Dialogues Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.
Վերացական
Չնայած բազմաթիվ հոգեբանական գործոնների կարեւորությանը, դրա հիմնականում թմրամոլությունը ներառում է կենսաբանական պրոցես `չարաշահման թմրամիջոցների կրկնակի ազդեցության ունակություն, խթանող ուղեղի փոփոխություն առաջացնելով, որը քրեորեն հետապնդում է թմրամիջոցների խրախուսման եւ թմրանյութերի օգտագործումը եւ վերահսկողության կորուստը թմրամիջոցների օգտագործման նկատմամբ, որը սահմանում է կախվածության վիճակ: Այստեղ մենք վերանայում ենք ուղեղի որոշ շրջաններում հայտնված մոլեկուլային եւ բջջային ադապտացիաների տեսակները, որոնք կախված են կախվածության հետ կապված վարքային անբավարարությունից: Սրանք ընդգրկում են գենային արտահայտման փոփոխություններ մասամբ մասսայական մեխանիզմների միջոցով, նեյրոնների եւ սինապսների նեյրոֆիզիոլոգիական գործունեության մեջ պլաստիկություն եւ նեյրոնային եւ սինապտիկ մորֆոլոգիայի հետ կապված պլաստիկություն, որը միջնորդված է մասամբ փոփոխված նեյրոտրոֆիկ գործոնային ազդանշանների միջոցով: Թմրանյութերի ներածված այս փոփոխություններից յուրաքանչյուրը կարող է դիտվել որպես «բջջային կամ մոլեկուլային հիշողության» ձեւ: Ավելին, զարմանալի է, որ պլաստիկության շատ կախվածության հետ կապված ձեւերը շատ նման են պլաստիկության տեսակների, որոնք կապված են «վարքային հիշողության ավելի դասական ձեւերի հետ», թերեւս, արտացոլելով ածանցյալ մեխանիզմների վերջնական ռեպերտուար, մարտահրավերները: Վերջապես, կախվածության հետ կապված մոլեկուլային եւ բջջային ներդաշնակությունները ներառում են միեւնույն գլխուղեղի շրջաններում, որոնք միջնորդում են հիշողության ավելի դասական ձեւեր, որոնք համահունչ են այն տեսակետին, որ աննորմալ հիշողությունները հակումների սինդրոմների կարեւոր դերակատարներ են: Այս հետազոտությունների նպատակը, որը նպատակ ունի բացահայտել թմրամոլության մոլեկուլային եւ բջջային հիմքերը, վերջապես զարգացնում է կենսաբանորեն հիմնված ախտորոշիչ թեստերը, ինչպես նաեւ կախվածության խանգարումների ավելի արդյունավետ բուժումը:
ներածություն
Թմրամիջոցների կախվածությունը, որը կարող է որոշվել որպես թմրամիջոցների օգտագործման եւ թմրամիջոցների օգտագործման պարտադիր հետեւանքներ եւ թմրամիջոցներ կիրառելը, չնայած սարսափելի հետեւանքներին կամ թմրամիջոցների օգտագործման նկատմամբ վերահսկողության կորստին, պայմանավորված են որոշակի ուղեղային շրջաններում տեղի ունեցող երկարատեւ դեղամիջոցների փոփոխություններով:1 Այնուամենայնիվ, միայն մի քանի անձինք ենթարկվում են թմրամիջոցների կրկնակի ռիսկի ենթարկվելու դեմքին, մինչդեռ մյուսները կարողանում են թմրամիջոցներ օգտագործել անմիջապես եւ խուսափել նյարդային սինդրոմից: Գենետիկական գործոնները հաշվի են առնվում կախվածության անհամապատասխանության այս անհատական փոփոխականության մոտավորապես 50% -ի չափով, եւ այդ աստիճանի հորմոնալության աստիճանը համապատասխանում է կախվածություն ունեցող դեղերի բոլոր խոշոր դասերի, այդ թվում, խթանող դեղերի, օփիատների, ալկոհոլի, նիկոտինի եւ կանկաբինոիդների համար.2 Հնարավոր չէ բացահայտել գենոցիստի մեծ մասը, որոնք կազմում են այս գենետիկական ռիսկը, հավանաբար, միգուցե անհատների մեջ գանձող հարյուրավոր գենետիկական տատանումների ներգրավվածության շնորհիվ, կամ կախվածության խոցելիության (կամ այլ անհատների դիմակայության) դիմաց:
Կախվածության ռիսկի մյուս 50% -ը պայմանավորված է շրջակա միջավայրի մի շարք գործոններով, որոնք տեղի են ունենում ամբողջ կյանքի ընթացքում, որոնք փոխազդում են անհատի գենետիկ կազմի հետ `նրան ավելի կամ պակաս չափով խոցելի դարձնելով կախվածության նկատմամբ: Մի քանի տեսակի շրջակա միջավայրի գործոններ ներգրավված են կախվածության մեջ, ներառյալ հոգեբանական սոցիալական սթրեսը, բայց, ամենայն հավանականությամբ, ամենահզոր գործոնը հենց չարաշահման թմրանյութի ազդեցությունն է: Ապացուցված է, որ որոշ «դարպասային» թմրանյութեր, մասնավորապես ՝ նիկոտինը, մեծացնում է մեկ այլ թմրամիջոցից կախվածության նկատմամբ մարդու խոցելիությունը:3 Ընդ որում, կա աճող վկայություն, որ չնայած բնակչության շրջանում կախվածություն ունեցող մի շարք գենետիկական ռիսկերին, երկար ժամանակով թմրամիջոցների բավականաչափ բարձր դեղամիջոցների ազդեցությունը կարող է փոխակերպել մի մարդու, որը համեմատաբար ցածր է գենետիկական բեռի մեջ, որպես թմրամոլ.4
Վերջին երկու տասնամյակների ընթացքում մեծ առաջընթաց է արձանագրվել ինչպես ուղեղի առանձնահատուկ շրջաններում, որոնք կարեւոր են նյարդային սինդրոմի միջամտության մեջ, ինչպես նաեւ մոլեկուլային եւ բջջային մակարդակներում փոփոխությունների տեսակները, որոնք այդ տարածաշրջաններում առաջացնում են թմրամիջոցներ, որոնք հիմնված են հիմնական ասպեկտների վրա կախվածությունը:1,5 Առավելագույն ուշադրություն է դարձել այն միացումը, որը կոչվում է mesolimbic dopamine համակարգը, որը ներառում է միջուկային accumbens (NAc, մի վրացական striatum մի մասը) midbrain innervating միջին spiny նեյրոնների է ventral tegmental տարածքում (DTA) dopamine neurons. Այս VTA նեյրոնները նույնպես innervate շատ այլ preembrane շրջանները, այդ թվում hippocampus, amygdala եւ prefrontal cortex (PFC).
Խելամիտ է համարում այս թմրամիջոցների ներգրավված կախվածության մեխանիզմները այս երեք հատվածներում հիշատակված հիշատակումներում:6
- Նախ, բոլոր թմրամիջոցների ներածված ախտահարումները կարող են դիտվել որպես «մոլեկուլային կամ բջջային հիշողություն» տեսակներ, այդպիսի փոփոխությունների ենթարկված նյարդային բջիջը տարբեր է թմրադեղերի ազդեցության հետեւանքով եւ հետեւաբար տարբեր կերպ է արձագանքում այդ նույն դեղին, որպես հետեւանք, այլ դեղեր կամ այլ խթաններ.
- Երկրորդ, հետաքրքիր է, որ շատերը, հավանաբար, մեծ մասամբ փոփոխությունների տեսակներից են, որոնք կապված են կախվածության վիճակի հետ (օր.` փոփոխվող գենային արտագրման, էպիգենետիկա, սինապտիկ եւ ամբողջ բջիջների պլաստիկություն եւ նեյրոնային մորֆոլոգիա եւ նեյրոտրոֆիկ մեխանիզմներ) որոնք նույնպես ենթարկվում են ավանդական ձեւերի «վարքային հիշողության», ինչպիսիք են տարածական հիշողությունը, վախի համադրումը եւ օպերատիվ կոնդիցիաները, ի թիվս այլոց:
- Երրորդ, ուղեղի շրջաններում, որոնք ազդում են չարաշահման թմրամիջոցների վրա, այն են, որոնք հիմնական նյարդային substrates են վարքի հիշողության, այդ թվում hippocampus, amygdala եւ PFC. Սա համընկնում է աճող իրացման հետ, որ կլինիկական տեսքով դիտվող կախվածության որոշ կարեւոր առանձնահատկություններից (օրինակ, թմրանյութերի հակումն ու ռեցեպտը) արտացոլում են ավանդական հիշողության սխեմաների անբավարարությունները, ինչպես նաեւ թմրամիջոցների երկարատեւ հիշողությունները, որոնք ծառայում են որպես կախվածության պաթոլոգիայի ուժեղ վարորդներ:4,7,8 Ընդհակառակը, ուղեղի պարգևատրման շրջանները (օրինակ ՝ VTA և NAc) կարող են ազդել վարքային հիշողության վրա:
Այս հոդվածում ներկայացվում է մոլեկուլային եւ բջջային փոփոխությունների հիմնական տեսակները, որոնք առաջանում են ուղեղի մի քանի շրջաններում, կախվածության կենդանի կենդանիների մոդելներում, կենտրոնանալով միջուկային հեծանիվների վրա, որոնց համար ներկայումս առկա են մեծամասնության տեղեկատվությունը: Կարեւորն այն է, որ ավելի վաղ կարելի է ստուգել այնպիսի որոշ փոփոխություններ, որոնք ազդում են մարդու թմրամոլների վրա `հետխորհրդային ուղեղների ուսումնասիրության վրա: Չնայած այն հանգամանքին, որ չարաշահման թմրամիջոցները հստակ քիմիական կառույցներ ունեն եւ գործում են հստակ սպիտակուցային թիրախների վրա, զարմանալի է, որ բազմաթիվ նշանավոր կախվածության հետ կապված ադապտացիաները տարածված են շատերի համար, եւ որոշ դեպքերում, բոլորը, չարաշահման թմրանյութերը եւ հավանաբար նպաստում են կախվածություն սինդրոմից.4,9 Ի հակադրություն, թմրամիջոցների բազմաթիվ այլ հարմարվողականություններ հատուկ են տվյալ թմրամիջոցին եւ կարող են միջնորդել տվյալ կախվածության ավելի յուրահատուկ կողմերը: Մենք այստեղ կենտրոնանում ենք խրախուսման եւ չարաշահման թմրանյութերի վրա, որոնք արտադրում են ավելի շատ դրամատիկ ազդեցություններ կենդանիների մոդելներում, համեմատած այլ դեղամիջոցների հետ: Մենք նաեւ կարեւորում ենք հետագա հետազոտությունների համար կարեւոր ոլորտները, որոնք կբարձրացնեն կախվածության սինդրոմների վերաբերյալ մեր գիտելիքները եւ այդ առաջընթացները թարգմանելու համար, բարելավված ախտորոշիչ թեստեր եւ բուժում:
Անդրկովկասային եւ էպիգենետիկ մեխանիզմներ
Իմացությունը, որ թմրամոլները կարող են մնալ կրճատման ռիսկի բարձր ռիսկի տակ, չնայած տարիներ շարունակ արգելվածության, նշանակում է, որ կախվածությունը ներառում է ուղեղի մեջ թմրամիջոցների փոփոխվող փոփոխությունները, որոնք կարող են շատ կայուն լինել: Սա հանգեցրեց մի քանի խմբերին գենային արտահայտման փոփոխությունները որպես կախվածության գործընթացի կարեւոր բաղադրիչ (Նկար 1): Համապատասխանաբար, թեկնածուի գեների կամ գենոմի լայնածավալ հետազոտությունների ուսումնասիրությունները, որոնք ներառում են ԴՆԹ-ի միկրոավտոբուսները եւ ավելի վաղ RNA-seq (արտահայտված ՌՆԹ-ների բարձր հոսքային հաջորդականացում) հայտնաբերել է բազմաթիվ գեներներ, որոնց արտահայտությունը փոխվում է տվյալ ուղեղի տարածաշրջանում կախվածության եւ նախատիպի կախվածության մոդելներից եւ մարդկանց թմրամոլների շրջանում (օրինակ, RES 10-17): Նման գեների օրինակները քննարկվում են այս վերանայման հաջորդ բաժիններում:
Չարաշահման թմրամիջոցների հետ փոխկապակցման եւ էպիգենետիկ կարգավորման մեխանիզմները: Էկարիոտիկ բջիջներում ԴՆԹ-ն կազմակերպվում է հորմոնային օկտոմերների շուրջ փաթաթելով nucleosomes ձեւավորելու համար, որոնք հետագայում կազմակերպվում եւ խտացված են քրոմոսոմներ ձեւավորելու համար (ձախ մաս): Միայն ժամանակավորապես լուծելով կոմպակտացված քրոմատինը կարող է կոնկրետ գենի ԴՆԹ-ն դյուրին դարձնել այն transcriptional machinery- ին: Սեռական թմրանյութերի օգտագործումը սինապտիկ թիրախների միջոցով է, ինչպիսիք են վերաբնակեցման մեխանիզմները, ion ալիքները եւ նյարդային հաղորդիչները (NT) ընկալիչները, որոնք ներառում են միջուկային ազդանշանային կասկադներ (ճիշտ մաս): Սա հանգեցնում է տրանսճող գործոնների (TFs) ակտիվացմանը կամ արգելմանը եւ միջուկային այլ թիրախների, այդ թվում, քրոմատին-կարգավորող սպիտակուցների (ցուցադրված հաստ նետերով); քրոմատին-կարգավորող սպիտակուցների սինթաստիկ կարգավորմամբ զբաղվող մանրամասն մեխանիզմները դեռ վատ են հասկանում: Այս գործընթացները, ի վերջո, հանգեցնում են որոշակի գեների հալածման կամ ռեպրեսիայի, այդ թվում `noncoding RNA- ի, ինչպիսիք են microRNAs; Այս գեների որոշ փոփոխված արտահայտությունը կարող է հետագայում եւս կարգավորել գենային արտագրումը: Առաջարկվում է, որ քրոմատինային մակարդակում այս դեղամիջոցների որոշ փոփոխությունները չափազանց կայուն են եւ դրանով իսկ ենթադրում են երկարատեւ վարքագիծ, որը սահմանում է կախվածություն: CREB, ցիկլային AMP- պատասխանող տարրը պարտադիր սպիտակուցը; DNMTs, DNA methyltransferases; HATs, histone acetyltransferases; HDACs, histone deacetylases; HDMs, histone demethylases; HMTs, histone methyltransferases; MEF2, myocyte- ի հատուկ ուժեղացուցիչ գործակից 2; NF-kB, միջուկային գործոն - KB; II, ՌՆԹ պոլիմերազ II: Վերարտադրվում է Ref 44- ից `Robison AJ, Nestler EJ: Կախվածության ենթարկված եւ epigenetic մեխանիզմներ: Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637:
Նմանապես, գենների կարգավորող շրջաններում կապող եւ այդպիսով մեծացնելով կամ նվազեցնելով այդ գեների արտագրմանն առնչվող պրոտեինային գործոնների բազմաթիվ տեսակներ ենթարկվել են ուղեղի գենային արտահայտման վրա չարաշահման թմրամիջոցների երկարատեւ ազդեցությանը միջամտելու համար. Հատկանշական օրինակներ են CREB- ի (CAMP արձագանքի տարրերի պարտադիր սպիտակուցը), ΔFosB- ի (Fos ընտանիքի transcription factor- ի), NFkB- ի (միջուկային գործոն kB), MEF2- ի (myocyte enhancing factor-2) եւ գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչների միջեւ:5,10,18-22 Ավելի ու ավելի է հնարավոր դարձել հասկանալ բջջային ազդանշանային ուղիները, որոնց միջոցով չարաշահման թմրանյութերը ակտիվացնում են ուղեղի տվյալ արտագրման գործոնը և պատճառաբանորեն կապել այդ ակտիվացումը այդ արտագրման գործոնի թիրախային գեների և կախվածության առանձնահատուկ վարքային ասպեկտների հետ (տե՛ս Նկար 1). Այս առաջընթացը պատկերված է CREB- ի եւ ΔFosB- ի դիտարկմամբ, որոնք կախվածություն ունեցող մոդելներից լավագույնս ուսումնասիրված transcription- ի գործոններն են:
cAMP արձագանքման տարրը պարտադիր սպիտակուցը
Խթանիչ եւ օպիատիվ դեղամիջոցներ չարաշահումների ակտիվացնել CREB մի քանի ուղեղի շրջաններում կարեւոր է կախվածության պատճառով, այդ թվում, ակնհայտորեն, NAc- ում.23,24 CREB- ը հայտնի է, որ այլ համակարգերում ակտիվացվեն cAMP, Ca- ով2+եւ աճի գործոնի ուղիները,25 եւ դեռ հայտնի չէ, թե այդ միջամտություններից որն է ակտիվանում ԱՀ-ում `չարաշահման թմրամիջոցներով: NAc- ում CREB- ի թմրամիջոցների ակտիվացումը ցույց է տվել դասական բացասական արձագանքման մեխանիզմ, որով CREB- ը ծառայում է նվազեցնել կենդանու զգայունությունը այդ դեղերի հատուցող ազդեցության նկատմամբ (հանդուրժողականություն) և միջամտել բացասական հուզական վիճակին թմրանյութերի դուրսբերման ժամանակ (կախվածություն).18,26,27 Այս ազդեցությունները վերջերս ներկայացված են թմրամիջոցների ինքնաբավարարման եւ վերադարձի ավելացման համար, հավանաբար, բացասական ուժեղացման գործընթացի միջոցով:28 CREB- ի այս գործողությունները կարծես թե ներառում են NAc- ի միջին ցողունային նեյրոնների հիմնական ենթատիպերը, որոնք հիմնականում արտահայտում են D- ը1 ընդդեմ Դ2 դոպամինային ընկալիչները.24 IՆրանց կարծիքով, գրականության մեծ մարմինը ցույց է տվել, որ CREB- ը գործում է hippocampus- ի եւ amygdala- ի վարքային հիշողության մեջ առանցքային մոլեկուլ:.29-31 Այս մեծ դերը կախվածության եւ վարքագծի հիշողության մեջ, ամենայն հավանականությամբ, արտացոլում է այն փաստը, որ նեյրոնները խառնվում են մի շարք մոլեկուլային մեխանիզմների վերջավոր քանակությամբ, որոնք հարմարվելու են անընդհատ փոփոխվող միջավայրին:
CREB- ի նպատակային գեներները, որոնք միջնորդում են այս վարքագծի ֆենոտիպին, հայտնաբերվել են գենոմի լայն փորձարկումներով, ինչպես նաեւ ընտրված ջանքերով:10,18,32 Օրինակ, օփիոիդային պեպտիդ դինորֆինն է. NAC նեյրոնների դինորֆինի արտահայտման խթանման ինդուկցիան, միջնորդավորված CREB- ի միջոցով, ավելացնում է քնի օփիոիդային ընկալիչների դինորֆինի ակտիվացումը ՎՏԱ դոպամինային նեյրոնների վրա եւ դրանով դադարեցնում է դոպամիներգիկ փոխանցումը NAc- ին եւ արժեզրկում է վարձը.18 Մի քանի այլ CREB թիրախները ցույց են տվել, որ կարեւոր է թմրանյութերի ներգործած սինապտիկ պլաստիկության համար, ինչպես ստորեւ քննարկվում է: Մինչ CREB- ն ակտիվանում է նաեւ մի քանի այլ ուղեղի շրջաններում `խթանող եւ օփիատներով,23,24 ավելի քիչ բան է հայտնի այս ազդեցության վարքային հետևանքների և թիրախային գեների մասին, որոնց միջոցով դրանք առաջանում են: Նմանապես, ավելի քիչ բան է հայտնի CREB- ի դերի մասին ՝ չարաշահման այլ թմրանյութերի գործողությունները միջնորդելու գործում:19
ΔFosB
Սուր վտանգի գրեթե ցանկացած թմրամիջոցների սուր ցնցում է առաջացնում բոլոր Fos ընտանիքի transcription գործոնները NAc եւ մի քանի այլ ուղեղի մարզերում: Այս ինդուկցիան արագ է, բայց նաեւ անցողիկ, Fos սպիտակուցի մակարդակների հետ `8- ից մինչեւ 12 ժամվա ընթացքում նորմալ վերադարձ: Այս Fos ընտանիքի սպիտակուցների մեջ եզակի է ΔFosB, FosB գենի կտրված արտադրանքը, որն իր անսովոր կայունության շնորհիվ աստիճանաբար կուտակվում է թմրամիջոցների կրկնակի ազդեցության ընթացքում եւ դառնում է այս պայմաններում արտահայտված գերակա Fos սպիտակուցը:22,33 Ավելին, այս կայունության պատճառով ΔFosB- ի մակարդակը շարունակում է մնալ թմրանյութերի դուրսբերման պահից մի քանի շաբաթվա ընթացքում: ΔFosB- ի նման քրոնիկ ներարկումը ցուցադրվել է գրեթե բոլոր չարաշահման թմրանյութերի համար34 եւ, թմրամիջոցների մեծամասնության համար, ընտրովի է Dl-type NAc նեյրոնների համար:34,35 Այն նաեւ եղել է ցուցադրվել է մարդկային թմրամոլների մեջ:35 Գրականության մեծ մարմինը ցույց է տվել, որ նման ΔFosB ներդիրը Դ1-տիպի NAc նեյրոնները մեծացնում են կենդանու զգայունությունը թմրանյութերի նկատմամբ, ինչպես նաև բնական պարգևները և նպաստում են թմրանյութերի ինքնակազմակերպմանը, ենթադրաբար դրական ուժեղացման գործընթացով: (տե'ս 34- ին 38- ին:. Հետաքրքիր է, որ ΔFosB- ի թմրանյութերի ներարկումը NAc- ում ավելի դրամատիկ է, երբ ավելի շատ կախվածության կախվածության ժամանակ,39 և ապացուցվել է, որ նիկոտինի կողմից դրա հարուցումը միջնորդում է նիկոտինի դարպասի նման կոկային պարգևավճարների բարձրացմանը:.40
Ինչ վերաբերում է CREB- ին, ΔFosB- ի համար նախատեսված թիրախային գեների բազմաթիվ գաղափարներ հայտնաբերվել են NAc- ի կողմից թեկնածուի գենի եւ գենոմի լայն մոտեցումների օգտագործմամբ:10,32 Չնայած CREB- ը դինորֆին է հարուցում, ΔFosB- ն ճնշում է այն, ինչը նպաստում է ΔFosB- ի պարգևատրման հետևանքներին.38 Մեկ այլ ΔFosB- ի նպատակն է cFos- ը, քանի որ ΔFosB- ն կուտակում է թմրամիջոցների կրկնակի կրճատմամբ, այն represses c-Fos- ը եւ նպաստում է մոլեկուլային փոխարկմանը, որի շնորհիվ ΔFosB- ն ընտրովիորեն առաջացնում է քրոնիկական թմրանյութերի բուժման պայմաններում.41 Շատ այլ ΔFosB թիրախները ցուցադրվել են միջամտել չարաշահումների որոշակի թմրանյութերի առաջացմանը NAc- ում սինապտիկ պլաստիկության առաջացմանը եւ ԱՀՀ միջին ճնշող նեյրոնների դենդրիտիկական արհեստական փոփոխության հետ կապված փոփոխություններին, ինչպես կքննարկվի ստորեւ:
ΔFosB- ի ինդուկցիայի ֆունկցիոնալ հետեւանքները գլխուղեղի մյուս շրջաններում ավելի քիչ են հասկանում, չնայած որ որոշ դեպքերում հետազոտվել է orbitofrontal cortex (OFC) ինդուկցիան: Այստեղ ΔFosB- ն միջնորդում է հանդուրժողականությանը, որը տեղի է ունենում կոկաինի ճանաչողական-խանգարող հետեւանքների քրոնիկ ճառագայթման ընթացքում, եւ այդ հարմարվողությունը կապված է կոկաինի ինքնակարգավորման ավելացման հետ:.42,43
Գենոմի լայն փորձարկումները առաջարկել են մի քանի պոտենցիալ թիրախ գեներ, որոնք միջնորդում են այդ ազդեցությունները:42 Չնայած ΔFosB- ի եզակի ժամանակային հատկություններին և այն գիտելիքին, որ այն առաջացնում է հիշողության ավանդական շղթաներում (օրինակ `հիպոկամպուս), դեռևս չի ուսումնասիրվել ΔFosB- ի դերի պահպանումը վարքային հիշողության մեջ, որը հետաքրքիր թեմա է հետագա հետազոտությունների համար:
Էպիգենետիկ մեխանիզմներ
Անցումային շրջանի ուսումնասիրությունները վերջին տարիներին մեկ քայլ առաջ են անցել epigenetics- ին44 (Տես Նկար 1), որը կարող է լայնորեն սահմանվել որպես գենի արտահայտման փոփոխություն, որը տեղի է ունենում ԴՆԹ հաջորդականության փոփոխության բացակայության դեպքում: Էպիգենետիկ մեխանիզմները վերահսկում են ԴՆԹ-ի փաթեթավորումը բջջային միջուկում `histones- ի եւ այլ միջուկային սպիտակուցների հետ փոխազդեցությունների միջոցով, որոնք միասին պարունակում են քրոմատին: Գենային արտահայտությունը վերահսկվում է այս փաթեթավորման վիճակում հիստոնների, այլ պրոտեինների եւ ԴՆԹ-ի ինքնուրույն ձեւափոխման միջոցով: Որպես օրինակ ընդամենը մի քանի օրինակներ, histones- ի acetylation- ը ձգտում է նպաստել գենոցի ակտիվացմանը, հիստոնալ մաթեմատիկան կարող է նպաստել գենի ակտիվացմանը կամ ռեպրեսիաներին, կախված փոփոխությունից ստացված Lys մնացորդից, եւ ԴՆԹ-ի մեթիլլացիան ընդհանուր առմամբ կապված է գենային ռեպրեսիայի հետ, օրինակ, 5- հիդրոքսիմիլյացիան) կարող է կապված լինել գեների ակտիվացման հետ:
Epigenetics- ն գրավիչ մեխանիզմ է, քանի որ այլ համակարգերում, օրինակ, զարգացման եւ քաղցկեղի կենսաբանությունը, որոշակի էպիգենետիկ փոփոխություններ կարող են լինել մշտական: Այս պատճառով, epigenetics- ը հետապնդվել է ինչպես սովորելու, այնպես էլ հիշողության մոդելներում (օրինակ `refs 45-48), ինչպես նաեւ կախվածության մեջ.44,49 երկու համակարգերում էլ հստակ փոփոխություններ են արձանագրվել histone acetylation եւ methylation եւ DNA methylation. Որպես ընդամենը մեկ օրինակ, histone methyltransferase, G9a, ընդգրկված է երկու հիշողության մեջ50 եւ կախվածությունը:51,52 Ծխախոտի մոդելներում, G9a արտահայտությունը նվազեցված է ԱՀ-ում ի պատասխան հակաբեղմնավորիչի կամ տառապող դեղերի դեղերի եւ թնրան ցուցաբերել են այդ դեղերի հատուցող հետեւանքները.51,52 Հետաքրքիր է, որ G9a- ի կոկաինային ճնշումը միջնորդվում է ΔFosB- ի կողմից: G9a- ն կատալիզացնում է գենային ճնշման հիմնական միջնորդ հանդիսացող H9 (H3K3me9) histone- ի Lys2- ի dimethylationը: ChIP-chip կամ ChIP-seq (chromatin immunoprecipitation, համապատասխանաբար, խթանող չիպսերի կամ բարձր թողունակության sequencing- ի միջոցով), օգտագործվել է NAc- ի գենի գենոմային լայնածավալ քարտեզների ձեռքբերման համար, որոնք ցուցադրվում են H3K9me2- ին խթանող կամ օփիային ազդեցությունից հետո:32,52,53 Այս գենային ցուցակները համընկնում են գենային արտահայտման փոփոխությունների գենոմային ընդգրկուն ցուցակների հետ, ինչպես նաեւ գենոմային լայնածավալ քարտեզների բազմաթիվ այլ ձեւերի (օրինակ, ΔFosB պարտադիր, CREB կապող, այլ հիստոնի փոփոխություններ եւ այլն),32,53 հնարավոր է բացահայտել գեների ավելի ու ավելի ամբողջական փաթեթը, որը կարգավորվում է չարաշահման թմրամիջոցներով եւ հասկանալով ներգրավված հիմնական epigenetic մեխանիզմները:
Հիշողության եւ կախվածության մեջ դրված էպիգենետիկ կարգավորման այլ ձեւ է microRNA- ների սերունդը: Այս փոքրիկ, noncoding RNA- ն կապում է mRNA- ի լրացուցիչ շրջաններին եւ դրանով իսկ ճնշում են իրենց թարգմանությունը կամ դրդում նրանց դեգրադացիան: Արգոնաուտի ջնջումը, որը miRNA- ների վերամշակման համար կարեւոր է սպիտակուցը, փոխում է կոկաինի վարքային արձագանքները, D1-versus D2- ի միջին ցողունային նեյրոնների համար նկատելի էֆեկտներ:54 Մի քանի հատուկ miRNA- ներ նույնպես ցուցադրվել են կարգավորվել թմրանյութերի ազդեցության տակ եւ, իր հերթին, ազդել թմրանյութերի վարքագծային արձագանքների վրա (օրինակ `REFER 55,56): Այն հետաքրքիր կլինի ապագա ուսումնասիրություններում, բացահայտելու այդ miRNA- ների mRNA թիրախները եւ բնութագրում, թե ինչպես են դրանք ազդում կախվածության գործընթացի վրա:
Synaptic plastisite
Նույն ընդհանուր տիպերը սինթետիկ փոփոխությունների ժամանակ գլուտամերգիկ սինապսաներում, որոնք ենթարկվել են hippocampus- ի եւ amygdala- ի վարքագծի հիշողության մեջ (տես այս հոդվածի այլ հոդվածներ), նույնպես ցուցադրվել են ուղեղի պարգեւատրման շրջաններում, կախվածության մոդելներում եւ կարեւոր դերակատարում ունենալու համար կախվածության գործընթացը.57,58 Նման դեղամիջոցի սինապտիկ պլաստիկությունը նկարագրված է ուղեղի մի քանի շրջաններում, սակայն մենք այստեղ կենտրոնանում ենք ԱԿ-ում, որտեղ հետազոտության մեծ մասը կենտրոնացած է օրվա (Նկար 2).
Նիկոսի որսորդների (NAc) կախվածության հետ կապված սինապտիկ եւ կառուցվածքային պլաստիկության մոդել: Կոկինի քրոնիկ ազդեցությունը հանգեցնում է α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic թթու (AMPA) եւ N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) գլուտամատ ընկալիչների ժամանակաշրջանի կախված եւ անցողիկ վերակազմակերպման ցողունային նեյրոն (MSN) synapses, ինչպես նաեւ կառուցվածքային փոփոխություններ ողնաշարի ղեկավարում NAc MSN- ները, որոնք կապում են սինապտիկ պլաստիկության հստակ ձեւերի հետ: Օրինակ, քրոնիկ կոկաինը առաջացնում է NMDA ընկալիչների մակերեսային արտահայտությունը, լուռ սինապսի ձեւավորումը եւ երկարատեւ դեպրեսիաները (ՍՊԸ) `վաղաժամկետ դուրս գալու ժամանակային կետերում: Ավելի երկարատեւ հեռացում (wd) ժամանակ այս սինապտիկ փոփոխությունները հակադարձում են արդյունքի ավելացմանը AMPA ընկալիչների մակերեւույթի արտահայտությանը, սինապսի համակցումը սնկով ձեւավորված ողնաշարի եւ երկարաժամկետ պոտենցիալացման (LTP): Այս ազդեցությունները արագորեն վերադառնում են կրկին կոկաինի մարտահրավերների ազդեցության ներքո, ինչը հանգեցնում է ողնաշարի վերինտեգրմանը բարակ հոդերի եւ սինապտիկ ուժի դեպրեսիայի:
Նախնական փորձերը ցույց են տվել, որ չարաշահման խթանման դեղերի կրկնվող ազդեցությունը առաջացնում է ՍՊԸ-ն (երկարաժամկետ դեպրեսիա), ինչպիսին է NAc- ի glutamatergic synapses- ում:59 Այնուամենայնիվ, ավելի ուշ աշխատանքը ցույց է տվել, որ նման խառնաշփոթ է լինելու ժամանակի մեծ կախվածություն ունեցող, ինչպես նաեւ վերջին կոկաինը ենթարկվելուց անմիջապես առաջ տեղի ունեցած ՍՊԸ-ն, որը երկար ժամանակով դուրս է եկել ժամանակային կետերից հետո ավելի շատ LTP- ի (երկարատեւ պոտենցիալ) փոփոխմամբ:60,61 Այս աշխատանքը, որը մինչ օրս իրականացվել է հիմնականում օգտագործելով քննիչի կիրառումը, ի տարբերություն ինքնակառավարվող դեղերի, սահմանեց ինքնակարգավորման մոդելներում ավելի համակարգված հետազոտությունների անհրաժեշտությունը, որոնք հետեւում են սինթետիկ պլաստիկության ձեւերին, որոնք տեղի են ունենում գլուտամերեգիկ synapses- ում NAc- ն ավելի մանրամասն ժամանակի դասընթաց է ինքնազբաղման ձեռքբերումից մինչեւ դրա պահպանումից, տարբեր ժամանակների դուրսբերման եւ ոչնչացման միջոցով եւ ի պատասխան ռեցեպսին-ազդարարող խթանների: Աշխատել մինչ օրս նաեւ սահմանել է մի քանի մոլեկուլային մեխանիզմներ, որոնք նպաստում են այս դեղամիջոցի սինապտիկ պլաստիկությանը, այդ թվում `AMPA ընկալիչների թրաֆիքինգը` սինապսին, որը, թերեւս, միջնորդավորված է CaMKII- ի միջոցով (Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II) որոշակի AMPA ընկալիչի ենթաընթերցումների ֆոսֆորալացում, ինչպես նաեւ AMPA ընկալիչների ստորաբաժանումների փոփոխված արտահայտություն (օրինակ, 60,62-65, Նկարներ 2 եւ 3). Այս երեւույթներում, ինչպես նաեւ, գլուտամերգիկ սինապսների մորֆոլոգիայի հետ կապված փոփոխություններում դերակատարում է ունեցել CREB- ի եւ ΔFosB- ի դերը (տես ստորեւ): Օրինակ, Գլյուլը NAc- ի համար CREB- ի թիրախ է, որտեղ GluA2- ը եւ CaMKII- ը ΔFosB- ի երկու թիրախ են, այս ուղեղի շրջանում .35,36,66,67 Առաջնորդվելով `կարեւոր կլինի որոշակի հարմարեցումներ կապել ժամանակի կախված փոփոխությունների ժամանակ, կախվածության գործառույթից եւ կախվածության վարքային հատկանիշներից:
Միջուկային ակումբենսի (NAc) միջին փշոտ նեյրոնների վրա դենդրիտային ողնաշարի կոկաինի հարուցման հիմքում ընկած մոլեկուլային մեխանիզմներ: Ա) ցույց է տալիս կոկայինով պայմանավորված դենդրիտային ողնաշարի քանակը, որը կարող է արգելափակվել G9a- ի կամ JunD- ի վիրուսային գերարտահայտմամբ (AP1 միջնորդավորված արտագրության հակառակորդ) կամ ընդօրինակվելով FosB- ի վիրուսային գերարտահայտմամբ: Բ) Ապացուցված է, որ կարևոր դեր են խաղում AMPA ընկալիչների (AMPAR) թրաֆիքինգի և ակտինի ցիտոսմախքի (ձախ կողմում) կարգաբերումը, ինչպես նաև գլուտամատային ընկալիչների և ակտինի կարգավորող սպիտակուցների արտագրության կարգավորման գործընթացը (օրինակ ՝ ΔFosB- ի միջոցով միջնորդավորված, աջից) կոկայինի ՝ NAc դենդրիտային ողնաշարի խտության կարգավորման միջնորդությունում: UMK, LIM տիրույթի կինազ; RAC, Ras- ի հետ կապված C3 բոտուլինային տոքսինի սուբստրատ:
Նոր փորձարարական գործիքները հնարավորություն են տալիս առաջին անգամ սահմանել բարձր ճշգրտությամբ, որոնք որոշակի սխեմաներ են ցուցադրում սինապտիկ պլաստիկության այդ ձեւերը եւ այն վարքագծային աննորմալությունները, որոնք նրանք միջնորդում են: Օրինակ, տՆա պարունակում է թմրամիջոցների ներգործության ենթարկված սինապտիկ պլաստիկության տարբերություններ, ինչպես նաեւ D1- ի եւ D2- ի միջին ցողունային նեյրոնները յուրաքանչյուր subregion- ում:60,63,64,67 Նմանապես, օպտո-գենետիկ փորձարկումները նոր տեսք են տվել նացիստական պլաստիկության որոշակի ձեւի ներդրմանը (օրինակ, ՍՊԸ-ին) NAc- ի գլուտամերգիկ սինապսաների կոնկրետ պոպուլյացիաներում, օրինակ, այն բջիջները, որոնք բխում են միջին medial PFC- ի եւ basolateral amygdala versus ventral subiculum- ի (հիմնական արդյունքը) հիպոկամպուսի):68-70 Ի վերջո, հարկ կլինի թմրանյութերով պայմանավորված մոլեկուլային հարմարվողությունները վերարտադրել սինապսին հատուկ հարմարեցումներով, որոնք տեղի են ունենում դրանց հետսինապսային դենդրիտներում, թմրանյութերով պայմանավորված մոլեկուլային հարմարվողությունները ՝ ամբողջական պատկերացում կազմելու համար, թե ինչպես են չարաշահման թմրանյութերը փոփոխում ուղեղի շղթաները ՝ կախվածություն ունեցող պետություն: Այս ձեռնարկը կպահանջի ավելի մեծ գնահատել թմրանյութերի պատճառած պլաստիկությունը նույն այդ ուղեղի շրջաններում ՝ արգելակող սինապսներում, տարածք, որը մինչ օրս շատ քիչ ուշադրության է արժանացել:65
Ամբողջ բջիջների պլաստիկությունը
Չնայած հետազոտության մեծամասնությունը, նեյրոններում նեյրոֆիզիոլոգիական փոփոխությունները ներգրավելով թմրամիջոցների չարաշահման երեւույթների, ինչպես սովորելու եւ հիշողության երեւույթների վրա, կենտրոնացած է սինապտիկ պլաստիկության վրա, աճում է նաեւ ամբողջ բջջային պլաստիկության կարեւորությունը: Ամբողջ բջիջների պլաստիկությունը, որը նաեւ կոչվում է homeostatic plastisite,71 ներառում է փոփոխություններ ամբողջ նյարդային բջիջի ներքին հուզմունքի ձեւով այն ձեւով, որ սինապսին հատուկ չէ: Հաշվի առնելով, որ թմրամոլության որոշ առանձնահատկություններ ներառում են թմրամիջոցների նկատմամբ ուժեղացված կամ նվազեցված զգայունություն, այն իմաստ ունի, որ որոշակի նյարդային բջիջների ուժեղացված կամ նվազեցված էլեկտրական հակումներ նպաստում են այդ վարքագծի հարմարեցմանը.5
The ամբողջ բջջային պլաստիկության լավագույն օրինակելի օրինակ, չարաշահման թմրամիջոցն է, քրոնիկական opiates- ի ունակությունը բարձրացնելու համար locus coeruleus- ի (nucleus) նեյրադrenերգիկ նեյրոնների ներքին հուզմունքը (LC).72 Այս աճող հուզականությունը միջնորդվում է CREB- ի միջոցով եւ նրա իդենտիֆիկացիայի որոշակի isoforms- ի ինդուկցիաների միջոցով, որոնք առաջացնում են LC նեյրոնների ավելցուկ կրակումը, թերեւս, Na + ալիքների ներդիրով:72-75 LC նեյրոնների այս hyperexcitabilty ներկայացնում է հանդուրժողականության եւ կախվածության դասական մեխանիզմը եւ խթանում է որոշակի նշաններն ու ափսեների հեռացումը: Հետաքրքիր է, որ CREB- ն միջնորդում է NAc- ի միջին ցնցուղային նեյրոնների մի ամբողջ բջիջների պլաստիկության ձեւը, որը նույնպես հիպերժիկ է դառնում CREB- ի միջոցով չարաշահման թմրանյութերի քրոնիկական ազդեցության հետեւանքով:76 Այսպիսով, հետագայում հետազոտություններ կստեղծվեն, հասկանալու համար, թե ինչպես է NSB- ի միջին ցողունային նեյրոնների վրա glutamatergic synapses- ի CREB միջնորդավորված սինապտիկ պլաստիկությունը65,66 ամփոփում է այս նեյրոնների CREB միջնորդավորված ներքին հիպերհարցունակության հետ76 վերահսկելու կախվածության վարքային հատկանիշները:
Հակումային մոդելների ամբողջական բջիջների պլաստիկության մեկ այլ օրինակ է VTA դոպամինային նեյրոնների hyperexcitability, որը տեղի է ունենում խրոնիկ վիրուսի opiate դեղերի abusեւՆկար 4).77,78 Այս ադապտացիան, որը կապված է այս նյարդային բջիջներում մորֆոլոգիական փոփոխությունների հետ (տես հաջորդ բաժին), չի իրականացվում CREB- ի կողմից, սակայն փոխարենը հասնում է նեյրոտրոֆիկ ազդանշանային ճառագայթների կարգավորման միջոցով, ինչպես նկարագրված է ստորեւ:
Վորլետիկ թմբուկային տարածքում (ՎՏԱ) դոպամինային նեյրոնների քրոնիկ մորֆինի ներածված ախտահարման աշխատանքային մոդելը: Քրոնիկ մորֆինը նվազեցնում է VTA դոֆամինի (DA) սոմայի չափը, սակայն ավելացնում է նեյրոնային հուզմունքները, իսկ դոպամինային փոխանցումը կրճատվում է միջուկի երանգների համար: Մորֆինի զուտ ազդեցությունը պակաս արձագանքող պարգեւի ուղի է, այսինքն, պարգեւատրման հանդուրժողականություն: VTA- ի IRS2-AKT ազդանշանների իջեցումը միջամտում է քրոնիկական մորֆինի ազդեցությանը սոմայի չափի եւ էլեկտրական հուզականության վրա, գրգռելիության վրա ազդեցությունը միջնորդվում է նվազեցված γ-ամինոբուտիրաթթվի (GABA) A հոսանքների և K 'ալիքի արտահայտության ճնշման միջոցով. ՄՏՈՐՔՍՆՈՒՄՍ-ի մորֆինային իջեցման նվազեցումը VTA- ում կարեւոր է մորֆինի ներածված մորֆոլոգիական եւ ֆիզիոլոգիական հարմարվողականության, ինչպես նաեւ պարգեւատրման հանդուրժողականության համար: Ի տարբերություն mT2RC0, քրոնիկ մորֆինը մեծացնում է mTORCI ակտիվությունը, որը չի ազդում այդ morphine- ի դրսեւորումների վրա: BDNF, ուղեղի ծագմամբ նյարդոտոֆիկ գործոն; IRS, ինսուլինի ընկալիչ նյութ; mTORC, mTOR համալիր; AKT, սպիտակուցային kinase B Վերարտադրված է Ref 2- ից
Մորֆոլոգիական պլաստիկություն եւ նեյրոտրոֆիկ մեխանիզմներ
Ավելի հստակ ապացույցներ, որոնց մեծ մասը hippocampal եւ cerebral cortical նեյրոնների ուսումնասիրություններից ցույց է տվել, որ սինապտիկ պլաստիկության փոփոխությունները կապված են սինապսների մորֆոլոգիական փոփոխությունների հետ: Օրինակ, ՍՊԸ-ն եւ լուռ սինապսաների սերունդը կապված են բարակ կամ կողային դենդրիտիկ հոդերի ձեւավորման հետ, մինչդեռ ԼՏՊ-ն կապված է ավելի մեծ սունկի ձեւով:79,80 Հետևաբար, հետաքրքիր է, որ թմրամիջոցների չարաշահման ոլորտը կենտրոնացել է թմրամիջոցների կողմից առաջացած փոփոխությունների վրա ՝ դենդրիտային ողնաշարի վրա> 15 տարի: Քրոնիկ հիվանդություն խթանիչ դեղերի չարաշահմանը մեծացնում է NAc- ի միջին ճարպային նեյրոնների դենդրիկ ողնաշարի խտությունը, որը փոփոխում է Dl- նեյրոնների համար գերակշռողը.67,81,82 Հյուսվածքների ներարկումն այս մասով կապված է հիմնականում այդ դեղերի նկատմամբ զգայուն վարքային արձագանքների հետ, թեեւ որոշակի վկայություններ հակասում են այս տեսակետին:
Այնուամենայնիվ, ինչպես սինապտիկ պլաստիկի ուսումնասիրությունները, անհրաժեշտ է ավելի շատ աշխատանք, համակարգային կերպով սահմանելու դենդրիտիկ ողնաշարի փոփոխությունները, որոնք առաջանում են թմրանյութերի ինքնակառավարման, հեռացման եւ վերադարձի ընթացքում: Sմինչ օրս քննիչի եւ ինքնակառավարվող թմրանյութ ներգրավելու համար առաջարկվում են տարբեր ողնաշարի փոփոխություններ, որոնք տարբեր տեղաշարժման ժամանակային կետերում, եւ NAc shell- ի եւ հիմնական ենթաբեւերում.83-86 Կարեւոր է նաեւ որոշել ճշգրիտ մոլեկուլային մեխանիզմները, որոնցով կոկաինը կամ մեկ այլ խթանիչ արտադրում է ժամանակի կախված եւ բջջային տեսակի որոշակի ազդեցություններ: ΔFosB- ը ցույց է տվել, որ անհրաժեշտ է եւ բավարար դելպիումի NAc նեյրոնների վրա չմշակված ողնաշարների ներդիրի համար.35,51,67 Նման կարգավորումը տեղի է ունենում կոկաինի եւ ΔFOSB- ի հետ համատեղ համակցված մի քանի սպիտակուցների մասին, որոնք հայտնի են վերահսկել ակտին ցիտոսկրերի վերակազմակերպումը: Որպես ընդամենը մեկ օրինակ, մի քանի guanine nucleotide փոխանակման գործոնների եւ GTPase ակտիվացնող սպիտակուցների փոխակերպիչ կարգավորումն առաջացնում է Rac1- ը, փոքր GTPase- ը, յուրաքանչյուր կոկաինի ազդեցության արձագանքման ժամանակ գործող ժամանակավոր նվազումների համար եւ ցույց են տվել Rac1- ի ակտիվության այդ պուլսատիկ նվազում, օգտագործելով օպտիկական գեներատոր Rac1- ի կողմից, միջամտել անխախտ ողնաշարի ներածինացմանը:87 Racl- ի այս ազդեցությունները ենթադրաբար տեղի են ունենում cofilin- ի եւ այլ ակտին կարգավորող սպիտակուցների հսկողության միջոցով, որոնք նույնպես ցույց են տվել ողնաշարի աճի կոկաինի կարգավորումը:87,88 Այնուամենայնիվ, կարևոր է շեշտել, որ սա կոկայինի չհասունացած ողնաշարի կարգավորման գործընթացում ներգրավված ճանապարհներից մեկն է, քանի որ ցույց է տրվել, որ մի շարք այլ սպիտակուցներ նույնպես կարևոր դեր են խաղում, ներառյալ CDK5 (ցիկլինից կախված կինազ -5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a և DNMT3 (ԴՆԹ-ի մեթիլտրանսֆը ջնջում է 3 ա) -ն, նշելու համար մի քանիսը:20,21,35,51,67,89,90 Հետաքրքիր է, որ այդ գեների մի քանիսի կոկաինը կարգավորումը, ներառյալ CDK5- ի, CaMKII- ի եւ NFkB- ի ինդուկցիաները եւ G9a- ի ճնշումը, նույնպես միջնորդվում են ΔFosB- ի միջոցով:20,35,51,91
Զարմանալի է, որ չարաշահումների opiate թմրամիջոցները հակառակ ազդեցություն են գործադրում եւ կրճատում են NAc միջին ճարպային նեյրոնների դենդրիկ ողնաշարի խտությունը:.81 Փոքրիկ հայտնի է այս հարմարվողականության վարքագծային հետեւանքների եւ ներգրավված մոլեկուլային հիմնական մեխանիզմների մասին: Այս երեւույթը, սակայն, զարմանալի է, քանի որ CREB- ի եւ ΔFosB- ին բխում են ինչպես խթանիչների, այնպես էլ opiates- ի կողմից եւ երկուսն էլ ենթարկվում են NAc dendritic ողնաշարի խտության խթանման միջնորդավորված ներդիրում:. Սա բարձրացնում է այն հարցին, թե ինչպես են օփիատները ցնցում աչքի խտությունը, չնայած դրանց գործարկմանը:
Թմրանյութերի օգտագործման մոդելներում հայտնաբերված մորֆոլոգիական պլաստիկության մյուս հիմնական ձեւը քրոնիկ օփիատի վարման հետեւանքով առաջացած ՎՏԱ դոպամին նեյրոնի բջիջների սոմայի չափի ֆիզիկական նվազեցում է.77,92,93 Նմանատիպ ադապտացիա տեղի է ունենում ի պատասխան կանկաբինոիդների:94 VTA- ի դոպամինային նեյրոնների այս անկումը, որը տեղի է ունենում opiate self- administration- ի միջոցով93 եւ արդեն փաստագրված է մարդու հերոինի թմրամոլների հետաքննության հետաքննություն,77 կարծես միջնորդում է վարձատրության հանդուրժողականության եւ կապված է կրճատվել dopamine ազատ արձակել է NAc. Զգալի ապացույցներ այժմ ցույց են տալիս, որ բջջային սոմայի չափի այս կրճատումը միջնորդվում է այդ նեյրոնների ներսում բջիջ ստացվող նեյրոտրոֆիկ գործոնի (BDNF) արտահայտման opiate suppression- ի միջոցով: Մենք ուղղակիորեն կապեցինք BDNF- ի աջակցությունը եւ VTA- ի նեյրոնային շեղումը, ուղղակիորեն կապված էին ՎՏԱ-ի դոպամինային նեյրոնների ներքեւում գտնվող BDNF ազդանշանային արշավների նվազեցման հետ, մասնավորապես IRS2 (insulin reseptor substrate-2), AKT (serine-threonine kinase) եւ TORC2- ը (թիրախը rapamycin-2- ով, որը անպատկառ է ռումբամինին):77,93 Մենք նաեւ կապեցինք այս BDNF ազդանշանների անուղղակի կարգավորումն անմիջապես բարձրացրած հուզականության մասին, որը մորֆինն առաջացնում է այս նեյրոնների մեջ, ինչպես նշվեց:77,78 Իրոք, նվազեցված բջիջների սոմայի չափը եւ աճող հակումները սերտորեն զուգորդվում են, քանի որ մեկի ներդիրը հանգեցնում է մյուսին եւ հակառակը: Բջջային հսկողության այս վերահսկումը ներառում է K- ի ճնշումը+ ալիքները եւ GABA- նA ընթացիկ նեյրոններում:
Այս դերը BDNF- ի համար, VTA- ի մակարդակով մորֆինային արձագանքների վերահսկման գործում, հակադրվում է կոկաինի եւ այլ խթանների գործողությունների մեջ շատ տարբեր ներգրավվածությամբ: Սթրեսային խանգարումները հանգեցնում են BDNF ազդանշանների, որոնք ազդում են ԱՀԿ-ի վրա, ազդում է BDNF- ի տեղական սինթեզի ավելացման, ինչպես նաեւ մի քանի օֆերատիվ շրջաններից ազատման ավելացման հետեւանքով:95 Բացի այդ, ԱՀԴ-ում բարձրացված BDNF ազդանշանը ավելացել է, բայց ոչ ՎՏԱ-ում, ցուցադրվել է նպաստել այդ դեղերի վարքային ազդեցությանը, ներառյալ նրանց ինքնիշխանությունը:95,96 Օփիոնի և խթանիչի կողմից VTA-NAc ճանապարհին BDNF ազդանշանի հակառակ կարգավորումը բարձրացնում է հնարավորությունը, որ այդպիսի տարբերությունները միջնորդում են թմրամիջոցների հակառակ կարգավորմանը NAc դենդրիտային ողնաշարի, ինչը այժմ ուսումնասիրվում է:
Ապագա ուղղությունները
Վերոհիշյալ պատմությունը ընդգծում է հսկայական առաջընթացը, որոնք հասկացան, որ գիտնականների պարգեւատրման շրջաններում կատարվող մոլեկուլային եւ բջջային հարմարվողականությունը, ի պատասխան կրկնակի թմրամիջոցների չարաշահման թմրանյութի ազդեցության եւ անհատական հարմարվողականության առնչությամբ կենդանիների մոդելների կախվածության սինդրոմների որոշակի վարքային հատկանիշների . Չնայած այդ առաջընթացին, մեծ հարցերը մնում են: Մեր առկա գիտելիքների մեծամասնությունը կենտրոնանում է VTA- ին եւ NAc- ին, ավելի քիչ տեղեկատվության առկայության դեպքում, որոնք առկա են թմրամիջոցների նկատմամբ կախվածության այլ կարեւորագույն ուղեղի շրջաններում: Բացի դրանից, թմրամիջոցների հետ կապված վարքագծի մեջ մոլեկուլային բջջային հարմարվողության պատճառական դերի բոլոր փորձարարական ցուցադրումները մանիպուլյացիաներ են առաջացնում անհատական հարմարեցումներ: Միեւնույն ժամանակ բազմաթիվ փոփոխությունների շահարկումների համար ակնհայտ է, որ շատ ավելի բարդ է, բայց դա նաեւ էական է, քանի որ գիտենք, որ դեղերը արտադրում են անհամապատասխան նեյրոնների սահմաններում տարբեր տեսակի փոփոխական տեսակները, որոնք հավանաբար ամփոփում են վարքի վրա ազդելու բարդ ուղիները: Նման համակարգերի կենսաբանության մոտեցումը շատ կարեւոր է, ի վերջո, կախվածություն կախվածության կախվածության կենսաբանական հիմունքներից: Վերջապես, կախվածության հետ կապված հիշողությունների մոլեկուլային-բջջային մեխանիզմները հասկանալու ջանքերը հայտնվում են այն պահից, երբ այժմ վարվում է վարքի հիշողության կենսաբանական հիմքը հասկանալու բոլոր մյուս ջանքերը. Կենսաբանական երեւույթները համալիր վարքային հիշողությանը կապելու ունակությունը մնում է չափազանց դժվար: Այս բաժանման հաղթահարումը թերեւս ներկայացնում է նյարդաբանության ամենամեծ մարտահրավերը:
Acknowledgments
Այս աշխատանքը աջակցել է Թմրամիջոցների չարաշահման ազգային ինստիտուտի դրամաշնորհների միջոցով:
Ընտրված հապավումները եւ հապավումները
- Nac
- միջուկային հեծանիվներ
- CREB
- cAMP արձագանքի տարրը պարտադիր սպիտակուցը
- ΔFosB
- Fos ընտանիքի արտագրման գործոնը
- VTA- ն
- վրացական tegmental տարածքը
- AMPA
- α-amino-3-հիդրոքսին-5-methyl-4-isoxazolepropionic թթու
- LTD
- երկարաժամկետ դեպրեսիա
- ԼՏՊ
- երկարաժամկետ հովանավորում
- BDNF
- ուղեղի ծագմամբ նյարդոտրոֆիկ գործոն
- ԼՂկբ
- միջուկային գործակից kB
Հիշատակում