DeltaFosB ուղեղի պարգեւատրման սխեմաների միջոցով միջնորդում է սթրեսին եւ հակադեպրեսանտային պատասխաններին: (2010)

FULL ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅՈՒՆ
ցնցող բացատրություն - Սթրեսի կայունության համար շնորհակալություն DeltaFosB- ին

Նատ Նեուրոսցի: 2010 Հունիս; 13(6): 745-752. Հրատարակված է առցանց 2010 Մայիս 16: doi: 10.1038 / nn.2551

Վինսենթ Վիալու,¹ Ալֆրեդ Ջ. Ռոբիսոն,^{1, *} Quincey C. LaPlant,^{1, *} Հերբ Է. Քովինգթոն, III,¹ Դեյվիդ Մ. Դիեզը,¹ Յոշինորի Ն. Օնիշի,¹ Եզեկիել Մուզոն,¹ Օգոստոս Ջ. Ռուշ, III,² Emily L. Watts,¹ Դենանա Լ. Ուոլաս,^{2, §} Sergio D. Iniguez- ը,³ Յոկո Հ. Օնիշի,¹ Michel A. Steiner,⁴ Brandon Warren- ը,³ Վայսնավ Քրիշնան,² Rachael L. Neve,⁵ Subroto Ghose,² Օլիվեր Բերտոն,^{2, §} Կառոլ Ա. Թամմինգա,² և Էրիկ Ջ. Նեստլեր¹

Հեղինակային տեղեկություններ ► Հեղինակային իրավունքի եւ լիցենզիայի մասին տեղեկություններ

Այս հոդվածի հրատարակչի վերջնական խմբագրված տարբերակը հասանելի է Nat Neurosci

Տեսեք նաեւ այլ հոդվածներ PMC- ում մեջբերում հրապարակված հոդվածը:

Վերացական

Ի տարբերություն գլխուղեղի վրա սթրեսային ազդեցությունների վերաբերյալ մեծ գրականության, համեմատաբար քիչ հայտնի է ճկունության մոլեկուլային մեխանիզմների մասին, որոշ անհատների կարողությունը խուսափել սթրեսի վնասակար հետեւանքներից: Հցույց տվեցինք, որ transcription գործոնը, ΔFosB, միջնորդում է մկների մեջ կայունության կարեւոր մեխանիզմ: ΔFosB- ի ինդուկցիան, որը ուղեղի հրամանատարության առանցքային ճառագայթների մեջ է, ի պատասխան քրոնիկ սոցիալական պարտության սթրեսի, անհրաժեշտ է եւ բավարար է ճկունության համար: ΔFosB ինդուկցիան նույնպես պահանջվում է ստանդարտ հակադեպրեսանտի, ֆլուքսեթինի ունակության համար `սոցիալական պարտության հետեւանքով առաջացած վարքագծային պաթոլոգիան վերադարձնելու համար: ΔFosB- ը արտադրում է այս ազդեցությունները GluR2 AMPA գլուտամատ ընկալիչի ենթաընտանի ներածի միջոցով, որը նվազեցնում է միջուկի հոդի նեյրոնների պատասխանը glutamate եւ այլ synaptic սպիտակուցների. Միասին, այդ հայտնագործությունները ստեղծում են նոր մոլեկուլային ուղի, որի հիմքում ընկած է թեթեւության եւ հակադեպրեսանտ գործողությունը:

ՆԵՐԱԾՈՒԹՅՈՒՆ

Դաժան սթրեսը ենթարկված մարդիկ լայնորեն տարբերվում են տարբեր պատասխաններից, ոմանք կարողանում են հաղթահարել ճգնաժամը, իսկ մյուսները զարգացնում են ծանր հոգեբանություն, ինչպիսիք են դեպրեսիան կամ հետվնասվածքային սթրեսային խանգարումները (PTSD): Սթրեսային իրավիճակների, այսինքն, կայունության հաղթահարման ունակությունը կախված է քրոնիկական սթրեսին համապատասխան վարքային եւ հոգեբանական հարմարվողականության զարգացմամբ^1,2. Հոգեբանական կառուցվածքները, որոնք նպաստում են տոկունությանը, ներառում են հավատարմություն, համբերություն, լավատեսություն եւ ինքնագնահատական, ինչպես նաեւ զգացմունքների ձեւավորման եւ հարմարեցված սոցիալական վարքի զարգացում: Այս հատկությունները ազդում են ուղեղի պարգեւատրման սխեմաների վրա, որոնք, կարծես, չափորոշիչ են դառնում պաթոլոգիական եւ սթափ ֆենոտիպների առաջացման համար^3,4. Նյարդաբիոլոգիական փոխկապակցվածությունը խոցելիության կամ սթրեսային դիմադրության մեջ ունեն 2- ը մարդկանց մեջ, սակայն այն աստիճանը, որով նրանք հանդիսանում են զգայունության պատճառ կամ հետեւանք⁵.

Դեպրեսիայի եւ PTSD- ի ընթացիկ կրծող մոդելների շարքում քրոնիկական սոցիալական պարտվածության սթրեսը էթոլոգիական մոտեցում է, որն առաջացնում է երկարաժամկետ ֆիզիոլոգիական^6-8 եւ վարքագիծը^9-11 փոփոխություններ, ներառյալ սոցիալական խուսափումը, anhedonia եւ անհանգստությունը նման ախտանշանները, ներգրավելով մի քանի նյարդային սխեմաների եւ նեյրոքիմիական համակարգերի ակտիվացում^12-15. Խրոնիկ, բայց ոչ սուր, հակադեպրեսանտային բուժման միջոցով սոցիալական խուսափումը կարգավորելը այն դարձնում է արժեքավոր մոդել դեպրեսիայի եւ PTSD- ի առնչությամբ մարդկանց համար^11,16. Խրոնիկորեն հաղթած մկների զգալի մասը (~ 30%) խուսափում է պարտության բացասական վարքային սեկվեյի մեծերից¹⁰, դրանով իսկ թույլ տալով փորձի ուսումնասիրություն: Չնայած այն հանգամանքին, որ մի քանի սպիտակուցներ ներգրավված են ուղեղի հսկողության տարածաշրջանի առանցքային ակունքները (NAc), ցուցադրվել է կարեւոր դեպրեսիվ նման վարքագծի արտահայտման համար, պարտվելուց հետո^10,11,17,18, շատ ավելի քիչ հայտնի է ուղեղի տարածաշրջանի միջնորդավորված մոլեկուլային հիմքի վրա: Այստեղ մենք անդրադարձել ենք այս հարցին, կենտրոնանալով ΔFosB- ին, Fos- ի ընտանեկան transcription գործոնով, որը դրսեւորվում է NAc- ի կողմից չարաշահման թմրամիջոցների, բնական պարգեւների եւ մի շարք սթրեսների^19-21.

ԱՐԴՅՈՒՆՔՆԵՐ

ΔFosB- ն NAc- ում նպաստում է սոցիալական պարտության սթրեսին դիմակայմանը

C57BL / 6J տղամարդկանց մկները ենթարկվել են տասնօրյակների սոցիալական պարտության օրերին^10,11, ապա բաժանվելով սոցիալական խուսափման միջոցի հիման վրա բաժանվում են զգայուն եւ ճկուն բնակչությանը (Նկար 1a), որը փոխկապակցված է մի քանի այլ դեպրեսիվ-նման վարքագծի հետ¹⁰. Մենք հայտնաբերեցինք ΔFosB- ի աճ, որը չափվում է իմունոգոստոկիմիայի միջոցով, NAc- ում, քրոնիկական սոցիալական պարտությունից հետո (Նկար 1b, գ), զարկերակային մկների հետ, ցույց տալով ΔFosB- ի մեծ ներարկումը երկու հիմնական եւ քերականական NAc ենթաշրջաններում (Նկար 1b, գ) Ավելին, մենք նկատեցինք ուժեղ (p <0.01) փոխկապակցվածություն ΔFosB- ի և սոցիալական փոխազդեցության մակարդակների (r = 0.80, NAc թաղանթ; r = 0.85, NAc առանցք; r = 0.86, ամբողջ NAc) միջև, ինչը ենթադրում է, որ ΔFosB- ի ինդուկցիայի աստիճանը NAc- ը կարող է լինել վճռորոշ որոշիչ այն բանի, թե արդյոք կենդանին ցույց է տալիս զգայուն և դիմացկուն ֆենոտիպ: Միջուկի և կեղևի ենթաշրջանները պարունակող NAc դիսեկցիաների Western blot վերլուծությունը հաստատեց ΔFosB զորակոչը միայն դիմացկուն մկների մեջ (տե՛ս Լրացուցիչ նկար 1).

ΔFosB- ի ներգրավումը NAc- ի կողմից սոցիալական պարտվածության միջոցով միջնորդում է կայունություն

ΔFosB- ի ինդուկցիայի ֆունկցիոնալ հետեւանքները ստուգելու համար մենք օգտագործեցինք կրկնակի փոխանցման մկաններ, որոնք հստակորեն գերազանցում էին ΔFosB- ին, հատկապես մեծահասակների NAc- ում եւ դորալ ստերիմատում²². Այս մկները ցույց տվեցին նվազեցված հակում `սոցիալական չարչարանք զարգացնելուց հետո, չորս կամ տաս օրվա սոցիալական պարտությունից հետո (Նկարը, 1d), դրանով իսկ ենթադրելով, որ ΔFosB- ն պաշտպանում է սոցիալական սթրեսի դեմ: Հակառակը, մենք օգտագործեցինք կրկնակի փոխանցման մկաններ, որոնք հստակորեն գերազանցում էին ΔcJun- ը, որը transcriptionally անգործունորեն կրճատված cJun mutant- ով antagonizes ΔFosB գործունեությունը^23,24. Ի տարբերություն մկների, ΔFOSB- ին գերազանցող ճնշումը, ΔcJun- ը գերազանցող մկները ավելի զգայուն են քրոնիկական սոցիալական պարտությունից, քան հսկիչները եւ ցույց են տալիս առավելագույն խուսափողական վարքագիծ 4 օրվա պարտությունից հետո (Նկար 1e): The ΔcJun մկները նույնպես ցուցադրեցին մեկ օրվա ընթացքում բարձրացրած անբավարարությունը ստիպված լողալու փորձարկումների, ինչպես նաեւ նվազեցված sucrose- ի նախապատվության, ինչպես երկուսն էլ մեկնաբանվում են որպես դեպրեսիայի նման աճ (Լրացուցիչ նկար 2a, բ): Այնուամենայնիվ, ΔFosB կամ ΔcJun overexpression- ը չի փոխել լոկոմոտիվի գործունեության կամ անհանգստության նման վարքագծի որոշ բազային միջոցներԼրացուցիչ նկար 2c-f): Միեւնույն ժամանակ, այս բացահայտումները ենթադրում են, որ NAc- ի եւ dorsal striatum- ի ΔFosB- ի կրճատումը նվազեցնում է դրական, հարմարվողական պատասխաններ,⁷«Քրոնիկական սթրես»:

Կրճատվել է ΔFosB- ն NAc- ում, նպաստում է սթրեսների զգայունությանը

Քրոնիկ սթրեսից հետո ΔFOSB վարքագծային գործողությունների հետագա ուսումնասիրություն ստանալու համար մենք մեծահասակների շրջանում երկար ժամանակ օգտագործեցինք սոցիալական մեկուսացման ժամանակահատվածը, որն առաջացնում է մկների դեպրեսիա նմանատիպ անբավարարություն²⁵ եւ կլինիկական դեպրեսիայի հիմնական ռիսկի գործոնն է: Մենք նկատեցինք, որ ΔFosB մակարդակը նվազեցվում է սոցիալական մեկուսացված մկներիՆկար 2a, բ): Մենք նաեւ պարզեցինք, որ մեկուսացումը կտրում է մկների զգալիորեն ավելի խոցելի է սոցիալական պարտության համար, եւ որ այս մեկուսացմանն իջեցված խոցելիությունը ամբողջությամբ փոխարինվել է ΔFosB- ի ընտրողականորեն NAc- ում (Նկար 2c): Հակառակ դեպքում, NAc- ի ΔFosB ֆունկցիայի շրջափակումը, ΔJunD- ի վիրուսային գերբնակեցման հետեւանքով, խմբային տեղակայված հսկողության մկների մեջ նպաստեց սոցիալական պարտությանՆկար 2c): ΔJunD- ը, ΔcJun- ը, N- տերմինալի կտրված մուտանտն է, որը հանդես է գալիս որպես ΔFosB- ի գերիշխող բացասական հակառակորդԼրացուցիչ նկար 3)²³. Այս արդյունքները ուղղակիորեն անդրադառնում են ԱՀ-ում ΔFosB- ի բազային մակարդակներին սթրեսային խոցելիության մեջ:

Սոցիալական մեկուսացման ազդեցությունը ΔFosB- ին եւ սոցիալական պարտության ենթարկվելու վրա

Սույն հետազոտության կլինիկական առնչությունը ուսումնասիրելու նպատակով ΔFosB մակարդակը չափվում է ցավազրկված հիվանդներից ստացված հետմահու մարդկային Nc նմուշներում եւ հսկայական համապատասխանեցված վերահսկում: Մենք հայտնաբերեցինք ΔFOSB մակարդակներում անկման խանգարումներ ունեցող հիվանդների մոտ ~ 50% անկում (Նկարը, 2d), որը դեր է խաղում մարդու դեպրեսիայի մեջ ΔFosB- ի համար: Վնասված մարդկանց վերլուծությունը ներառում էր ֆիզիկական անձինք կամ նրանց մահվան ժամանակ հակադեպրեսանտների վրաԼրացուցիչ աղյուսակ 1), եւ ΔFosB մակարդակների եւ հակադեպրեսանտի ազդեցության միջեւ ոչ մի կապ չի գտնվել: Մեր դիտարկումների լույսի ներքո, հակադեպրեսանտների բուժումը մեծացնում է ΔFosB մակարդակները մկնիկի NAc (տես ստորեւ), այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ NAc- ում ΔFosB- ի չկատարումը կարող է կարեւոր դերակատար լինել մարդկանց հակադեպրեսանտների բացակայության համար:

ΔFosB- ն NAc- ի միջնորդությամբ հանդես է գալիս հակադեպրեսանտ գործողությամբ

Քրոնիկ հակադեպրեսանտային բուժումը հակասում է պարտության հետեւանքների առաջացմանը, որոնք ենթակա են զգայուն մկների¹¹. Ուստի մենք ուսումնասիրեցինք, թե արդյոք ԱԱ-ում ֆոսբ-ի ինդուկցիան կարող է լինել մեխանիզմ, ոչ միայն ճկունության, այլեւ հակադեպրեսանտային գործողությունների համար: 20 օրվա ընթացքում fluoxetine- ով չկառավարվող մկանները հայտնաբերեցին սոցիալական փոփոխությունների փոփոխություններ, սակայն ցույց տվեցին ΔFosB- ի կուտակումը NAc shell- ում (Նկար 3a, բ) եւ հիմնական (Լրացուցիչ նկար 4): Հանգստացվող մկների Fluoxetine- ի բուժումը շրջանցեց նրանց սոցիալական խուսափումը (Նկար 3a), ինչպես նախկինում, եւ ավելի մեծացրեց ΔFosB մակարդակը NAc- ում (Նկար 3b, Լրացուցիչ նկար 4).

ΔFosB- ի ինդուկցիան NAC- ում միջնորդում է fluoxetine- ի հակադեպրեսանտ ազդեցությունը

Ուղղակի փորձարկելու համար ΔFosB- ի ներգրավումը ներգրավվածությունը fluoxetine- ի վարքային ազդեցության մեջ, մենք վիրուսով գերազանցեցինք ΔJunD- ին կամ GFP- ին (որպես վերահսկողություն) նախկինում պարտված մկների NAc- ում: Յուրաքանչյուր խմբի մկների կեսը այնուհետեւ բուժվում էր երեք լրացուցիչ շաբաթների ընթացքում, fluoxetine կամ մեքենա: Ինչպես ակնկալվում էր, ԱԱԱ-ում GFP- ին գերակշռող մկների գերակշռող բուժումը ցույց է տվել, որ սոցիալական խուսափումը քրոնիկական սոցիալական պարտության հետեւանք է: Ի հակադրություն, ΔJunD- ի գերբնակեցումը արգելափակում է fluoxetine- ի այս բուժիչ ազդեցությունը (Նկար 3c), աջակցելով այն կանխատեսմանը, որ ΔFosB- ի ինդուկցիան անհրաժեշտ է հակաբեղմնավորիչ գործողությունների համար: Բացի դրանից, ր Ֆոսբի վիրուսով միջնորդավորված արտերկրազրացումը, ըստ առնետի NAc- ի, առաջացրել է զգալի հակադեպրեսանտային ազդեցություն, որը չափվում է անզգայացման ժամանակահատվածում, ստիպված լողալու փորձարկման օրվանից (2)Լրացուցիչ Նկար 5a): Այս փորձարկման ժամանակ վարքագծի հետագա վերլուծությունը ցույց տվեց, որ ΔFosB- ի աճն աճում է թե լողի եւ թե բարձացման հարցում (Լրացուցիչ Նկար 5b-d), serotonergic եւ noradrenergic մեխանիզմների փոփոխությունների հետ կապված առանձնահատկությունները²⁶. Հետաքրքիր է, որ NAc- ում ΔFosB- ին գերազանցող ճառագայթները ցույց են տվել փորձարկման առաջին օրվա ընթացքում նվազեցված անբավարարության ժամանակը, որը մեկնաբանվում է որպես շահադիտական ազդեցություն (տես Օնլայն մեթոդներ և Լրացուցիչ նկար 5e-h).

NAA- ի AMPA ընդունիչի կարգավորումը միջնորդում է կայունությանը

ΔFosB- ն կարգավորում է NAc- ի բազմաթիվ գեների արտագրումը^24,27. Մեկ թիրախային գենը AMPA glutamate reseptor subunit GluR2- ն է, որ NAc- ում ΔFosB- ը գերազանցող մկները ունեն GluR2- ի բարձր մակարդակները, առանց որեւէ այլ հետեւանք glutamate- ի ընկալիչի ենթապլաստների վրա²². NAc- ում GluR2- ի այս ընտրողական վերափոխումը կապված է թմրանյութերի եւ բնական պարգեւի բարձրացման հետ:^22,28. Հաշվի առնելով, որ GluR2- ի մոդուլացումը նպաստում է ΔFosB- ի արգելակման գործողությանը, մենք ուսումնասիրեցինք GluR2 արտահայտությունը NAc- ի քրոնիկական սոցիալական պարտությունից հետո: Հանգստացնող մկները զգալիորեն նվազել են GluR2 մակարդակներում այս ուղեղի շրջանում, համեմատած վերահսկողությունների հետ, մինչդեռ սեղմված մկները ցույց են տալիս աճող GluR2 մակարդակները (Նկար 4a): Չնայած GluR2 արտահայտության ճնշման հիմքում ընկած մեխանիզմը ենթարկվում է անհասկանալի մկների, մկների մեջ հայտնաբերված GluR2- ի զորակոչը կարծես արտացոլում է ΔFosB- ի անմիջական ազդեցությունը GluR2 գենի վրա, քանի որ մենք հայտնաբերեցինք ΔFosB- ի աճող կապը GluR2 պրոտոկորին ` քրոմատինի իմունոպրեպտիտացիա (CHIP) (Նկար 4b) եւ քանակական PCR (qPCR) հայտնաբերել է GluR2 mRNA մակարդակների կայուն զորակոչումը `դիմացկուն մկների NAc (Նկար 4c), որը զուգորդվում է ΔFosB- ի կայուն ինդուկցիայի: Հետաքրքիր է, որ GluR1- ը հակադրվել է սոցիալական պարտությունից հետո. Մենք զգացինք աճի արտահայտությունը արտահայտված մկների մեջ եւ նվազեցնում է արտահայտված մկների մեջ արտահայտությունը (Նկար 4a): Այնուամենայնիվ, GluR1- ի mRNA արտահայտության մեջ ոչ մի համապատասխան փոփոխություն չի նկատվել `առաջարկելով հետտարկտիկական մեխանիզմներ: Բացի այդ, չպարզված մկների քրոնիկ գլյուկեթինային բուժումը աճել է GluR2 մակարդակներում NAc- ում (Նկարը, 4d), ինչպես նաեւ ցավազրկված հիվանդների կողմից մարդու ցավազրկման NAc հյուսվածքի վերլուծությունը ցույց է տալիս, որ GluR2 մակարդակը նվազեցնում է վերահսկողությանՆկար 4e): GluR1 մակարդակներում փոփոխություններ չեն հայտնաբերվել (Նկար 4e).

Pro-resistance, GluR2- ի հակադեպրեսանտային ազդեցությունը NAc- ում

GluR2- ի առկայությունը խորը ազդեցություն ունի AMPA- ի ընկալիչների վրա. GluR2- բացակայող AMPA ընկալիչները Ca- ն են:²⁺- թափանցիկ եւ ցուցադրելով ավելի մեծ ընկալիչ փոխանցումներ եւ ուժեղ ներքին ներդիրներ, համեմատելով GluR2 պարունակող ընկալիչների²⁹. Մեր կենսաքիմիական արդյունքները լրացնելու համար մենք հետեւեցինք չկռնդված մկների NAc- ի միջին ցնցուղային նեյրոնների ամբողջ բջջային լարման բեկորների ձայնագրություններին, ինչպես նաեւ սոցիալական եւ պարտադիր կենդանիների սոցիալական պարտությունից հետո: AMPA- ի միջնորդավորված բորբոքված postsinaptic հոսանքների (EPSCs) ընթացիկ-լարման հարաբերությունները զգալիորեն ավելի զգալիորեն բացահայտվել են խոցելի մկների մեջ ներքին շտկման (Նկար 5a-c), համեմատած վերահսկողությունների հետ, համաձայն GluR1- ի աճող հարաբերակցության `GluR2- ը դիտվում է այդ պայմաններում: Թեպետ զգայուն մկների կողմից արձանագրված բջիջներում շտկման աստիճանը փոփոխական էր, սակայն նկատեցինք, որ խստորեն էական փոփոխություն է տեղի ունենում ինչպես վերահսկողության, այնպես էլ ճկուն խմբերի համեմատ: Այս եզրակացության հետեւողականությունը դրսեւորվում է այն փաստով, որ բոլոր բջիջների ընկալման աստիճանը զգայուն մկների գերազանցում է վերահսկողության բջիջների համար նախատեսված միջին արժեքը: Բացի այդ, մենք պարզեցինք, որ շտկման մակարդակը անուղղակիորեն փոխկապակցված էր սոցիալական խուսափմամբ (Նկարը, 5d), ենթադրելով, որ GluR1- ի GluR2- ի փոփոխությունները կարող են մասամբ վարել այս վարքագիծը: Հաստատուն մկների GluR2- ի պակասող ընկալիչների գերակշռությունը հաստատելու համար մենք խմում էինք HNUMX-naphtylacetylsperimine- ով (NASPM) հսկողության եւ զգայուն մկների կողմից շերտեր, GluR1- ի բացակայող AMPA ընկալիչների ընտրողական արգելափակում: Նեյրոններում հայտնաբերված EPSC- ն արձանագրվել է զգայուն մկների (Նկար 5e-f) զգալիորեն կրճատվել են NASPM- ի կողմից, ցույց տալով, որ GluR2- ը բացակայող AMPA- ի ընկալիչները զգալիորեն նպաստում են գլյուտամերգիկ փոխանցմանը `զգայուն մկների մեջ, քան վերահսկողները: Նշենք, որ NASPM- ի ազդեցությունը զգայուն մկների վրա ավելի քիչ էր, քան կանխատեսվում էր, հաշվի առնելով ճշգրտման ընթացքում նկատվող մեծ փոփոխությունը: Այս տարբերությունը, սակայն, աննախադեպ չէ³⁰ եւ կարող է առաջացնել post-translational փոփոխություններ կամ սպիտակուցային-սպիտակուցային փոխազդեցություններ, որոնք ներառում են GluR2- ը (տես Քննարկում) կամ պարզապես NASPM- ի ազդեցության աստիճանը: Հեշտ մկների մեջ նկատվող ներքին շտկման սթրեսային աճը բացակայում էր դիմացկուն մկների մեջ (Նկարը 5a-դ), որոնք համապատասխանում են GluR1- ի նկատելի նվազմանը եւ այդ պայմաններում GluR2- ի աճին: Այնուամենայնիվ, մենք չենք տեսնում վերահսկվող միջոցների համեմատությամբ ճկուն մկների ներքին շտկման նվազում (տես Քննարկում):

AMPA ընկալիչի կազմը տարբերվում է զգայուն եւ ճկուն մկների մեջ

Հակասեպպրեսենտային նմանատիպ ազդեցությունները AMPA- ի ռեֆերատորի շրջափակումը NAc- ում

Այս տվյալները ցույց են տալիս, որ AMPA- ի աճեցնող ֆունկցիան (աճել է GluR1- ը `GluR2- ի հարաբերակցությունը) ենթարկվող մկների NAc- ում նպաստում է սոցիալական հեռացմանը, իսկ AMPA- ի գործառույթը նվազել է (նվազել է GluR1: GluR2 հարաբերակցությունը) նպաստում է կայունությանը: Այս հիպոթեզը փորձելու համար մենք ներխուժեցինք AMPA- ի ընկալիչ հակաքրիստոնիկ NBQX- ը, անմիջապես սպանված մկների NAc- ին `անմիջապես սոցիալական խուսափման քննությունից առաջ: NBQX- ն բարձրացրել է սոցիալական փոխգործակցության ժամանակը (Նկար 4f), ցույց տալով, որ ԱԱԿ-ի արագ ներդաշնակ ներդրման շրջափակումը հակասում է քրոնիկական սոցիալական սթրեսի այս վնասակար ազդեցության արտահայտմանը: NBQX- ը չի փոխել ընդհանուր լոկոմոտիվային գործունեությունը (Լրացուցիչ նկար 6): Բացի այդ, NBQX- ի սոցիալական խուսափման վերաբերյալ միայնակ ներարկման հակադեպրեսանտային ազդեցությունը երկարատեւ էր, քանի որ մեկ շաբաթ անց վերամշակված մկները փորձարկեցին սոցիալական փոխգործակցության հետագա ամրապնդումը:

Հաջորդը վիրուսով գերազանցեց GluR2- ը ընտրովի կերպով զգայուն մկների NAc- ում: GluR2- ի արտահայտությունը ամբողջովին շրջանցեց սոցիալական խուսափումը `քրոնիկական սոցիալական պարտության հետեւանքով առաջացած (Նկարը, 4g), աջակցելով այն տեսակետին, որ GluR2- ի վերակարգավորումը NAc- ում կայունության հիմնական մեխանիզմ է: Հետաքրքիր է, որ GluR2- ի գերբնակեցման ազդեցությունը առնվազն 10 օր հետո վիրահատվել է (Նկարը, 4g), երբ վիրուսային միջնորդավորված GluR2 արտահայտությունը լիովին տարածված է: Հակառակը, ճկուն մկների մեջ, GluR2- ի չկատարված տարբերակի գերազանց արտահայտությունը, GluR2Q, որը նման է GluR1- ին ֆունկցիոնալ հետազոտություններում, ցույց է տալիս, որ մկները ավելի սաստիկ են սոցիալական պարտությանFig 4g- ը), աջակցելով այն տեսակետին, որ NAC- ի աճող AMPA- ի ընդունիչ գործառույթը նպաստում է զգայունության:

SC1- ը, եւս մեկ ΔFosB թիրախը, նույնպես կայունության միջնորդ է

Ճարպակալման համար նպաստող լրացուցիչ ΔFosB թիրախային գեների հայտնաբերման համար մենք համեմատեցինք ΔFosB- ին գերազանցող ցնցող բջիջների NAc- ից եւ C57Bl / 6J մկների 48 ժամից հետո ձեռք բերված գեների արտահայտման պարբերական տվյալների հավաքագրման համեմատական քրոնիկական սոցիալական պարտությունից հետո, որը ցուցադրեց ճկուն եւ ընկալունակ ֆենոտիպ^10,24. Նկար 6a ցույց է տալիս զգալի (> 75%) համընկնում NAc- ում ինչպես ΔFosB- ի, այնպես էլ ճկունության միջոցով դրդված գեների միջեւ: Այս գեների շարքում (նշված է Լրացուցիչ աղյուսակ 2), մենք ընտրեցինք SC1- ի հետագա վերլուծության համար `հիմնված դրա հենաշարժման չափման վրա, այնպես էլ ճկունությամբ եւ ΔFosB գերբնակեցման վրա: SC1- ը, որը նաեւ հայտնի է որպես Sparc (գաղտնի սպիտակուցը, acidic, հարուստ cysteine) -Ինչպես 1 կամ hevin, հակատոմետրիկ նյութական մոլեկուլ է, որը մեծապես արտահայտված է չափահաս ուղեղում, որտեղ այն տեղայնացնում է postsynaptic խտության մեջ եւ ենթադրվում է սինապտիկ պլաստիկություն³¹. SC1- ի հնարավոր դերը ուղղակիորեն գնահատելու համար, մենք վիրուսով գերազանցեցինք SC1- ը, նյարդային մկների NAc- ում: SC1- ը զգալիորեն փոխեց սոցիալական խափանումն առաջացրած քրոնիկական սոցիալական պարտության հետեւանքով (Նկար 6b): SC1 overexpression- ը նաեւ հակադեպրեսանտային ազդեցություն է գործել օրվա 2- ի վրա, որը ստիպված է եղել լորձի լորձաթաղանթով ստուգել (Նկար 6c և Լրացուցիչ նկար 7a-c), սակայն ոչ մի ազդեցություն չեն ունեցել բազային լոկոմոտիվի գործունեության եւ անհանգստության հետ կապված վարքագծի վրա (Լրացուցիչ նկար 7d-g): Բացի դրանից, մենք հայտնաբերել ենք ուժեղ միտում `ցավազրկված հիվանդներից մարդու ցավազրկման NAc հյուսվածքի դեպքում SC1 մակարդակի նվազեցման համար (Նկարը, 6d).

NAX- ում SC1- ի կանխարգելիչ, հակադեպրեսանտային ազդեցությունները

ՔՆՆԱՐԿՈՒՄ

Սույն ուսումնասիրության արդյունքները ցույց են տալիս, որ ԱՀԿ միջին ցնցումային նեյրոններում հայտնված մոլեկուլային հարմարվողականության առաջին վկայությունը, որը քրոնիկական սթրեսային ճնշման վրա հիմնված պատասխաններ է հանդիսանում եւ նպաստում է քրոնիկ հակադեպրեսանտների բուժման թերապեւտիկ ազդեցությանը: Մենք ցույց ենք տալիս, որ ΔFosB- ի բազալ մակարդակը NAc- ում որոշում է անհատի սկզբնական խոցելիությունը սոցիալական պարտության սթրեսին, եւ որ ΔFosB- ի ինդուկցիայի աստիճանը `քրոնիկական սթրեսին արձագանքում է սթրեսին հակազդեցություն ունեցող եւ հակված պատասխաններ: Մենք ցույց ենք տալիս, որ քրոնիկ ֆլուոցեթինի վարման հետեւանքով զգայուն կենդանիների մեջ առաջացած վարքային անբավարարությունների հաջող վերականգնումը պահանջում է այս ուղեղի տարածքում ΔFOSB- ի թմրամիջոցների ներարկումը: Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ի ինդուկցիան NAc- ում է եւ անհրաժեշտության եւ բավարար մեխանիզմը `դիմադրողականության եւ հակադեպրեսանտային արձագանքների: Ցնցված մարդկանց ԱԿ-ում ΔFosB- ի ցածր մակարդակների հայտնաբերումը նպաստում է այս դիտարկումների կարեւորությանը `մկնիկի մոդելներում կլինիկական դեպրեսիայի համար: ΔFosB- ն կարգավորում է NAc- ի գործառույթը `նպատակ ունենալով թիրախ գեների գոյանալ կամ ճնշել^24,27. Մենք հայտնաբերում ենք նրա թիրախ գեններից երկուսը, AMPA- ի ընկալիչի ենթահամակարգը GluR2- ը եւ SC1- ը, արտազատվող մատրիցային սպիտակուցը եւ դրանք ուղղակիորեն ներառում են նրանց սոցիալական պարտվածության սթրեսին դիմակայելու միջնորդությամբ:

ΔFosB- ի նման քրոնիկ սթրեսի համատեքստում նման ճնշող դերը հետաքրքիր է ΔFosB- ի ներգրավվածության համար հարուստ ապացույցների լույսի ներքո `չարաշահման թմրամիջոցների եւ բնական պարգեւների, ինչպիսիք են սննդի, սեռի եւ վարժությունների վերաբերյալ արձագանքները կարգավորելու համար:¹⁹. ΔFosB- ը ներգրավվում է NAc- ում թմրամիջոցների եւ բնական պարգեւների շնորհիվ եւ մեծացնում է այդ խթանների համար պատասխանատու արձագանքները: Այսպիսով, որպես թմրամիջոցների կախվածության որոշակի ասպեկտների միջնորդ հանդես է գալիս: Սթրեսային մոդելների ներկա հայտնագործությունները հիմնականում նոր գիտելիքներ են տալիս այս սպիտակուցի դերին բարդ հուզական վարքի կարգավորման մեջ: Նորմալ պայմաններում, ΔFosB- ն արտահայտվում է բարձր մակարդակներում NAc- ի համեմատ մյուս բոլոր ուղեղի շրջաններում¹⁹. Մենք ենթադրում ենք, որ ԱՀ-ում ΔFosB- ի մակարդակները կարեւոր դեր են խաղում անհատի մղման մակարդակը սահմանելու եւ խրախուսական խթանների նկատմամբ մոտիվացված վարքագծի ձեւավորման գործում: Երկարատեւ մեկուսացման շրջանում շրջակա միջավայրի խթանման հեռացումը նվազեցնում է ΔFosB- ի բազային մակարդակները NAc- ի մկների վրա, խոչընդոտելով նրանց մոտիվացումը եւ խթանելով քրոնիկ սոցիալական սթրեսը խոցելիությունը, ինչպես ցույց ենք տալիս այստեղ: Վիրահատության ենթարկված հիվանդների հետ ΔFosB մակարդակներում դիտարկվող նվազումը համապատասխանում է այս վարկածին եւ առաջարկում է ΔFosB- ի դերը դեպրեսիայի մեջ գտնվող բազմաթիվ մարդկանց կողմից առաջացած խանգարումների եւ պարգեւի մեջ: Հակառակ դեպքում, ΔFosB- ի ΔFosB- ին քրոնիկական սթրեսին արձագանքելու կարողությունը անհատին հնարավորություն է տալիս բարձրացնել մղումն ու բնական պարգեւը, չնայած շարունակվող սթրեսին, որը համապատասխանում է մարդկանց հանդեպ տոկունության ներկայիս տեսակետներին:^1,2. Մենք ենթադրում ենք, որ ΔFosB- ի ինդուկցիան NAC- ում քրոնիկ ազդեցություն է առաջացնում թմրամիջոցների չարաշահման նկատմամբ, ինչը շատ ավելի մեծ է, քան սթրեսը կամ բնական պարգեւները¹⁹, հանգեցնում է ուժեղացված մոտիվացիայի պաթոլոգիական աստիճանին, ինչը խաթարում է պարգեւատրման սխեմաները դեպի ավելի ուժեղ թմրամիջոցների խթանումըi.

Ակնհայտ է, որ այս վարկածի առանձնահատկությունները պահանջում են հետաքննություն: Ակնկալվում է, որ ΔFosB- ի ինդուկցիան NAC- ում քրոնիկ սթրեսով կամ ֆլուօսեթինի միջոցով կարող է բարձրացնել թմրանյութերի պարգեւը: Անշուշտ, դեպրեսիայի եւ կախվածության համախտանիշը լավ է հաստատված մարդկանց մեջ, եւ չարաշահման եւ սթրեսի թմրամիջոցների խաչմերուկացումը ցույց է տրվել կրծողների մեջ^32-34. Մյուս կողմից, դեպրեսիան եւ կախվածությունն այնքան բարդ են, այնպես էլ տարբեր ծանր սինդրոմները եւ դեպրեսիան ունեցող մարդկանց մեծ մասը չունեն կախվածություն եւ ընդհակառակը. Ավելին, fluoxetine- ը հստակ չի ազդում կենդանիների թմրամիջոցների արձագանքման վրա, ոչ էլ այն է, որ թմրամոլների նկատմամբ կախվածության արդյունավետ բուժումը, որոնք նույնպես չեն ընկճված: Համաձայն այս բարդության, մենք հայտնաբերեցինք, որ հասարակության պարտության պարադիգմում զգայուն մկները ոչ թե դիմացկուն մկները ցույց են տալիս,¹⁰. Սա ենթադրում է, որ զգայուն մկների չարաշահման թմրամիջոցների նկատմամբ խոցելիությունը միջնորդվում է NAc- ում եւ այլ երկրներում ներգրավված բազմաթիվ այլ հարմարվողականությունների միջոցով, որպես ընդամենը մեկ օրինակ, BDNF, որը ներգրավվում է NAc- ում զգայուն, ոչ կայուն, մկների մեջ եւ ավելացնում դեղերի վարձատրման մեխանիզմները^{տեսնել 10}.

Մեկնաբանությունը, որ ΔFosB- ն նպաստում է կախվածության ասպեկտների խթանմանը, ստրեսի հանդեպ ճնշումը խթանելու համար զարմանալի չէ, հաշվի առնելով, որ NAc- ում տվյալ սպիտակուցի դերի միջեւ հայտնաբերված բարդ հարաբերությունները կախվածության մեջ ընկնում են դեպրեսիայի մոդելներից: Որոշ սպիտակուցներ (օրինակ, BDNF) նպաստում են չարաշահման թմրամիջոցների եւ սթրեսների արձագանքներին, մինչդեռ շատ այլ սպիտակուցներ հակառակ ազդեցություն են ունենում այս երկու պայմաններում. Օրինակ, NAC- ում CREB- ը դեպրեսիայի ֆենոտիպ է արտադրում, սակայն խթանում է թմրամիջոցների չարաշահումները ^{տեսնել 4,10}.

Այս բացահայտումները շեշտում են հետագա հետազոտությունների անհրաժեշտությունը, բարդ հուզական վարքի մոլեկուլային հիմքերը սահմանելու եւ նման հետազոտություններում ամենատարածված վարքային թեստերի կիրառման կարեւորությունը: Արդյունքները նաեւ ցույց են տալիս, որ ինչպես ակնկալվում է, միայն ΔFosB- ը չի կարող բացատրել դեպրեսիայի եւ կախվածության ամբողջ երեւույթները, այլապես, դա NAc- կախված մրցանակային մեխանիզմների հիմնական կարգավորիչն է եւ դրանով իսկ կարեւոր է երկու պայմանների որոշակի ասպեկտների միջնորդությամբ.

Այնուամենայնիվ, այս քննարկման հիմնական խոչընդոտը NAc- ի տարբեր բջիջների տեսակն է, որտեղ ΔFosB- ն առաջացնում է սթրեսային եւ կախվածության մոդելներ: Չարաշահման թմրամիջոցները եւ բնական պարգեւները ΔFosB- ին առաջացնում են հիմնականում NAc- ի միջին ցողունային նեյրոնների ենթախմբում,₁ դոպամինային ընկալիչները^19,22, իսկ սթրեսը ΔFosB- ի մոտ հավասարապես D- ի ներսում է₁ եւ Դ₂ ընկալիչ պարունակող միջին ճարպային նեյրոններ²⁰. Այս դիֆերենցիալ ինդուկցիան կարող է ունենալ դրամատիկական ֆունկցիոնալ հետեւանքներ, քանի որ ΔFosB- ի կարողությունը բարձրացնելու համար ցուցադրվել է D- ի համար:₁ դասի նեյրոններ միայն¹⁹.

GluR2- ը որպես նպատակային գենի հայտնաբերում ΔFosB- ի կայունության ազդեցությունը միջամտելու մեջ ներգրավված է այդ նկատառումների վրա: Մենք ցույց ենք տալիս, որ մկների զգայունությունը եւ մարդկային դեպրեսիան կապված են GluR1- ի GluR2- ի աճի հետ, որը առաջարկում է բարձրացնել միջին ցնցող նեյրոնային հակումներ `ի պատասխան glutamate- ի.

NAc- ն ստանում է glutamatergic ներդումները մի քանի ուղեղի շրջաններում, մասնավորապես, prefrontal cortex, amygdala եւ hippocampus³⁵. Նման գլուտամերգիկ ներածումը մոդուլացնում է պարգեւատրման եւ խթանող խթանների արժանահավատությունը եւ դրանով իսկ վերահսկում է դրդապատճառ վարքը^36-38. Վերջերս կատարված ուսումնասիրությունները համապատասխանում են մեր վարկածին, որ ուժեղացված NAc հակումները կարող են նպաստել սթրեսային խոցելիությանը: Զանգված լողալ սթրեսը մեծացնում է սինապտիկ ուժը եւ AMPA ընդունիչի գործառույթը NAc- ում³⁹, մինչդեռ NAQ- ի գլյուտամատ ներարկումը նվազեցնում է լողալու փորձը լողում, դեպրեսիայի նման ազդեցություն⁴⁰. Ընդհանուր առմամբ, աճող NAc կրակումը ծածկում է մի քանի կենդանիների մոդելներում վտանգավոր պետություններ⁴¹. Խոշոր դեպրեսիա ունեցող հիվանդների մոտ հայտնաբերվել են փոփոխություններ ԱՀԿ-ում⁴² իսկ հատուկ ուժերում զինվորները նախապես ընտրված եւ վերապատրաստված են դաժան վնասվածքների դիմաց⁴³. Նմանապես, խորը ուղեղի խթանումը subgenual cingulate cortex- ի կամ NAc- ի (հիմնական ենթաբորբոքային ցինգուլյար կորտէքսիայի հիմնական թիրախը), խթանող ուղեղի տարածքի հուզականությունը նվազեցնելու համար միջամտություն է, մեղմացնում է բուժման հերմետիկ հիվանդների դեպրեսիվ ախտանշանները^3,44.

Սթրեսային մոդելների նման, թմրամոլության մեջ ներգրավվել է նաեւ NAc- ում աճող գլուտամերգիկ արձագանքը^30,45-47. Սա ներառում է GluR2- ի բացակայությունը այս ուղեղի տարածաշրջանում AMPA- ի պակասորդներից^30,47, նման է այն բանին, ինչ մենք ասում ենք այստեղ սթրեսների հանդեպ զգայունության համար: Միասին, այս դիտարկումները բարձրացնում են այն հետաքրքիր հնարավորությունը, որ NAc- ի ուժեղացված գլուտամերգիկ փոխանցումը խթանում է ինչպես կախվածության, այնպես էլ դեպրեսիայի նկատմամբ: Հակառակ փոփոխությունը, այսինքն `կրճատված GluR1: GluR2 հարաբերակցությունը, որը ցույց է տրված այստեղ մկների համադրությամբ, ցույց է տալիս, որ կրճատվել glutamatergic ֆունկցիան կարող է պաշտպանական լինել քրոնիկական սթրեսների վնասակար հետեւանքների դեմ: Սա համապատասխանում է դիտողություններին, որոնք ավելացրել են GluR2- ի գործունեությունը կամ կրճատվել GluR1- ի գործունեությունը, NAc- ում բարձրացնում է պարգեւատրման եւ մոտիվացիան:^28,37,48. Fluoxetine- ի կարողությունը նմանապես դրդում է GluR2 արտահայտությունը NAc- ում, առաջացնում է այն հնարավորությունը, որ այս ուղեղի գենետամատտի իջեցումը կարող է նպաստել նաեւ հակադեպրեսանտային արձագանքներին: Իրոք, մենք ցույց ենք տալիս, որ ԱԱԱ-ի AMPA- ի ընկալիչի ֆունկցիայի արգելումը առաջացնում է ուժեղ եւ երկարատեւ հակադեպրեսանտային արձագանք:

Չնայած այն դեպքերում, երբ մենք ցույց ենք տալիս, AMPA- ի ընկալիչի արտահայտությունը զգայուն մկների NAc- ում, համապատասխանում ենք մեր էլեկտրոֆիզիոլոգիական դիտարկումներին, ճկունությամբ նկատված փոփոխությունները ավելի բարդ են: Մենք չստացանք էլֆոֆիզիոլոգիական ապացույցներ GluR2- ի ոչ պակաս AMPA- ի ընկալիչների նվազեցման համար, որոնք համեմատելի են մկների համեմատությամբ: Մենք ենթադրում ենք, որ GluR2- ի ΔFosB- ի միջնորդավորված ներդաշնակությունն ուղղակիորեն կապված է շատ դեպքերում, որոնք տեղի են ունենում NAc- ում, որոնք ազդում են գլուտամերգիկ փոխանցման վրա եւ այն, որ այդ հարմարվողությունը բավարար է հակահայկական AMPA- ի ընկալիչի ֆունկցիան փոխելու համար, դա չի հանգեցնում զուտ փոփոխությունների հակառակ ուղղությամբ: Իրոք, մեր տվյալները ցույց են տալիս, որ քաղցկեղային սոցիալական պարտության սթրեսից հետո NAc- ում glutamatergic փոխանցման համալիր կարգավորումն է: Այս ուղեղի շրջանում GluR1 արտահայտության հակառակը փոխվում է `դիմադրողականության եւ ճկունության հանդեպ զգացմունքները չեն երեւում mRNA մակարդակում, եւ չեն նվազում GluR2- ի մակարդակը mRNA մակարդակում: Սա համապատասխանում է post-translational փոփոխությունների, այդ թվում, AMPA- ի վերափոխման թրաֆիքինգի փոփոխություններին, ինչպես նաեւ կարեւոր դերակատարում, ինչպես նկատվել է թմրամիջոցների չարաշահման մոդելներում^30,47.

Քրոնիկ սթրեսով NAc- ի գլուտամերտրիկ փոխանցման համալիր կարգավորումն ընդգծվում է SC1- ի հայտնաբերմամբ, որպես ΔFosB- ի մեկ այլ թիրախային գեն, որը, ինչպես եւ GluR2- ի ներդիրը, միջնորդում է ճկունություն: SC1- ը հայտնի է կարգավորել սինթապիկ պլաստիկությունը³¹. Հակակարկտային հատկությունների արդյունքում NAX- ում SC1 ինդուկցիան կարող է հանգեցնել ավելի կայուն միջավայրի, կառուցվածքային փոփոխությունների համար, որոնք ուղեկցում են գլյուտամերեգիկ synapses- ում, որոնք ճարպակալման համար կարեւոր են: Օրինակ, վերջին ապացույցները ցույց են տալիս, որ արտազատվող նյութերից հեռացումը թույլ է տալիս AMPA- ի ընկալիչների դիֆուզիոն եւ դրանով նպաստում է սինթապիկ պլաստիկության⁴⁹.

Ամփոփելով, մեր արդյունքները նպաստում են մի սխեմայի, որով ΔFosB- ն NAC- ում միջամտում է քրոնիկ սթրեսի դիմաց կայունության զգալի մասը `ներդնելով սինապտիկ պլաստիկության մի ձեւ, որը հակազդում է զգայուն մկների մեջ առաջացած ուժեղ բացասական ասոցիացիայի ուսուցմանը: Օրինակ, աճում է GluR2- ի NACA- ում բացակայող AMPA ընկալիչների բացակայությունը, որը մենք տեսնում ենք զգայուն մկների մեջ, ցույց է տվել, որ ավելացնում են կոկաինի հետ կապված հարցերի պատասխանները, որոնք նպաստում են կախվածության եւ վերադարձի կախվածության մոդելներից^30,47. Ի տարբերություն սթրեսային մկների գլուտամերգիկ տոնուսի սնուցման, GluR2- ի եւ, հնարավոր է, SC1- ի զորակոչի շնորհիվ, կարող է հանգեցնել խթանման, ինչպիսին է սոցիալական պարտության պարադիգմում նոր մկնիկը, որը քիչ կարող է ակտիվացնել NAc նեյրոնները եւ դրանով նպաստել նպատակին: - Ուղղորդված վարքագիծը, չնայած սթրեսին: Մեր գեների շարքերը ենթադրում են, որ ΔFOSB- ի բազմաթիվ լրացուցիչ թիրախները ներգրավված են նաեւ ճկունության վրա: ΔFosB- ի եւ նրա թիրախների գերիշխող դերը, քրոնիկ սթրեսին դրականորեն հարմարվելու ունակության մեջ, առաջացնում է նորանոր հակադեպրեսանտների բուժման նոր հնարավորություններ:

ՄԵԹՈԴՆԵՐ

Մեթոդները եւ դրանց հետ կապված հղումները մատչելի են թղթի առցանց տարբերակում http://www.nature.com/natureneuroscience/.

Լրացուցիչ նյութեր

Լրացուցիչ

Սեղմեք այստեղ դիտելու համար:^{(1024K, doc)}

Սեղմեք այստեղ դիտելու համար:^{(136K, pdf)}

Acknowledgments

Այս աշխատանքը աջակցել է Հոգեկան առողջության ազգային ինստիտուտի դրամաշնորհների եւ AstraZeneca- ի հետ հետազոտական դաշինքի կողմից: Մենք շնորհակալ ենք Drs- ին: P. McKinnon եւ H. Russell համար SC1 cDNA- ի առատաձեռն պարգեւի համար: Մենք նաեւ շնորհակալություն ենք հայտնում I. Maze, Drs. Ռ. Օոստինգը, Ս. Գուտոնը եւ Դ. Վիալուն, օգտակար գրելու եւ ձեռագրերի վերաբերյալ մեկնաբանությունների համար:

Հղումներ

Հեղինակային ներդրումները VV- ը եւ EJN- ը պատասխանատու էին ընդհանուր ուսումնասիրության նախագծման համար: QL եւ VV- ն մշակել, իրականացնել եւ վերլուծել RNA- ի եւ ChIP- ի փորձերը: AJ Robison- ը նախագծեց, վարեց եւ վերլուծեց էլֆֆիզիոլոգիական ուսումնասիրությունները: HEC եւ VV- ն մշակել եւ անցկացրել են NBQX դեղագործական փորձարկումները: QL, DMD, ELW եւ VV- ը կատարեցին ստերեոտաքսային վիրահատությունները: YNO- ն cloned SC1 cDNA- ի HSV վեկտորը: YHO կատարեց AP1 luciferase փորձը: QL, DMD, DW եւ VV- ն նախագծել եւ անցկացրել են սոցիալական մեկուսացման փորձեր: VV, ELW եւ AJ Rush- ը ներկայացրեցին սոցիալական պարտության թեստերը եւ իմունոգիստոկիմիական քանակականացումը: SI, QL, BW եւ VV- ը կատարեց եւ վերլուծեց առնետային վիրահատությունը եւ ստիպեց լողալ թեստը: EM եւ RN վիրուսային վեկտորները տրամադրել են վիրուսային-տրանսգենեզի: MAS, VK եւ OB վերապատրաստված VV սոցիալական պարտության եւ կենսաքիմիական վերլուծության մեջ եւ ապահովել սոցիալական ստուգման տվյալների նկատմամբ որակի հսկողություն: SG- ը եւ CAT- ը ապահովել են մարդու մահվան պատճառած ուղեղի հյուսվածքը: VV- ը եւ EJN- ը գրել են մյուս հեղինակների օգնությամբ:

Մանրամասն տեղեկություն Վերատպագրերը եւ թույլտվությունների տեղեկությունները հասանելի են www.nature.com/reprints.

լրացուցիչ Լրացուցիչ տեղեկություններ կապված է թղթի առցանց տարբերակի հետ www.nature.com/natureneuroscience/.

Սայլակ

1. McEwen BS: Սթրեսի ֆիզիոլոգիան եւ նյարդաբիոլոգիան եւ հարմարվողականությունը. Ուղեղի կենտրոնական դերը: Physiol Rev. 2007; 87- ը `873-904: [PubMed]

2. Ֆեդեր Ա, Nestler EJ, Charney DS. Հոգեբանաբանություն եւ կայունության մոլեկուլային գենետիկա: Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

3. Ressler KJ, Mayberg HS: Անտառային նյարդային սխեմաների թիրախը տրամադրության եւ անհանգստության խանգարումների ժամանակ. Լաբորատորիայից մինչեւ կլինիկա: Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

4. Krishnan V, Nestler EJ: Դեպրեսիայի մոլեկուլային նյարդաբիոլոգիան: Բնություն: 2008; 455: 894-902: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS- ը: Զանգվածային վնասվածքից հետո կայունության եւ խոցելիության թարգմանական ուսումնասիրությունների օրակարգ մշակելը: Անն Նյու Յորքի Ակադ Սի. 2006; 1071: 379-396: [PubMed]

6. Tornatzky W, Miczek KA. Ինքնական շրջանային ռիթմերի երկարատեւ խանգարում, կարճատեւ սոցիալական սթրեսից հետո: Physiol Behav- ը: 1993; 53: 983-993: [PubMed]

7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Սթրեսի արձագանքի ժամանակային դինամիկան: Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782: [PubMed]

8. Դե Քլոեթ Է. Հորմոններ եւ շեշտված ուղեղը: Անն Նյու Յորքի Ակադ Սի. 2004; 1018: 1-15: [PubMed]

9. Rygula R, եւ այլն: Անոթների եւ մոտիվացիայի պակասուրդները առնետների մեջ. Խրոնիկական սոցիալական սթրեսի ազդեցությունը: Դավիթ Բայրի Ռեզ. 2005; 162: 127-134: [PubMed]

10. Krishnan V, et al. Ուղեղի պարգեւատրման շրջաններում սոցիալական պարտվածության հանդեպ զգայունության եւ դիմադրության հիմքում ընկած մոլեկուլային փոփոխությունները: Բջիջ: 2007; 131: 391-404: [PubMed]

11. Բերտոն Օ, եւ այլն: BDNF- ի հիմնական դերը մզոլիմիկ դոպամինային ճանապարհում `սոցիալական պարտության սթրեսի ժամանակ: Գիտություն. 2006; 311: 864-868: [PubMed]

12. Tidey JW, Miczek KA: Սոցիալական սթրեսից հետո կոկաինի ինքնակառավարման ձեռքբերում. Դոմինների դոզամինի դերը: Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203-212: [PubMed]

13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Քարտեզի վրա ուղեղի արձագանքումը սոցիալական սթրեսին կրծողներում, c-fos արտահայտությամբ. Վերանայում: Սթրես. 2002; 5: 3-13: [PubMed]

14. Կոլլակ-Ուոլկեր Ս, Դոն Ք, Ուոթսոն Ս.Ջ., Աքիլ Հ.- Սուր կամ քրոնիկ պարտության ենթարկված տղամարդու խոզապուխտների նեյրոկեքուցիտների մեջ c-fos mRNA- ի դիֆերենցիալ արտահայտությունը: J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559: [PubMed]

15. Becker C, եւ այլն: Սրտի մեջ սոցիալական պարտության կանխատեսման մոդելի մեջ խորացված կորտիկային արտերկուլյար մակարդակները քոլեջիստոկինինի նման: J Neurosci. 2001; 21: 262-269: [PubMed]

16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Fluoxetine- ի ազդեցությունը առնետների քրոնիկ սոցիալական սթրեսի առաջացնող վարքագծային դեֆիցիտի վրա: Դավիթ Բայրի Ռեզ. 2006; 174: 188-192: [PubMed]

17. Wilkinson MB եւ այլն: Imipramine- ի բուժումը եւ դիմացկունությունը ցուցաբերում են նման քրոմատինի կարգավորում `մկնիկի միջուկի ակեմբենսներում դեպրեսիայի մոդելներում: J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

18. Covington HE, 3rd եւ այլն: Հակասեպպրեսանտային գործողություններ `դեասետիլազի կանխարգելիչ միջոցառումներ: J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

19. Nestler EJ- ն: Վերանայում. ԴՆԹ-ի դերակատարումը. Philos Trans R Soc Lond Բ Բոլ Սի. 2008; 363: 3245-3255: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

20. Perrotti LI, et al. ԴելտոֆոսԲ-ի ներդիրը քրոնիկ սթրեսից հետո վարձատրվող ուղեղի կառուցվածքներում: J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602: [PubMed]

21. Նիկուլինա Է.Մ., Արրիլագա-ռոմենի I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Մաթեմատիկոլիմիմիկ կառուցվածքներում երկարատեւ փոփոխություն, առնետների կրկնակի սոցիալական պարտվածքի սթրեսից հետո, mu-opioid reseptor mRNA- ի եւ FosB / DeltaFosB իմունոթերապտիվության ժամանակի ընթացքում: Eur J Neurosci: 2008; 27: 2272-2284: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

22. Kelz MB եւ այլն: ԴելտաՖոսԲ-ի փոխանցման գործոնի արտահայտումը ուղեղում վերահսկում է կոկաինի զգայունությունը: Բնություն: 1999; 401: 272-276: [PubMed]

23. Peakman MC եւ այլն: Տագնապային մկների մեջ C-Jun- ի գերիշխող բացասական մուտանտի ընկալունակ, ուղեղային տարածքի յուրահատուկ արտահայտությունը նվազեցնում է կոկաինի զգայունությունը: Brain Res. 2003; 970: 73-86: [PubMed]

24. McClung CA, Nestler EJ- ն: CREB եւ DeltaFosB- ի կողմից գենային արտահայտման եւ կոկաինի պարգեւի կարգավորումը: Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215: [PubMed]

25. Ուոլաս Դլ, եւ այլն: Հյուսվածքների արգանդի հեգնանքների կարգավորումը նպաստում է սոցիալական մեկուսացման եւ վարքագծային դեֆիցիտների առաջացմանը: Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

26. Դետկե MJ, Rickels M, Lucki I. Ակտիվ վարքագիծը ռիթմում ստիպեց լյարդի թեստը, որը տարբերվում է սերոտոներգիկ եւ noradrenergic antidepressants- ով: Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72: [PubMed]

27. Renthal W, եւ այլն: Կոկաինի կողմից քրոմատինի կարգավորման գենոմային լայն վերլուծությունը բացահայտում է դեր կեղծիքների համար: Նյարդոն: 2009; 62: 335-348: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

28. Todtenkopf MS, եւ այլն: Ուղեղի պարգեւատրությունը կարգավորվում է AMPA- ի ընկալիչների ստորաբաժանումների կողմից միջուկային հեծանիվների շերտով: J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669: [PubMed]

29. Bredt DS, Nicoll RA- ն: AMPA- ի ընկալիչի թրաֆիքինգը `հուզական սինաներում: Նյարդոն: 2003; 40: 361-379: [PubMed]

30. Conrad KL, et al. GluR2- ի մեղվաբջիջների ձեւավորումը, բացակայող AMPA ընկալիչները միջամտում են կոկաինի փափագների ինկուբացիան: Բնություն: 2008; 454: 118-121: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

31. Լիվի Ս, Բրաուն Ի. The SC1 / hevin- ի արտազատվող մատրիցային սպիտակուցը տեղաբաշխում է շնչառական սինոփսերին, որոնք հետեւում են ռիցի լիթիումի-փիլոկարթին առգրավման մոդելին կարգավիճակով epilepticus- ին: J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905: [PubMed]

32. Նիկուլինա Է.Մ., Քովինգոնթ Հ., 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA: Երկարամյա վարքային եւ նեյրոնային խաչաձեւ հստակեցումը ամֆետամինին, որը հանգեցնում է սոցիալական կարճատեւ սթրեսի: Neuroscience. 2004; 123: 857-865: [PubMed]

33. Koob GF- ն: Հղիության սթրեսային համակարգերի դերը կախվածության մեջ: Նյարդոն: 2008; 59: 11-34: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV- ը: Սոցիալական սթրեսը մեծացնում է կոկաինի ինքնակառավարման ձեռքբերումը տղամարդկանց եւ կանացի առնետների մեջ: Brain Res. 1995; 698: 46-52: [PubMed]

35. Սուսակ SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia- ի վարձատրության ցանցը `միկրոկարդակիչ: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2010; 35: 27-47: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Անզգայացուցիչ շարժառիթ, կախվածության մեջ. Նախապրոնտալ-մեղեդի գլյուտամատ փոխանցման պաթոլոգիա: Նյարդոն: 2005; 45: 647-650: [PubMed]

37. Ռեյնոլդս Ս.Մ., Բերրիֆ Ք. Գլութամատային շարժիչային անսամբլներ ճարպային ակամենսների մեջ. Վախի եւ կերակրման ռաստրոկառուցված կեղեւի գրադիենտներ: Eur J Neurosci: 2003; 17: 2187-2200: [PubMed]

38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ- ը: Դոպամիներգիկ նեյրոնների կրակումների կարգավորման եւ նպատակային վարքագծի վերահսկման կարգը: Թրենդներ Նյարդաբան: 2007; 30: 220-227: [PubMed]

39. Campioni M- ը, Xu M, McGehee DS- ը: Սթրեսի պատճառած փոփոխությունները միջուկում գտնվող ակումեմենտների գլյուտամատ սինթեզական պլաստիկությունը: J Neurophysiol- ը: 2009 [PubMed]

40. Ռադա Պ, եւ այլն: Կրծքագեղձի արտանետումներից գլուտամատը ներգրավված է PORSOLT լողալու փորձարկման ընթացքում վարքագծային դեպրեսիայի մեջ: Neuroscience. 2003; 119: 557-565: [PubMed]

41. Ռոյտման Մ.Ֆ., Ուլեր Ռ., Կարելլի Ռ.Մ. Nucleus accumbens նեյրոններն անխնա կարգավորվում են պարգեւատրման եւ տհաճ համային խթանների համար, կոդավորեն իրենց կանխատեսողներին եւ կապված են շարժիչի արտադրության հետ: Նյարդոն: 2005; 45: 587-597: [PubMed]

42. Tremblay LK եւ այլն Դոպամիներգիկ զոնդով հայտնաբերված խոշոր դեպրեսիվ խանգարման փոփոխված վարձատրության վերամշակման ֆունկցիոնալ նեյրոանատոմիական ենթամթերք: Arch Gen հոգեբուժություն: 2005; 62: 1228-1236: [PubMed]

43. Vythilingam M, եւ այլն: Պարգեւատրման սխեմաները `խիստ վնասվածքների դիմադրողականության մեջ. Հոգեբուժարան 2009; 172: 75-77: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

44. Schlaepfer TE, et al. Deep ուղեղի խթանումը, որը կպարգեւի սխեմաները, մեղմացնում է ատամնաբույժը հրակայուն խոշոր դեպրեսիայի մեջ: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2008; 33: 368-377: [PubMed]

45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Ծանուցման տեսակը: Առաջարկների հրավեր Կրկնվող կոկաինը փոխում է glutamate reseptor subunit մակարդակները միջուկի accumbens- ի եւ վեկտորային tegmental տարածքի առնետների, որոնք զարգացնում են վարքային sensitization. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403: [PubMed]

46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M- ը, Wolf ME- ն: Բջջային մակերեսը AMPA- ի ընդունիչները սնուցող միջուկի հոդի մեջ աճում են կոկաինի դուրսբերման ժամանակ, սակայն կոկաինի մարտահրավերից հետո ներդնում են մթոգեն-ակտիվացված սպիտակուցային kinases- ի փոփոխված ակտիվացումը: J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]

47. Անդերսոն ՍՄ, եւ այլն: CaMKII- ը կոկաինի որոնման մեջ ներդաշնակություն ունեցող դոպամին եւ գլուտամատ համակարգեր կապող կենսաքիմիական կամուրջ է: Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353: [PubMed]

48. Taha SA, Fields HL. Nucleus accumbens նեյրոնների արգելումները կոդավորում են պարգեւատրված վարքագծի համար ծածկող ազդանշան: J Neurosci. 2006; 26: 217-222: [PubMed]

49. Frischknecht R, եւ այլն: Ուղեղի արտատպելային մակերեսը ազդում է AMPA ընկալիչի կողային շարժունակության եւ կարճաժամկետ սինապտիկ պլաստիկության վրա: Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904: [PubMed]

50. Chen J, եւ այլն: Տրանսգենային կենդանիներ, որոնք ուղեկցվում են ընկճված, նպատակային գենային արտահայտությամբ: Մոլ Pharmacol. 1998; 54: 495-503: [PubMed]