվեցին մաքուր թեստային խցերում, մեկ ժամ շարունակ 5 օրվա ընթացքում, առանց մուտքի կանանց:

ΔFosB արտահայտությունը:

Կենդանիները խորապես վիրավորված էին (նատրիումի պենտոբարբալիտը, 390 մգ / կգ, ip) եւ խեժով ներծծվում է 50 մլ 0.9% շիճուկով, որին հաջորդում է 500% paramoraldehyde (Sigma-Aldrich) 4 մ ֆոսֆատ բուֆերում (PB) կետը եւ DR հակադրիչ փորձերը: Հանգույցները հեռացվեցին եւ կցվեցին 0.1 ժամը նույն սենյակային ջերմաստիճանում, այնուհետեւ պահվում է 1 ° C- ում 4% sucrose եւ 20% նատրիումի azide 0.01 մ PB- ով: Դոկտոր դոկտորանտի փորձերի համար ուղեղների հեռացվեցին եւ կիսեցին սագիտալ առանցքի երկայնքով: Կեսը պահվում էր PB- ում եւ օգտագործվում DiOlistics- ի համար, իսկ մյուսը մշակվել է ΔFosB- ի համար: Կորոնային հատվածները (0.1 μմ) կտրված էին սառեցման microtome (Microm H35R) հետ, որոնք հավաքվել են չոր զուգահեռ շարքում, cryoprotectant լուծույթում (400% sucrose եւ 30% ethylene glycol in 30 մ PB) եւ պահվում է -0.1 ° C- ում: Ազատ լողացող հատվածները լայնորեն լվացվում էին 20 մ PBS- ով, pH 0.1- ով, incubations- ի միջեւ, եւ բոլոր քայլերը սենյակային ջերմաստիճանում էին: Բաժինները ենթարկվել են 7.35% H2O2 (10 րոպե) եւ ինկուբացիոն լուծույթ (1 ժամ, PBS պարունակող 0.1% BSA, Fisher եւ 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich): Այնուհետեւ բաժինները inkubated գիշերում pan-FosB Rabbit պոլիկլոնալ հակամարմին (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), նախկինում վավերացված (Perrotti եւ այլոք, 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b) Pan-FosB հակամարմինը բարձրացվել է FosB- ի և ΔFosB- ի կողմից կիսված ներքին շրջանի դեմ և նախկինում բնութագրվել է `ΔFosB բջիջները հատուկ պատկերացնելու համար այս ուսումնասիրության մեջ օգտագործված ժամանակային կետերում (գրգռումից հետո 1 դ)Perrotti եւ այլոք, 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b): Հետագայում բաժիններն ինկուբացվեցին բիոտինով համակցված այծի հակա-նապաստակ IgG- ի (1 ժամը, 1: 500- ը PBS- ում, Վեկտորի լաբորատորիաներում), avidin-biotin-horseradish peroxidase- ում (1 h, ABC էլիտա, 1: 1000 է PBS- ում, Վեկտորային լաբորատորիաներում) , իսկ 0.02% 3,3'-դիամինոբենցիդին տետրային հիդրօքսիդի (10 րոպե, Sigma-Aldrich) 0.02% նիկել սուլֆատ 0.1 մ 2-ում ջրածնի պերօքսիդով (0.015%): Բաժինները տեղադրվեցին Superfrost պլաստիկե սալիկների վրա (Fisher) եւ լաբորատորիաներով dibutyl phthalate kylene- ով:

ΔFosB-IR- ի բջիջների թվերը հաշվարկվել են NAc շերտում եւ միջուկում վերլուծության ստանդարտ տարածքներում (400 × 600 μմ), ինչպես նախկինում նկարագրված է (Pitchers et al., 2010b): Երկու բաժիններ հաշվարկվել են ըստ մեկ ենթաշրջանի, միջինում մեկ կենդանու: Ժամանակի փորձի ժամանակ ΔFosB-IR- ի բջիջները թվարկված էին որպես հստակ վերահսկողության խմբի հին փոփոխություն համապատասխան ժամանակի կետում եւ համեմատել յուրաքանչյուր ենթաշրջանի համար փորձառու եւ միամիտ խմբերի միջեւ յուրաքանչյուր անհատական ​​ժամանակային կետում, օգտագործելով չհամապատասխանող t թեստեր, որոնք կարեւոր նշանակություն ունեն p <0.05 ΔJunD-AAV և DR հակառակորդների փորձերում օգտագործվել են համապատասխանաբար երկկողմանի կամ միակողմանի ANOVA և Holm – Sidak մեթոդը: Բացի այդ, ΔFosB-IR բջիջները հաշվարկվել են կռնակի խոռոչում (վերլուծության տարածք ՝ 200 × 600 մկմ), անմիջապես կռնակի NAc- ին և կողային փորոքին հարակից, DR անտագոնիստ փորձի բոլոր կենդանիների մեջ: Միակողմանի ANOVA և t թեստերը օգտագործվել են խմբերի միջեւ համեմատելու համար:

DiOlistics- ը:

Ժամանակի եւ ΔJunD վիրուսային վեկտորի փորձի համար, առնետները ներծծվում էին 50 մլ աղիով (0.9%), այնուհետեւ `500 մլ 2% paraformaldehyde 0.1 մ PB- ով: Մոնտաժված հատվածները (100 μm coronal) օգտագործվել են vibratome (Microm) եւ 0.1 սմ-ով պահված բաժիններ, 0.01% նատրիումի azide- ով 4 ° C- ում: Վիտոպոլի մասնիկների (1.3 մմ տրամագծով, Bio-Rad) ծածկույթը lipophilic carbocyanine dy DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) հետ կատարվել է նախկինում նկարագրվածForlano եւ Woolley, 2010): DiI-coated վոլֆրամի մասնիկները 160-180 psi- ում հյուսվածքի մեջ են հայտնաբերվել Helios Gene Gun համակարգով (Bio-Rad) 3.0 μm պոռթկումի չափի (BD Biosciences) ֆիլտրով եւ թույլատրվում է տարածել նեյնանային մեմբրանների միջոցով 0.1 մ PB- ում 24 ժամ, մինչ թեթեւ պաշտպանված է 4 ° C- ում: Այնուհետեւ շերտերը կցվեցին 4% paraformaldehyde- ում PB- ի համար 3 հ սենյակի ջերմաստիճանում, լվացվեց PB- ում եւ տեղադրվեց շրջանակային կնքված պալատներում (Bio-Rad), գելվատոլով, որը պարունակում է հակաօքսիդիչ նյութ 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 մգ / մլ, Սիգմա-Ալդրիխ) (Lennette, 1978).

DiI-labeled neurons օգտագործվել են օգտագործվում Zeiss LSM 510 մ կոնֆոկալ մանրադիտակ (Կարլ Զեիսս) եւ հելիում / նեոնային 543 nm լազերային: ՅՈՒՆՈՒՆՔ-ԱԱՎ եւ Դր. Հակադրիչ փորձերում, յուրաքանչյուր կենդանու համար, 2-5 նեյրոններ յուրաքանչյուր NAc ենթաշրջանում կամ շերտում (տեղակայման վայրերում, այդ թվում `կողմնային կարրիկլների եւ նախնական կոմիսարիատի) օգտագործվել են որպես տարածաշրջանի ողնաշարի քանակականության համար երկրորդ կարգի դեղձի նկատմամբ հետաքրքրություն: Յուրաքանչյուր նեյրոնի համար 2-4 dendrites վերլուծվել են 40-100 μմ ընդհանուր dendritic երկարությունը չափելու համար: Dendritic հատվածները գրավել են 40 × ջրի սուզման օբյեկտ օգտագործելով 0.25 μm ընդմիջումներով z-axis- ը եւ 3D- ի պատկերը վերակառուցվել է (Zeiss) եւ անցել deconvolution (Autoquant X, Media Cybernetics) օգտագործելով adaptive (կույր) եւ տեսական PSF պարամետրը, ինչպես առաջարկվել է ծրագրային ապահովման. Ողնաշարի խտությունը գնահատվել է Imaris ծրագրային փաթեթի Filament մոդուլով (տարբերակ 7.0, Bitplane): Դենդրիկ ողնաշարի թվերը արտահայտվել են 10 μմ-ով, յուրաքանչյուր նեյրոնի միջին, իսկ հետո `յուրաքանչյուր կենդանու համար: Վիճակագրական տարբերությունները որոշվել են երկկողմանի ANOVA- ների օգտագործմամբ սեքսուալ միամիտ եւ փորձառու կենդանիների ժամանակային շարքերի փորձի ժամանակ (գործոններ `սեռական փորձառություն եւ NAc ենթաշրջան) եւ ΔJunD փորձարկումում (գործոններ` սեռական փորձառություն եւ վիրուսային վեկտոր) եւ մեկ - ANOVA- ն դոկտորանտանտ փորձարկումում: Խմբային համեմատությունները կատարվել են Հոլմ-Սիդակ մեթոդով `կարեւոր նշանակությամբ p <0.05:

Պայմանավորված տեղադրության նախապատվություն:

CPP փորձարարական դիզայնը նույնն էր, ինչ նախկինում նկարագրված էր (Pitchers et al., 2010a(Amph; Սիգմա-Ալդրիխ, ազատ բազայի հիման վրա հաշվարկված 0.5 մգ / մլ / կգ ք.), օգտագործելով անաչառ եռանկյունային ապարատի (Med Associates) եւ անաչառ նախագծման միջոցով, զույգացված պալատում եւ աղբավայրում, չբացահայտված պալատում այլընտրանքային օրերի ընթացքում եւ կատարվում է լուսային փուլի առաջին կեսին: Վերահսկիչ կենդանիները ստացվում են երկու պալատներում:

CPP- ի միավորները հաշվարկվել են յուրաքանչյուր կենդանու համար, քանի որ հետադարձ թեստի ընթացքում նախընտրական փուլում զույգացված պալատում ծախսված ժամանակը (վայրկյանում): Միակողմանի ANOVAs- ը եւ Holm-Sidak մեթոդը օգտագործվել են ժամանակային կետերի փորձերի խմբերը համեմատելու համար: Չհաջողվեց t փորձություն, որը նշանակված է p <0.05-ն օգտագործվել է Naive-Sal- ի և Naive Amph- ի համեմատության համար `ժամանակի կետի փորձի յուրաքանչյուր ժամանակային կետի, և ΔJunD փորձի յուրաքանչյուր վիրուսային վեկտորի բուժման ընթացքում: Timeամանակի փորձի ընթացքում միակողմանի ANOVA- ներն ու Հոլմ-Սիդակ մեթոդը օգտագործվել են սեռական փորձառություն ունեցող խմբերը (Exp-Sal, 7 d Exp Amph և 28 d Exp Amph) և չզույգվածները համեմատելու համար: t փորձարկվել է 2 միամիտ խմբերի համեմատելու համար: Երկկողմանի ANOVA- ն եւ Holm-Sidak- ի մեթոդը օգտագործվել են DR- ի հակագաղանթի փորձի բոլոր խմբերը համեմատելու համար: Երկու անհաջող t փորձարկվել են Naive-Sal- ի եւ Naive Amph- ի խմբերը համեմատել յուրաքանչյուր վիրուսային վեկտորի բուժման վիճակի հետ (GFP կամ ΔJunD), քանի որ տվյալները շատ փոփոխական են ΔJunD խմբերի համար ANOVA վերլուծության համար: Բոլոր նշանակման մակարդակները սահմանվեցին p <0.05:

Վիրուսային վեկտոր փորձեր:

Արական ողնաշարերը ստերեոտաքսիկ ապարատներում (Kopf Instruments) տեղադրվել են ketamine (87 մգ / մլ / կգ, ip) եւ xylazine (13 մգ / մլ / կգ տոննա) հետ, եւ ստացել են միկրոօրգանիզմներ, որոնք ներառում են ռեկոմբինատորի adeno- ի հետ կապված վիրուսային վեկտորների կոդավորում GFP միայն (կանաչ լույսի ցերեկային սպիտակուց) կամ ΔJunD (ΔFosB- ի գերիշխող բացասական պարտադիր գործընկերը) եւ GFP- ն, NAc- ում (կոորդինատները, AP + 1.5, ML ± 1.2- ից bregma, DV -7.6- ից գանգից), 1.5- ի ծավալով μl / կիսագնդում, 7 րոպե, օգտագործելով Hamilton ներարկիչ (Harvard Apparatus): ΔJunD- ը նվազեցնում է ΔFosB- միջնորդավորված transcription- ի կողմից ΔFosB- ի հետ մրցունակորեն heterodimerizing եւ դրանով կանխարգելելով ΔFosB- ի AP-1 տարածաշրջանին թիրախ գեների խթանող շրջաններում (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b): Չնայած ΔJunD- ն կապում է ΔFosB- ի բարձր մոտեցման հետ, հնարավոր է, որ ΔJunD- ի դիտարկված ազդեցությունները կարող են միջնորդվել այլ AP-1 սպիտակուցների հակադրմամբ: Այնուամենայնիվ, պարզվում է, որ ΔFosB- ը փորձարկված պայմաններում արտահայտված գերակշռող AP-1 սպիտակուցն է (Pitchers et al., 2010b): 3- ի եւ 4 շաբաթվա ընթացքում կենդանիները ստացան 4- ի հաջորդական զրույցների ընթացքում սեռական փորձառություն ստացան կամ միամիտ էին մնացել 4 խմբերի ստեղծման համար `սեռական միամիտ GFP, սեռական փորձառություն GFP, սեռական միամիտ ΔJunD եւ սեռական փորձառու ΔJunD: Սեռական փորձը բաղկացած էր 4 հաջորդական զուգավորման նիստից: Կենդանիները փորձարկվել են CPP- ի եւ diOlistics- ի համար: Ներարկման վայրերի ստուգումը կատարվել է նախկինում նկարագրված (Pitchers et al., 2010b): NAc բաժինները (coronal, 100 μm) իմպուլս են մշակված GFP- ի համար (1: 20,000, նապաստակ anti-GFP հակամարմին, Invitrogen): Վիրուսի տարածումը հիմնականում սահմանափակվում է NAc- ի շերտավոր մասի հետ `լրացուցիչ տարածություն ստանալու համար:

D1R / D2R հակադեոնտիստներ:

Արական առնետները արատավորվել են ներծծող ներարկումների միջոցով (0.1 մլ / կգ) ketamine (87 մգ / մլ) եւ xylazine (13 մգ / մլ) եւ տեղադրվել ստերեոտաքսիկ ապարատի (Kopf Instruments): Երկակի 21-gauge ուղեցույցի cannulas (պլաստմասսա One) իջեցվել է դեպի NAC է AP + 1.7, ML ± 1.2 է bregma; -6.4 DV գանգից եւ ապահովված է ատամնաբուժական ակրիլով, հավատարիմ մնալով գանգի մեջ տեղադրված երեք պտուտակին: Կենդանիները ամեն օր վարվել են 2 շաբաթվա վերականգնման ժամանակահատվածում ներարկումների համար: Տղամարդիկ առնետները ստացան D4R հակաօգտորդ R (+) SCH-1 հիդրոքլորիդ (Sigma-Aldrich), D23390 ընդունիչ (D2R) հակաօդոնիստ S- (միկրոօրգանիզմներ) - Eticlopride hydrochloride- ը (Sigma-Aldrich) լուծարվել է ստերիլ շիլային (2%, յուրաքանչյուր 0.9 μg 10 μL յուրաքանչյուր կիսագնդի մեջ, լուծվել 1% saline), կամ saline (0.9 μl մեկ կիսագնդի), 1.0 հոսքի արագությամբ μl / րոպե 1.0 րոպե միջակայքում, որը հաջորդում է 1 րոպե, ներարկիչի քնաբերով `թմրամիջոցների տարածման համար: Այս ներարկման ծավալը ներծծում է ինչպես հիմնական, այնպես էլ շերտը, քանի որ 1 μl- ի infusions- ը սահմանափակվում է shell կամ հիմնական ստորաբաժանումներով (Laviolette եւ այլն, 2008): Դոզանները հիմնված էին նախորդ ուսումնասիրությունների վրա, ցույց տալով, որ այս կամ ավելի ցածր դեղաչափերը ազդում են դեղամիջոցի կամ բնական պարգեւատրման վարքագծի վրա (Laviolette եւ այլն, 2008; Roberts եւ այլոք, 2012): Վերահսկիչ տղամարդիկ սեռական միամիտ են մնացել, սակայն ստացվում են ներս-NAc շնչառություն, նախքան դատարկ տեստային վանդակում տեղադրումը, 4- ի ամենօրյա վարման նիստերի ընթացքում: Վերջնական զուգակցման կամ վարման նիստից մեկ շաբաթ անց տղամարդիկ փորձարկվել են Amph CPP- ի եւ ողնաշարի եւ ΔFosB վերլուծության համար: Այլ փորձերի փոխարեն, չորս նիստից չօգտագործման համար ընտրվել է կրկնակի infusions- ի պատճառված ԱՀԿ-ի չափից մեծ վնասը եւ այդպիսով թույլ է տալիս ողնաշարի եւ ΔFosB վերլուծության համար: Իրոք, վնասը ակնհայտ չէր, եւ ախտահանման եւ ΔFosB- ի քաղցկեղով տառապող կենդանիների վերլուծությունը ցույց տվեց, որ նախորդ փորձերի մեջ ոչ ներշնչված խմբեր: Երկկողմանի ANOVA եւ Holm-Sidak մեթոդը նշանակված է p <0.05-ն օգտագործվել է սեռական փորձի հետևանքով սեռական վարքի դյուրացումը որոշելու համար:

Արդյունքներ

Սեռը փորձառու ենթադրյալ ΔFosB- ի վերափոխումը երկարատեւ է

Առաջին հերթին, որոշվում էին ΔFosB- ի արտահայտման մեջ սեռական փորձառության ենթարկված փոփոխությունների, NAc- ի դենդրիտիկ ողնաշարի եւ Ամֆ-ՔՊՊ-ի միջեւ եղած ժամանակային փոխհարաբերությունները, մասնավորապես սեռական պարգեւներից կարճ եւ երկարատեւ ժամանակահատվածներից հետո (7 կամ 28 դ): Նախկինում ցույց տվեց, որ 5- ի օրգանիզմների սեռական փորձառությունը հանգեցրեց ΔFosB- ի կուտակմանը, որն ընդգրկում էր mesolimbic համակարգում, մասնավորապես, NAc- ում (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b): Այս անցյալ ուսումնասիրություններում ΔFosB մակարդակը սեռական վարվելուց հետո չափվել է 1 d- ի մեջ, եւ հայտնի չէ, արդյոք ΔFOSB կուտակումը պահպանվել է երկարատեւ պարգեւատրումից հրաժարվելուց հետո: Սեռական փորձառու տղամարդիկ perfums են 1- ի, 7- ի կամ 28- ի դերը 5- ի օրիգինալ համաժամանակյա հանդիպումներից հետո, որի ընթացքում տղամարդիկ համակցված են մեկ զզվանքով: Սեռական միամիտ վերահսկողությունը կատարվել է նույն ժամանակահատվածում, երբ 5- ի ամենօրյա բեռնաթափման նիստերի վերջնական արդյունքը: Ագրոսկրերի եւ միջուկի ΔFosB-IR բջիջների քանակը զգալիորեն գերազանցում էին սեռական միամիտ վերահսկողությունը բոլոր ժամանակային կետերում (Նկ. 1A, shell; 1 դ, p = 0.022; 7 դ, p = 0.015; Նկ. 1Bհիմնական; 1 դ, p = 0.024; 7 դ, p <0.001; 28 դ, p <0.001), բացառությամբ NAc թաղանթի 28 d ձեռնպահ մնալուց հետո (p = 0.280): Այսպիսով, ΔFosB- ի վերափոխումը շարունակվում է առնվազն 28 դ օրվա ընթացքում սեռական փորձից հետո ձեռնպահ մնալուց:

Նկար 1.     

Նկար 1.     

Սեռական փորձը հանգեցրեց ΔFosB-IR բջիջների քանակի անհապաղ եւ կայուն աճին: NAc shell- ում ΔFosB-IR- ի բջիջների թվի փոփոխություն (A) եւ հիմնական (B) սեռական փորձառությամբ (սեւ) կենդանիներ սեռական միամիտ (սպիտակ)n = 4 յուրաքանչյուր խումբ): Տվյալները խմբային նշանակությունը ± SEM են: *p <0.05, էական տարբերություն ՝ համեմատած միամիտ վերահսկիչների հետ: Միամիտ 1 դ պատկերների ներկայացուցիչ (C), Exp 1 դ (D), Exp 7 դ (E) եւ Exp 28 դ (F): ա, նախորդ կոմիսար: Չափման գիծ, ​​100 μմ:

Դենդրիկ ողնաշարի սեռական փորձառությունը առաջացրած աճը անցողիկ է

Pitchers et al. (2010a) նախկինում հայտնել է Golgi- ի կիրառման մեթոդները, որոնք սեքսուալ փորձը հաջորդում է 7 դ, բայց ոչ 1 դ, պարգեւատրումից հրաժարվելը զգալիորեն բարձրացրել է dendritic ճյուղավորումը եւ NAc- ի միջուկային նեյրոնների վրա դենդրիտային թեքերի քանակը (Pitchers et al., 2010a): Այստեղ, spinogenesis է սեռական միամիտ եւ փորձառու տղամարդկանց էին քննության կամ 7 d կամ 28 d հետո վերջնական mating նիստին. Ներկայացված արդյունքները, օգտագործելով diOlistics մակնշման մեթոդը, հաստատեցին, որ սեռական փորձը, որը հաջորդում է 7- ի սեռական անբավարարության ժամանակաշրջանում, ավելացրել է դենդրիտիկ ողնաշարի թվերըF(1,8) = 9.616, p = 0.015; Նկ. 2A-C- ը): Մասնավորապես, NAc- ի շերտում եւ միջուկում զգալիորեն մեծացել է դենդրիտիկ կծվածքի քանակը (Նկ. 2A: shell, p = 0.011; հիմնական, p = 0.044): Այնուամենայնիվ, այս աճած ողնաշարի խտությունը անցողիկ էր եւ այլեւս չի հայտնաբերվել 28- ի երկար սեռի անբավարարության ժամանակաշրջանից հետո կամ NAc ենթաբաժնում (Նկ. 2B).

Նկար 2.     

Նկար 2.    

Սեքսուալ փորձը հանգեցրեց NAc- ի դենդրիտային ողնաշարերի քանակի ավելացմանը եւ զգայուն Amph մրցանակաբաշխությանը. A, B, NAc- ի շերտում եւ 7 դի միջուկում դենդրիտային ողնաշարի քանակըA) կամ 28 դ (սեքսուալ միամիտ [սպիտակ] եւ փորձառու [սեւ] կենդանիներ: n = 4 կամ 5): Տվյալները խմբային նշանակությունը ± SEM են: #p <0.05, էական տարբերություն ՝ համեմատած միամիտ վերահսկիչների հետ: C, Naive 7 d- ի եւ Exp 7 d խմբերի ներկայացուցիչների դենդրիտային հատվածները, որոնք օգտագործվում էին ողնաշարի խտության համար: Չափման գիծ, ​​3 μմ: DՀետազոտության ընթացքում ամուսնական սենյակում (Amph կամ saline) ծախսվող ժամանակի գումարը, սեռական միամիտ (սպիտակ) կամ փորձառու (սեւ) կենդանիների համար նախատեստի (CPP) գնահատման արդյունքում, փորձարկվել է կամ 7 d կամ 28 d վերջնական զուգակցումից կամ բեռնաթափման նիստ: Naive-Sal (7- ից հետո բեռնաթափման; n = 8), Naif Amph (7- ից բեռնաթափումից հետո; n = 9), Exp-Sal (կենդանիների համակցված խմբերը փորձարկվում են 7- ի կամ 28 d- ից հետո) n = 7), 7 դ Exp Amph (7 d զուգակցումից հետո; n = 9), եւ 28 d Exp Amph (28 d հետո զուգավորում; n = 11): Սալի խմբերն ստացան Sal- ի երկու պալատների հետ միասին: *p <0.05, էական տարբերություն `համեմատած սեռական փորձառություն ունեցող ֆիզիոլոգիական լուծույթը:

Սեքսի փորձը հարստացված զգայուն Amph պարգեւը երկարատեւ է

Մենք նախկինում ցույց տվեցինք, որ սեռական փորձը, որը հետեւում է 7-10 d- ից, հանգեցրել է Amph պարգեւի ուժեղացմանը (Pitchers et al., 2010a): Մասնավորապես, սեռական փորձառու կենդանիները զգալի պայմանավորված տեղ նախապատվություն են առաջացրել (AMP) ցածր դոզայի համար (0.5 կամ 1.0 մգ / կգ), որոնք չեն առաջացնում CPP- ի սեռական միամիտ վերահսկում: Ընթացիկ ուսումնասիրությունը հաստատել եւ ընդլայնվել է այս նախորդ արդյունքները, ցույց տալով Amph- ի բարձրացումը սեռական կենդանի կենդանիների համար, այնպես էլ 7 դ- ի եւ 28- ի սեռական անբավարարության ժամանակաշրջանից հետո (Նկ. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016): Մասնավորապես, սեռական կենդանի կենդանիները կամ 7- ի կամ 28- ի դադարեցման ժամանակահատվածը Amph-paired- ի պալատում զգալիորեն ավելի մեծ ժամանակ է անցկացրել հետպատերազմյան ժամանակահատվածում, համեմատած սեռական փորձառական բացասական վերահսկողության հետ, որը ստացվել է երկու պալատներումՆկ. 2D: Exp-Sal- ն ընդդեմ 7 d Exp- ի AMPH, p = 0.032; vs 28 d AMPH- ը, p = 0.021): Նախկինում ստացված արդյունքները հաստատելով, սեռական միամիտ կենդանիները Post-test- ի ընթացքում Amph-paired- ի պալատում ավելի շատ ժամանակ չէր ծախսել եւ նախապատվություն չուներ սեռական միամիտ շաքարի վերահսկման խմբի (Նկ. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔFosB- ի գործունեությունը կարեւոր է սեռական փորձի վրա ազդող զգայուն Amph պարգեւի համար

Արդյունքները մինչ օրս ցույց են տալիս, որ սեքսուալ փորձը NAc neurons- ի ΔFosB- ի երկարատեւ կուտակումն առաջացրեց Amph պարգեւատրման հետ:. Որոշել, թե արդյոք ավելացված ΔFosB- ի գործունեությունը կարեւոր է Amph- ի բարձրացման համար, ΔJunD, ΔFosB- ի գերիշխող եւ բացասական պարտադիր գործընկերը, որը ճնշում է ΔFosB- միջնորդավորված transcription (Winstanley et al., 2007), գերազանցապես արտահայտվել է NAc- ի վիրուսային վեկտորի միջնորդավորված գենային փոխանցման միջոցովՆկ. 3A,B): Amph CPP- ի թեստերի արդյունքները ցույց են տվել, որ ΔFosB- ի ակտիվացման ձգձգումը, արտահայտելով ԱՀԴ-ում NAc- ում, կանխել է սեռական փորձի եւ 7- ի սեքսի պարգեւատրման ազդեցությունը Amph- ի բարձրացման վրա: Սեռական փորձառու ΔJunD կենդանիները Amph- ի համար զգալի CPP- ի չեն ձեւավորել եւ չեն տարբերվում սեռական միամտորեն ΔJunD կենդանիներից (Նկ. 3B): Ի տարբերություն սեռական փորձառություն ունեցող GFP- ի վերահսկող կենդանիների, Amph- ի համար CPP- ն ձեւավորվել է, ինչը նշանակալիորեն ավելի մեծ CPP- ի գնահատական ​​է, համեմատած սեռական միամտորեն GFP- ի վերահսկողությունների հետ (Նկ. 3B, p = 0.018).

Նկար 3.    

NAc- ում ΔFosB- ի ակտիվացումը դանդաղեցրեց արգելափակված զգայուն ԱՄՀ-ի պարգեւի եւ սեռական կենդանի կենդանիների NAc թեքերի քանակի ավելացման համար:. A, GFP արտահայտության ներկայացուցիչների պատկերները երեք կենդանիների կողմից, որոնք ընդունում են կրկնակի (ձախ), միջանկյալ (միջին) եւ մեծ (աջ) ներարկման վայրերը նկարագրող միջուկային accumbens- ներում ուղղվող ռեկոմբինատիկ adeno- ի հետ կապված վիրուսային-ΔJunD ներարկում: ac, նախորդ կոմիսարիա; LV, կողային խցան: Չափման գիծ, ​​250 μմ: B, Վիրուսի տարածման ամենատարածված վայրերի եւ օրինակների սխեմատիկ պատկերացում: Բոլոր կենդանիների մեջ GFP- ն հայտնաբերվել է ռեակցիայի մեջ, սակայն տարածվածքը հիմնականում փոփոխական էր: C, Amph-paired- ի պալատում անցկացված ժամանակահատվածի գումարը հետադարձ թեստի ժամանակ, նվազագույնը կանխարգելիչ (CPP գնահատական) `սեռական միամիտ (սպիտակ) եւ փորձառու (սեւ) կենդանիների համար, որոնք ստացել են GFP- ի կառավարման վեկտորի ներարկում (Naive, n = 9; Exp- ը, n = 10) կամ ΔJunD վեկտորը (Naive, n = 9; Exp- ը, n = 9). D, Սեռական փորձառու GFP- ի եւ ΔJunD- ի դենդրիտիկ հատվածների ներկայացուցիչների պատկերները օգտագործվում են ողնաշարի խտության չափման մեջ: Չափման գիծ, ​​3 μմ: E, Սեռական միամիտ (սպիտակ) եւ փորձառու (սեւ) կենդանիներ, որոնք ստացել են GFP- ի կառավարման վեկտորի կամ ΔJunD վեկտորի ներարկումը: Տվյալները խմբային նշանակությունը ± SEM են: *p <0.05, էական տարբերություն ՝ համեմատած միամիտ վերահսկիչների հետ: #p <0.05, զգալի տարբերություն GFP փորձառու հսկիչներից:

ΔJunD overexpression- ի զսպող ազդեցությունները սեռական փորձի ձեռքբերման ժամանակ չէին սեռական վարքի խաթարման արդյունք: ԱՀԴ-ի արտահայտումը նախկինում ցուցադրվել է սեռական փորձից հետո կանխարգելելու սեռական վարքագծի դյուրացումը:Pitchers et al., 2010b): Իրոք, սա հաստատվել է ընթացիկ փորձի մեջ: GFP- ի վերահսկող կենդանիները կարճատեւ լատացումները ցուցադրում էին լեռը, ինտրոմացիան եւ զառանցումը, եւ չորրորդ օրը անընդմեջ թեստերի ընթացքում ավելի քիչ մուկներ եւ ներթափանցումը, համեմատած առաջին օրվանիցԱղյուսակ 1): Ի հակադրություն, ΔJunD- ներարկված կենդանիները չեն ցուցաբերել զգալիորեն ավելի կարճ լիդերներ լեռան կամ միջամտության կամ ցածր թվերի միավորների քանակի չորրորդ օրը, համեմատած առաջինի հետ: Այսպիսով, ԱՔՀ-ի ներարկումները ողողում են սեռական փորձի հետեւանքները: Այնուամենայնիվ, GFP- ի եւ ΔJunD-infused խմբերի միջեւ համակցված տուբերկուլյոզի միջեւ որեւէ զուգակցման պարամետրերի միջեւ որեւէ նշանակություն չուներ, որոնք ցույց էին տալիս, որ ΔJunD- ի ինֆուսացիայի ազդեցությունները սեռական փորձի վրա ազդող Amph CPP- ի սինթեզավորումն այն չէ, հարազատ փորձԱղյուսակ 1).

Դիտեք այս աղյուսակը.     

Աղյուսակ 1.    

Սեռական վարքի պարամետրերը սեռական փորձի ձեռքբերման ժամանակ խմբերի կողմից, որոնք ստացել են GFP- ի կամ ΔJunD-արտահայտող վիրուսային վեկտորների ինֆեկցիաներըa

ΔFosB- ը կարեւոր դեր է խաղում սեքսուալ փորձի առաջացման բարձրացման համար

ΔFosB- ի գործունեությունը պահանջվում էր նաեւ սեքսուալ փորձից հետո NAc նեյրոնների ավելացված ողնաշարի խտության եւ 7- ի սեքսի պարգեւատրումից հրաժարվելու համար: (Նկ. 3C,D): ԿԳԿ-ի համար վերը նկարագրված կենդանիների NAc- ի ողնաշարի վերլուծության համար երկկողմանի ANOVA- ն ցույց տվեց ինչպես սեռական փորձի (F(1,34) = 31.768, p <0.001) և վիրուսային վեկտորի բուժում (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), ինչպես նաեւ փոխազդեցության (F(1,34) = 10.651, p = 0.005): Մասնավորապես, սեռական փորձառություն ունեցող GFP- ի վերահսկող կենդանիները ավելի շատ թվով NAc գոտիներ են ունեցել, քան սեռական միամիտ ԳՖՀ-ի վերահսկողությունըՆկ. 3D: p <0.001), հաստատելով մեր նախորդ հայտնագործությունը (Pitchers et al., 2010a): Ի տարբերություն սեռական փորձառու ΔJunD կենդանիները, զգալիորեն տարբերվում էին սեռական միամտորեն ΔJunD խմբից եւ զգալիորեն ցածր էին սեռական փորձառությամբ GFP- ի վերահսկողության կենդանիներիՆկ. 3D: p <0.001): Այսպիսով, NAc- ում ΔJunD արտահայտությունն արգելափակեց սեռական փորձի և պարգևատրման ձեռնպահ մնալու ազդեցությունը NAc սպինոգենեզի վրա:

D1R- ի հակառակորդը արգելափակում է սեռական փորձը, որն առաջացնում է ΔFosB- ի վերափոխումը

Որոշելու համար, թե արդյոք D1R կամ D2R ակտիվացումը NAc- ում զուգակցում է սեռական փորձառության պատճառով, ΔFosB կարգավորումը եւ sensitized Amph CPP- ը, կենդանիները ստացել են կամ D1R կամ D2R հակաօգտագործիչի (կամ աղցանի) տեղական ինֆուսացիաները, 15- ի յուրաքանչյուրի համար մինչեւ 4 ժամ ամենօրյա հաջորդական զուգավորումները: Կարեւորն այն է, որ ոչ D1R- ը, ոչ D2R- ի հակաօդային ճառագայթները ներխուժում են NAc- ի ազդեցությունը սեռական վարքագծի արտահայտման կամ արտահայտման վրա,Նկ. 4Դ Ֆ): Նմանապես, D1R- ի կամ D2R- ի հակադրությունը չի խոչընդոտում սեռական փորձի սեռական փորձառության բարդույթներին, քանի որ բոլոր խմբերը ցույց տվեցին սեռական վարքի դյուրացմանը, որը վկայում է 4- ի օրերի համեմատ ավելի ցածր սեռի օրգանիզմների օրինակի համեմատ 1 (Նկ. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Սալ, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001):

Նկար 4.    

NAc- ում ներարկված դոպամինային ընկալիչ հակաբորբոքիչները չեն ազդել սեռական վարքի վրա: Coronal NAc- ի բաժիններ (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2- ից bregma- ից), որոնք ցույց են տալիս, որ բոլոր կենդանիների համար ներգրավված NAC ներարկումներ: Կաննուլները երկկողմ էին, բայց ներկայացված էին միակողմանիորեն բոլոր կենդանիների (Naive-Sal, սպիտակ, n = 7; Exp-Saline; մուգ մոխրագույն, n = 9; Exp D1R Ant, բաց մոխրագույն, n = 9; Exp D2R Ant, սեւ, n = 8): ac, նախորդ կոմիսարիա; LV, կողային խոզանակ; CPu, caudate-putamen: Լեռան լեռը (D), ներթափանցման գաղտնիությունը (E), եւ ցնցումային լճացումը (F) բոլոր սեռական փորձառու խմբերի համար (Saline, սպիտակ, D1R Ant, մոխրագույն, D2R Ant, սեւ): Տվյալները ներկայացնում են ± SEM: *p <0.05, նշանակալի տարբերություն 1-ին և 4-րդ օրվա միջև բուժման ընթացքում:

NAc 7 d- ի վերջին NAc ինֆուզիոնից եւ զուգավորումից կամ վարման նիստից հետո ΔFosB-IR բջիջների քանակի վերլուծությունը ցույց տվեց, որ երկու NAc shell- ի խմբերի միջեւF(3,29) = 18.070, p <0.001) և միջուկը (F(3,29) = 10.017, p <0.001): Նախ, ֆիզիոլոգիական լուծույթով ներթափանցված հսկողության սեռական փորձը առաջացրեց ΔFosB- ի զգալի վերակարգավորում `համեմատած սեռական միամիտ հսկողության հետ (Նկ. 5A, shell p <0.001; Նկ. 5Bհիմնական, p <0.001), վերը նշված արդյունքները հաստատող: D1R- ի, բայց ոչ D2R- ի հակադրությունը կանխեց կամ թուլացրեց ΔFosB- ի այս վերակարգավորումը: NAc- ի թաղանթում D1R անտագոնիստը, որը բուժել է սեռական փորձառություն ունեցող տղամարդիկ, ցույց չի տվել ΔFosB-IR բջիջների աճ, համեմատած սեռական միամիտ հսկողության հետ (Նկ. 5A: p = 0.110), եւ ΔFosB արտահայտությունը զգալիորեն ցածր էր սեռական փորձառությամբ ստացված սեռական տղամարդկանցՆկ. 5A: p = 0.002): NAc- ի հիմքում, D1R- ի հակադրությունը մասնակի ազդեցություն ունեցավ. ΔFosB- ը զգալիորեն ավելացել է D1R- ով հակաօգտագործված տղամարդկանց համեմատ `միատեսակ աղիների վերահսկողության (Նկ. 5B: p = 0.031), սակայն այս վերափոխումը զգալիորեն ցածր էր սեռական փորձառությամբ ստացված արյան շաքարախտովՆկ. 5B: p = 0.012): D2R հակագոնիստի բուժումը չի ազդել ΔFosB զորակոչի վրա, քանի որ սեռական փորձառու տղամարդկանց, ովքեր ստացել են D2R հակաօգտագործիչ, զգալիորեն ավելի մեծ քանակությամբ ΔFosB-IR բջիջներ են, համեմատած միաեղ աղիների վերահսկողությանՆկ. 5A: shell, p <0.001; Նկ. 5Bհիմնական, p <0.001) և D1R հակառակորդով բուժված տղամարդիկ (Նկ. 5A: shell, p <0.001; Նկ. 5Bհիմնական, p = 0.013) եւ չի տարբերվում սեռական փորձառու շնչեղի տղամարդկանցից:

Նկար 5.     

Նկար 5.     

NAX- ի D1R- ի արգելափակումը հարստացնում է սեռական փորձառու կենդանիների NAc- ի ΔFosB-IR բջիջների քանակի աճը: NAc shell- ում ΔFosB-IR- ի բջիջների թվի փոփոխություն (A) եւ հիմնական (B) սեռական փորձառությամբ (սեւ) կենդանիներ սեռական միամիտ (սպիտակ) վերահսկողության համեմատ (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8): Տվյալները խմբային նշանակությունը ± SEM են: *p <0.05, էական տարբերություն ՝ համեմատած միամիտ վերահսկիչների հետ: #p <0.05, զգալի տարբերություն `համեմատած աղակալված և D2R մրջյուն փորձառու կենդանիների հետ: Նաիվ Սալի պատկերների ներկայացուցիչ (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) եւ Exp D2R Ant (F): ա, նախորդ կոմիսար: Չափման գիծ, ​​100 μմ:

D1R- ի կամ D2R- ի հակաօգտագործողների պոտենցիալ տարածումը վերահսկելու համար դորալիստական ​​ստիատում, ΔFosB արտահայտությունը վերլուծվել է անմիջապես հարավային մասում եւ հարավային կարրիկլին հարող տարածքում, քանի որ հոգնածության խանգարումներով եւ opiates- ով ΔFosB- ի ինդուկցիան կախված է D1R- ից գործունեություն (Zhang et al., 2002; Muller եւ Unterwald, 2005): Սեքսուալ փորձը մեծացրեց ΔFosB-ir բջիջների քանակը, աղիներով վարված տղամարդկանց մեջ ցրված ստերիմատում (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), հաստատելով մեր նախորդ զեկույցը (Pitchers et al., 2010b): Ավելին, ոչ D1R, ոչ D2R հակաօդային ճառագայթների ներթափանցումը NAc- ի ազդեցության սեռի փորձառության մեջ, որը առաջացրել է ΔFosB- ն, dorsal striatum- ում (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 անլար բջիջներ, Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir բջիջները; p <0.001 համեմատ Naive-Sal հսկողության հետ): Այս հայտնագործությունները ենթադրում են, որ անտագոնիստ թուրմերի տարածումը հիմնականում սահմանափակվում էր NAc- ով:

D1R հակառակորդը NAc- ի կողմից արգելափակում է Amph- ի պարգեւատրումը

D1R- ի արգելափակումը NAc- ում զուգավորման ընթացքում արգելափակում է սեռական փորձը, նպաստել Amph- ի մրցանակին, փորձարկվել է 7- ի վերջին NAc ինֆուզիայից հետո եւ զուգավորում թեստ (F(3,29) = 2.956, p = 0.049): Սեռական փորձառու կենդանիները, որոնք ստացվում են NAC- ում ողնաշարի նիստերի ընթացքում, Ամֆ-զույգացված պալատում զգալիորեն ավելի շատ ժամանակ են ծախսել սեռական միամիտ տղամարդկանցՆկ. 6A, p = 0.025), հաստատելով արդյունքները: Ի տարբերություն սեռական փորձառություն ունեցող կենդանիների, որոնք ստացել էին intra-NAc D1R հակաօգտագործիչը զուգավորումից հետո, Amph- ի համար չի ձեւավորվում CPP- ի: Նրանք չեն տարբերվում սեռական միամիտ վերահսկողությունից եւ զգալիորեն քիչ ժամանակ են անցկացնում Amph-paired- ի պալատում, համեմատած աղի (Նկ. 6A: p = 0.049) կամ D2R հակառակորդ (Նկ. 6A: p = 0.038) վարակված սեքսուալ փորձառու տղամարդիկ: D2R հակադիդրային ներարկումները չեն ազդել Ամֆ պարգեւի բարձրացման վրա, քանի որ սեռական կենդանի կենդանիներ, NAc D2R հակաօդային ճառագայթների ներարկումները զգալիորեն ձեւավորվել են Amph-CPP- ով `համեմատած միանգամայն աղիքային շերտերիՆկ. 6A: p = 0.040) եւ D1R հակաօգտագործող փորձառու կենդանիներ (Նկ. 6A: p = 0.038) եւ չի տարբերվում սեռական փորձառու շնչեղի տղամարդկանցից:

Նկար 6.     

Նկար 6.     

NAX- ի D1 ընդունիչները արգելափակում են սենսացիոնացված Amph պարգեւը եւ սեռական կենդանի կենդանիների աճող դենդրիտիկ ողնաշարերը: A, Amph-paired- ի պալատում անցկացրած ժամանակահատվածի գումարը հետադարձ թեստի ժամանակ, նախաքննական (CPP միավոր, վայրկյան) սեռական միամիտ (սպիտակ, n = 6) եւ փորձառու (սեւ) կենդանիներ, որոնք ստացվում են աղի (n = 7), D1R հակառակորդ (n = 9) կամ D2R հակառակորդ (n = 8): Տվյալները խմբային նշանակությունը ± SEM են: *p <0.05, զգալի տարբերություն ՝ համեմատած միամիտ աղակալված հսկողության հետ: #p <0.05, զգալի տարբերություն D1R մրջյունի փորձառու կենդանիներից: B, Դենդրիտիկ ողնաշարերի քանակը (մեկ 10 μմ) սեռական միամիտ (սպիտակ, n = 7) եւ փորձառու (սեւ) կենդանիներ, որոնք ստացվում են աղի (n = 8), D1R հակառակորդ (n = 8) կամ D2R հակառակորդ (n = 8): Տվյալները խմբային նշանակությունը ± SEM են: *p <0.05, զգալի տարբերություն ՝ համեմատած միամիտ աղակալված հսկողության հետ: #p <0.05, զգալի տարբերություն փորձառու աղի հսկիչներից:

D1R- ի հակաօգտագործող բուժումը արգելափակում է սեռական փորձը, որը հանգեցնում է NAc spinogenesis- ին

Նույն կենդանիների NAc- ի ողնաշարի խտության վերլուծությունը ցույց է տվել, որ D1R- ի ակտիվացումը ամուսնության ընթացքում պահանջվում է սեռական փորձից հետո աճող NAc ողնաշարի խտության համար եւ 7 դ սեռի պարգեւատրումից հրաժարվելու համար (Նկ. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001): Մասնավորապես, սեռական փորձառություն ունեցող ֆիզիոլոգիական լուծույթը և D2R- ի հակառակորդ կենդանիները ունեցել են ողնաշարի զգալիորեն ավելի մեծ քանակ, համեմատած սեռական միամտությամբ աղակալող հսկողության հետ (Նկ. 6B: p <0.001) հաստատելով մեր նախորդ արդյունքները (Pitchers et al., 2010a) եւ GFP- ի վերահսկողության վիրուսային վեկտորների հետ հայտնաբերված արդյունքները: Ի տարբերություն սեռական փորձառու D1R- ի հակաօգտագործիչ-թունավոր կենդանիները չեն տարբերվում սեռական միամիտ աղեստամոքսային շերտի վերահսկողությունից (Նկ. 6B): D2R հակաօգտագործիչի ինֆուզիոն մասնակի ազդեցություն է ունեցել, քանի որ D2R վարակված կենդանիները ցույց են տվել զգալիորեն ցածր ողնաշարի խտությունների,Նկ. 6B: p = 0.02), բայց զգալիորեն ավելի բարձր թվով կծվածներ սեռական միամիտ շաքարի վերահսկողության եւ D1R- ի հետ կապված փորձառու տղամարդկանցp <0.001; Նկ. 6B): Այսպիսով, D1R- ի արգելափակումը NAc- ում զույգերի միջեւ արգելափակում էր սեռական փորձի հետեւանքները եւ պարգեւատրման ակտը NAc spinogenesis- ում:

Քննարկում

Ընթացիկ ուսումնասիրության ընթացքում ցույց տվեցինք, որ բնական եւ դեղորայքային պարգեւների միջեւ խաչմերուկում են, երբ բնական պարգեւը հետեւում է արգելքների ժամանակին: Մասնավորապես, մենք ցույց տվեցինք, որ սեռական վարքի հետ կապված փորձը, որին հետեւում է 7- ի կամ 28- ի դադարից, հանգեցնում է Amph պարգեւի ուժեղացմանը. Այս եզրակացությունները նմանություններ են ունենում թմրամոլության ինկուբացիայի մեջ չարաշահման թմրամիջոցներից հեռացման ժամանակահատվածի հաստատված դերը:Lu եւ այլն, 2005; Թոմաս եւ այլն, 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Բացի այդ, ԱՀ-ում բնական ագրեսիվությունը ΔFosB- ն կարեւոր է քաղցկեղի սինթեզման հետեւանքների համար բնական պարգեւների անբավարարության վրա հոգեբանական խրախուսման վրա, պոտենցիալով պարգեւատրման ժամանակահատվածում NAc- ում սպինոգենեզի միջոցով: Մենք ցույց տվեցինք, որ սեքսուալ փորձից հետո ԱԱ-ում Ֆոսբի կուտակումը երկարատեւ է եւ կախված է զուգավորման ընթացքում NAX D1R- ի ակտիվությունից: Իր հերթին, այս D1R- ի միջնորդավորված ΔFosB- ի վերափոխումը ԱԱԱ-ում ցույց տվեց, որ կարեւոր է Ամֆի համար բարելավված պարգեւատրման եւ ԱՀԿ-ի աճող ողնաշարի խտության համար, չնայած սեռական փորձի այս արդյունքները կախված են սեռական պարգեւից տառապող ժամանակահատվածից (Pitchers et al., 2010a): Վերջապես, մենք ցույց տվեցինք, որ NAc spinogenesis- ը կարող է նպաստել զգայուն Amph պարգեւի կարճաժամկետ արտահայտության սկզբնական զարգացմանը, սակայն ոչ կարեւոր է դեղերի բարձրացման շարունակական արտահայտման համար, քանի որ NAc- ի աճող ողնաշարի խտությունը ժամանակավոր էր եւ դիտվում է 7 դ- ից հետո, սակայն ոչ թե 28 դ, ձգձգման ժամանակաշրջան:

Երկար ժամանակ հայտնի է դարձել, որ դոպամինը ՆԱՍ-ում թողարկվում է բնական պարգեւատրման վարքագծի, այդ թվում `սեռական վարքի ընթացքում: Խթանող կանանց ներդնումից հետո, NAc- ում արտազատվող dopamine- ն աճում է եւ մնում բարձրացված զուգավորման ընթացքում (Fiorino et al., 1997). Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ ամուսնության ընթացքում դոպամինային ռեֆեկտորների հակաբորբոքիչները ներգրավելը NAc- ին չի ազդել սեռական վարքի առաջացման կամ կատարման վրա, որը համահունչ է այն հասկացությանը, որ դոպամինը չի ներգրավված վարձատրության վարքագծի արտահայտման մեջ, սեռի հետ կապված տոնակատարությունների խթանման համար (Բերիր եւ Ռոբինսոն, 1998): Իրոք, սեռական պարգեւի կանխատեսումները առաջացնում են նեյրոնների ակտիվացում, mesolimbic dopamine պարգեւավճարների համակարգում, այդ թվում `վենտրալային tegmental տարածքում dopaminergic բջիջները եւ դրանց թիրախը, NAc (Բալֆուր եւ այլք, 2004). Կրկնվող սեռական վարքը հանգեցնում է ΔFosB- ին NAc- ում, որը, իր հերթին, միջնորդում է սեռական վարքի փորձը հիմնավորված ուժեղացմանը (Pitchers et al., 2010b). Ընթացիկ արդյունքները ցույց են տալիս, որ զուգավորումն իջեցված ΔFosB կարգավորումը, իրոք, կախված է D1R ակտիվացմանը NAc- ի զուգակցման ընթացքում: Այս հայտնագործությունը համապատասխանում է նախորդ ուսումնասիրություններին, ցույց տալով, որ կրկնվող հոգեբանական խթանումը մշտապես ավելացել է ΔFosB- ի NAc- ով միջին ցողունային նյարդերը, որոնք արտահայտում են D1R (Լի եւ այլն, 2006; Քիմ եւ այլն, 2009), եւ որ ΔFosB- ի վերափոխումը կախված է D1R ակտիվացման (Zhang et al., 2002). Բացի դրանից, զգայուն դեղամիջոցների արձագանքները, որոնք սովորաբար դիտվում են թմրամիջոցների փորձառու կենդանիների մեջ, կարող են արտադրվել նախնական թմրանյութերի ազդեցության բացակայությամբ, D1R- ի ΔFosB- ի overexpression- ի կողմից, որը արտահայտում է նեյրոնները ստիատում (Kelz եւ այլն, 1999): Տինչպես նաեւ բնական եւ թմրադեղերի պարգեւները մեծացնում են ΔFosB- ը NAc- ում, D1R- կախված մեխանիզմով, որպեսզի գնահատի վարձատրության վարքագիծը:

Ավելին, ներկայիս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ը բնական պարգեւատրման փորձի եւ հոգեբանական խրախուսանքի միջեւ խաչմերուկացման կարեւորագույն միջնորդն է: Ինչպես նշվեց, ԱԱ-ում ՖՕԲ-ի գործունեությունը նախկինում ենթարկվել է թմրամիջոցների զգայուն արձագանքման, քանի որ ԱՀ-ում ΔFosB գերբնակեցումը զգայուն է կոկայինի շարժիչի ակտիվացումը նախապես սուր կամ կրկնվող կառավարումից հետո (Kelz եւ այլն, 1999), ավելացնում է զգայունությունը կոկաինը եւ մորֆին CPP- ին (Kelz եւ այլն, 1999; Zachariou et al., 2006) եւ առաջացնում է ինքնուրույն կոկաինի ցածր դոզաններիColby եւ այլն, 2003): Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում D1R- ի կամ ΔFosB- ի գործունեության շրջափակումը Ամֆի պարգեւատրման սինթեզավորումն արգելող սեռական փորձի փոխանակման ժամանակ:

Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ Ամֆի պարգեւատրման եւ NAc spinogenesis- ի զգայունության համար պահանջվում է սեռական պարգեւից ձեռնպահ մնալ: Մենք ենթադրում ենք, որ ΔFosB- ն այս անբավարար ժամանակահատվածում ազդում է նեյրոնային ֆունկցիայի վրա, փոխելով գետային գենային արտահայտությունը `առաջացնելով սպինոգենեզը եւ փոփոխում է սինագնսային ուժը. Իրոք, NAc- ում ΔFosB- ի ինդուկցիան արգելափակում է զուգավորումների ընթացքում կանխարգելված աճի ողնաշարի խտությունը ԱԱՀ-ում, որը հայտնաբերվել է պարգեւներից հրաժարվելուց հետո: Ավելին, D1R հակառակորդի ներարկումը NAC- ի մեջ յուրաքանչյուր զուգավորման նիստից առաջ կանխվեց սեքսուալ փորձը `իջեցրած ΔFosB- ի աճը եւ հետագայում աճող ողնաշարի խտությունը:

ΔFosB- ն transcriptional գործոն է, որը կարող է հանդես գալ որպես transcriptional activator կամ repressor, ազդելու մի շարք թիրախ գեների արտահայտությանը, որոնք կարող են ազդել ոսկրային խտության եւ սինապտիկ ուժի վրա NAc- ում (Nestler, 2008): Ավելի կոնկրետ, ΔFosB- ն ակտիվացնում է ցիկլային կախված kinase-5- ը (Bibb եւ այլն, 2001; Կումար եւ այլն, 2005), միջուկային գործոն κ B (NF-κB) (Ռուսո եւ այլն, 2009b), եւ GluA2 ենթաբաժանումը գլուտամատ AMPA ընկալիչների (Vialou et al., 2010) եւ rշտապում է անմիջապես վաղ գենի c-fos- ի գրառումը (Pitchers et al., 2010b) եւ հիստոնի մեթիլտանցերազ G9 (Maze եւ այլն, 2010): Գyclic-dependent kinase-5- ն կարգավորում է ցիտոսելային սպիտակուցները եւ նեվիտի աճը (Taylor et al., 2007). Ավելին, ակտիվացնելով NF-κB- ն ավելացնում է դենդրիտիկ ողնաշարի քանակը ԱԱԱ-ում, մինչդեռ NF-κB- ի արգելումը նվազեցնում է բազալտի դենդրիտիկ ոլորերը եւ արգելափակում է կոկաինը-ի աճի տատանումները (Ռուսո եւ այլն, 2009b). Այսպիսով, սեռական պարգեւը մեծացնում է ΔFosB- ը NAc- ում, որը կարող է փոփոխել NAc- ողնաշարի խտությունը մի քանի թիրախների միջոցով (այսինքն `ցիկլային կախված կինազին-5, NF-κB) եւ ընդհանուր հետեւանքը զգայուն է դեղերի վարձատրությունը, ինչպես ենթադրվում էր, Ռուսո եւ այլն: (2009a) կրկնակի կոկաինի գործողությունների համար:

Ընթացիկ ուսումնասիրության մեջ անսպասելի դիտարկումը այն էր, որ ԱՀԿ-ում աճող ողնաշարի խտությունը անցողիկ էր եւ սեռական փորձից հետո այլեւս հայտնաբերվեց 28- ում: Այսպիսով, աճող ողնաշարի խտությունը փոխկապակցված է Amph պարգեւի սկսման հետ եւ կարող է նպաստել զգայուն Amph պատասխանների սկզբնական զարգացման կամ կարճաժամկետ արտահայտությանը: Այնուամենայնիվ, աճող ողնաշարի խտությունը չի պահանջվում զգայուն Amph պարգեւի կայունության համար երկարատեւ հեռացումից հետո: Մենք նախկինում ցույց տվեցինք, որ սեռական փորձը հանգեցնում է կարճատեւ (7, բայց ոչ 28, օրվանից վերջին օրվանից հետո), NC- ի NRDA- ի NR-1 ենթաբաժանորդի ավելացմանը, որը վերածվել է բազային մակարդակներին `երկարատեւ վարձատրության ժամանակահատվածներից հետո (Pitchers et al., 2012). Այս աճը NMDA- ի ընկալիչի արտահայտությունը hypothesized է, որ ցուցադրական սեռից փորձառու induced լուռ սինapses (Huang et al., 2009; Բրաունը եւ այլք, 2011; Pitchers et al., 2012), եւ սեքսուալ փորձի վրա ազդող ողնաշարի աճը ենթադրում է այն հնարավորությունը, որը կախված է NMDA ընդունիչի ակտիվացման վրա (Hamilton et al., 2012).

Վերջում, ընթացիկ ուսումնասիրությունը կարեւորում է թմրամիջոցների վարձատրության խաչմերուկայնացումը բնական պարգեւի (սեռի) եւ դրա կախվածության պարգեւատրումից հրաժարվելու ժամանակ: Ավելին, այս վարքագծային պլաստիկությունը միջնորդեց ΔFosB- ի կողմից D1R ակտիվացման միջոցով NAc- ում: Հետեւաբար, տվյալները ցույց են տալիս, որ վարձատրության փորձից հետո բնական պարգեւի կորուստը կարող է անհատներին խոցելի դարձնել թմրամոլության զարգացմանը եւ այդ աճող խոցելի մեկի միջնորդը ΔFosB- ն է եւ նրա վերգետնյա transcriptional թիրախները:

Հղումներ

  • Հոկտեմբեր ամսին ստացվել է 16, 2012:
  • Վերանայումը ստացել է դեկտեմբեր 12, 2012:
  • Ընդունվեց դեկտեմբեր 23, 2012:

  • Այս աշխատանքը աջակցել է Կանադայի առողջապահական հետազոտությունների ինստիտուտի (LMC), Հոգեկան առողջության ազգային ինստիտուտի (EJN) եւ Կանադայի բնական գիտությունների եւ ճարտարագիտական ​​հետազոտությունների խորհուրդը (KKP եւ LMC): Մենք շնորհակալություն ենք հայտնում դոկտոր Քեթրին Վուլլիին (Northwestern University) `օպտիմալ պիտակավորման տեխնիկայի օգնության համար:

  • Հեղինակները հայտարարում են մրցակցային ֆինանսական շահերի մասին:

  • Նամակագրությունը պետք է ուղղված լինի դոկտոր Լիկ Մ. Քուլենին, Միսիսիպիի բժշկական կենտրոնի ֆիզիոլոգիայի եւ բիֆիզիկայի ֆակուլտետին, 2500 North State Street, Ջեքսոն, MS 39216: [էլեկտրոնային փոստով պաշտպանված]

Սայլակ

  1. ↵
    1. Բալֆուր ME,
    2. Յու Լ,
    3. Coolen LM- ը

    (2004) Սեռական վարքագիծը եւ սեռի հետ կապված բնապահպանական զննումները ակտիվացնում են mesolimbic համակարգը արական առնետներում: Neuropsychopharmacology 29- ը `718-730:

  2. ↵
    1. Բերրիֆ Քերրին,
    2. Robinson TE

    (1998) Ինչ է դոպամինի դերը վարձատրության մեջ. Հեդոնիկ ազդեցություն, պարգեւատրում ուսուցում կամ խրախուսում: Brain Res Brain Res Rev. Ծանուցման տեսակը: Առաջարկների հրավեր 28- ը `309-369:

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Նիշի Ա,
    6. Snyder GL,
    7. Յան Զ,
    8. Սագավա ԶԿ,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Գրենգարդ Պ

    (2001) Քրոնիկ ազդեցության ազդեցությունը կոկաինի վրա կարգավորվում է Cdk5 նեյրոնային սպիտակուցով: բնություն 410- ը `376-380:

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) C-Fos- ի սեռական վարքագծի ներարկումն է միջուկային accumbens- ում եւ ամֆետամինով խթանող շարժիչային ակտիվությունը զգայուն է սեռական սիրային համբույրների նախորդ սեռական փորձով: J Neurosci 21- ը `2123-2130:

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Լի Բր,
    3. Mu P,
    4. Ֆերգյուսոն Դ,
    5. Dietz D,
    6. Օնիշի ՅՆ,
    7. Լին Յ,
    8. Սուսկա Ա,
    9. Իշխանավա Մ,
    10. Huang YH,
    11. Շեն Հ,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Զուկին Ռ.Ս.,
    15. Nestler EJ,
    16. Դոնգ Յ,
    17. Schlüter OM

    (2011) Կոկինային ներթափանցման շարժիչի sensitization- ի համար լուռ սինապսի վրա հիմնված մեխանիզմ: J Neurosci 31- ը `8163-8174:

  6. ↵
    1. Քեմերոն Սմ,
    2. Carelli RM- ն

    (2012) Կոկաինի արգելքը փոխում է միջուկը, որը ներառում է կոկաինի եւ sucrose- ի նպատակային վարքագծի ընթացքում կրակել դինամիկան: Eur J Neurosci 35- ը `940-951:

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Հոփֆ FW,
    3. Bonci A

    (2010) Synaptic plastisite է mesolimbic համակարգում: թերապեւտիկ հետեւանքները նյութերի չարաշահման համար: Անն Նյու Յորքի Ակադ Սի 1187- ը `129-139:

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Ուիսլեր Կ,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW- ն

    (2003) ΔFosB- ի ստերիալալ բջջային տիպի յուրահատուկ գերբնակեցումը խթանում է կոկաինը: J Neurosci 23- ը `2488-2493:

  9. ↵
    1. Ֆիորինո DF,
    2. Կուրի Ա,
    3. Phillips AG- ն

    (1997) Դինամիկ փոփոխություններ միջուկում accumbens dopamine efflux ընթացքում Coolidge հետեւանքով տղամարդիկ առնետների. J Neurosci 17- ը `4849-4855:

  10. ↵
    1. Ֆորլանո Վարչապետ,
    2. Woolley CS- ն

    (2010) Կրծքագեղձի երիկամների նախնական եւ postsynaptic սեռի տարբերությունների քվանտային վերլուծություն: J Comp Neurol- ը 518- ը `1330-1348:

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Բալֆուր ME,
    4. Coolen LM- ը

    (2010a) Խառնել հաճույքները. Թմրամիջոցների սեռական վարքագծի վրա մարդկանց եւ կենդանիների մոդելների ազդեցության վերանայում: Horm Behav 58- ը `149-162:

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Իմաստուն ՀՀ,
    4. Լեհման Մ.Ն.,
    5. Coolen LM- ը

    (2010b) Methamphetamine գործում է subpopulations neurons կարգավորող սեռական վարք արական առնետների. Neuroscience 166- ը `771-784:

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Հել JW,
    6. Պատրիկ Գ.Ն.,
    7. Զիտո Կ

    (2012) Նոր դենդրիտային ողնաշարի ակտիվության կախված աճը կարգավորվում է պրոտասոմի կողմից: Neuron 74- ը `1023-1030:

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Չակավարտի Ս,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB- ի գերբնակեցումը միջուկի մեղեդիների մեջ բարձրացնում է սեռական պարգեւը կանանց սիրահարների համար: Genes Brain Behav 8- ը `442-449:

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Լին Յ,
    3. Mu P,
    4. Լի Բր,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Մարի Հ,
    8. Liu W,
    9. Յան Զ,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Զուկին Ռ.Ս.,
    13. Դոնգ Յ

    (2009) In vivo կոկաինը փորձարկում է լուռ սինաներ: Neuron 63- ը `40-47:

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ- ն

    (2006) Կախվածության նյարդային մեխանիզմներ. Վարձատրության հետ կապված ուսուցման դերը եւ հիշողությունը: Annu Rev Neurosci- ն 29- ը `565-598:

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Կախվածության գլյուտամատյան գեոդոստասի վարկածը: Nat Rev Neurosci 10- ը `561-572:

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC- ն

    (2007) Synaptic պլաստիկություն եւ կախվածություն: Nat Rev Neurosci 8- ը `844-858:

  19. ↵
    1. Քելլի Ա

    (2004) Հիշողություն եւ կախվածություն. Միասնական նեյրոնային սխեմաներ եւ մոլեկուլային մեխանիզմներ: Neuron 44- ը `161-179:

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Ուիսլեր Կ,
    5. Գիլդեն Լ,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Ժանգ Յ.Ջ.,
    9. Մարոտտի Լ,
    10. Ինքն DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Դուման RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ- ն

    (1999) Անթվակիչ գործոնի արտահայտումը ΔFosB ուղեղում վերահսկում է կոկաինի զգայունությունը: բնություն 401- ը `272-276:

  21. ↵
    1. Քիմ Յ,
    2. Թեյլան Մ.Ա.,
    3. Բարոն Մ,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Գրենգարդ Պ

    (2009) Մեթիլֆենիդատով առաջացրած դենդրիտիկական ողնաշարի ձեւավորում եւ ΔFosB արտահայտությունը միջուկի ակամենսների մեջ: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ 106- ը `2915-2920:

  22. ↵
    1. Կոոբ ԳՖ,
    2. Վոլկով Ն

    (2010) Նյարդային կախվածություն: Neuropsychopharmacology 35- ը `217-238:

  23. ↵
    1. Կումար Ա,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Ցանկկովա Ն.Մ.,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Ռուսո Ս.Ջ.,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Ուիստլեր ՔՆ,
    11. Neve RL,
    12. Ինքն DW,
    13. Nestler EJ- ն

    (2005) Chromatin- ի վերամշակումը կոտրատորի մեջ կոկաինը ներգործող պլաստիկության հիմքում ընկած հիմնական մեխանիզմն է: Neuron 48- ը `303-314:

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Լաուզոն NM,
    3. Եպիսկոպոս Ս.Ֆ.,
    4. Sun N,
    5. Թան Հ

    (2008) Դսպամինային ազդանշանների միջոցով D1- ի նման D2- ի նման ընկալիչների միջուկում accumbens- ի միջուկը եւ հակառակորդը տարբերվում են նիկոտինի պարգեւատրման զգայունության: J Neurosci 28- ը `8025-8033:

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Քիմ Յ,
    3. Քիմ Ամ,
    4. Հելմին Կ,
    5. Nairn AC,
    6. Գրենգարդ Պ

    (2006) D1- ի եւ D2 dopamine- ի բաղադրիչները պարունակող միջուկային նեյրոնների մեջ կոկաինի կողմից առաջացած դենդրիտային ողնաշարի ձեւավորում: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ 103- ը `3399-3404:

  26. ↵
    1. Լենեթ Դ

    (1978) Իմունֆլյորեսցենային մանրադիտակի բարելավված մոնտաժային միջավայր: Am J Clin Pathol 69- ը `647-648:

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Հուսով եմ,
    3. Դեմփսեյ Ջ,
    4. Լյու Սի,
    5. Bossert JM,
    6. Շահամ Յ

    (2005) Central amygdala ERK ազդանշանային ուղին կարեւոր է կոկային փափագի ինկուբացիայի համար: Nat Neurosci 8- ը `212-219:

  28. ↵
    1. Մամելին Մ,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptic պլաստիկությունը եւ կախվածությունը. Neuropharmacology 61- ը `1052-1059:

  29. ↵
    1. Լաբիրինթոս I,
    2. Covington HE 3rd- ը,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Ռուսո Ս.Ջ.,
    7. Մեքենավար M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Թարախովսկի Ա,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ- ն

    (2010) Քսան-իռացված պլաստիկության մեջ հիստոնիային methyltransferase G9a- ի կարեւոր դերը: գիտություն 327- ը `213-216:

    1. McCutcheon JE,
    2. Վան X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Մարինելլի Մ

    (2011) Կալցիումի ներթափանցող AMPA ընկալիչները ներկա են ատոմային սենսապին սինապսաներում `կոկաինի ինքնակառավարման երկարատեւ հեռացումից հետո, բայց ոչ փորձարարի կողմից իրականացվող կոկաինը: J Neurosci 31- ը `5737-5743:

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Մուլինզ Ա

    (2006) Սեռական փորձառություն կանանց կրծողներից `բջջային մեխանիզմներ եւ ֆունկցիոնալ հետեւանքներ: Brain Res 1126- ը `56-65:

  32. ↵
    1. Մյուլլեր DL,
    2. Unterwald EM- ը

    (2005) D1 դոֆամինային ընդունիչները մոդուլացնում են ΔFosB- ի ներարկումն առնետի ստրիաթում `պարբերաբար մորֆինային վարվելուց հետո: J Pharmacol Exp Ther- ը 314- ը `148-154:

  33. ↵
    1. Nestler EJ- ն

    (2008) Կախվածության գրգռված մեխանիզմներ. ΔFosB- ի դերը: Philos Trans R Soc Lond Բ Բոլ Սի 363- ը `3245-3255:

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW- ն

    (2001) ΔFosB: կայուն մոլեկուլային փոխարկիչ կախվածության համար: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ 98- ը `11042-11046:

  35. ↵
    1. Օլաուսոն Պ,
    2. Jentsch JD,
    3. Տրոնսոն N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Թեյլոր Ջ

    (2006) ΔFosB -ը ճարպային անկյուններում կարգավորում է սննդամթերքի ամրապնդվող գործիքային վարքագիծը եւ մոտիվացիան: J Neurosci 26- ը `9196-9204:

  36. ↵
    1. Olsen CM- ն

    (2011) Բնական պարգեւներ, նեյրոպլաստիկություն եւ ոչ թմրամոլություն: Neuropharmacology 61- ը `1109-1122:

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Հադիշի Յ,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Մոնտեգգիա Լ,
    6. Դուման RS,
    7. Nestler EJ- ն

    (2004) Խրոնիկ սթրեսից հետո ΔFosB- ի ներդիրը պարգեւատրման հետ կապված ուղեղի կառուցվածքներում: J Neurosci 24- ը `10594-10602:

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Լաբիրինթոս I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Սելլի Դե,
    10. Մարտին Բրյուսելը,
    11. Սիմ-Սելլի Լ,
    12. Bachtell RK,
    13. Ինքն DW,
    14. Nestler EJ- ն

    (2008) ΔFosB- ի ուղեղի հագեցման հստակ օրինաչափություններ `չարաշահման թմրամիջոցների միջոցով: Synapse 62- ը `358-369:

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Բալֆուր ME,
    3. Լեհման Մ.Ն.,
    4. Richtand NM,
    5. Յու Լ,
    6. Coolen LM- ը

    (2010a) Neuroplasticity է mesolimbic համակարգում ներգրավված է բնական պարգեւատրման եւ հետագա վարձատրության abstinence. Բիոլոգիական հոգեբուժություն 67- ը `872-879:

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Լեհման Մ.Ն.,
    7. Coolen LM- ը

    (2010b) ΔFosB- ը միջուկային հեծանիվների մեջ կարեւոր է սեռական պարգեւների ամրապնդման համար: Genes Brain Behav 9- ը `831-840:

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Շմիդ Ս,
    3. Դի Սեբաստիանո ԱՐ,
    4. Վան X,
    5. Laviolette SR,
    6. Լեհման Մ.Ն.,
    7. Coolen LM- ը

    (2012) Բնական պարգեւատրման փորձը փոխում է AMPA- ն եւ NMDA- ի ընկալիչի բաշխումը եւ գործառույթը միջուկային հեծանիվների մեջ: PLoS One 7- ը `e34700:

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Պարկեր ՔԵ,
    4. Childs TE,
    5. Արդյոք MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamine D1 ընդունիչի մոդուլյացիան ճառագայթով accumbens- ի միջոցով նվազեցնում է առնետների անիվի վազքը, որը նախատեսված է բարձր հեռավորության վրա: Physiol Behav- ը 105- ը `661-668:

  43. ↵
    1. Ռուսո Ս.Ջ.,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ- ն

    (2009a) Նյարդրոֆիկ գործոնները եւ կառուցվածքային պլաստիկությունը կախվածության մեջ: Neuropharmacology 56 (Լրացուցիչ 1): 73-82:

  44. ↵
    1. Ռուսո Ս.Ջ.,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Լաբիրինթոս I,
    6. Կրիշնան V,
    7. Renthal W,
    8. Գրահամ Ա,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Կումար Ա,
    16. Քլարկ MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Բարկեր Պ.Ա.,
    21. et al.

    (2009b) Միջուկային գործոն κB ազդանշանային համակարգը կարգավորում է նեյրոնային մորֆոլոգիան եւ կոկաինը: J Neurosci 29- ը `3529-3537:

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Լինչ WJ,
    3. Սանչես Հ,
    4. Օլաուսոն Պ,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Cdk5- ի արգելակումը միջուկի accumbens- ում խթանեցնում է կոկայինի շարժիչ ուժի ակտիվացումը եւ խթանող-motivational հետեւանքները: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ 104- ը `4147-4152:

  46. ↵
    1. Տենկ CM,
    2. Ուիլսոն Հ,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM- ը

    (2009) Սեռական վարձատրություն տղամարդկանց առնետներում. Սեռական փորձառության հետեւանքները պայմանավորված վայրի նախապատվությունների վրա, կապված սերմնաժայթքման եւ միջամտության հետ: Horm Behav 55- ը `93-97:

  47. ↵
    1. Թոմաս Մ.Ջ.,
    2. Kalivas PW,
    3. Շահամ Յ

    (2008) Neuroplasticity է mesolimbic dopamine համակարգում եւ կոկաինի կախվածություն: Br J Pharmacol 154- ը `327-342:

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd- ը,
    5. Dietz DM,
    6. Օնիշի ՅՆ,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd- ը,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Օնիշի Յ.Հ.,
    13. Շ Steiner MA,
    14. Ուորեն Բլ,
    15. Կրիշնան V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ղուզե Ս,
    19. Բերտոն Օ,
    20. Թամմինգա CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB ուղեղի պարգեւատրման սխեմաների միջոցով միջնորդում է սթրեսին եւ հակադեպրեսանտային պատասխաններին: Nat Neurosci 13- ը `745-752:

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Ռիոս Լ,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Չակավարտի Ս,
    6. Կումար Ա,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Քիրք Ա,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Բալենցոս-Գուզման CA

    (2008) ΔFosB- ի ազդեցությունը միջուկի հրամայականների վրա բնական պարգեւատրման հետ կապված վարքագծի վրա: J Neurosci 28- ը `10272-10277:

  50. ↵
    1. Ուերմե Մ,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Գիլդեն Լ,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Բրենե Ս

    (2002) Δ FosB կարգավորում է անիվի վազում: J Neurosci 22- ը `8133-8138:

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Ռուսո Ս.Ջ.,
    9. Գարթ WJ,
    10. Ինքն DW,
    11. Nestler EJ- ն

    (2007) ΔFosB- ի ինդուկցիան ուղեծրային ճարպի միջամտության մեջ միջնորդում է կոկաինը ենթարկվելով ճանաչողական դիսֆունկցիայի հանդուրժողականությանը: J Neurosci 27- ը `10497-10507:

  52. ↵
    1. Wolf ME- ն

    (2010a) Կոկինային ներգրավված նյարդաբաշխության Բերմուդյան եռանկյունը: Թրենդներ Նյարդաբան 33- ը `391-398:

  53. ↵
    1. Wolf ME- ն

    (2010b) DPA- ի եւ կոկաինի կողմից միջուկային ստոմատոլոգիական ակադեմիայի AMPA- ի վերափոխման թրաֆիքինգի կանոնակարգը: Neurotox Res 18- ը `393-409:

  54. ↵
    1. Wolf ME- ն

    (2012) Neuroscience: կոկաինի վարքային ազդեցությունները վերադարձվել են: բնություն 481- ը `36-37:

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Շի HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Շի Ջ,
    11. Epstein DH,
    12. Շահամ Յ,
    13. Լու Լ

    (2012) Հիշողության որոնման-ոչնչացման կարգը, կանխելու թմրամիջոցների խնամքը եւ ռեցիդիվը: գիտություն 336- ը `241-245:

  56. ↵
    1. Զաչարիո Վ,
    2. Բոլանոս CA,
    3. Սելլի Դե,
    4. Theobald D,
    5. Կասիդի պատգամավոր,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Բերտոն Օ,
    9. Սիմ-Սելլի LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Կումար Ա,
    12. Nestler EJ- ն

    (2006) Մորֆինային գործողության մեջ էական դերակատարում ΔFosB- ի համար: Nat Neurosci 9- ը `205-211:

  57. ↵
    1. Ժանգ Դ,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Ժանգ Ջ,
    6. Xu Մ

    (2002) Dopamine D1 ընդունիչը կոկաինը ներած գեն արտահայտության համար կարեւոր միջնորդ է: J Neurochem 82- ը `1453-1464:

Հոդվածներ, հղում կատարելով այս հոդվածին

  • Հնարավոր ներդրումներ Apluisia- ում սինապտիկ պլաստիկության վեպի ձեւի համար, պարգեւատրելու, հիշատակելու եւ քաղցկեղային ուղեղում նրանց դիսֆունկցիաների մասին: Ուսուցում և հիշողություն, 18 սեպտեմբերի 2013 թ., 20 (10) ՝ 580-591

Ամբողջական ուսումնասիրություն - ՔՆՆԱՐԿՄԱՆ ԲԱԻՆ.

Ընթացիկ ուսումնասիրության ընթացքում ցույց տվեցինք, որ բնական եւ դեղորայքային պարգեւների միջեւ խաչմերուկում են, երբ բնական պարգեւը հետեւում է արգելքների ժամանակին: Մասնավորապես, մենք ցույց տվեցինք, որ սեռական վարքի հետ փորձը, որին հաջորդում է 7 կամ 28 դ- ը, ձեռնպահ է մնում, նպաստում է Amph- ի վարձատրության բարձրացմանը:

Այս եզրակացությունները նմանություններ ունեն նման թմրամոլության ինկուբացիայի մեջ չարաշահման թմրամիջոցներից խուսափողական ժամանակաշրջանի հաստատված դերերի հետ (Lu եւ այլն, 2005; Thomas et al., 2008, Wolf, 2010b, 2012, Xue եւ այլն, 2012): Բացի դրանից, բնական պարգեւը նպաստել է ԱԱԱ-ում FosB- ը կարեւոր է քաղցկեղի սենսացիայական ազդեցության համար բնական պարգեւների անբավարարության վրա հոգեբանական խրախուսանքի վրա, պոտենցիալով պարգեւատրման ժամանակահատվածում NAc- ում սպինոգենեզի միջոցով:

Մենք ցույց տվեցինք, որ սեռական փորձից հետո NAA- ում FosB- ի կուտակումը երկարատեւ է եւ կախված է NAc D1R- ի ակտիվացման ընթացքում:. Իր հերթին, այս D1R-միջնորդավորված FosB- ի վերափոխումը ԱԱԱ-ում ցույց տվեց, որ կարեւոր է Ամֆի համար բարձրացված պարգեւատրման եւ ԱՀԿ-ում աճող ողնաշարի խտության համար, չնայած սեռական փորձի այս արդյունքները կախված են սեռական պարգեւից (Pitchers եւ այլն, 2010a): Վերջապես, մենք ցույց տվեցինք, որ NAc spinogenesis- ը կարող է նպաստել զգայուն Amph պարգեւի կարճաժամկետ արտահայտության սկզբնական զարգացմանը, սակայն ոչ կարեւոր է դեղերի բարձրացման շարունակական արտահայտման համար, քանի որ NAc- ի աճող ողնաշարի խտությունը ժամանակավոր էր եւ դիտվում է 7 դ- ից հետո, սակայն ոչ թե 28 դ, ձգձգման ժամանակաշրջան:

Երկար ժամանակ հայտնի է դարձել, որ դոպամինը ՆԱՍ-ում թողարկվում է բնական պարգեւատրման վարքագծի, այդ թվում `սեռական վարքի ընթացքում. Վերականգնվող կնոջ ներդաշնակության արդյունքում, NAc- ում արտազատվող դոֆամինը ավելանում է եւ մնում բարձրանում է զուգավորման ընթացքում (Fiorino et al., 1997): Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ ամուսնության ընթացքում դոպամինային ռեֆեկտորների հակաբորբոքիչները ներգրավելը NAc- ին չի ազդել սեռական վարքի առաջացման կամ կատարման վրա, որը համահունչ է այն հասկացությանը, որ դոպամինը չի ներգրավված վարձատրության վարքագծի արտահայտման մեջ, սեռի հետ կապված տոնակատարությունների խթանման համար (Բերիր եւ Ռոբինսոն, 1998): Իրոք, սեռական պարգեւատրման կանխատեսումները առաջացնում են նեյրոնների ակտիվացում, mesolimbic dopamine պարգեւավճարների համակարգում, այդ թվում `վենտրալային առաջացման տարածքում գտնվող դոպամիներգիկ բջիջները եւ նրանց թիրախը, NAc (Balfour et al., 2004):

Կրկնվող սեռական վարքը induces է FosB է NAc, որն իր հերթին միջնորդում է փորձը հիմնավորված ամրապնդումը սեռական վարքի (Pitchers et al., 2010b): Ընթացիկ արդյունքները ցույց են տալիս, որ զուգավորում-induced. FosB upregulation իսկապես կախված է D1R ակտիվացման NAc ընթացքում զուգավորում: Այս հայտնաբերումը համապատասխանում է նախորդ ուսումնասիրություններին, ցույց տալով, որ կրկնվող հոգեբանամանկավարժությունը մշտապես ավելացել է: FosB- ն NAc- ի միջին ցողունային նեյրոններն արտահայտում են D1R (Lee et al., 2006, Kim եւ այլն, 2009) եւ այդպիսին: FosB կարգավորումը կախված է D1R ակտիվացմանից (Zhang et al., 2002): Բացի դրանից, զգայուն դեղամիջոցների արձագանքները, որոնք սովորաբար դիտվում են թմրամիջոցների փորձառու կենդանիների մեջ, կարող են արտադրվել նախկին դեղերի ազդեցության բացակայության դեպքում, D1R- ի FosB- ի նեյրոններ արտահայտող ստերիմատով (Kelz et al., 1999): Այսպիսով, բնական եւ թմրադեղերի պարգեւները մեծանում են: FosB- ն NAC- ում D1R- կախված մեխանիզմի միջոցով կսպասարկի վարձատրության վարքագիծը:

Ավելին, ներկայիս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ FosB- ը կենսական պարգեւատրման փորձի եւ հոգեբանամիտ պարգեւի միջեւ խաչմերուկացման կարեւորագույն միջնորդն է: Ինչպես նշվեց, FosB- ի գործունեությունը նախկինում ենթարկվել է թմրամիջոցների զգայուն արձագանքման վրա, քանի որ NAA- ում FosB գերբնակեցումը զգայուն է կոկային առաջացրած շարժիչի ակտիվացումից հետո, նախկինում սուր կամ կրկնվող կառավարումից հետո (Kelz et al., 1999), ավելացնում է զգայունությունը կոկաինի եւ morphine CPP- ն (Kelz եւ այլն, 1999, Zachariou et al., 2006) եւ առաջացնում է ինքնակառավարման կոկաինի ցածր դոզաներ (Colby et al., 2003): Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ D1R- ի կամ FossB- ի արգելափակումը NAC- ում Ամուսնության վերացման սեռական փորձի փորձաքննության ընթացքում ամուսնության ընթացքում պարգեւատրվելիս: Tհոր, բնական եւ թմրադեղերի պարգեւները ոչ միայն միեւնույն նյարդային ճանապարհով համախմբում են, նրանք միանում են նույն մոլեկուլային միջնորդներին (Nestler et al., 2001, Wallace et al., 2008, Hedges եւ այլն, 2009; Pitchers et al., 2010b), եւ, հավանաբար, ՆԱ-ի նույն նեյրոններում (Frohmader et al., 2010b), ազդել խրախուսական խթանման եւ երկու տեսակի պարգեւների «ցանկալի» վրա (Բերիր եւ Ռոբինսոն, 1998):

Ընթացիկ ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ Ամֆի պարգեւատրման եւ NAc spinogenesis- ի զգայունության համար պահանջվում է սեռական պարգեւից ձեռնպահ մնալ: Մենք ենթադրում ենք, որ FosB- ն այս անբավարար ժամանակահատվածում ազդում է նեյրոնային ֆունկցիայի վրա, փոխելով գագաթնակետի գենային արտահայտությունը, առաջացնելով սպինոգենեզը եւ փոփոխում է սինապտիկ ուժը: Իսկապես, արգելափակում է FosB- ին NAc- ում զուգավորման ընթացքում խանգարված ողնաշարի խտությունը կանխարգելելուց հետո: Ավելին, iD1R- ի հակառակորդի զուգահեռը, յուրաքանչյուր զուգավորման նիստից առաջ NAC- ն կանխարգելեց սեռական փորձառությունը, որը նպաստեց FosB- ի աճին եւ հաջորդող ողնաշարի խտությանը:. FosB- ն transcriptional գործոն է, որը կարող է հանդես գալ որպես transcriptional activator կամ repressor, ազդելու մի քանի հազվագյուտ թիրախ գեների արտահայտությանը, որոնք կարող են ազդել ոսկրային խտության եւ սինապտիկ ուժի վրա NAc- ում (Nestler, 2008): Ավելի կոնկրետ, FosB- ն ակտիվացնում է ցիկլային կախված kinase-5- ը (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), միջուկային գործոն: B (NF-? B) (Russo et al., 2009b) եւ gluteamate AMPA reseptor- ի GluA2 ենթաբաժինը (Vialou et al., 2010) եւ represses անմիջական վաղ գենի c-fos- ի (Pitchers et al. 2010b) եւ histone methyltransferase G9 (Maze եւ այլն, 2010): Cyclicdependent kinase-5 կարգավորում է ցիտոսելային սպիտակուցների եւ նեյրիտի աճը (Taylor et al., 2007): Ավելին, NF- ը ակտիվացնելը մեծացնում է NAc- ի դենդրիտիկ ողնաշարի քանակը, իսկ NF- ի B- ի արգելումը նվազեցնում է բազալտի դենդրիտիկ ողնաշարավորները եւ արգելափակում է կոկաինը հարստացված աճը (Russo et al., 2009b): Այսպիսով, սեռական պարգեւը մեծանում է FosB- ն NAc- ում, որը կարող է փոփոխել NAc ողնաշարի խտությունը մի քանի թիրախների միջոցով (այսինքն, cyclic- կախված kinase-5, NF-? B) aոր ընդհանուր հետեւանքները զգայուն են թմրադեղերի պարգեւատրում, ինչպես ենթադրվում էր, Ռուսո եւ այլն: (2009a) կրկնակի կոկաինի գործողությունների համար

Ընթացիկ ուսումնասիրության մեջ անսպասելի դիտարկումը այն էր, որ ԱՀԿ-ում աճող ողնաշարի խտությունը անցողիկ էր եւ սեռական փորձից հետո այլեւս հայտնաբերվեց 28- ում: Այսպիսով, աճող ողնաշարի խտությունը փոխկապակցված է Amph պարգեւի սկսման հետ եւ կարող է նպաստել զգայուն Amph պատասխանների սկզբնական զարգացման կամ կարճաժամկետ արտահայտությանը: Սակայն, iողնաշարի խտության մեծացում չի պահանջվել զգայուն Amph պարգեւի երկարատեւ մնացորդային ժամանակահատվածներից հետո կայունության համար: Մենք նախկինում ցույց տվեցինք, որ սեռական փորձը հանգեցնում է կարճատեւ (7, բայց ոչ 28, օրվանից վերջին օրվանից հետո), NC- ի NRDA- ի NR-1 ենթաբաժանորդի ավելացմանը, որը վերածվել է բազային մակարդակներին `երկարատեւ վարձատրության ժամանակահատվածներից հետո (Pitchers et al., 2012): Այս աճեցված NMDA- ի ընկալիչի արտահայտությունը hypothesized- ը ցույց տվեց, որ սեռական փորձառության ենթարկված լուռ սինոփսաները (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), եւ այն մասին, ողնաշարի աճը կախված է ուժեղացված NMDA ընկալիչի ակտիվությունից (Hamilton et al., 2012):

Վերջում, ընթացիկ ուսումնասիրությունը կարեւորում է թմրամիջոցների վարձատրության խաչմերուկայնացումը բնական պարգեւի (սեռի) եւ նրա կախվածության պարգեւատրումից հրաժարվելու ժամանակ: Ավելին, այս վարքական պլաստիկությունը միջնորդավորված էր FosB- ի կողմից D1R ակտիվացման միջոցով: Հետեւաբար, տվյալները ցույց են տալիս, որ վարձատրության փորձից հետո բնական պարգեւի կորուստը կարող է անհատներին խոցելի դարձնել թմրամոլության զարգացմանը եւ այդ աճի խոցելի միջամտության մեկ միջնորդը հանդիսանում է FosB- ը եւ նրա վերգետնյա transcriptional թիրախները: