Մեկնաբանություն. Էրիկ Նեստլերը ներկայացնում է DeltaFosB- ի և կախվածության մասին մանրամասները: (Դրանից հետո ավելին է հայտնաբերվել:) Պարզ ասած, DeltaFosB- ը բարձրանում է պարգևատրման շղթայում ՝ ի պատասխան չարաշահման թմրանյութերի քրոնիկ օգտագործման և որոշակի բնական պարգևների: Դրա էվոլյուցիոն նպատակն է ստանալ այն, մինչ ստացումը լավ է (սնունդ և սեքս), այսինքն ՝ զգայունացնել պարգևատրման կենտրոնը: Այնուամենայնիվ, բնական պարգևների գերբնական տարբերակները կարող են հանգեցնել DeltaFosB… և ուղեղի փոփոխությունների գերսպառման և կուտակման, որոնք ավելի շատ փափագներ և ավելի շատ ծալքեր են առաջացնում: Հետաքրքիր է, որ դեռահասները շատ ավելի շատ DeltaFosB են արտադրում, քան մեծահասակները, ինչը պատճառներից մեկն է, թե ինչու են նրանք ավելի ընկալունակ կախվածության նկատմամբ:
10.1098 / rstb.2008.0067 Ֆիլ. Տրանս. R. Soc. Բ 12 Հոկտեմբեր 2008 vol. 363 համարը 1507 3245-3255
+ Հեղինակային մասնակցության համար Նեյրոնագիտության ամբիոն, Սինայի բժշկական դպրոց
Նյու Յորք, NY 10029, ԱՄՆ
Վերացական
Գեների արտահայտման կարգավորումը համարվում է թմրամոլության ընդունելի մեխանիզմ ՝ հաշվի առնելով կախվածության վիճակը սահմանող վարքային աննորմալությունների կայունությունը: Կախվածության գործընթացի վրա ազդող բազմաթիվ արտագրման գործոնների շարքում լավագույնը բնութագրվում է ΔFosB- ը, որը ուղեղի պարգևատրման շրջաններում առաջանում է չարաշահման գործնականում բոլոր թմրանյութերի քրոնիկ ազդեցությամբ և միջնորդում է թմրամիջոցների ազդեցության նկատմամբ զգայուն արձագանքներին: Քանի որ ΔFosB- ը բարձր կայուն սպիտակուց է, այն ներկայացնում է մի մեխանիզմ, որով թմրանյութերը արտադրում են թմրամիջոցների օգտագործման դադարեցումից անմիջապես հետո գենի հայտնաբերման երկարատեւ փոփոխություններ: Ուսումնասիրությունները կատարվում են մանրամասն մոլեկուլային մեխանիզմների ուսումնասիրության միջոցով, որոնցով ΔFosB- ն կարգավորում է թիրախ գեները եւ արտադրում է իր վարքային ազդեցությունները. Այս խնդրին մոտենում ենք ԴՆԹ-ի արտացոլման սխեմաների հետ `զուգորդելով քրոմատինների վերափոխման վերլուծության հետ, թմրամիջոցով կարգավորվող գենային խթանողներին հիստոնների փոխակերպվող փոփոխությունների փոփոխություններ` բացահայտելու ΔFosB- ի ինդուկցիաների միջոցով գենետիկական թմրանյութերի կողմից կարգավորվող եւ պատկերացում կազմելու համար ներգրավված մանրամասն մոլեկուլային մեխանիզմների մեջ: Մեր բացահայտումները քրոմատինի վերամշակումը ստեղծում են որպես կարեւոր կարգավորող մեխանիզմ, որը հիմնվում է թմրամիջոցների ներթափանցված վարքային պլաստիկության վրա եւ խոստանում է հիմնովին նոր պատկերացում կազմել, թե ինչպես է ΔFosB- ն նպաստում է կախվածության մեջ ուղեղի պարգեւի ուղիների որոշակի թիրախային գեների արտահայտումը կարգավորելու միջոցով:
1: ներածություն
Հակումների փոխկապակցման մեխանիզմների ուսումնասիրությունը հիմնված է գենային արտահայտման կարգավորման մի կարեւոր մեխանիզմի վրա, որի միջոցով խրոնիկական ազդեցությունը թմրադեղերի թմրամիջոցն առաջացնում է ուղեղի երկարատեւ փոփոխություններ, որոնք հիմքում ընկած են վարքային աննորմալությունների, որոնք սահմանում են կախվածության վիճակը (Nestler 2001- ը). Այս վարկածի մի հատվածը այն է, որ դոպամիներգիկ եւ գլուտամերտրիկ փոխանցման մեջ եւ գլխուղեղի որոշ նեյրոնային բջիջների տեսակների մորֆոլոգիայում, որոնք կապված են թմրամիջոցների հետ, փոխկապակցված են գեն արտահայտության փոփոխությունների միջոցով:
Վերջին 15 տարիների աշխատանքները ցույց են տվել, որ թմրամոլության մեջ գենի արտահայտման դերը մեծանում է, քանի որ ներգրավված են եղել արտագրման մի քանի գործոններ ՝ սպիտակուցներ, որոնք կապվում են թիրախային գեների խթանող շրջաններում հատուկ պատասխանիչ տարրերի հետ և կարգավորում են այդ գեների արտահայտումը: թմրանյութերի գործողություն: Հատկանշական օրինակները ներառում են ΔFosB (Fos ընտանիքի սպիտակուցը), cAMP- արձագանքման տարրերի պարտադիր սպիտակուցը (CREB), ճնշման կամպի վաղ ռեպրեսոր (ICER), ակտիվացնող transcription factors (ATFs), վաղ աճի արձագանքման սպիտակուցներ (EGRs), միջուկի accumbens 1 (NAC1 ), միջուկային գործոն κB (NFêB) եւ գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչ (O'Donovan et al. 1999 թ; Մակլեր եւ այլն: 2000; Ang and al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Կառլզոն եւ այլն: 2005Բ) Կանաչ եւ այլն: 2006, 2008): Այս վերանայումը կենտրոնանում է ΔFosB- ին, որը, կարծես, կախվածության գործընթացում յուրահատուկ դերակատարում է, որպես փորձարարական մոտեցումների տեսակները, որոնք օգտագործվում են կախվածության transcriptional մեխանիզմները հետազոտելու համար:
2. ΔFosB- ի ինդուկցիան ատոմենների մեջ, չարաշահման թմրանյութերի միջոցով
ΔFosB- ն կոդավորված է fosB գենի կողմից (գործիչ 1) եւ կիսում homology այլ Fos ընտանիքի transcription գործոնների, որոնք ներառում են c-Fos, FosB, Fra1 եւ Fra2 (Morgan & Curran 1995): Այս Fos ընտանիքի սպիտակուցները heterodimerize հետ Jun ընտանիքի սպիտակուցներ (c-Jun, JunB կամ JunD) ստեղծել ակտիվ ակտիվացուցիչ սպիտակուցի-1 (AP-1) transcription գործոնները, որոնք կապում AP- 1 կայքեր (կոնցեսուսի հաջորդականությունը: TGAC / GTCA) որոշ գեների խթանողներ, որոնք կարգավորում են իրենց արտագրումը: Այս Fos- ի ընտանեկան սպիտակուցները արագորեն եւ անցումային փուլերում առաջացնում են որոշակի ուղեղային շրջաններ `չարաշահման բազմաթիվ թմրանյութերի սուր վարվելուց հետո (գործիչ 2; Գրեյբիելը եւ այլն: 1990; Երիտասարդ եւ այլն: 1991; Հույս եւ այլն: 1992): Այս արձագանքները առավել ակնհայտորեն երեւում են միջուկային հեծանիվների եւ դորալ ստերիմատներում, որոնք կարեւոր միջնորդներ են դեղերի վարձատրության եւ լոկոմոտիվ գործողությունների համար: Այս բոլոր Fos ընտանիքի սպիտակուցները, սակայն, շատ անկայուն են եւ վերադառնում են բազալ մակարդակներում, թմրամիջոցների ներթափանցման ժամերին:
Նկար 1
ΔFosB- ի եզակի կայունության կենսաքիմիական հիմքը. (ա) FosB (338 aa, Mr մոտավորապես. 38 kD) եւ (b) ΔFosB (237 aa, Mr մոտավոր 26 կԴ) ծածկագրված են fosB գենի կողմից: ΔFosB- ն առաջանում է այլընտրանքային զուգորդման արդյունքում և չունի FosB- ում առկա C- վերջավոր 101 ամինաթթու: Հայտնի է երկու մեխանիզմ, որոնք հաշվի են առնում ΔFosB- ի կայունությունը: Նախ, ΔFosB- ին բացակայում են լրիվ FosB- ի C- վերջավորությունում առկա երկու դեգրոնային տիրույթներ (և նույնպես հայտնաբերված են Fos- ի ընտանիքի բոլոր մյուս սպիտակուցներում): Այս degron տիրույթներից մեկը նպատակաուղղված է FosB- ին `պրոտեազոմում համատարած օգտագործման և դեգրադացիայի համար: Դեգրոնի մյուս տիրույթը թիրախավորում է FosB- ի դեգրադացիան `ubiquitin- ից և պրոտեազոմից անկախ մեխանիզմով: Երկրորդ, ΔFosB- ը ֆոսֆորացված է կազեին-kinase 2-ի (CK2) և հավանաբար այլ սպիտակուցային կինազների (?) Միջոցով իր N- վերջավորության վրա, ինչը հետագայում կայունացնում է սպիտակուցը:
Նկար 2
Ցույց է տալիս ΔFosB- ի աստիճանական կուտակումը `ընդդեմ այլ Fos ընտանիքի սպիտակուցների արագ եւ անցողիկ ներդիրի` չարաշահման թմրամիջոցների դեմ: ա) Autoradiogram- ն ցույց է տալիս ֆոսային ընտանիքի սպիտակուցների դիֆերենցիալ ինդուկցիաները սուր խթանիչով (1-2 ժամ մեկ կոկաինը ենթարկվելուց հետո) եւ քրոնիկ խթանմանը (1 օր կրկնակուցային կրկնակի ազդեցության ենթարկված օր): (b) (i) Fos- ի ընտանեկան սպիտակուցների մի քանի ալիքներ (բաղկացած c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) եւ հնարավոր է (?) Fra1, Fra2) ներարկում են միջուկային accumbens եւ dorsal striatal նեյրոններ չարաշահման թմրանյութեր: Նաեւ բխում են ΔFosB (35-37 kD) կենսաքիմիական փոփոխված izoforms; դրանք ցածր մակարդակով հարուցվում են թմրամիջոցների սուր դեղերի կառավարման միջոցով, սակայն նրանց կայունության պատճառով երկար ժամանակ պահպանվում են ուղեղի մեջ: (ii) Կրկնվող (օր. օրյա երկու անգամ) դեղերի օգտագործմամբ, յուրաքանչյուր սուր խթան առաջացնում է կայուն ΔFosB isoforms- ի ցածր մակարդակը: Սա նշվում է վերը նշված տողերի ստորին շարքով, որոնք նշում են ΔFosB- ի կողմից յուրաքանչյուր սուր խթանմամբ: Արդյունքը ΔFosB- ի ընդհանուր մակարդակի աստիճանական աճն է `քրոնիկական բուժման ընթացքում կրկնվող խթանների հետ: Սա նշվում է գրաֆում ավելացող տողային գծի կողմից:
Շատ տարբեր պատասխաններ երեւում են չարաշահման թմրամիջոցների քրոնիկ վարչարարությունից (գործիչ 2): ΔFosB- ի կենսաքիմիական փոփոխված izoforms (Mr 35-37 kD) կուտակվում են նույն ուղեղային շրջաններում, երբ կրկնակի թմրանյութերի ազդեցության ենթարկվելուց հետո, մյուս բոլոր Fos ընտանիքի անդամները ցույց են տալիս հանդուրժողականություն (այսինքն, նվազեցված զորակոչի համեմատ նախնական դեղերի ազդեցությունների համեմատ)Բ) Chen եւ այլն 1995, 1997; Հիրոյը եւ ուրիշները 1997): ΔFosB- ի նման կուտակումը նկատվում է գրեթե բոլոր չարաշահումների համարսեղան 1; Հույս եւ այլն: 1994; Նայ եւ այլն: 1995; Մoratալան եւ ուրիշներ 1996; Nye & Nestler 1996 թ; Pich եւ այլն: 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), չնայած տարբեր դեղամիջոցները որոշակիորեն տարբերվում են միջուկային հեծանիվների միջուկում հայտնաբերված ասեղնավորման աստիճանի համեմատությամբ shell եւ dorsal striatum (Perrotti եւ այլն. 2008): Առնվազն չարաշահումների որոշ թմրանյութերի համար ΔFosB- ի զորակոչը ընտրովի է դարձնում այս ուղեղի շրջաններում տեղակայված միջին ցողունային նեյրոնների դինորֆինի պարունակող ենթախմբի համարՆայ եւ այլն: 1995; Մoratալան եւ ուրիշներ 1996; Muller & Unterwald 2005; Լի եւ այլն: 2006), թեեւ անհրաժեշտ է ավելի շատ աշխատանք, համոզվելու համար: ΔFosB- ի 35-37 kS isoforms հիմնականում JunD- ի հետ, դիֆերենցիալով այս ուղեղի շրջաններում ակտիվ եւ երկարատեւ AP-1 համալիր ստեղծելու համարChen եւ այլն 1997; Հիրոյը եւ ուրիշները 1998; Պերես-Օտաո եւ այլն: 1998): ΔFosB- ի միջուկային հյուսվածքներում թմրամիջոցների ներարկումը կարծես թե պատասխանում է դեղերի դեղագործական հատկություններին եւ ոչ թե կապված է դեղամիջոցների հետ, քանի որ կոկաինը ինքնուրույն վարող կամ ստացված լյարդի ներարկումների կենդանիներ ցույց են տալիս, այս ուղեղի տարածաշրջանում (Perrotti եւ այլն. 2008).
Աղյուսակ 1
Չարաշահումների թմրանյութերը հայտնի են ΔFosB- ի քրոնիկական ադմինիստրացիայից հետո ճարպիկ միջավայրում:
| օփիատներըa |
| կոկաինըa |
| ամֆետամին |
| methamphetamine |
| նիկոտինa |
| ETHANOLa |
| ֆենկիքիդին |
| cannabinoids |
· ↵մի ինդուկցիա հաղորդվում է ինքնակարգավորվող թմրանյութի հետ, բացի քննիչի կողմից կիրառվող թմրամիջոցներից: ΔFosB- ի թմրամիջոցների ներարկումը ցուցադրվել է ինչպես առնետների, այնպես էլ մկների մեջ, բացառությամբ այն դեպքերի, երբ մկնիկը միայն կաննաբինոիդն է: առնետային միայն, մետամֆետամին, ֆենկիքիդին:
Tնա 35-37 kD ΔFosB isoforms կուտակվում է քրոնիկ թմրամիջոցների ազդեցության պատճառով իրենց անսովոր երկար կես կյանքի ընթացքում (Chen եւ այլն 1997; Alibhai et al. 2007): Ընդհակառակը, չկա որեւէ ապացույց, որ ΔFosB- ի մասնաբաժինը կամ դրա mRNA- ի կայունությունը կարգավորվում է դեղերի վարչարարությամբ: Հետեւաբար, կայունության արդյունքում ΔFosB սպիտակուցը թիրախային ազդեցության դադարեցումից հետո առնվազն մի քանի շաբաթվա ընթացքում պահպանվում է նեյրոններում: Մենք հիմա գիտենք, որ այս կայունությունը պայմանավորված է հետեւյալ երկու գործոններով (գործիչ 1(i) ΔFosB- ում երկու դեգրոնային տիրույթների բացակայություն, որոնք ներկա են FosB- ի եւ մյուս բոլոր Fos- ի ընտանեկան սպիտակուցների C- տերմինին եւ այդ սպիտակուցներին թիրախում են արագ դեգրադացիայի եւ (ii) ΔFosB- ի ֆոսֆորլյացիան N-terminus- ի գործակից kinase 2- ը եւ գուցե մյուս սպիտակուցային kinases- ը (Ulery եւ այլն: 2006; Կարլ եւ այլն: 2007). Tնա ΔFosB isoforms- ի կայունությունը ապահովում է նոր մոլեկուլային մեխանիզմ, որի միջոցով գենային արտահայտման մեջ թմրամիջոցների փոփոխվող փոփոխությունները կարող են պահպանվել, չնայած թմրանյութերի հեռացման համեմատաբար երկար ժամանակահատվածներին: Հետեւաբար, մենք առաջարկեցինք, որ ΔFosB- ն գործում է որպես կայուն «մոլեկուլային անջատիչ», որը օգնում է նախաձեռնող եւ պահպանել կախվածության վիճակը (Nestler եւ այլն: 2001; McClung et al. 2004).
3. ΔFosB- ի դերը կորուստների թմրանյութերի վարքագծային արձագանքման կարգավորման մեջ
Թմրամոլության մեջ ΔFosB- ի դերակատարությունը հասկանալի է դարձել բուսական փոխանցման մկների ուսումնասիրության արդյունքում, որտեղ ΔFosB- ն կարող է ընտրովիորեն ներգրավվել մեծահասակների կենդանիների միջուկային հոդերի եւ դորալ ստերիոտների մեջKelz եւ այլն: 1999). Կարեւորը, այս մկները overexpress ΔFosB ընտրովի դինորֆին պարունակող միջին ճարպային նեյրոնների մեջ, որտեղ թմրանյութերը հավատում են, որ առաջացնում են սպիտակուցը: ΔFosB-overexpressing մկների վարքային ֆենոտիպը, որը որոշակի ձեւով հիշեցնում է կենդանիներին, քրոնիկ թմրանյութերի ազդեցությունից հետո, ամփոփված է սեղան 2. Սխտոր եւ քրոնիկ ախտահարման արդյունքում մկները ցույց են տալիս,Kelz եւ այլն: 1999): Նրանք նաեւ ցույց են տալիս ուժեղացված զգայունություն կոկաինի եւ մորֆինի փոխհատուցման ազդեցությունների մեջ,Kelz եւ այլն: 1999; Զաքարիո եւ այլն: 2006) եւ ինքնակառավարման մեջ ավելի ցածր դոզանները, քան կոկաինը, քան ոսկորները, որոնք չեն գերազանցում ΔFosB- ին (Colby եւ այլն: 2003): Բացի այդ, ΔFosB- ի գերբեռնվածությունը ճարպային միջամտության մեջ չափազանցում է opiate ֆիզիկական կախվածության զարգացումն ու նպաստում է ափիոնային անալգետիկ հանդուրժողականությանը (Զաքարիո եւ այլն: 2006): Ի հակադրություն, ΔFosB- արտահայտող մկները նորմալ են մի քանի այլ վարքային տիրույթներում, ներառյալ տարածական ուսումը, որը գնահատվում է Morris ջրի լաբիրինթոսում (Kelz եւ այլն: 1999).
Կախվածության անդրսահմանային մեխանիզմները. ΔFosB- ի դերը
Աղյուսակ 2
Դինֆրինում ΔFosB- ի ինդուկցիայի վրա վարքային ֆենոտիպը, միջուկի հեծանիվների եւ դորալ ստիատորի նեյրոններըa.
| STIMULUS- ը | PHENOTYPE |
| կոկաինը | ավելացել է լոկոմոտիվային պատասխաններ `սուր կառավարման համար |
| բարձրացրեց locomotor sensitization- ին կրկնվող կառավարման համար | |
| բարձրացրած պայմանավորված վայրի նախապատվությունը ավելի ցածր դոզաներում | |
| ավելացել է կոկաինի ինքնակազմակերպման ձեռքբերումը ցածր դոզաներում | |
| աճող խթանման շարժառիթ առաջադիմական հարաբերակցության ընթացակարգում | |
| մորֆին | ավելացել պայմանավորված տեղը նախապատվությունը ցածր դեղամիջոցի դեպքում |
| ֆիզիկական կախվածության ավելացումն ու հեռացումը | |
| նվազեց նախնական անալգետիկ պատասխանները, ուժեղացված հանդուրժողականությունը | |
| սպիրտ | ավելացել է անխախտեցուցիչ արձագանքները |
| անիվի վազում | ավելացրեց անիվի վազքը |
| sucrose | աճող խթան սահրոսկի առաջադեմ հարաբերակցության ընթացակարգի մեջ |
| բարձր ճարպ | բարձր յուղայնությամբ սննդակարգի դուրսբերման ժամանակ աճեց անհանգստության նման արձագանքները |
| սեռ | աճել է սեռական վարքը |
· ↵a Այս աղյուսակում նկարագրված ֆենոտիպերը հիմնվում են ΔFosB- ի բեղմնային գերբնակեցման վրա, երբ ΔFosB արտահայտությունը նպատակաուղղված է դինորֆին + նեյրոնների ակլեմենսների եւ դորալ ստերիմատների նեյրոններին, ΔFosB- ի մի քանի անգամ ցածր մակարդակները դիտվում են հիպոկամպում եւ ճակատային ծառահատումում: Շատ դեպքերում ֆենոտիպը անմիջականորեն կապված է ΔFosB արտահայտության հետ, միջուկային միջնորդավորված գենային փոխանցման օգտագործմամբ միջուկային հեծանիվների մեջ:
ΔFosB- ի գերբնակեցման առանձնահատուկ թիրախը միջուկային միջնորդավորված գենային փոխանցման միջոցով միջուկային accumbens- ներին տալիս է համարժեք տվյալներ (Զաքարիո եւ այլն: 2006), ինչը ցույց է տալիս, որ ուղեղի այս հատվածը կարող է հաշվի առնել բուսական փոխանցման մկների մեջ դիտվող ֆենոտիպին, որտեղ ΔFosB- ն արտահայտվում է նաեւ դորալ ստերիմատում եւ ավելի փոքր չափով `որոշ այլ ուղեղի շրջաններում: Ավելին, որի նպատակն է enkephalin- ի պարունակող միջնորմային նեյրոնները ճառագայթային accumbens եւ dorsal striatum տարբեր տողերի bitransgenic մկների, որոնք չեն կարողանում ցույց տալ այդ վարքային ֆենոտիպների մեծ մասը, մասնավորապես implicates դինորֆին + միջուկը accumbens neurons այդ երեւույթների.
Ի տարբերություն ΔFosB- ի գերհեռանկարային արտահայտությանը, մուտանտ Jun սպիտակուցի (ΔcJun կամ ΔJunD) գերազանց արտահայտությունը, որը գործում է որպես AP-1- ի միջնորդավորված transcription- ի գերիշխող բացասական հակառակորդը, օգտագործելով bitransgenic մկների կամ վիրուսային միջնորդավորված գենային փոխանցումը, առաջացնում է հակառակը վարքային ազդեցությունները (Peakman et al. 2003; Զաքարիո եւ այլն: 2006). TԱյս տվյալները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ի հարուցումը միջուկի ակումբենսի դինորֆին պարունակող միջին փշոտ նեյրոններում մեծացնում է կենդանու զգայունությունը կոկաինի և չարաշահման այլ թմրանյութերի նկատմամբ և կարող է հանդիսանալ դեղերի նկատմամբ համեմատաբար երկարատև զգայունության մեխանիզմ:
ΔFosB- ի ազդեցությունները կարող են շատ ավելի բարձր լինել, քան թմրանյութերի զգայունության որոշումը `ավելի խորը վարքագծի հետ, կապված կախվածության գործընթացի հետ. Մկների գերբնակեցումը ΔFosB- ն ավելի կոշտ է աշխատում ինքնուրույն կառավարել կոկաինը ինդուստրական հարաբերակցության ինքնակառավարման հավաստիացումները `ենթադրելով, որ ΔFosB- ը կարող է կենդանիներին կոկաինը խթանող մոտիվացիոն հատկություններով զգայունացնել եւ դրանով հանգեցնելով թմրամիջոցների վերացման (Colby եւ այլն: 2003). ΔFosB-overexpressing մկները նաեւ ցույց են տալիս, որ ալկոհոլի ավելցուկային անսխոլիտիկ ազդեցությունները (Պիկետին եւ այլն 2001), մի ֆենոտիպ, որը կապված է մարդկանց ալկոհոլի ավելացման հետ: Միեւնույն ժամանակ, այս վաղ հայտնաբերումները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ն, ի լրումն սեռական բռնության թմրամիջոցների նկատմամբ զգայունության բարձրացման, առաջացնում է որակական փոփոխություններ, որոնք նպաստում են թմրանյութերի որոնման վարքագծին եւ աջակցում վերը նշված տեսակետին, որ ΔFosB- ն գործում է որպես կայուն մոլեկուլային փոխարկիչ պետություն. Ընթացիկ քննության ընթացքում կարեւոր հարց է, թե արդյոք թմրանյութերի ազդեցության ընթացքում ΔFOSB- ի կուտակումը նպաստում է թմրամիջոցների որոնման վարքագծին, ընդլայնված հեռացման ժամկետներից հետո, նույնիսկ ΔFOSB մակարդակները նորմալացվում են (տես ստորեւ):
4. Ինդուստրացիա ΔFosB- ում, բնական պրիզմայով, միջուկային հեծանիվների մեջ
Ճարպի մեղվաբույծները հավատում են, որ գործնականում գործում են բնական պարգեւների արձագանքները, ինչպիսիք են սննդը, խմիչքը, սեռը եւ սոցիալական փոխազդեցությունները: Արդյունքում, զգալի հետաքրքրություն կա այս ուղեղի տարածաշրջանի հնարավոր դերում, այսպես կոչված, բնական կախվածության մեջ (օրինակ, պաթոլոգիական overeating, gambling, exercise, եւ այլն): Նման պայմանների կենդանիների մոդելները սահմանափակ են. այնուամենայնիվ, մենք եւ մյուսները պարզեցինք, որ բնական պարգեւների մի քանի տեսակների սպառման բարձր մակարդակը հանգեցնում է ΔFosB- ի կայուն 35-37 kD isoforms- ի միջուկային accumbens- ում. Սա երեւում է անիվի վազքի բարձր մակարդակից հետո (Werme et al. 2002) ինչպես նաեւ քրոնիկ սպառումը սաքսոզի, բարձր ճարպային սննդի կամ սեռից հետո (Teegarden & Bale 2007; Ուոլասը եւ ուրիշները: 2007; Teegarden et al. մամուլում). Որոշ դեպքերում այս ինդուկցիան ընտրովի է դինորֆինի + միջին ցողունային նեյրոնների ենթաբազմության համար (Werme et al. 2002). Բջջային, բրգանացնող մկների եւ վիրուսային միջնորդավորված գեների փոխանցման ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ΔFosB- ի արտանետումները միջուկի accumbens- ում մեծացնում են այդ բնական պարգեւների համար քաշը եւ սպառումը, իսկ գերիշխող բացասական Jun սպիտակուցի գերբնակեցումը դրսեւորում է հակառակ effect (սեղան 2; Werme et al. 2002; Օլաուսոն եւ այլն: 2006; Ուոլասը եւ ուրիշները: 2007). Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ այս ուղեղի տարածքում ΔFosB զգայուն կենդանիներին կենդանիներին ոչ միայն թմրամիջոցների վարձատրությունների, այլ նաեւ բնական պարգեւների համար կարող է նպաստել բնական կախվածության վիճակին:
5. ΔFosB- ի ինդուկցիան քրոնիկական սթրեսով միջուկի հոդի մեջ
Հաշվի առնելով այն փաստը, որ ΔFosB- ն առաջացնում է քրոնիկական թմրամիջոցների եւ բնական պարգեւների խրոնիկ ազդեցության հետեւանքով ատոմենտի մեջ, հետաքրքիր է դիտարկել, որ ΔFosB- ն նույնպես մեծապես ներթափանցված է այս ուղեղի շրջանում, քրոնիկական սթրեսի մի քանի ձեւերից հետո, ներառյալ զսպման սթրեսը, քրոնիկ անկանխատեսելի սթրեսը եւ սոցիալական պարտություն (Perrotti եւ այլն. 2004; Vialou et al. 2007). Ի տարբերություն թմրամիջոցների եւ բնական պարգեւների, սակայն, այս ինդուկցիան ավելի լայնորեն դիտվում է այս ուղեղի շրջանում, քանի որ ակնհայտորեն նկատվում է ինչպես դինորֆին +, այնպես էլ էքպրելին + միջին ցողունային նեյրոնների. Վաղ ապացույցները ենթադրում են, որ ΔFosB- ի այս դրույթը կարող է դրական, հակադեմային արձագանք հանդիսանալ, որն օգնում է անհատին հարմարվել սթրեսին: Այս վարկածը հաստատվում է նախնական եզրակացությունների հիման վրա, որ ΔFosB- ի գերբնակեցումը միջուկի accumbens- ում, սիբիրախտ, բրգանացնող մկների կամ վիրուսով միջնորդավորված գենային փոխանցման օգտագործմամբ, հակադեպրեսանտային նմանատիպ արձագանքներ է հաղորդում մի քանի վարքային փորձություններում (օրինակ `սոցիալական պարտվածություն, հարկադիր լողալու թեստ): ΔcJun արտահայտությունը առաջացնում է դեպրեսիայի նմանատիպ ազդեցություններ (Vialou et al. 2007): Ավելին, ստանդարտ հակադեպրեսանտային դեղերի քրոնիկ ախտորոշումը ազդեցություն է ունենում սթրեսի վրա եւ առաջացնում է ΔFosB այս ուղեղի շրջանում: Թեեւ հետագա աշխատանքը պետք է վավերացնի այդ արդյունքները, նման դերը կհամապատասխանի դիտողություններին ΔFosB- ն մեծացնում է ուղեղի պարգևատրման սխեմաների զգայունությունը և դրանով կարող է օգնել կենդանիներին հաղթահարել սթրեսի ժամանակ: Հետաքրքիր է, որ ΔFosB- ի համար ճառագայթային accumbens- ի այս hypothesized դերը նման է այն, որ վերջերս ներկայացվել է periaqueductal մոխրագույն, որտեղ transcription գործոնը նույնպես ներթափանցված է քրոնիկ սթրեսի (Բերտոն եւ այլն: 2007).
6. ΔFosB- ի համար նախատեսված թիրախային գեներատորները ակուստենի մեջ
Քանի որ ΔFosB- ն transcription- ի գործոնն է, այն, ըստ ամենայնի, առաջացնում է այս հետաքրքիր վարքային ֆենոտիպը միջուկի երիկամների մեջ, բարձրացնելով կամ այլ գենների արտահայտման միջոցով:. Ինչպես երեւում է գործիչ 1, ΔFosB- ն fosB- ի գենի կրճատված արտադրանքն է, որը չունի բացարձակապես FosB- ի մեջ գտնվող C-terminal- ի transactivation տիրույթի մեծ մասը, սակայն պահպանում է dimerization եւ DNA- պարտադիր տիրույթները: ΔFosB- ը կապում է Ջունի ընտանիքի անդամների հետ, եւ արդյունքում դերմերը կապում են AP-1- ի կայքերը ԴՆԹ-ում: Ոմանք in vitro հետազոտությունները ենթադրում են, որ ΔFosB- ն չունի իր transactivation տիրույթի մեծ մասը, այն գործում է որպես AP-1- ի գործունեության բացասական կարգավորիչ, իսկ մի քանիսը ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ն կարող է ակտիվացնել transcription- ին AP-1 կայքերում (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Յեն եւ այլն: 1991; Chen եւ այլն 1997).
Օգտագործելով մեր indducible, bitransgenic մկների, որոնք գերազանցում են ΔFosB կամ նրա գերիշխող բացասական ΔcJun եւ վերլուծելով գեն արտահայտությունը Affymetrix չիպսերի վրա, մենք ցույց տվեցինք, որ միջուկում accormens in vivo, ΔFosB- ի գործառույթը հիմնականում գործում է որպես transcriptional activator, իսկ այն հանդես է գալիս որպես repressor գենի ավելի փոքր ենթաբազմության համար (McClung & Nestler 2003): ԵսΔFosB- ի այս դիֆերենցիալ ակտիվությունը ΔFosB- ի արտահայտման տեւողության եւ աստիճանի գործառույթ է, կարճաժամկետ, ցածր մակարդակներով, ինչը հանգեցնում է ավելի շատ գենային ռեպրեսիայի եւ երկարաժամկետ, ավելի բարձր մակարդակների `առաջացնելով ավելի գեների ակտիվացում: Սա համահունչ է այն եզրակացության, որ կարճաժամկետ եւ երկարաժամկետ ΔFosB արտահայտությունները հանգեցնում են վարքի հակառակ հետեւանքների. Կարճաժամկետ ΔFosB արտահայտությունը, ինչպես օրինակ ΔcJun- ի արտահայտությունը, նվազեցնում է կոկաինը նախընտրությունը, իսկ երկարաժամկետ ΔFosB արտահայտությունը ավելացնում է կոկաինը նախապատվությունը (McClung & Nestler 2003): Այս հերթափոխի համար պատասխանատու մեխանիզմը ներկայումս գտնվում է հետաքննության ընթացքում: մեկ վեպի հավանականությունը, որը մնում է սպեկուլյատիվ, այն է, որ ΔFosB, ավելի բարձր մակարդակով, կարող է ստեղծել homodimers, որոնք ակտիվացնում են AP-1 արտագրումըՋորիսեն եւ այլն: 2007).
ΔFosB- ի մի քանի թիրախ գեներատներ են ստեղծվել, օգտագործելով թեկնածուի գենային մոտեցումը (սեղան 3). Մեկ թեկնածու գեն GluR2 է, ալֆա-amino-3-հիդրոքսին-5-methyl-4-isoxazolepropionic թթու (AMPA) գլուտամատ ընկալիչի ենթաընթերցումը (Kelz եւ այլն: 1999): ΔFosB overexpression- ը ինդիվիդուալ կրկնակի փոխանցման մկների մեջ ընտրովիորեն ավելացնում է GluR2 արտահայտությունը միջուկի accumbens- ներում, առանց վերը վերլուծված մի քանի այլ AMPA glutamate reseptor subunits- ում, իսկ ΔcJun արտահայտությունը խոչընդոտում է կոկաինի կարողության բարձրացմանը GluR2 (Peakman et al. 2003): AP-1 համալիրները, որոնք պարունակում են ΔFosB (եւ, ամենայն հավանականությամբ, JunD), կապակցում են GluR1 խթանողին ներգրավված AP-2 կոնսենսուսի կայքը: Բացի այդ, GluR2- ի գերբեռնվածությունը վիրուսով միջնորդավորված գենային փոխանցման միջոցով ավելացնում է կոկաինի հատուցումը, ինչպես երկարաձգված ΔFosB հերոինքսպրեսիան (Kelz եւ այլն: 1999): Քանի որ GluR2 պարունակող AMPA ալիքները ցածր ընդհանուր փոխանցումներ ունեն AMPA ալիքների հետ, որոնք չեն պարունակում այս ենթաբաժանումը, GluR2- ի կոկաինը եւ ΔFosB- ի միջնորդավորված վերագնահատումը կարող են հաշվի առնել առնվազն մասամբ նվազեցված glutamatergic responses այս նյարդոնները քրոնիկ թմրամիջոցների ազդեցությունից հետո (Kauer & Malenka 2007; սեղան 3).
ΔFosB- ի համար վալիդացված թիրախների օրինակները միջուկային accumbens- ումa.
| թիրախ | ուղեղի տարածաշրջան |
| ↑ GluR2 | նվազեցնել զգայունությունը գլյուտամատին |
| ↓ դինորֆինb | κ-opioid հետադարձի հանգույցի downregulation |
| ↑ Cdk5 | դենդրիտային պրոցեսների ընդլայնում |
| ↑ NFKB | դենդրիտային պրոցեսների ընդլայնում; բջջի գոյատեւման ուղիների կարգավորմանը |
| ↓ c-Fos | մոլեկուլային փոխարկիչը կարճատեւ FOS- ի ընտանեկան սպիտակուցներից, որոնք շտապ կերպով առաջ բերեցին ΔFosB- ին, որը քրոնիկ կերպով դրսեւորվեց |
· ↵ա Չնայած ΔFosB- ը կարգավորում է գլխուղեղի բազմաթիվ գեների արտահայտումը (օրինակ ՝ McClung & Nestler 2003), աղյուսակում նշված են միայն այն գեները, որոնք բավարարում են հետևյալ երեք չափանիշներից առնվազն երեքը. (i) ավելացված (↑) կամ նվազեցված (↓) արտահայտություն ΔFosB- ի վրա գերարտահայտում, (ii) փոխադարձ կամ համարժեք կարգավորում ΔcJun- ի ՝ AP-1 միջնորդավորված արտագրության գերիշխող բացասական կանխարգելիչ միջոց, iv) ΔFosB- ն առաջացնում է նույնպիսի ազդեցություն in vitro գենի խթանող ակտիվության վրա, ինչպիսին է vivo- ն:
· ↵b Չնայած այն փաստին, որ ΔFosB- ն դինորֆինի գենդերը թմրամիջոցների չարաշահման մոդելներում (Zachariou et al. 2006) ճնշում է գործադրում, այլ ապացույցներ կան, որ այն կարող է գործել տարբեր հանգամանքներում գենի ակտիվացումը (տես Cenci 2002):
Աղյուսակ 3
ΔFosB- ի համար վալիդացված թիրախների օրինակները միջուկային accumbensa- ում:
Մեկ այլ թեկնածու առաջադրող ΔFosB- ի գենը ճարպային ակեմբենսներում է օփիոիդ պեպտիդ, դինորֆին. Հիշեցնենք, որ ΔFosB- ը, ըստ երեւույթին, ներգրավված է այս բջիջների շրջանում դինֆորինի արտադրող բջիջներում հատուկ չարաշահման թմրամիջոցների միջոցով: Չարաշահման թմրանյութերը դինորֆինի արտահայտության վրա բարդ ազդեցություն են ունենում, ավելանում կամ նվազում է, կախված օգտագործվող բուժման պայմաններից: Դինորֆինի գենը պարունակում է AP-1 նմանատիպ վայրեր, որոնք կարող են կապել ΔFosB պարունակող AP-1 համալիրները: Ավելին, մենք ցույց տվեցինք, որ ΔFosB- ի ինդուկցիան ճնշում է դինորֆինի գենի արտանետումը միջուկի հրամայականների մեջ (Զաքարիո եւ այլն: 2006). Dynorphin- ը մտադիր է ակտիվացնել κ-opioid ընկալիչները VTA դոպամինային նեյրոնների վրա եւ կանխել դոպամիներգիկ փոխանցումը եւ դրանով իսկ նվազեցնել վարձատրության մեխանիզմները (Shippenberg & Rea 1997). HԴինորֆինի արտահայտման ΔFosB- ի ճնշումը կարող է նպաստել այս արտագրման գործոնով միջնորդավորված պարգևատրման մեխանիզմների կատարելագործմանը: Այժմ առկա են ուղղակի ապացույցներ, որոնք աջակցում են դինորֆինի գենի ռեպրեսիայի ներգրավմանը ΔFosB- ի վարքային ֆենոտիպում (Զաքարիո եւ այլն: 2006).
Վերջին փաստերը ցույց են տվել, որ ΔFosB- ն նաեւ represses the c-fos գենը, որն օգնում է ստեղծել մոլեկուլային փոխարկիչ `սկսած մի քանի կարճաժամկետ Fos ընտանիքի սպիտակուցների ներարկումից հետո, սուր թմրամիջոցների ազդեցության հետեւանքով ΔFOSB- ի գերակշռող կուտակումը,- ավելի վաղ հայտնվեց (Renthal et al. մամուլում): C-fos արտահայտության ΔFosB- ի ճնշման համար պատասխանատու մեխանիզմը բարդ է եւ ներառում է ստորեւ:
ΔFosB- ի թիրախ գեների հայտնաբերման համար օգտագործված մեկ այլ մոտեցում է չափել գեն արտահայտության փոփոխությունները, որոնք առաջանում են ΔFosB- ի (կամ ΔcJun) արտանետվող գերազանց արտահայտությունը ԴՆԹ-ի արտանետումների զանգվածների միջոցով, որոնք նկարագրված են ավելի վաղ: Այս մոտեցումը հանգեցրել է այս գլխուղեղի ΔFosB արտահայտության կողմից վերացված կամ նվազեցված բազմաթիվ գեների հայտնաբերմանը (Chen et al. 2000, 2003; Ang and al. 2001; McClung & Nestler 2003): ՏWo գեները, որոնք, կարծես, դրդված են ΔFosB- ի գործողությունների միջոցով ՝ որպես արտագրիչ ակտիվացնող, ցիկլինից կախված կինազ -5 (Cdk5) և դրա կոֆակտոր P35 (Բիբբ եւ այլն: 2001; McClung & Nestler 2003): Cdk5- ը նաեւ առաջացնում է քրոնիկ կոկաինի կողմից ճառագայթային accumbens- ի վրա, ազդեցությունը արգելափակված է ΔcJun արտահայտության վրա, եւ ΔFosB- ն կապում եւ ակտիվացնում է Cdk5- ի գենը, AP-1- ի միջոցով իր խթանողին (Chen եւ այլն 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5- ը ΔFosB- ի կարեւոր թիրախն է, քանի որ արտահայտությունը ուղղակիորեն կապված է բազմաթիվ սինապտիկ սպիտակուցների ֆոսֆորացված վիճակի փոփոխությունների հետ, ներառյալ գլուտամատ ընկալիչի ենթաընթերցումները (Բիբբ եւ այլն: 2001), ինչպես նաեւ դենդրիտային ողնաշարի խտության աճը (Norrholm et al. 2003; Լի եւ այլն: 2006), միջուկային հեծանիվների մեջ, որոնք կապված են քրոնիկ կոկաինի վարման հետ (Robinson & Kolb 2004): Վերջերս Cdk5- ի գործունեության կարգավորումը միջուկային accumbens- ում ուղղակիորեն կապված է կոկաինի վարքային ազդեցության փոփոխությունների հետ (Taylor et al. 2007).
Մեկ այլ ΔFosB թիրախը, որը հայտնաբերվել է միկրոավտոբուսների միջոցով, NFKB- ն է: Այս transcription գործոնը ներգրավված է ΔFosB overerexpression եւ քրոնիկ կոկաինի կողմից ճառագայթային accumbens- ի վրա, որը արգելափակված է ΔcJun արտահայտությամբ (Ang and al. 2001; Peakman et al. 2003) Վերջին ապացույցները ենթադրում են, որ NFκB- ի հարուցումը կարող է նաև նպաստել կոկայինի կարողությանը ՝ դենդրիտային ողնաշարեր առաջացնելու միջուկի ակումբենս նեյրոններում (Ռուսո եւ այլն: 2007): Բացի այդ, NFKB- ը ներգրավվել է ստրիատալ շրջաններում մետամֆետամինի որոշ նեյրոթոքսիկ ազդեցությունների մեջ (Asanuma & Cadet 1998): Դիտարկումն այն է, որ NFkB- ը թիրախ գեն է ΔFosB- ի համար, ընդգծում է մեխանիզմների բարդությունը, որոնցով ΔFosB միջնորդում է կոկաինի ազդեցությունը գեների արտահայտման վրա: Այսպիսով, ΔFosB- ի կողմից ուղղակիորեն AP-1- ի կողմից գենային խթանողների վրա կարգավորվող գեների պարագայում, ΔFosB- ը կցանկանար կարգավորել բազմաթիվ լրացուցիչ գեների, NFkB- ի փոփոխված արտահայտությամբ եւ, հավանաբար, այլ transcriptional regulatory proteins.
ԴՆԹ-ի արտահայտված տողերը ապահովում են բազմաթիվ հավելյալ գեների ցանկ, որոնք ուղղակիորեն կամ անուղղակիորեն կարող են ուղղված լինել ΔFosB- ի կողմից: Այդ գեների շարքում են լրացուցիչ նյարդային հաղորդիչ ընդունողներ, պրեֆի եւ postsynaptic ֆունկցիաների մեջ ներգրավված սպիտակուցներ, բազմաթիվ տեսակի իոնային ալիքների եւ ներհասարակային ազդանշանային սպիտակուցներ, ինչպես նաեւ պրոտեինները, որոնք կարգավորում են նեյրոնային ցիտոսկելետոնի եւ բջիջների աճըMcClung & Nestler 2003): Հետագա աշխատանքը անհրաժեշտ է հաստատել այս բազմաթիվ սպիտակուցներից յուրաքանչյուրը ΔFosB- ի միջոցով գործող կոկաինի բորբոքված թիրախները եւ հաստատել, որ յուրաքանչյուր սպիտակուցը խաղում է կոկաինի գործողությունների բարդ նյարդային եւ վարքային կողմերի միջնորդությամբ: Ի վերջո, իհարկե, շատ կարեւոր է լինել անհատական թիրախ գեների վերլուծությունից դուրս գենների խմբերին կարգավորելու համար, որոնց համաձայնեցված կարգավորումը հավանաբար պահանջվում է միջամտել կախյալ պետությանը:
7. ΔFosB- ի ինդուկցիան այլ ուղեղի շրջաններում
Քննարկումը մինչ այժմ կենտրոնացած է միայն միջուկային հեծանիվների վրա: Չնայած սա գլխուղեղի պարգեւատրման կարեւորագույն տարածաշրջան է եւ կարեւոր է կոկաինի եւ այլ չարաշահման թմրամիջոցների թմրանյութերի կիրառման համար, շատ այլ ուղեղի տարածաշրջաններ նույնպես կարեւոր են կախվածության վիճակի զարգացման եւ պահպանման գործում: Կարեւոր հարց է, արդյոք ΔFosB- ն, որը գործում է այլ ուղեղի շրջաններում, միջուկի հրամայականներից դուրս, նույնպես կարող է ազդել թմրամոլության վրա: ԵսՆկատի ունենալով, որ ներկայումս ավելանում են ապացույցներ, որ խթանող եւ դեղագործական դեղամիջոցները չարաշահում են ΔFosB- ի մի քանի ուղեղի շրջաններում, որոնք ենթարկվում են խառնաշփոթի տարբեր ասպեկտներիn (Նայ եւ այլն: 1995Բ) Perrotti եւ այլն. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu եւ այլն: 2007).
Վերջերս ուսումնասիրությունը պարբերաբար համեմատել է տարբեր ուղեղային շրջաններում ΔFosB ներդիրը տարբեր չորս չարաշահման թմրանյութերի դեմ. Կոկաինը; մորֆին; կաննդունոիդներ; եւ էթանոլ (սեղան 4; Perrotti եւ այլն. 2008). Բոլոր չորս դեղամիջոցները առաջացնում են transcription գործոնը տարբեր աստիճաններում միջուկի accumbens եւ dorsal striatum, ինչպես նաեւ prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, bed միջուկը եւ stria terminalis եւ միջքաղաքային միջուկը եւ posterior աթոռի նախնական կոմիսյուրի. Կոկաինը եւ էթանոլը միայն կրծքավանդակի մեջ ΔFosB- ի առաջացնում են բոլոր թմրանյութերը, բացառությամբ թռչունների, որոնք առաջանում են periaqueductal gray- ում ΔFosB- ով եւ կոկաինը յուրահատուկ է դարձնում ΔFosB- ի գամմա-ամինոբուտրիկ թթվով (GABA) ergic բջիջները `հետերկրյա վրացական tegmental տարածքում (Perrotti et ալ. 2005, 2008). Բացի դրանից, մորֆինը ցուցադրվել է ventral pallidum- ում ΔFosB- ին առաջացնելով (McDaid et al. 2006a): Յուրաքանչյուր մարզում դա ΔFOSB- ի 35-37 kD- ի հետքն է, որոնք կուտակում են քրոնիկ թմրանյութերի ազդեցության հետ եւ շարունակում են մնալ համեմատաբար երկար ժամանակահատվածներում:
Աղյուսակ 4
Ուղեղի շրջանների համեմատությունը, որոնք ցույց են տալիս, ΔFosB- ի ինդուկցիան քրոնիկ ռիսկի ենթարկելու համարa.
| կոկաինը | մորֆին | ETHANOL | cannabinoids | |
| միջուկային հեծանիվներ | ||||
| հիմնական | + | + | + | + |
| կլպել | + | + | + | + |
| դորալ ստերաթումբը | + | + | + | + |
| վրացական pallidumb | ն | + | ն | ն |
| prefrontal ծառի կեղեվc | + | + | + | + |
| կողային հատվածը | + | - | + | - |
| միջին սեզոն | - | - | - | - |
| BNST- ը | + | + | + | + |
| IPAC- ը | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| ատամնաբուժական գիրուս | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| բազոլերալ | + | + | + | + |
| կենտրոնական | + | + | + | + |
| մեդալիալ | + | + | + | + |
| periaqueductal գորշ | + | + | + | - |
| վրացական tegmental տարածքը | + | - | - | - |
| Նիգրա | - | - | - | - |
· ↵ա Աղյուսակը չի ցուցադրում ΔFosB- ի ներդիրի հարաբերական մակարդակները տարբեր դեղամիջոցներով: Տես Perrotti et al. (2008) այս տեղեկատվության համար:
· ↵բ) Վոկալային պոլդիդում ΔFosB- ի ինդուկցիայի վրա կոկաինի, էթանոլի եւ կանկաբինոների ազդեցությունը դեռեւս չի ուսումնասիրվել, սակայն նման դրսեւորումը դիտարկվել է մետամֆետամինի (McDaid et al. 2006b) պատասխան:
· ↵c ΔFosB ի դրսեւորումը դիտվում է prefrontal cortex- ի մի քանի ստորաբաժանումներում, ներառյալ infralimbic (medial prefrontal) եւ orbitofrontal cortex:
Հետագա հետազոտությունների հիմնական նպատակն է, իրականացնել հետազոտություններ, որոնք վերը նկարագրված են ճառագայթային accumbens- ի համար, սահմանելու համար ΔFosB միջնորդող նյարդային եւ վարքային ֆենոտիպները այս ուղեղի յուրաքանչյուր շրջանի համար: Սա մեծ նշանակություն ունի, սակայն կարեւոր է ΔFOSB- ի համընդհանուր ազդեցությունը ընկալման գործընթացի վրա հասկանալու համար:
Վերջերս մենք զգալի քայլեր ենք ձեռնարկել, օգտագործելով վիրուսային միջնորդավորված գենային փոխանցումը ΔFosB- ի գործողությունները բնութագրելու համար նախա- ճոնային ծառահատումների ենթաբաժնում, մասնավորապես, orbitofrontal cortex- ում: Այս տարածաշրջանը խիստ ենթարկվել է կախվածության մեջ, մասնավորապես, խթանելով իմպուլսիվության եւ պարտադրանքին, որը բնութագրվում է կախյալ պետությունից (Kalivas & Volkow 2005): Հետաքրքիր է, ի տարբերություն ճառագայթային accumbens- ի, որտեղ ինքնակառավարվող եւ կեղեքված կոկաինը առաջացնում են ΔFosB- ի համեմատելի մակարդակները, մենք նկատեցինք, որ կոկաինի ինքնակառավարումը ΔFosB- ի մի քանի անգամ ավելի մեծ ներադրություն է առաջացնում ուղեծրային բջիջներում, ինչը ենթադրում է, որ այդ արձագանքը կարող է կապված լինել դեղերի կառավարման հետ (Winstanley et al. 2007): Հետո օգտագործեցինք ուշադրության եւ որոշումների կայացման կրիմինալ փորձարկումները (օրինակ `հնգամյակի սերիական արձագանքման ժամանակահատվածը եւ ուշացումը` զեղչման փորձարկումները) `որոշելու համար, թե արդյոք orbitofrontal cortex- ի մեջ ΔFosB նպաստում է ճանաչման մեջ թմրանյութերի ներածված փոփոխություններին: Մենք հայտնաբերեցինք, որ քրոնիկ կոկաինը բուժում է հանդուրժում սուր կոկաինի պատճառած ճանաչողական խանգարումների նկատմամբ: Այս շրջանում ΔFosB- ի վիրուսային միջամտության գերազանցեցումը խթանեց քրոնիկ կոկաինի ազդեցությունը, իսկ գերիշխող բացասական հակառակորդի, ΔJunD- ի գերբեռնվածությունը կանխում է այս վարքագծի հարմարեցումը: ԴՆԹ-ի արտանետման միկրոավտոբուսային վերլուծությունները բացահայտել են մի քանի պոտենցիալ մոլեկուլային մեխանիզմներ, որոնք հիմքում ընկած են այս վարքագծային փոփոխության մեջ, ներառյալ կոկաինը եւ ΔFosB միջնորդավորված աճը, metabotrophic glutamate reseptor mGluR5 եւ GABAA ընկալիչ, ինչպես նաեւ P (Winstanley et al. 2007): Այս եւ շատ այլ ենթադրյալ ΔFosB թիրախների ազդեցությունը պահանջում է հետաքննություն:
Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ն օգնում է միջնորդել հանդուրժողականությանը կոկաինի ճանաչողական-խանգարող հետեւանքներին: Կոկաինի վնասակար ազդեցության հանդեպ հանդուրժող օգտվողներն առավել հավանական է, որ կոկաինը կախյալ է դառնում, մինչդեռ նրանք, ովքեր թմրամիջոցներ են հայտնաբերում աշխատանքի կամ դպրոցում, ավելի քիչ հավանական է դառնում, (Shaffer & Eber 2002): Հետեւաբար, կոկաինը փորձառու անհատների կողմից սուր կոկաինի պատճառած ճանաչողական խանգարման հանդուրժողականությունը կարող է նպաստել կախվածության պահպանմանը: Այսպիսով, ոսպնյակը կարող է նպաստել օրգանիզմում ծանրաբեռնվածության ΔFosB- ի ներդնելուն, որը նման է այնպիսի կախվածության այնպիսի իրավիճակին, ինչպիսին է իր գործողության մեջ միջուկային հեծանվարշավներում, որտեղ ΔFosB նպաստում է կախվածությունը թմրամիջոցների վարձատրության եւ խթանման պատճառաբանությամբ:
8. ΔFosB գործողությունների էպիգենետիկ մեխանիզմները
Մինչև վերջերս ուղեղի արտագրման կարգավորման բոլոր ուսումնասիրությունները հիմնված էին կայուն վիճակում գտնվող mRNA մակարդակի չափումների վրա: Օրինակ, ΔFosB թիրախային գեների որոնումը ներառում է mRNA- ի նույնականացումը վեր կամ ցածր կարգավորված ΔFosB կամ ΔcJun գերարտահայտման վրա, ինչպես նշվեց ավելի վաղ: Վերլուծության այս մակարդակը շատ օգտակար է եղել ΔFosB- ի ենթադրյալ թիրախները պարզելու համար: այնուամենայնիվ, այն էապես սահմանափակ է ներգրավված հիմքում ընկած մեխանիզմների վերաբերյալ պատկերացում կազմելու հարցում: Փոխարենը, մեխանիզմների բոլոր ուսումնասիրությունները ապավինել են in vitro այնպիսի միջոցների, ինչպիսիք են ΔFosB- ի գելի փոխանցման անալիզներում գենի խթանող հաջորդականություններին կապելը կամ բջիջների մշակույթում գենի խթանման գործունեության ΔFosB կարգաբերումը: Դա անբավարար է, քանի որ արտագրման կարգավորման մեխանիզմները ցույց են տալիս կտրուկ տատանումներ `բջջի տիպից բջիջների տեսակ, ինչը գործնականում բոլորովին անհայտ է թողնում, թե ինչպես է չարաշահման դեղը կամ ΔFosB- ն կարգավորում իր հատուկ գեները ուղեղում in vivo:
Էպիգենետիկ մեխանիզմների ուսումնասիրությունը հնարավոր է դարձնում առաջին անգամ ծրարի մեկ քայլ հետաձգելու եւ անմիջականորեն ուսումնասիրելու transcriptional regulation- ը կենդանիների վարքագծի ուղեղներումՑանկովան եւ ուրիշներ 2007): Պատմականորեն, epigenetics տերմինը նկարագրում է այն մեխանիզմները, որոնց միջոցով կարող են ժառանգել բջջային հատկությունները, առանց ԴՆԹ-ի հաջորդականության փոփոխության: Մենք ավելի լայնորեն օգտագործում ենք «քրոմոսոմային շրջաններում կառուցվածքային ադապտացիան», որպեսզի գրանցվի, ազդանշան կամ փոփոխություն կատարի փոփոխվող գործողությունների պայմանները »(Bird 2007) Այսպիսով, մենք հիմա գիտենք, որ գեների ակտիվությունը վերահսկվում է գեների հարևանությամբ հիստոնների կովալենտային փոփոխությամբ (օր. ՝ ացետիլացում, մեթիլացում) և բազմակողմանի կոակտիվատորների կամ արտագրության միջուկային ճնշիչների հավաքագրմամբ: Քրոմատինի իմունային տեղումների (ChIP) վերլուծությունները հնարավորություն են տալիս օգտվել քրոմատինի կենսաբանության այս աճող գիտելիքներից `որոշելու չարաշահման թմրամիջոցով բուժվող կենդանու ուղեղի որոշակի շրջանում գենի ակտիվացման վիճակը:
Օրինակներ, թե ինչպես են ուսումնասիրում քրոմատինի կարգավորումը, կարող ենք հասկանալ, որ կոկաինը եւ ΔFosB- ի ածխաջրածինների մանրամասն մոլեկուլային մեխանիզմները տրվում են գործիչ 3. Ինչպես նշվեց, ΔFosB- ն կարող է գործել որպես transcriptional activator կամ repressor, կախված թիրախային գենի ներգրավվածությունից: Այս գործողությունների վերաբերյալ պատկերացում ստանալու համար մենք վերլուծեցինք ΔFosB, cdk5- ի երկու ներկայացուցչական գենային թիրախների քրոմատինային վիճակը, որը դրսեւորվում է ΔFosB- ի եւ c-fos- ի կողմից, որը ճնշվում է միջուկային հեծանիվների մեջ: Chromatin- ի իմունային խանգարումների ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ կոկաինը ակտիվացնում է այս ուղեղի մեջ գտնվող cdk5 գենի հաջորդ կասկադը. ΔFosB- ն կապում է cdk5- ի գենին եւ այնուհետեւ ներառում է histon acetyltransferases (HAT, որ acetylate մոտակայքում գտնվող հիստոններ) եւ SWI-SNF գործոնները; երկու գործողությունները նպաստում են գենային արտագրմանը (Կումար եւ այլն: 2005; Levine et al. 2005): Քրոնիկ քոքինը հետագայում ավելացնում է histone acetylation ֆոսֆորիալացման եւ հիստոնե դիացետիլազների արգելման միջոցով (HDAC, որը սովորաբար deacetylate եւ repress genes; Renthal et al. 2007): Ընդ որում, կոկաինը represses the c-fos գենը. Երբ ΔFosB- ն կապում է այս գեին, այն վերածում է HDAC- ի եւ, հնարավոր է, հիստոնի մեթիլտրանսֆերազների (HMT, որը մետիլատը մոտակա հիստոններ) եւ դրանով իսկ խոչընդոտում է c-fos transcription (գործիչ 3; Renthal et al. մամուլում) Կենտրոնական հարցն այն է. Ի՞նչն է որոշում ՝ ΔFosB- ն ակտիվացնում կամ ճնշում է գենը, երբ այն կապվում է այդ գենի խթանողին:
Նկար 3
ΔFosB գործողությունների էպիգենետիկ մեխանիզմները: Գծապատկերը ցույց է տալիս, որ շատ տարբեր հետեւանքներ, երբ ΔFosB- ն կապում է այն գենին, որը ակտիվացնում է (օրինակ, cdk5) եւ represses (օրինակ, c-fos): ա) cdk5- ի խթանողին, ΔFosB- ն ընդունում է HAT եւ SWI-SNF գործոնները, որոնք նպաստում են գեների ակտիվացմանը: Կա նաեւ ապացույց, որ ՀՌԱԿ-ների բացառումը (տես տեքստը): բ) Ի հակադրություն, c-fos խթանողին, ΔFosB- ը ներգրավում է HDAC1- ը, ինչպես նաեւ ՀՄՏ-ները, որոնք հալածում են գեն արտահայտությունը: A, P եւ M- ն արտացոլում են համապատասխանաբար հիստոնե ասեթիլիա, ֆոսֆորլացիա եւ մետիլացիա:
Թմրամոլության epigenetic մեխանիզմների այս վաղ ուսումնասիրությունները հետաքրքիր են, քանի որ խոստանում են բացահայտել հիմնարար նոր տեղեկություններ `մոլեկուլային մեխանիզմների վերաբերյալ, որոնցով չարաշահման թմրամիջոցները կարգավորում են գենի արտանետումը միջուկի երիկամների եւ այլ ուղեղի շրջաններում: Համակցելով ԴՆԹ-ի արտահայտված տողերը, այսպես կոչված, ChIP- ի chip- ի վրա (որտեղ քրոմատին կառուցվածքի կամ փոխկապակցման գործակիցը կապող փոփոխությունները կարող են վերլուծել գենոմի լայնությունը) կհանգեցնի թմրանյութերի եւ ΔFosB- ի գենների հայտնաբերմանը, ավելի մեծ վստահության եւ ամբողջականության մակարդակով: Բացի դրանից, էպիգենետիկ մեխանիզմները հատկապես գրավիչ թեկնածուներ են, որոնք միջամտել են երկարատեւ երեւույթներին, որոնք կենտրոնանում են կախվածության վիճակից: Այսպիսով, դեղամիջոցի եւ ΔFosB- ի փոփոխությունները հիստոնային փոփոխությունների եւ համապատասխան epigenetic փոփոխությունների ապահովում են պոտենցիալ մեխանիզմներ, որոնց միջոցով transcriptional փոփոխությունները կարող են երկար մնալ հետո թմրամիջոցների ազդեցության դադարում, եւ գուցե նույնիսկ այն բանից հետո, երբ ΔFosB վատթարանանում է նորմալ մակարդակներում:
9. Եզրակացություններ
Բնական պարգևների, սթրեսի կամ չարաշահման թմրանյութերի քրոնիկական ազդեցության արդյունքում միջուկում ΔFosB- ի ինդուկցիայի օրինակը առաջացնում է հետաքրքիր վարկած այս ուղեղի շրջանում սպիտակուցի բնականոն գործունեության վերաբերյալ: Ինչպես պատկերված է գործիչ 2, նորմալ պայմաններում միջուկի ակումբենում կա ΔFosB- ի զգալի մակարդակ: Սա բացառիկ է գծային շրջանների համար, քանի որ ΔFosB- ն ըստ էության աննկատելի է այլ ուղեղի ողջ տարածքում: Մենք ենթադրում ենք, որ nucleus accumbens- ում ΔFosB- ի մակարդակները ներկայացնում են անհատի `ինչպես դրական, այնպես էլ բացասական ազդակների ազդեցությունը, որը ինտեգրված է համեմատաբար երկար ժամանակահատվածում` հաշվի առնելով սպիտակուցի ժամանակային հատկությունները: ΔFosB- ի ինդուկցիայի բջջային առանձնահատկության մասնակի տարբերությունները վատ հասկանալով `հակակշռող գրգռիչներն անհասկանալի են, և հետագա աշխատանք է անհրաժեշտ այդ տարբերակումների ֆունկցիոնալ հետևանքները պարզելու համար: Մենք նաև ենթադրում ենք, որ քանի որ հուզական խթանման բարձր մակարդակները միջուկային ակումբենսի նեյրոններում ավելի շատ ΔFosB են դրդում, նեյրոնների աշխատանքը փոխվում է այնպես, որ նրանք ավելի զգայուն են դառնում հատուցող խթանների նկատմամբ: Այս եղանակով, ΔFosB– ի ինդուկցիան կնպաստի պարգևների հետ կապված (այսինքն ՝ հուզական) հիշողությանը ՝ կորիզի կորիզի փորվածքային նախագծերի միջոցով: Սովորական պայմաններում, ΔFosB- ի չափավոր մակարդակների դրդումը հատուցող կամ հակակշռող խթաններով հարմարվողական կլինի ՝ բարձրացնելով կենդանու ճշգրտումները շրջակա միջավայրի մարտահրավերներին: Այնուամենայնիվ, ΔFosB- ի չափից մեծ ինդուկցիան, որը նկատվում է պաթոլոգիական պայմաններում (օրինակ ՝ չարաշահման թմրանյութի քրոնիկ ազդեցությունը), կհանգեցնի կորիզի բշտիկային շղթայի չափազանց զգայունացմանը և, ի վերջո, կնպաստի թմրամոլության հետ կապված պաթոլոգիական վարքագծերին (օրինակ ՝ թմրամիջոցների հարկադիր որոնում և ընդունում): Ենթադրաբար, ΔFosB- ի ինդուկցիան ուղեղի այլ շրջաններում կնպաստի կախվածության վիճակի հստակ ասպեկտներին, ինչպես առաջարկվել է օրբիտոֆրոնտալ կեղևում ΔFosB գործողության վերջին բացահայտումների արդյունքում:
Եթե այս վարկածը ճիշտ է, ապա դա մեծ հավանականություն է առաջացնում, որ ΔFosB- ի մակարդակները միջուկի ակումբենում կամ գուցե ուղեղի այլ շրջաններում կարող են օգտագործվել որպես բիոմարկեր `գնահատելու անհատի պարգևատրման շղթայի ակտիվացման վիճակը, ինչպես նաև անհատը «կախվածություն ունի» ՝ ինչպես կախվածության զարգացման ընթացքում, այնպես էլ դրա աստիճանական թուլացում ընդլայնված հեռացման կամ բուժման ընթացքում: ΔFosB- ի օգտագործումը որպես կախվածության վիճակի նշաձող ցույց է տրվել կենդանիների մոդելներում: Երիտասարդ կենդանիները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ի ավելի մեծ զորակոչը ավելի հին կենդանիներ է, որոնք համահունչ են իրենց կախվածության մեծ խոցելիությանը (Ehrlich et al. 2002): Բացի այդ, Նիկոտինի հետ GABA- ի վարձատրության հետեւանքների նսեմացումըB ընկալիչի դրական ալերարերային մոդուլատորի հետ կապված է ΔFosB- ի նիկոտինի ներադրման շրջափակումը միջուկի accumbens- ում (Mombereau եւ այլն: 2007). Չնայած խիստ սպեկուլյատիվ է, ենթադրելի է, որ փոքր ածանցյալ մոլեկուլային PET լիգան, որը ΔFosB- ի համար մեծ հարստություն է, կարող է օգտագործվել որպես խանգարման խանգարումների ախտորոշման, ինչպես նաեւ մոնիտորինգի ընթացքում բուժման ընթացքում:
Վերջապես, ΔFosB- ն ինքը կամ դրա կողմից կարգավորվող բազմաթիվ գեներից որևէ մեկը, որը որոշվում է ԴՆԹ արտահայտության զանգվածների կամ չիպերի վերլուծության միջոցով ChIP- ի միջոցով, ներկայացնում են թմրամոլության հիմնովին նոր բուժման զարգացման պոտենցիալ թիրախներ: Մենք կարծում ենք, որ կախվածության պոտենցիալ բուժման գործակալների որոնումը հրամայական է նայել թմրամիջոցների ավանդական թիրախներից (օրինակ `նեյրոհաղորդիչների ընկալիչներ և փոխադրողներ): Գենոմի լայնածավալ արտագրման քարտեզները, որոնք ունակ են այսօրվա առաջատար տեխնոլոգիաները, ապահովում են այդպիսի նոր նպատակների խոստումնալից աղբյուր ՝ կախվածության խանգարումներն ավելի լավ բուժելու և, ի վերջո, բուժելու մեր ջանքերում:
Acknowledgments
Բացահայտումը: Հեղինակը զեկուցում է այս վերանայման պատրաստման հարցում որեւէ շահագրգռվածության մասին:
Հղումներ
· «Կախվածության նյարդաբիոլոգիան. Նոր տեսարաններ» քննարկման հանդիպման համարում 17-ի ներդրում:
· © 2008 Թագավորական հասարակություն
Սայլակ
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Կանաչ ՏԱ,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007 fosB- ի եւ ΔfosB mRNA- ի արտանետումների կարգավորում `in vivo եւ in vitro հետազոտություններ: Brain Res. 1143, 22-33: doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
2. ↵
1. Անգ Ե,
2. Չեն,,
3. ouագուրաս Պ,
4. Մագնա Հ,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 NFKB- ի ներարկումը քրոնիկ կոկաինի վարման կողմից միջուկային accumbens- ում: J. Neurochem. 79, 221-224: doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Կադետ JL
1998 Methamphetamine-induced աճը striatal NFkB ԴՆԹ-պարտադիր գործունեությունը ցնցում է superoxide dismutase transgenic mice. Մոլ. Brain Res. 60, 305-309: doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Բերտոն Օ,
2. et al.
2007 Պրոֆեսորների կողմից ΔFosB- ի ներարկումը շերտերի պերիաքյուուկալային մոխրագույնում խթանում է ակտիվ պատասխանատու պատասխաններ: Նյարդոն: 55, 289-300: doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
5. ↵
1. Bibb JA,
2. et al.
2001 Քրոնիկ ազդեցության ազդեցությունը կոկաինի վրա կարգավորվում է Cdk5 նեյրոնային սպիտակուցով: Բնություն: 410, 376-380: doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Թռչուն Ա
2007 Epigenetics- ի ընկալումները: Բնություն: 447, 396-398: doi: 10.1038 / բնություն05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Վիլկինսոն ՄԲ,
6. Կումար Ա,
7. Nestler EJ
2007 C-terminal degron տիրույթի բացակայությունը նպաստում է ΔFosB- ի եզակի կայունությանը: Եվրո J. Neurosci. 25, 3009–3019: doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
8. ↵
1. Carlezon WA, կրտսեր,
2. Դուման Ռ.Ս.
3. Nestler EJ
2005 CREB- ի բազմաթիվ դեմքեր: Թրենդներ Նյարդաբան: 28, 436-445: doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆՎեբ գիտություն
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Պարկինսոնի հիվանդության առնետների մոդելում l-DOPA- ի դիսկինեզիայի պաթոգենեզում ներգրավված արտագրման գործոններ: Ամինաթթուներ: 23, 105–109:
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆՎեբ գիտություն
10: ↵
1. Չեն S. Ս.
2. Նոր ՆԱ,
3. Կելց ՄԲ,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Հույս BT,
7. Nestler EJ
1995 Էլեկտրոկոկվուլյացիոն բռնագրավմամբ (ECS) եւ կոկաինի բուժման միջոցով ΔFosB- ի եւ FosB նմանատիպ սպիտակուցների կարգավորումը: Մոլ. Ֆարմոլոլ. 48, 880-889:
11: ↵
1. Չեն,,
2. Կելց ՄԲ,
3. Հույս BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 քրոնիկ FRAs: ΔFosB- ի կայուն տարբերակները ուղեկցվում են քրոնիկական բուժումներով: J. Neurosci. 17, 4933-4941:
12: ↵
1. Չեն S. Ս.
2. Zhang YJ,
3. Կելց ՄԲ,
4. Steffen C,
5. Անգ ԷՍ,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Հիպոկամպում ցիկլինային կախված kinase 5- ի քրոնիկ electroconvulsive seizures- ի ներածումը. ΔFosB- ի դերը: J. Neurosci. 20, 8965-8971:
13: ↵
1. Չեն,,
2. Նյուտոն ՍՍ,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Դուման Ռ.Ս.
2003 Սահմանել CCAAT-enhancer պարտադիր սպիտակուցային բետոնի անկումը, ΔFosB- ի transgenic mice- ում եւ էլեկտրոկոնվուլյացիայի հետքերով: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 29, 23-31: doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
CrossRef- ըվեբ գիտության մասին
14: ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
2003 ΔFosB- ն խթանում է կոկաինը: J. Neurosci. 23, 2488-2493:
15: ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչը, որպես կոկաինի չարաշահման նվազեցման պոտենցիալ թիրախ: J. Neurosci. 23, 4785-4790:
16: ↵
1. Դոբրազանսկի Պ,
2. Նոգուչի Տ,
3. Կովարի Կ,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Բրավո Ռ
1991 FosB գենի, FosB- ի եւ նրա կարճ ձեւի, FosB / SF- ի երկու ապրանքները ֆտբրոբլաստների մեջ transcriptional activators են: Մոլ. Բջջային Բիոլ. 11, 5470-5478:
17: ↵
1. Ehrlich ME,
2. Սոմմեր,,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent mice ցույց է տալիս, որ ուժեղացված ΔFosB upregulation ի պատասխան կոկաինը եւ amfetamine: J. Neurosci. 22, 9155-9159:
18: ↵
1. Գրեյբիլ Ա.Մ.,
2. Մորատալա Ռ,
3. Ռոբերտսոն Հ.Ա.
1990 Amphetamine- ը եւ կոկայինը striosome-matrix բաժներում c-fos գենի թմրանյութերի կոնկրետ ակտիվացմանը եւ ստրիատումի լիմիական ստորաբաժանումներին: Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 87, 6912-6916: doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19: ↵
1. Կանաչ ՏԱ,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Կումար Ա,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 ԻՔՍԵ-ի արտահայտումը իդեալական ճառագայթով կամ ամֆետամինով ճառագայթման ակումենտների մեջ առաջացնում է զգացմունքային խթանների վարքային արձագանքները: J. Neurosci. 26, 8235-8242:
20: ↵
1. Կանաչ ՏԱ,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Թամինգա Կալիֆոռնիա,
7. Nestler EJ
2008 Ներածված փոխանցման գործոնների (ATFs) ATF2- ի, ATF3- ի եւ ATF4- ի ակտիվացմանը եւ դրանց հուզական վարքի կարգավորումը: J. Neurosci. 28, 2025-2032: doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21: ↵
1. Hiroi N,
2. Brown J,
3. Haile C,
4. Ye H,
5. Գրինբերգ ՄԵ,
6. Nestler EJ
1997 FosB մուտանտի մկներ. Fos- ի հետ կապված սպիտակուցների քրոնիկ կոկաինի ինդուկցիայի կորուստ և կոկաինի հոգեբանական և հատուցող ազդեցությունների նկատմամբ բարձր զգայունություն: Proc Նաթլ Ակադ Գիտ. ԱՄՆ. 94, 10 397–10 402: doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22: ↵
1. Hiroi N,
2. Brown J,
3. Ye H,
4. Սաուդու Ֆ,
5. Վայդյա Վ.Ա.,
6. Դուման Ռ.Ս.
7. Գրինբերգ ՄԵ,
8. Nestler EJ
1998 Electroconvulsive seizures- ի մոլեկուլային, բջջային եւ վարքային գործողություններում fosB գենի հիմնական դերը: J. Neurosci. 18, 6952-6962:
23: ↵
1. Հույս B,
2. Կոսոֆսկի Բ,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Սրտի կորիզի ակամենսներում IEG արտահայտության եւ AP-1- ի կապակցումը քրոնիկ կոկաինի միջոցով: Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 89, 5764-5768: doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24: ↵
1. Հույս BT,
2. Նոր ՆԱ,
3. Կելց ՄԲ,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Դուման Ռ.Ս.
8. Nestler EJ
1994 Long-lasting AP-1 համալիրի ներարկում, որը բաղկացած է ուղեղի փոփոխված Fos- նմանատիպ սպիտակուցներից `քրոնիկ կոկաինի եւ այլ քրոնիկ բուժման միջոցով: Նյարդոն: 13, 1235-1244: doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
25: ↵
1. orորիսեն Հ.
2. Ուլերի Պ,
3. Հենրի Լ.
4. Գուռնի Ս.
5. Nestler EJ,
6. Ռուդենկո Գ
2007 Dimerization եւ DNA- պարտադիր հատկությունները ΔFosB գործակիցը: Կենսաքիմիա: 46, 8360-8372: doi: 10.1021 / bi700494v.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
26: ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Նյարդային կախվածության հիմք `մոտիվացիայի եւ ընտրության պաթոլոգիա: Ամ. J. Հոգեբուժություն: 162, 1403-1413: doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27: ↵
1. Kauer JA,
2. Մալենկա ՌԿ
2007 սինապտիկ պլաստիկություն եւ կախվածություն: Նատ. Rev. Neurosci. 8, 844-858: doi: 10.1038 / nrn2234.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
28: ↵
1. Կելց ՄԲ,
2. et al.
1999 Ուղեղի ΔFosB- ի փոխանցման գործակիցը արտահայտում է ուղեղի զգայունությունը կոկաինի նկատմամբ: Բնություն: 401, 272-276: doi: 10.1038 / 45790.
29: ↵
1. Կումար Ա,
2. et al.
2005 Chromatin- ի վերափոխումը կոտրատակի մեջ կոկաինը ներգործող պլաստիկության հիմքում ընկած հիմնական մեխանիզմն է: Նյարդոն: 48, 303-314: doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
30: ↵
1. Լի Կվտ,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Հելմին Կ,
5. Նաիրն Ա.Ս.
6. Գրինգարդ Պ
2006 Կոկինային դինդրիտիկական ողնաշարի ձեւավորում D1- ի եւ D2- ի դոպամինային ընկալիչի պարունակող միջին ճարպային նեյրոնների միջուկում accumbens- ում: Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 103, 3399-3404: doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31: ↵
1. Լեւին Ա,
2. Գուան,,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Կանդել Ե,
6. Շվարց
2005 CREB-պարտադիր սպիտակուցը վերահսկում է կոկաինը արձագանքելով մկնիկի ստիաթում fosB խթանողին կողմից ացետիլացվող հիստոնների միջոցով: Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 102, 19 186-19 191: doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32: ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Չժուի շտաբ,
4. Lai MJ,
5. Չեն Վ
2007- ի M (5) մուսկարինի ռեցեպտորների հակասյունային oligonucleotide- ի Microinjection- ը VTA- ին իջեցնում է FosB- ի արտահայտումը NAc- ում եւ հիպերտոնիկ հերոինի sensitized առնետների հիպոկամպում: Neurosci. Բուլլ. 23, 1-8: doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33: ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1- ը ուղեղի POZ / BTB սպիտակուց է, որը կարող է կանխել կոկաինը ենթարկվող սենսացիացմանը առնետում: J. Neurosci. 20, 6210-6217:
34: ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Գենային արտահայտման եւ կոկաինի պարգեւի կարգավորում CREB- ի եւ ΔFosB- ի կողմից: Նատ. Neurosci. 11, 1208-1215: doi: 10.1038 / nn1143.
35: ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. achaաքարիու V,
5. Բերտոն Օ,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: ուղեղի երկարաժամկետ հարմարվողականության համար մոլեկուլային անջատիչ: Մոլ. Brain Res. 132, 146-154: doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36: ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Արգանդային եւ pallidal pCREB- ի եւ ΔFosB- ի փոփոխությունները մորֆինային զգայուն առնետների մեջ. Շնչառական պալդիդում ռեցեպտոր-բորբոքված էլեկտրոֆիզիոլոգիական միջոցների հետ փոխհարաբերությունները: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 31, 2006a 1212-1226:
37: ↵
1. McDaid J,
2. Գրեհեմի պատգամավոր,
3. Napier TC
Մեթամֆետամինային բորբոքված sensitization- ը տարբեր կերպ է փոխում pCREB- ի եւ ΔFosB- ի `կաթնասունի ուղեղի լիմբիկային շրջանում: Մոլ. Ֆարմոլոլ. 70, 2006b 2064-2074: doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38: ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Կաուպման Կ,
4. Քրայան F
2007 GABAB ընկալիչ-դրական մոդուլյացիայի ենթարկված շրջափակումը նիկոտինների վարձատրվող հատկությունների հետ կապված է `կապված ΔFosB կուտակման ճառագայթների կրճատման հետ: J. Pharmacol. Exp. Թերապիա. 321, 172-177: doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39: ↵
1. Մորատալա Ռ,
2. Elibol R,
3. Վալեխո Մ,
4. Գրեյբիլ Ա.Մ.
1996 Ցանցային մակարդակի փոփոխություններ կոռոզիայից խրոնիկ բուժման եւ հեռացման ընթացքում ստիատում ներծծվող Fos-Jun սպիտակուցների արտահայտման համար: Նյարդոն: 17, 147-156: doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
40: ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Անմիջական վաղ գեներ: տասը տարի: Թրենդներ Նյարդաբան: 18, 66-67: doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
41: ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1- ի դոպամինային ընկալիչները մոդուլում են ΔFosB- ի ներարկումն առնետի ստրիատում `պարբերաբար մորֆինային կառավարման արդյունքում: J. Pharmacol. Exp. Թերապիա. 314, 148-155: doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42: ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Նաթանս Դ
1991 A FosB- ի բնական ձեւով կրճատված ձեւը, որը խոչընդոտում է Fos / Jun transcriptional գործունեությանը: Բջիջ: 64, 751-759: doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
43: ↵
1. Nestler EJ
2001 Մոլեկուլային հիմք, երկարատեւ պլաստիկության հիմքում ընկած կախվածություն: Նատ. Rev. Neurosci. 2, 119-128: doi: 10.1038 / 35053570.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
44: ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Self DW
2001 ΔFosB: կախվածության համար կայուն մոլեկուլային փոխարկիչ: Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 98, 11 042-11 046: doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45: ↵
1. Նորհոլմ Ս.Դ.,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Թեյլոր R.Ռ.
6. Գրինգարդ Պ
2003 Կոկինի փոխարկիչը դենդրիկ ողնաշարի միջուկում accumbens- ում կախված է ցիկլին-կախված kinase-5- ի ակտիվությունից: Neuroscience. 116, 19-22: doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
46: ↵
1. Նոր ՆԱ,
2. Nestler EJ
1996 Խրոնիկ Ֆրասի (Fos- ի հետ առնչվող հակիգենիներ) ներարկումն առնետի ուղեղում, քրոնիկ մորիֆինի կողմից: Մոլ. Ֆարմոլոլ. 49, 636-645:
47: ↵
1. Նայ Հ
2. Հույս BT,
3. Կելց Մ,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Խրոնիկ Fra (Fos- ի հետ կապված հակաօքսիդ) կոկաինի կողմից ստիաթում եւ միջուկի հոդի մեջ կարգավորվող դեղագործական ուսումնասիրություններ: J. Pharmacol. Exp. Թերապիա. 275, 1671-1680:
48: ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 The EGR ընտանիքը transcription- կարգավորող գործոնների: առաջընթաց է միջերեսի մոլեկուլային եւ համակարգերի neuroscience. Թրենդներ Նյարդաբան: 22, 167-173: doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
49: ↵
1. Օլաուսոն Պ,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Թեյլոր R
2006 ΔFosB- ը միջուկային հեծանիվների մեջ կարգավորում է սննդի ուժեղացված գործիքային վարքագիծը եւ մոտիվացիան: J. Neurosci. 26, 9196-9204: doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50: ↵
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003 Ingenible, ուղեղային տարածքի տրանսգենային մկների մեջ C-Jun- ի գերիշխող բացասական մուտանտի արտահայտությունը արտահայտում է կոկաինի զգայունությունը: Brain Res. 970, 73-86: doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
51: ↵
1. Պերես-Օտանո I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonism- ը ուղեկցվում է դոպամիներգիկ ուղիներով Δ-FosB նմանատիպ սպիտակուցի համառ արտահայտությամբ: Մոլ. Brain Res. 53, 41-52: doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52: ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ուլերի Պ,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Դուման Ռ.Ս.
7. Nestler EJ
2004 Խրոնիկական սթրեսից հետո ΔFosB- ի ներդիրը պարգեւատրման հետ կապված ուղեղի շրջաններում: J. Neurosci. 24, 10 594-10 602: doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53: ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2005 ΔFosB- ն կուտակվում է GABAergic բջիջների բնակչության մեջ `հոգեորսախաղային բուժումից հետո վրացական tegmental տարածքի անցյալ պոչում: Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824: doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
54: ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2008 Ապօրինի թմրանյութերի միջոցով ΔFosB- ի ուղեղի ներդիրի հստակ նախշերը: Synapse- ը: 62, 358-369: doi: 10.1002 / syn.20500.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
55: ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Էթանոլի էֆեկտները ΔFosB տրանսգենիկ մկների մեջ: Սոց. Նեյրոսցիներ Աբս. 745.16 թ.
56: ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Թեսարի Մ
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Նատրիումի եւ կոկաինի կախվածության հատկանիշների ընդհանուր նեյրովային նյութերը: Գիտություն. 275, 83-86: doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57: ↵
1. Ռենտալ Վ,
2. et al.
2007 Histone deacetylase 5- ը epigenetically վերահսկում է վարքագծային հարմարեցումներ քրոնիկ հուզական խթանների. Նյարդոն: 56, 517-529: doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
58: ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB- ն միջնորդում է քրոնիկ ամֆետամինից հետո c-fos գենի էպիգենետիկ desensitization- ին: J. Neurosci.
59: ↵
1. Robinson TE,
2. Կոլբ Բ
2004 Կառուցվածքային պլաստիկություն, որը կապված է չարաշահման թմրանյութերի ազդեցության հետ: Neuropharmacology. 47, S33-S46: doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60: ↵
Ռուսո, Ս.Ջ. եւ այլն: 2007 NFêB ազդանշանային համակարգը կարգավորում է կոկաինը ենթարկված վարքային եւ բջջային պլաստիկությունը: Սոցիալ. Neurosci. Abs, 611.5:
61: ↵
1. Shaffer HJ,
2. Էբեր ԳԲ
2002 ԱՄՆ-ում ազգային կոկորդիլության հետազոտության ժամանակ կոկաինի կախվածության ախտանիշներից ժամանակավոր առաջընթացը: Կախվածություն: 97, 543-554: doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
62: ↵
1. Shippenberg TS,
2. Ռեա Վ
1997 Sensitization- ը կոկաինի վարքային ազդեցությունների նկատմամբ. Դինֆորին եւ կափփա-օփիոիդ ընկալիչ ագրոնիստների մոդուլյացիա: Ֆարմոլոլ. Biochem. Ահա. 57, 449-455: doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
63: ↵
1. Թեյլոր R.Ռ.
2. Lynch WJ,
3. Սանչես Հ
4. Օլաուսոն Պ,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Cdk5- ի արգելումը միջուկի accumbens- ում խթանեցնում է կոկայինի շարժիչ ուժի ակտիվացումը եւ խրախուսական մոտիվացիան: Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 104, 4147-4152: doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64: ↵
1. Teegarden SL,
2. Բեյլ ԹԼ
2007 Դիետիկ նախապատվության նվազում է առաջացնում աճի հուզական եւ ռիսկային ռիսկը: Բիոլոգ. Հոգեբուժություն: 61, 1021-1029: doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
65: ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Մամուլում: Դոֆամինի ազդանշանի մեջ ΔFosB- ի միջնորդությամբ կատարված փոփոխությունները նորմալացվում են համեղ ճարպային սննդակարգի միջոցով: Բիոլ Հոգեբուժություն
66: ↵
1. ankանկովա Ն,
2. Ռենտալ Վ,
3. Կումար Ա,
4. Nestler EJ
2007 Epigenetic կարգավորումը հոգեբուժական խանգարումների. Նատ. Rev. Neurosci. 8, 355-367: doi: 10.1038 / nrn2132.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
67: ↵
1. Ulery PG,
2. Ռուդենկո Գ,
3. Nestler EJ
2006 Ֆոսֆի կայունության կարգավորում ֆոսֆորիալացման միջոցով: J. Neurosci. 26, 5131-5142: doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68: ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 ΔFosB- ի դերը միջուկում ՝ խրոնիկական սոցիալական պարտության մեջ: Սոց. Նեյրոսցիներ Աբս., 98.3.
69: ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB- ի ազդեցությունը կորիզի կորիզում բնական պարգեւատրման վարքի վրա: Սոց. Նեյրոսցիներ Աբս., 310.19.
70: ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Օլսոն Լ
4. ildիլդեն Լ,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Բրենե Ս
2002 ΔFosB կարգավորում է անիվի վազում: J. Neurosci. 22, 8133-8138:
71: ↵
1. Winstanley CA,
2. et al.
2007 ΔFosB- ի ինդուկցիան արբանյակային միջավայրում միջամտում է կոկաինը ենթարկվելով ճանաչողական դիսֆունկցիայի: J. Neurosci. 27, 10 497-10 507: doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72: ↵
1. իեն J,
2. Իմաստություն Ռ.Մ.,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 FosB- ի այլընտրանքային լրացուցիչ ձեւը Fos proteins- ի կողմից transcriptional ակտիվացման եւ վերափոխման բացասական կարգավորիչն է: Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 88, 5077-5081: doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73: ↵
1. Երիտասարդ ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 կոկաինը induces striatal c-fos-immunoreactive սպիտակուցներ միջոցով dopaminergic D1 ընկալիչների. Proc. Natl Acad. Sci. ԱՄՆ. 88, 1291-1295: doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74: ↵
1. achaաքարիու V,
2. et al.
2006 Հիմնական դերը ΔFosB- ի համար, մորֆինային գործողության մեջ գտնվող ակտուենների մեջ: Նատ. Neurosci. 9, 205-211: doi: 10.1038 / nn1636.
CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆվեբ գիտության մասին
· Complore
· Connotea
· Փոխանցել
Հոդվածներ, հղում կատարելով այս հոդվածին
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD Hurt,
o և SC Ekker
Zebrafish NicotineNicotine Tob Res- ի կենսաբանական հետեւանքների ուսումնասիրության համար May 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Պիրս,
o RJ Valentino,
o և JA Blendy
Ventral Tegmental Afferents- ը սթրեսով հիմնավորված վերականգնումում. CAMP Response Element-Binding ProteinJ- ի դերը: Neurosci. Դեկտեմբեր 1, 2010 30- ը `16149-16159
o Վ. Վիալու,
o I. Maze,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o և EJ Nestler
Շիճուկի արձագանքման գործոնը նպաստում է քրոնիկ սոցիալական սթրեսի կայունությանը {Delta} FosBJ- ի առաջադրման միջոցով: Neurosci. Հոկտեմբեր 27, 2010 30- ը `14585-14592
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o և PV Piazza
Անցումային կախվածությունը կապված է սինթետիկ պլաստիկության հետ կապված շարունակական արժեզրկման հետ Սյունակ Հունիս 25, 2010 328: 1709-1712
o Y. Liu,
o BJ Արագոնա,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o և Z. Wang
Nucleus accumbens dopamine- ն միջամտում է մանրախուղային կրծող տեսակներով պոպում ամֆետամինային ներգործության պատճառած սոցիալական խանգարմանը: Նատլ. Acad. Sci. ԱՄՆ Հունվար 19, 2010 107: 1217-1222
o I. Maze,
o ՆԱ Քովինգթոն,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o Մ. մեխանիկ,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o Ա. Տարախովսկի,
o A. Schaefer,
o և EJ Nestler
Հոկտեմբերին Methyltransferase G9a- ի կարեւորագույն դերը կոկաինով հարուցված պլաստիկության բնագավառում Science January 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Maze,
o Վ. Կրիշնան,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o և EJ Nestler
Միջուկային գործոն {B} ազդանշանը կարգավորում է նեյրոնալ մորֆոլոգիան եւ կոկաինը RewardJ: Neurosci. Մարտի 18- ը, 2009 29- ը, 3529-3537- ը
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Նաիրն,
o և P. Greengard
Methylphenidate- ի դրենտրիկ ողնաշարի ձեւավորում եւ դելտա FosB արտահայտությունը միջուկի accumbensProc- ում: Նատլ. Acad. Sci. ԱՄՆ Փետրվար 24, 2009 106: 2915-2920
o RK Chandler,
o BW Ֆլետչեր,
o և ND Volkow
Քրեական արդարադատության համակարգում թմրամիջոցների չարաշահման եւ կախվածության բուժում. Հանրային առողջության եւ անվտանգության բարելավման մասին Հունվար 14, 2009 301: 183-190
o D. L Wallace,
o Վ. Վիալու,
o L. Rios,
o TL Carle-Florence,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o և CA Bolanos-Guzman
Դելտա FosB- ի ազդեցությունը միջուկի ակունեմենսների վրա `Բնական պարգեւի հետ կապված վարքագծի վրա: Neurosci. Հոկտեմբեր 8, 2008 28- ը `10272-10277
;
