Կախվածություն. Պարգևի զգայունության իջեցում և ակնկալիքների ավելացման զգայունության խթանում է ուղեղի վերահսկողության շրջանը ծանրաբեռնելու համար (2010)

ներածություն

Վերջին 25 տարվա նյարդաբանության հետազոտությունները ցույց են տվել, որ կախվածությունը ուղեղի հիվանդություն է, ապահովելով հզոր փաստարկ, որը կախված է նրանից, թե ինչպիսի բժշկական օգնության չափանիշները պահպանվում են կախվածության մեջ գտնվող անձի համար, ինչպիսին են ընդհանուր հանրային ազդեցության հետ կապված այլ հիվանդությունների համար շաքարախտը: Անշուշտ, կախվածության ուսումնասիրությունը սկսեց բացահայտել իրադարձությունների հաջորդականությունը եւ երկարատեւ հետեւանքները, որոնք կարող են հանգեցնել կախվածություն ունեցող նյութի համառորեն չարաշահումից: Այս ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, թե թմրամիջոցների կրկնակի օգտագործումը կարող է թիրախ դառնալ հիմնական մոլեկուլների եւ ուղեղի սխեմաների վրա եւ, ի վերջո, խափանել բարձր կարգի գործընթացները, որոնք հիմք են տալիս զգացմունքների, ճանաչման եւ վարքագծի վրա: Մենք սովորել ենք, որ կախվածությունը բնորոշվում է ուղեղի դիսֆունկցիայի ընդլայնման ցիկլով: Անպտղությունը սովորաբար սկսվում է ուղեղի էվոլյուցիոնորեն ավելի պարզունակ շրջաններում, որոնք պարգեւում են պարգեւը, այնուհետեւ տեղափոխվում են այլ ոլորտներ, որոնք պատասխանատու են ավելի բարդ ճանաչողական գործառույթների համար: Այսպիսով, վարձատրությունից բացի, կախվածություն ունեցող անձինք կարող են սովորել խիստ խափանումներ սովորելու (հիշողություն, կոնդիցիոներ, սովորություն), գործադիր գործառույթը (խթանման կանխարգելումը, որոշումների ընդունումը, հետաձգված հաճույքները), ճանաչողական իրազեկումը (միջանձնային) եւ նույնիսկ հուզական (տրամադրությունը եւ սթրեսային ռեակցիաները) գործառույթները:

Հիմնականում ուղեղի տեսողական հետազոտությունների արդյունքում օգտագործվում են պոզիտրոնային արտանետման տոմոգրաֆիա (PET), մենք ներկայացնում ենք հիմնական ուղեղային սխեմաները, որոնք ազդում են թմրանյութերի քրոնիկական չարաշահումների վրա եւ հետո ներկայացնեն համահունչ մոդել, ըստ որի, կախվածությունը առաջանում է որպես այդ սխեմաների մեջ եւ դրանց միջեւ ընկած տվյալների անհամապատասխանությունը: Այս աստիճանական հարմարվողական (նեյրապլաստիկ) ուղեղային պրոցեսների եւ դրանց հավանականության վրա ազդող կենսաբանական եւ բնապահպանական խոցելի գործոնների խորքային հասկացությունը կարեւոր է կանխարգելման կանխարգելման եւ բուժման ավելի արդյունավետ մոտեցումների զարգացման համար:

Կախվածության համար պահանջվում է բարձր, բայց կարճ, դոպամինի պայթյուններ

Կախվածությունը, առաջին հերթին, ուղեղի պարգևատրման համակարգի հիվանդություն է: Այս համակարգը որպես հիմնական արժույթ օգտագործում է նեյրոհաղորդիչ դոպամինը (DA) որպես տեղեկատվություն փոխանցելու համար: Brain DA- ն առանցքային դեր է խաղում գերազանցության մասին տեղեկատվության մշակման մեջ [1, 2], որը գտնվում է պարգեւատրելու կամ ազդելու ունակության սրտում [3, 4], վարձատրության ակնկալիք [5], շարժառիթը, հույզերը և հաճույքի զգացողությունները: Ուղեղի փորոքային խոռոչում DA- ի անցողիկ արտանետումը անհրաժեշտ, չնայած ոչ բավարար, իրադարձություն է այն բարդ գործընթացներում, որոնք առաջացնում են պարգևի զգացում. DA- ի աճը դրականորեն կապված է առարկաների փորձած «բարձր» -ի ինտենսիվության հետ: Պայմանավորված պատասխանները ստացվում են միայն այն դեպքում, երբ DA- ն բազմիցս ազատվում է որպես կտրուկ, անցողիկ ալիք, ի պատասխան թմրանյութերի կամ թմրանյութերի հետ կապված ազդանշանների:

Հետաքրքիր է, որ անմիջական կամ անուղղակիորեն բոլոր կախվածություն ունեցող դեղերը աշխատում են պարգեւատրման (լիմբիական) առանցքային տարածաշրջանում արտանետված, բայց անցումային ավելացումներից [6, 7], մասնավորապես, վրացական ստրիատում տեղակայված միջուկի ակլեմենսներում (NAC): Նման ԴՍ-ները զուգակցվում են եւ որոշ դեպքերում գերազանցում են ֆիզիոլոգիական աճը, բնականաբար, հաճելի խթանների միջոցով (սովորաբար կոչվում են բնական հզորացուցիչներ կամ պարգեւներ): Ինչպես մենք ակնկալում էինք, պոզիտրոնային արտանետման տոմոգրաֆիայի (PET) օգտագործմամբ մարդու ուղեղի պատկերավորման ուսումնասիրությունները հստակ ցույց տվեցին, որ DA- ն ավելացնում է տարբեր դեղերի դասակարգումներըօրինակ. խթաններ (Նկար 1A), [8, 9], նիկոտին [10] եւ սպիրտ [11]) վրացական ստրիատում, կապված են ծխախոտի ընթացքում (կամ բարձր) սուբյեկտիվ փորձի հետ [12, 13, 14]: Քանի որ PET- ի ուսումնասիրությունները կարելի է արթնացնել մարդկային առարկաներում, կարելի է նաեւ ենթադրել դեղերի ազդեցությունների սուբյեկտիվ հաշվետվությունների եւ DA մակարդակների հարաբերական փոփոխությունների միջեւ: Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ թմրամիջոցների ազդեցության հետեւանքով առաջացող ամենաբարձր ԴԱ-ները ցուցադրում են [ամֆետամին, նիկոտին, ալկոհոլը, մետիլֆենիդատը (MPH)], ինչպես նաեւ հաղորդում է առավել ինտենսիվ բարձր կամ էյֆորիայիՆկարը `1B).

Կենդանիների եւ մարդու ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ արագությունը, որով դեղը մտնում է, գործում է եւ թողնում է ուղեղը (այսինքն, նրա ֆարմակոկինետիկ պրոֆիլը) հիմնարար դեր է կատարում ամրապնդող ազդեցությունները որոշելու համար: Իրոք, ցանկացած չարաշահման թմրանյութ, որի ուղեղի դեղաչափը չափվել է PET- ով (կոկաին, MPH, մետամֆետամին եւ նիկոտին), նույն պրոֆիլն է, երբ վարչությունը ներթափանցված է, այսինքն,, մարդկային ուղեղի գագաթնակետային մակարդակները հասնում են 10 րոպեում (Նկար 2A) եւ այս արագ տագնապը կապված է «բարձր» (Նկարը `2B): Այս ասոցիացիայի հիման վրա հետեւում է, որ հնարավորինս դանդաղորեն ներթափանցող դեղամիջոցը ուղեղի մեջ ներթափանցի, պետք է լինի արդյունավետ միջոց, նվազագույնի հասցնելու իր ամրապնդող ներուժը, հետեւաբար դրա չարաշահումը: Մենք փորձարկեցինք այս հիպոթեզը փորձարկելու համար այն խթանող դեղը MPH- ի հետ, որը, ինչպես օրինակ, կոկաինը, ավելացնում է DA- ն `դանդաղեցնելով իր տրանսպորտային միջոցները ետինպինեպտիկ նեյրոնին (այսինքն, արգելափակում DA տրանսպորտային միջոցներ), այդպիսով մեծացնելով DA ազդանշանը: Իրոք, մենք հայտնաբերեցինք, որ MPH- ի ներերակային կառավարումը հաճախ էֆուգիգենիկ է, բանավոր կերպով վարվում է MPH- ով, որը նաեւ ավելացնում է DA- ն striatum- ում [15], սակայն 6- ից մինչեւ 12- ի դանդաղ ֆարմատիկինինետիկան, սովորաբար չի ընկալվում որպես ամրապնդում [16, 17]: Այսպիսով, բանավոր MPH- ի կամ ամֆետամինի ձախողումը [18] այդ հարցի համար `բարձրացնելը, ամենայն հավանականությամբ, ուղեղի դանդաղ վերափոխման արտացոլումը [19]: Հետեւաբար, խելամիտ է առաջարկել այնպիսի փոխկապակցման գոյությունը, որի ժամանակ սեռական ցանկության թմրանյութը ուղեղի մեջ է մտնում, որը որոշում է այն արագությունը, որով DA ավելանում է վենտրալ ստրիատում եւ ամրացնող ազդեցությունները [20, 21, 22]: Այլ կերպ ասած, թմրամիջոցների ամրապնդման հետեւանքների համար նա պետք է կտրուկ բարձրացնի ՊԸ: Ինչու պետք է այդպես լինի:

Ելնելով նեյրոնային կրակոցի մեծության եւ տեւողության վրա, DA ազդանշան կարող է վերցնել երկու հիմնական ձեւերից մեկը `ֆազիկ կամ տոնիկ: Ֆազային ազդանշանը բնութագրվում է բարձր ամպլիտուդով եւ կարճ պայթյունի կրակումով, մինչդեռ տոնիկ ազդանշանը սովորաբար ցածր է եւ ավելի ձգձգված կամ կայուն ժամանակահատված: Տարբերակությունը կարեւոր է, քանի որ պարզվում է, որ phasic DA ազդանշանն անհրաժեշտ է թմրամիջոցների չարաշահման համար `« պայմանավորված պատասխաններ »առաջացնելով, որը հանդիսանում է նախնական neuroadaptations, որը հետեւում է ամրապնդող խթանների (այդ թվում` թմրամիջոցների) ազդեցությանը: Կատարման հետ կապված ֆազիկական ազդանշանների հետ կապող առանձնահատկություններից մեկն այն է, որ D2R- ը եւ գլուտամատը n-մետիլ-d-պարտական ​​թթու (NMDA) ընկալիչների [23]: Մյուս կողմից, տոնիկ DA ազդանշանը դեր է խաղում աշխատանքային հիշողության եւ այլ գործադիր գործընթացների մոդուլացման մեջ: Որոշ առանձնահատկություններ, որոնք տարբերվում են ֆազիկական տեսակից ազդանշանների այս ռեժիմից, այն է, որ այն գործում է հիմնականում ցածր փոխազդեցության DA արձագանքներ (DA D1 ընկալիչների) միջոցով: Այնուամենայնիվ, եւ չնայած ներգրավված տարբեր մեխանիզմների, երկարատեւ թմրամիջոցների ազդեցությունը (եւ տոնիկ DA- ի փոփոխությունները այդ ռեցեպտորների միջոցով) նույնպես ենթարկվել են նեյրապլաստիկ փոփոխությունների, որոնք, ի վերջո, հանգեցնում են կոնդենսացիայի [25] NMDA- ի եւ ալֆա-amino-3-հիդրոքսիլ-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) գլուտամատ ընկալիչների ձեւափոխման միջոցով [24].

Դրա վկայությունը ցույց է տալիս, որ DA- ի իմունային պրասիկ DA բջիջների կրակումը խաթարող թմրամիջոցների ավելցուկային ավելացումն է: Սա օգնում է բացատրել, թե ինչու է խառնաշփոթային նյութի քրոնիկ օգտագործումը կարող է առաջացնել նման հզոր պայմանավորված պատասխաններ թմրամիջոցների, նրա ակնկալիքների եւ բազմաթիվ օգտագործողների (մարդկանց, իրերի եւ վայրերի) օգտագործման հետ կապված: Այնուամենայնիվ, երբ թմրանյութերի սուր ուժեղացման հետեւանքները, որոնք կախված են նման արագ տատանումներից, հավանաբար կախվածության զարգացման համար «անհրաժեշտ» են, նրանք հստակ չեն «բավարար»: Կրկնվող թմրանյութերի ազդեցությունը առաջացնում է DA ուղեղի գործառույթում փոփոխություններ, որոնք ժամանակ են պահանջում զարգացնում են այն պատճառով, որ դրանք առաջացնում են երկրորդային նեյրոհամակարգերի այլ նյարդոտմանական համակարգերումօրինակ գլուտամատ [26եւ, հավանաբար, նաեւ γ-aminobutyridic acid (GABA)), ինչը, ի վերջո, ազդում է DA- ի կողմից մոդուլացված լրացուցիչ ուղեղային սխեմաների վրա: Այս սխեմաները հաջորդ բաժինների ուշադրության կենտրոնում են:

Քրոնիկ թմրամիջոցների չարաշահումը նվազեցնում է դոպամինային ընկալիչների եւ դոպամինի արտադրությունը

Այն փաստը, որ թմրամիջոցների օգտագործումը պետք է խրոնիկական լինի, նախքան կախվածությունը արմատ է, հստակ նշում է, որ հիվանդությունը ենթադրվում է, խոցելի անհատների համար, պարգեւատրման համակարգի կրկնվող անհեթեթությունների վրա: Այս անհեթեթությունները կարող են ի վերջո հանգեցնել neuroadaptations բազմաթիվ այլ սխեմաների (մոտիվացիան / քշել, inhibitory վերահսկողության / գործադիր գործառույթը, եւ հիշողություն / պայմանավորում), որոնք նաեւ մոդուլավորվում է DA [27]: Նեյրո-ադապտացիաների մեջ, որոնք հետեւողականորեն ներկայացված են կախվածության առարկաներում, D2R (բարձր հարստություն) ընկալիչների մակարդակներում զգալի կրճատումներն են եւ DA բջիջների կողմից թողարկված DA- ի չափով [28] (Նկ. 3): Կարեւոր է, որ այդ դեֆիցիտները կապված են ստորին տարածաշրջանային նյութափոխանակության հետ, նախա- ֆոնդորային ծառի (PFC) շրջաններում, որոնք կարեւոր են պատշաճ գործադիր կատարման համար (այսինքն, առաջացած ցինգլուրի գիրուսը (CG) եւ օրբիֆրոնտոր կորտէքս (OFC)) (Նկար 4A): Այս դիտարկումը հանգեցրեց մեզ պնդելու, որ սա կարող է լինել այն մեխանիզմներից մեկը, որոնք կապում են դեղամիջոցի դրսեւորած խանգարումը DA- ում, ազդարարելով կոմպոզիտիվ թմրամիջոցների ներարկումը եւ թմրանյութերի ընդունման նկատմամբ վերահսկողության բացակայությունը,29] Բացի այդ, արդյունքում հիպոդոպամիներգիկ վիճակը կբացատրեր կախվածության մեջ գտնվող անձի կողմից բնական պարգևների նկատմամբ զգայունության նվազումը (օրինակ `սնունդ, սեռ և այլն) և թմրամիջոցների օգտագործման հավերժացումը` որպես այդ պակասուրդը ժամանակավորապես փոխհատուցելու միջոց:30]: Այս գիտելիքի կարեւորագույն եզրակացությունն այն է, որ այդ դեֆիցիտներին անդրադառնալը (ստիատալային D2R մակարդակների բարձրացումն ու DA- ի տարածումը ստիատում եւ prefrontal շրջաններում) կարող է առաջարկել կլինիկական ռազմավարություն `կախվածության ազդեցությունը բարելավելու համար [31]: Ցանկացած ապացույց, որ հիպոդոպամիներգիկ վիճակի փոխարեն կարող է դրական ազդեցություն ունենալ բռնության հետ կապված գործողությունների վրա: Պատասխանը այո է: Մեր ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ կոկային կամ ալկոհոլային փորձված առնետների պարգեւատրման համակարգի խորը ներսում D2R- ի գերակշռումը ստիպելով, կարող ենք զգալիորեն նվազեցնել կոկաինի ինքնակառավարումը [31] կամ սպիրտ [32], համապատասխանաբար: Ավելին, կրծողների մեջ, ինչպես նաեւ մարդու մետամֆետամինային վիրուսով [33], D2R- ի կրճատ ստիատալային մակարդակը նույնպես կապված է իմպուլսիվության հետ, եւ կրծողների մեջ այն կանխատեսում է թմրամիջոցների ինքնակարգավորման պարտադիր բաղադրիչները (տես ստորեւ):

Պատկերների ուսումնասիրությունները ցույց են տվել նաեւ, որ մարդկանց մեջ կախվածությունը կապված է դիաբետի ցածր մակարդակի նվազման հետ `վրացական ստրիատում եւ ստրիատումի այլ շրջաններում, եւ ակտիվորեն եւ կանխարգելված թմրամիջոցների օգտագործողների (թմրամիջոցների օգտագործողների համար)Նկ. 5) [34]: Սա անսպասելի հայտնագործություն էր, քանի որ ենթադրվում էր, որ կախվածությունը արտացոլում է թմրամիջոցների հատուցումը (եւ, հետեւաբար, դոպամիներգիկ) պատասխանի նկատմամբ բարձրացված զգայունությունը: Թմրամիջոցների ապօրինի շրջանառության մեջ DA կրճատման նվազումը կարող է արտացոլել կամ վնասված նեյրոֆիզիոլոգիան, մրցանակային սխեմաների շրջանակներում (այսինքն, DA- ի neurons- ում, որը ազատում է DA- ին, կամ, որպես այլընտրանք, պարգեւի սխեմաների խախտման հետ կապված ռեժիմի կարգավորում prefrontal (գործադիր կառավարում) կամ amygdalar (զգացմունքային) ուղիներով (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic pathways): Քանի որ ստրիատում մաքուր դոպամիներգիկ դիսֆունկցիան, ինչպես տեսնում է քրոնիկ թմրամիջոցների բռնիչը, չի կարողանում հաշվի առնել կախվածություն ունեցող վարքագծի բնութագրիչ հատկությունները, ինչպես իմպուլսիվությունը, խաբեությունը եւ թմրամիջոցների օգտագործման հետեւանքով առաջացած կրկնությունը, շատ հավանական է, որ prefrontal շրջանները ինչպես նաեւ amygdala), նույնպես ներգրավված են այստեղ, քանի որ դրանց խանգարումը թույլ կտա, կամ, գոնե, ազդում այդ վարքագծային հատկանիշների վրա:

Ստորեւ բերված դոպամինային ընկալիչը (DR2) մակարդակները խաթարում են առաջադիմական կորտեքսի կողմից խթանման հսկողությունը

Հավանաբար, ենթադրվում էր, որ կախվածությունը թմրամիջոցների կիրառման պարտադիր վարքագծի նկատմամբ խոցելի վերահսկումը կարող է մասամբ պայմանավորված լինել ուղեղի ճակատային շրջաններում կոնկրետ դիսֆունկցիաների [35]: Այժմ կա զգալի քանակի ապացույց, որն աջակցում է այս հասկացությանը, սկսած կենդանիների ուսումնասիրություններից, որոնք ուսումնասիրում են D2R- ի եւ վարքային վերահսկողության միջեւ կապը: Առնետների հետ փորձերը հստակ ցույց են տալիս, որ ցածր D2R- ը եւ իմպուլսիվությունը [36], եւ իմպուլսիվության եւ թմրամիջոցների ինքնամաքրման միջեւ [37]: Բայց ինչ կապ ունի: Ինչպես նախկինում նշվել է, թմրամիջոցների չարաշահումներում ցածր ստիատալային D2R- ը զգալիորեն փոխկապակցված է PFC- ի առանցքային շրջաններում գլխուղեղի ցածր մակարդակի նյութափոխանակության հետ, ինչպիսիք են OFC- ն (որը ներգրավված է անբավարարության հետ կապված եւ որի խանգարումը հանգեցնում է պարտադիր վարքագծի) եւ CG- ում (ներգրավված է կանխարգելիչ վերահսկողության) եւ սխալ մոնիտորինգը եւ որի խանգարումը հանգեցնում է իմպուլսության) (Նկարը `4B) [38, 39]: Բացի այդ, մենք ուսումնասիրում էինք անհատների (SD ± տարեկան, 24 ± 3 տարի) ընտանեկան ալկոհոլիզմի պատմությունը, բայց նրանք, ովքեր ալկոհոլային խմբեր չունեին, մենք բացահայտեցինք ստերիլատիվ D2R- ի եւ ճակատային շրջաններում նյութափոխանակության միջեւ զգալի կապակցություն (CG , OFC եւ dorsolateral PFC), ինչպես նաեւ նախորդ insula (ներգրավված միջանձնային, ինքնազբաղվածության եւ թմրամիջոցների խնամքի) [40] (Նկ. 6): Հետաքրքիր է, որ այդ անհատները ավելի բարձր ստիատալային D2R էին, քան ընտանեկան ալկոհոլիզմի պատմություն չունեցող հսկողությունը, չնայած նրանք տարբերվում էին առաձգական նյութափոխանակության ժամանակ: Բացի այդ, ստեղնաշարի D2R- ը վերահսկում էր ոչ թե ճակատային նյութափոխանակության հետ: Սա հանգեցրեց մեզ, որ ալկոհոլիզմի բարձր գենետիկական ռիսկի առարկաներում, սովորական ստիատալային D2R- ից ավելի բարձր է, նրանց կողմից ալկոհոլիզմից պաշտպանվում են մասնակիորեն, ամրապնդելով նախալեռնային շրջաններում ակտիվությունը: Միասին համադրելով, այս տվյալները ցույց են տալիս, որ D2R- ի բարձր մակարդակը ստրիատում կարող է պաշտպանել թմրանյութերի չարաշահման եւ թմրամոլության դեմ, խթանելով իմպուլսիվության հատկությունները վերահսկողության տակ, այսինքն,կարգավորելով սխեմաները, որոնք ներգրավված են վարքագծային արձագանքների կանխարգելման եւ զգացմունքների վերահսկման մեջ:

Նմանապես, մենք ենթադրում էինք, որ prefrontal շրջանները ներգրավված են նաեւ կախվածության առարկաների դիտարկմամբ ստիատալալային ազատ արձակման (եւ ամրապնդման) կրճատման մեջ, քանի որ դրանք կարգավորվում են DA բջիջների կրակում `միջին խոռոչի եւ DA- ի թողունակությամբ: Այս վարկածը ստուգելու համար մենք գնահատեցինք PFC- ում բազային նյութափոխանակության եւ փոխկապակցված ԴՎ-ի աճի կապը, որոնք առաջացրեցին MPH- ի ներթափանցումը վարչարարության եւ անբավարարված ալկոհոլիզմի մեջ: Հիպոթեզին համապատասխան `ալկոհոլիզմում մենք չկարողացանք հայտնաբերել բազային նախածրագրային նյութափոխանակության եւ DA- ի տարածման միջեւ ստիատումի միջեւ նորմալ հարաբերակցությունը` առաջարկելով, որ ալկոհոլիզմի մեջ հայտնաբերված STR- ի ազատ արձակման մեջ նկատելի նվազումները արտացոլում են ուղեղի գործունեության prefrontal ուղեղի շրջանների ոչ պատշաճ կարգավորումը [34].

Այսպիսով, մենք հայտնաբերել ենք PFC- ում նվազեցված բազային ակտիվության եւ թմրանյութերի կախվածության առարկաների կրճատված ստիատալային D2R- ի միջեւ, ինչպես նաեւ բազային PFC- ի եւ DA- ի ազատ արձակման միջեւ, որոնք կախվածության մեջ չեն եղել: Այս ասոցիացիաները վկայում են, որ PFC- ի ուղիների եւ անուղղակի դիսֆունկցիաների միջեւ ՆԱ-աուդիտորական կապերի միջեւ ուժեղ կապեր են առաջանում DA պարգեւատրման եւ մոտիվացիոն համակարգում, հավանաբար, PFC- ի ազդեցության պատճառով, խթանման եւ compulsivity- ի վրա: Այնուամենայնիվ, դրանք չպետք է հաշվի առնեն լրացուցիչ վարքային երեւույթներ, ինչպիսիք են թմրամիջոցների հետ կապված հանգամանքների հետեւանքները, որոնք խթանում են հակումները, որոնք, հավանաբար, կներկայացնեն հիշողության եւ ուսուցման սխեմաներ:

Պայմանավորված հիշողությունները եւ կարծրատիպային վարքագիծը փոխարինում է «բարձր» վարորդին

Վարակային ստիաթում DA բջիջների խթանումը վերջապես հաստատում է ուղեղի նոր ֆունկցիոնալ կապերը `հորդորելու բավարարվածության ակտը եւ այն շրջակա միջավայրի իրադարձությունները (օրինակ, շրջակա միջավայրը, դեղերի պատրաստման ռեժիմը եւ այլն), նոր , հզոր գիտակցված միություններ, որոնք կարող են վարքագիծ առաջացնել: Արդյունքում, միայն հիշողությունը կամ թմրամիջոցների ակնկալումը կարող է առաջացնել խթանող վարք, որը բնորոշ է կախվածության մեջ գտնվող անհատներին: Թմրամիջոցների կրկնակի օգտագործմամբ, ստերիմատում DA բջիջների կրակումը սկսում է փոխել ասոցիացիայի ուսուցման հիմքում ընկած նյարդոիմիմիան: Սա նպաստում է թմրամիջոցին առնչվող մշտադիտական ​​հիշողության հետքերին համախմբմանը, ինչը օգնում է բացատրել բոլոր տեսակի դեղամիջոցի խթանման ունակությունը (այդ խթաններին ենթարկվելիս դեղերի պարգեւ ստանալու ակնկալվող ակնկալիքով) [41], դյուրացնելով DA բջիջները: Եվ DA- ի դրդապատճառի շնորհիվ, այդ ԴՀ-ն մեծացնում է պարգեւը,42]: Իրոք, երբ առնետները բազմիցս ենթարկվում են դեղամիջոցի (պայմանավորված) զուգակցված չեզոք խթանմանը, այն կարող է առաջացնել DA ավելացում եւ վերականգնել թմրամիջոցների ինքնակարգավորումը [43]: Նման պայմանավորված պատասխանները կլինիկական առումով կարեւոր են նյութի օգտագործման խանգարումների համար, քանի որ նրանք պատասխանատվություն են կրում կախվածության մեջ հայտնված անձի վերադարձի բարձր հավանականության համար նույնիսկ դետոքսալիզացիայի ձգձգվող ժամանակահատվածներից հետո: Այժմ ուղեղի տեսողական մեթոդները թույլ են տալիս ստուգել, ​​թե արդյոք մարդկանց հայտնաբերումը թմրամիջոցների հետ կապված տիպի թմրադեղերի թելադրանքն է, ինչպես ցույց է տրված լաբորատոր կենդանիների մեջ:

Թմրամիջոցների կրկնակի օգտագործմամբ, ստերիմատում DA բջիջների կրակումը սկսում է փոխել ասոցիացիայի ուսուցման հիմքում ընկած նյարդոիմիմիան: Սա նպաստում է թմրամիջոցին առնչվող մշտադիտական ​​հիշողության հետքերին համախմբմանը, ինչը օգնում է բացատրել բոլոր տեսակի դեղամիջոցի խթանման ունակությունը (այդ խթաններին ենթարկվելիս դեղերի պարգեւ ստանալու ակնկալվող ակնկալիքով) [41], դյուրացնելով DA բջիջները: Եվ DA- ի դրդապատճառի շնորհիվ, այդ ԴՀ-ն մեծացնում է պարգեւը,42]: Իրոք, երբ առնետները բազմիցս ենթարկվում են դեղամիջոցի (պայմանավորված) զուգակցված չեզոք խթանմանը, այն կարող է առաջացնել DA ավելացում եւ վերականգնել թմրամիջոցների ինքնակարգավորումը [43]: Նման պայմանավորված պատասխանները կլինիկական առումով կարեւոր են նյութի օգտագործման խանգարումների համար, քանի որ նրանք պատասխանատվություն են կրում կախվածության մեջ հայտնված անձի վերադարձի բարձր հավանականության համար նույնիսկ դետոքսալիզացիայի ձգձգվող ժամանակահատվածներից հետո: Այժմ ուղեղի տեսողական մեթոդները թույլ են տալիս ստուգել, ​​թե արդյոք մարդկանց հայտնաբերումը թմրամիջոցների հետ կապված տիպի թմրադեղերի թելադրանքն է, ինչպես ցույց է տրված լաբորատոր կենդանիների մեջ:

Այս հարցն ուսումնասիրվել է կոկաինի ակտիվ կոռուպցիայի մեջ: Օգտագործելով PET- ը եւ [¹¹C] raclopride- ը, երկու անկախ ուսումնասիրություն ցույց տվեց, որ կոկաինը տաքացնում է տեսանյութը (չկան ծխելու կոկաինը), բայց չեզոք տեսանյութը (բնության տեսարանների) ավելացել է ստիատալային ԴՀ-ում, կախյալ կախվածությամբՆկ. 7) եւ ԴԴ-ի աճը կապված էին թմրամիջոցների խնամքի սուբյեկտիվ հաշվետվությունների հետ [44, 45]: Որքան բարձր է DA- ն աճում է կոկաինի տեսագրությունների բացահայտման հետեւանքով, այնքան ավելի ինտենսիվ է թմրամիջոցների թանկացումը: Ընդ որում, ԴԿ-ի աճի մեծությունը նույնպես կապված է կախվածության ծանրության գնահատականներից, ընդգծելով կախվածության կլինիկական սինդրոմում պայմանավորված պատասխանների կարեւորությունը:

Կարեւոր է ընդգծել, սակայն, չնայած այս չարամիտ ասոցիացիաների ենթադրյալ ուժին, մենք վերջերս հավաքել ենք նոր փաստեր, որոնք նշում են, որ կոկաինը սպանողները պահպանում են որոշակի նպատակների խոչընդոտելու որոշակի կարողություններ: Հետեւաբար, հակակոռուպցիոն կարգավորումն ուժեղացնելու ռազմավարությունները կարող են առաջարկել թերապեւտիկ օգուտներ [46].

Դնում միասին

Թմրամոլության ամենավտանգավոր հատկանիշներից ոմանք հիմնականում թմրամիջոցներ են թմրամիջոցներ ներարկելու համար, որոնք կարող են վերականգնվել նույնիսկ տարիներ շարունակ արմատախիլ անելուց հետո, եւ կախվածության մեջ հայտնված անհատների խիստ խանգարված ունակությունը կանխելու թմրամիջոցների խանգարումը, չնայած հայտնի բացասական հետեւանքներին:

Մենք առաջարկում ենք կախվածության մոդել [47], որը բացատրում է այս հիվանդության բազմամշակութային բնույթով, առաջարկելով չորս փոխկապակցված սխեմաների ցանց, որի զուգակցված դիսֆունկցիոնալ արտադրանքը կարող է բացատրել կախվածության կարծրատիպային վարքային առանձնահատկություններից շատերը. ա) պարգեւատրում, ներառյալ բազալային գանգլիաում մի քանի միջուկներ, հատկապես ventral striatum, որի Nac ստանում ներդրում է ventral tegmental տարածքը եւ փոխանցում է տեղեկությունները դեպի ventral pallidum (VP); բ) ՕՏՏ-ում տեղակայված մոտիվացիան / քշել, ենթակառուցվածքային ծառի կեղեվը, ցողատարածքային ստերիմատը եւ շարժիչի ծառահատումը; գ) հիշողության եւ ուսուցման, որը գտնվում է ամիգդալայում եւ հիպոկամպում. դ) պլանավորումը եւ վերահսկումը, որը տեղակայված է dorsolateral prefrontal cortex- ում, նախնական CG- ի եւ ցածր ճակատային կորտեքսի մեջ: Այս չորս շրջանները ստանում են ուղիղ innervations DA neurons, բայց նաեւ կապված են միմյանց հետ ուղղակի կամ անուղղակի կանխատեսումների (հիմնականում glutamatergic):

Այս մոդելի չորս սխեմաներն աշխատում են միասին, եւ նրանց գործողությունները փոխվում են փորձի հետ: Յուրաքանչյուրը կապված է կարեւոր հայեցակարգի հետ `համապատասխանության (պարգեւի), ներքին վիճակի (շարժիչ ուժի), գիտակցված ասոցիացիաների (հիշողություն, կոնդիցիոներ) եւ հակամարտությունների լուծման (վերահսկողության): Բացի այդ, այդ սխեմաները նույնպես փոխազդում են տրամադրության հետ կապված սխեմաների հետ (ներառյալ սթրեսային ռեակցիան) [48] եւ միջնորդությամբ (ինչը հանգեցնում է թմրամիջոցների խառնուրդի եւ տրամադրության իրազեկության)49]: Մենք առաջարկեցինք, որ այստեղ նկարագրված չորս շրջանների ցանցում գործունեության տեսակն ազդում է, թե ինչպես է նորմալ անհատը ընտրում մրցակից այլընտրանքների միջեւ: Այս ընտրությունները կանոնավոր կերպով ազդում են պարգեւատրման, հիշողության / պայմանների, մոտիվացիայի եւ հսկողության սխեմաների միջոցով, եւ դրանք, իր հերթին, մոդուլյացվում են ցածրակարգերով եւ զգայուն իրազեկությամբ (Նկար 8A).

Խթանման արձագանքն ազդում է իր ակնկալիքով, այսինքն `ակնկալվող պարգեւից: Իր հերթին, պարգեւատրման ակնկալիքները մասամբ մշակվում են DA նեյրոնների կողմից, որոնք նախագծում են ventral striatum եւ ազդում են OFC- ի glutamatergic կանխատեսումների (որը նշանակում է saliency արժեքը որպես համատեքստում գործառույթ) եւ amygdala / hippocampus (որը միջնորդավորված պայմանավորված պատասխաններ եւ հիշողության հիշողություններ): Խթանման արժեքը կշռված է այլ համեմատական ​​խթանիչների համեմատ, այլեւ փոփոխվում է որպես անհատի ներքին կարիքների ֆունկցիա, որը տրամադրվում է տրամադրության (ներառյալ սթրեսային ռեակտիվիզմը) եւ ինտերակտիվ իրազեկման միջոցով: Մասնավորապես, սթրեսի ազդեցությունը նպաստում է թմրամիջոցների թանկացմանը, միեւնույն ժամանակ այն նվազեցնում է amygdala- ի նախածրագրային կարգավորումը [50]: Բացի դրանից, քանի որ քրոնիկ թմրանյութերի ազդեցությունը կապված է սթրեսային պատասխանների հետ ուժեղացված sensitization- ի հետ, դա բացատրում է, թե ինչու է սթրեսը կարող է հաճախակի լինել կլինիկական իրավիճակներում դեղերի կրկնության: Որքան ուժեղ է խթանման որոշակի արժեքը, որը մասամբ ձեւավորված է նախկինում հիշատակված փորձառությունների միջոցով, ավելի մեծ է շարժիչային սխեմայի ակտիվացումը եւ այն ավելի ուժեղը, որը ձեռք է բերում այն: Խթանիչ ձեռք բերելու համար գործելու (կամ ոչ) ճանաչողական որոշումը մասամբ մշակվում է PFC- ի եւ CG- ի կողմից, որը կշռադատում է անհապաղ դրական եւ հետաձգված բացասական արդյունքների միջեւ ընկած հավասարակշռությունը եւ Lowerior frontal cortex- ի (Broadmann Area 44) կողմից, որն աշխատում է կանխարգելել առաջադրանքի պատասխանը [51].

Ըստ այդ մոդելի, կախվածության առարկայից (Նկարը `8B), թմրամիջոցների չարաշահման թմրամիջոցների օգտագործման արժեքը եւ դրա հետ կապված կապուղիները ավելանում են այլ (բնական) պարգեւների հաշվին, որոնց զգալիորեն նվազում է: Դա կբացատրի թմրամիջոցների որոնման աճող շարժառիթը: Այնուամենայնիվ, թմրամիջոցների սուր վտանգը նույնպես վերաբաշխում է պարգեւավճարի շեմը, որի արդյունքում կնպաստի պարգեւատրումի հստակեցման զգայունության ամրապնդմանը [52որն օգնում է բացատրել թմրամոլների ոչ թմրամիջոցների ուժեղացուցիչների նվազեցման արժեքը: Թմրամիջոցների խթանման մեկ այլ հանգամանք եւս այն է, որ դեղերի չարաշահման (հանդուրժողականության) թմրամիջոցների նկատմամբ պատժամիջոցների դյուրացման բացակայությունը համեմատած բնական պարգեւների հետ համեմատած եւ այն հանգեցնում է հագեցվածության [53].

Ավելին, պայմանավորված խթանների ազդեցությունը բավարար է պարգեւատրման շեմերի ավելացման համար [54]; Այսպիսով, մենք կանխատեսում էինք, որ կախվածության մեջ գտնվող անձի մոտ պայմանավորված պայմանների հետ կապված շրջակա միջավայրի ազդեցությունը կարող է ավելի խորացնել իրենց բնական պարգեւների նվազեցման զգայունությունը: Այլ ուժեղ կողմերի կողմից մրցակցության բացակայության դեպքում պայմանավորված ուսումը բարձրացնում է թմրամիջոցների ձեռքբերումը անհատի համար հիմնական շարժիչ ուժի մակարդակին: Մենք ենթադրում ենք, որ թմրամիջոցները (կամ սթրեսը) հանգեցնում են արագ DA- ի աճին, նարկի վրայի ճառագայթում եւ դորալ ստերիմատում, որը վարում է թմրանյութը եւ չի կարող պատշաճ կերպով հակադրվել դիսֆունկցիոնալ PFC- ի կողմից: Այսպիսով, թմրամիջոցների սպառման եւ թունավորման հետեւանքով DA ազդանշանների ուժեղացումն առաջացնում է մոտիվացիոն / շարժիչային եւ հիշողություն սխեմաների համապատասխան գերակտիվացում, որը դադարեցնում է PFC- ն (prefrontal inhibition- ը տեղի է ունենում ուժեղ amygdala ակտիվացման): [50], արգելափակելով PFC- ի հզորությունը `վերահսկելու շարժիչ / շարժիչի միացում: Առանց այս կանխարգելիչ հսկողության, ստեղծվում է դրական-հետադարձ հանգույց, ինչը հանգեցնում է կոմպրեսիոն դեղամիջոցների ընդունմանը: Քանի որ սխեմաների միջեւ փոխկապակցումները երկկողմանի են, ցանցի ակտիվացումը սպառնում է հետագա ամրապնդել թմրամիջոցների օգտագործման արժեքը եւ թմրամիջոցների մատակարարումը:

Եզրակացություններ

Մի խոսքով, մենք առաջարկում ենք մի մոդել, որը ենթարկվում է կախվածության հետեւյալ կերպ. Հակումքային ժամանակահատվածում հիշողությունների շրջանում թմրամիջոցների թիրախների ուժեղացված արժեքը առաջացնում է պարգեւատրման ակնկալիք եւ խթանում է թմրամիջոցի օգտագործման շարժառիթը `հաղթահարելով անբավարար վերահսկողությունը` արդեն դիսֆունկցիոնալ PFC- ի կողմից: Չնայած թմրանյութերի ազդեցության տակ գտնվող ԴԿ-ի աճը զգալիորեն նվազեցվում է թմրանյութերի կախվածության առարկաներում, թմրամիջոցների դեղաբանական հետեւանքները դառնում են պայմանավորված պատասխաններ, հետագա շարժիչ ուժը դարձնելու համար թմրամիջոցն ու դրական հետադարձ հանգույցը `այժմ անփոփոխ, անջատման պատճառով նախաերկրային հսկողության սխեման: Միեւնույն ժամանակ, կախվածությունը նույնպես կարող է վերականգնել այն տրամադրությունները, որոնք ստեղծում են տրամադրություն եւ զգայուն իրազեկում (ներկայացված են մոխրագույն մոխրագույն երանգներով):Նկարը `8B), եթե փորձարարականորեն հաստատված լինեին, որ հետագայում կլիներ հավասարակշռությունը հեռացնել կանխարգելիչ հսկողությունից եւ խելամտորեն եւ հարկադրաբար թմրամիջոցների կիրառմամբ:

Մենք հեշտությամբ ընդունում ենք, որ դա պարզեցված մոդել է. Մենք գիտակցում ենք, որ ուղեղի մյուս շրջաններն էլ պետք է ներգրավվեն այդ սխեմաների մեջ, որ մի տարածաշրջանը կարող է նպաստել մի քանի սխեմայի, եւ որ այլ սխեմաներ, հավանաբար, կախված կլինեն կախվածությունից: Բացի այդ, թեեւ այս մոդելը կենտրոնանում է DA- ին, ակնհայտ է, որ նախնական հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ glutamatergic կանխատեսումների փոփոխությունները միջամտում են կախվածության մեջ նկատվող շատ հարմարվողականությունների եւ այստեղ քննարկվել ենք: Ակնհայտ է նաեւ, որ նախնական հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ այլ նյարդային հաղորդիչները ներգրավված են թմրամիջոցների ամրապնդման հետեւանքների, այդ թվում կաննաբինոիդների եւ օփիոիդների վրա: Ցավոք, մինչեւ վերջերս, PET- ի դիտարկման համար ռադիոակտիվ սարքերի սահմանափակ մատչելիությունը սահմանափակվել է այլ նյարդային հաղորդիչների ներգրավվածությունը թմրադեղերի վարձատրության եւ կախվածության մեջ:

Հապավումներ