Կարծիքներ. Սա հանրության համար է, բայց դա կարող է լինել մի քիչ տեխնիկական: Այնուամենայնիվ, դա կախվածության մասին գրված լավագույն եւ ամբողջական հոդվածներից մեկն է:
Էրիկ Ջ. Նեստլեր եւ Ռոբերտ Մ. Մալենկա
Փետրվարի 09, 2004
Թմրամոլությունը առաջացնում է երկարատեւ փոփոխություններ ուղեղի վարձատրության սխեմաներում: Այս հարմարվողությունների բջջային եւ մոլեկուլային մանրամասների իմացությունը կարող է հանգեցնել նոր վերաբերմունքի, որը ենթարկվում է կախվածության ենթարկված վարքագծի:
Սպիտակ գծեր հայելու վրա: Ասեղ ու գդալ: Շատ օգտվողների համար թմրանյութի կամ դրա հետ կապված իրերի տեսողությունը կարող է առաջացնել սպասողական հաճույքի սարսուռ: Հետո շտկմամբ գալիս է իրական շտապումը ՝ ջերմությունը, պարզությունը, տեսլականը, ռելիեֆը, տիեզերքի կենտրոնում գտնվելու զգացողությունը: Կարճ ժամանակահատվածում ամեն ինչ ճիշտ է զգում: Բայց ինչ-որ բան տեղի է ունենում չարաշահման թմրանյութերի բազմակի ազդեցությունից հետո ՝ լինի դա հերոին, թե կոկաին, վիսկի կամ արագություն:
Այն գումարը, որը ժամանակին առաջացրել էր էյֆորիա, այնքան էլ չի աշխատում, և օգտագործողները կարիք ունեն կրակոցի կամ խռխռոցի ՝ պարզապես նորմալ զգալու համար: առանց դրա նրանք ընկճվում են և, հաճախ, ֆիզիկապես հիվանդանում են: Հետո նրանք սկսում են հարկադրաբար օգտագործել դեղը: Այս պահին նրանք կախվածություն ունեն ՝ կորցնելով վերահսկողությունը դրանց օգտագործման վրա և ուժեղ փափագներ կրելով նույնիսկ հուզմունքից հետո, և նրանց սովորությունը սկսում է վնասել նրանց առողջությանը, ֆինանսներին և անձնական հարաբերություններին:
Նեյրոկենսաբանները վաղուց գիտեին, որ չարաշահման թմրանյութերի հետևանքով առաջացած էյֆորիան առաջանում է այն պատճառով, որ այս բոլոր քիմիական նյութերն ի վերջո խթանում են ուղեղի պարգևատրման համակարգի գործունեությունը. Նյարդային բջիջների կամ նեյրոնների բարդ միացում, որը զարգացել է ուտելուց կամ սեռական հարաբերությունից հետո կարմրություն զգալու համար: մենք պետք է անենք, որ գոյատևենք և անցնենք մեր գեները: Համենայն դեպս, սկզբում, այս համակարգը խթանելը մեզ լավ է զգում և խրախուսում է մեզ կրկնել ցանկացած գործողություն, որը մեզ այդպիսի հաճույք պատճառեց:
Բայց նոր հետազոտությունը ցույց է տալիս, որ թմրանյութերի քրոնիկական օգտագործումը համակարգի նեյրոնների կառուցվածքի և գործառույթի մեջ փոփոխություններ է առաջացնում, որոնք տևում են վերջին շտկումից շաբաթներ, ամիսներ կամ տարիներ: Այս հարմարվողությունները, այլասերված կերպով, խաթարում են քրոնիկ կերպով չարաշահված նյութի հաճելի հետևանքները, բայց նաև մեծացնում են փափագները, որոնք կախվածության մեջ են գցում կախվածությունը սրվող օգտագործման կործանարար պարույրով և աշխատանքում և տանը աճող հետևանքներով: Այս նյարդային փոփոխությունների կատարելագործված ըմբռնումը պետք է օգնի ապահովել կախվածության ավելի լավ միջամտություններ, որպեսզի սովորություն առաջացնող թմրանյութերի զոհ դարձած մարդիկ կարողանան հետ վերցնել իրենց ուղեղն ու կյանքը:
Թմրադեղեր մահանալու համար
Իրականացվում է, որ չարաշահման տարբեր դեղամիջոցները վերջնականապես կախվածություն են առաջացնում սովորական ճանապարհով, հիմնականում առաջացել են 40 տարի առաջ սկսված լաբորատոր կենդանիների ուսումնասիրություններից: Հաշվի առնելով հնարավորությունը, առնետները, մկները եւ անապահով պրիմատները ինքնուրույն կկառավարեն այն նույն նյութերը, որոնք մարդիկ չարաշահում են: Այս փորձարկումներում կենդանիները կապված են ներերակային գծի հետ: Այնուհետեւ նրանք դասավանդվում են մեկ լծակով, IV- ի միջոցով թմրամիջոցների ներարկումը ստանալու համար, մեկ այլ լծակ `համեմատաբար անսպառ աղի լուծույթ ստանալու համար, իսկ երրորդ լծակ` սննդի գնդիկ խնդրելու համար: Մի քանի օրվա ընթացքում կենդանիները ծուռ են կախված: Նրանք հեշտությամբ ինքնամեկուսացնում են կոկաինը, հերոինները, ամֆետամինները եւ շատ սովորական սովորույթներ:
Ավելին, նրանք ի վերջո դրսևորում են կախվածության տեսականի: Առանձին կենդանիներ թմրանյութեր կվերցնեն սովորական գործողությունների, օրինակ ՝ ուտելու և քնելու հաշվին, ոմանք նույնիսկ այն աստիճանի, որ սատկում են ուժասպառությունից կամ թերսնուցումից: Առավել կախվածություն առաջացնող նյութերի համար, ինչպիսին է կոկաինը, կենդանիներն իրենց արթուն ժամերի մեծ մասը կանցկացնեն ավելի շատ բան ստանալու համար, նույնիսկ եթե դա նշանակում է մեկ հարվածի համար հարյուր անգամ լծակ սեղմել: Եվ ինչպես որ թմրամոլները բախվում են թմրամիջոցների օգտագործման կամ իրենց խփած տեղերի, այնպես էլ կենդանիները նախընտրում են այն միջավայրը, որը նրանք կապում են թմրամիջոցների հետ. Վանդակի մի տարածք, որտեղ լծակի սեղմումը միշտ ապահովում է քիմիական փոխհատուցում: ,
Երբ նյութը վերցվում է, կենդանիները շուտով դադարում են աշխատել `քիմիական բավարարման համար: Բայց հաճույքը չի մոռացվում: Առնետ, որը մաքուր է մնացել, նույնիսկ ամիսներ շարունակ, անմիջապես կվերադառնա իր ճնշող պահվածքին, երբ նրան ընդամենը կոկաինի համ ստացվի կամ տեղադրվի վանդակում, որն այն կապում է բարձր թմրանյութի հետ: Եվ որոշակի հոգեբանական սթրեսներ, ինչպիսիք են ոտնաթաթի պարբերական, անսպասելի ցնցումը, առնետներին կուղղորդեն դեպի դեղեր: Այս նույն տիպի խթանները. Թմրամիջոցների ցածր դոզանների ազդեցությունը, թմրանյութերի հետ կապված ազդանշանները կամ սթրեսը առաջացնում են փափագ և ռեցիդիվ մարդու կախվածության մեջ:
Օգտագործելով այս ինքնակառավարման կազմավորումը և հարակից տեխնիկան, հետազոտողները քարտեզագրեցին ուղեղի այն շրջանները, որոնք միջնորդում են կախվածության վարքը և հայտնաբերեցին ուղեղի պարգևատրման շրջանի կենտրոնական դերը: Թմրանյութերը ղեկավարում են այս շրջանը ՝ խթանելով նրա գործունեությունը ցանկացած բնական պարգևից ավելի մեծ ուժով և համառությամբ:
Պարգևատրման սխեմաների հիմնական բաղադրիչը մեսոլիմբիկ դոպամինի համակարգն է. Նյարդային բջիջների մի շարք, որոնք ծագում են փորոքային հատվածային տարածքում (ՎՏԱ), ուղեղի հիմքի մոտ և կանխատեսումներ ուղարկում ուղեղի առջևի թիրախային շրջաններ, առավելագույնը մասնավորապես `առջևի ծառի կեղևի տակ խորքում գտնվող մի կառույցի, որը կոչվում է կորիզի կորիզ: Այդ ՎՏԱ նեյրոնները հաղորդակցվում են տերմինալներից քիմիական մեսենջեր (նեյրոհաղորդիչ) դոպամին ուղարկելով կամ դրանց երկար կանխատեսումների հուշումները միջուկի ակումբենսի նեյրոնների ընկալիչների վրա: Դոպամինի ուղին VTA- ից դեպի միջուկային կորիզը կարևոր է կախվածության համար. Ուղեղի այս շրջաններում վնասվածքներ ունեցող կենդանիները այլևս հետաքրքրություն չեն ցուցաբերում չարաշահման նյութերի նկատմամբ:
Ռեոստատ Պարգեւի
Պարգևատրման ուղիները էվոլյուցիապես հին են: Նույնիսկ պարզ, հողաբնակ Caenorhabditis elegans որդն ունի տարրական տարբերակ: Այս որդերում դոպամին պարունակող չորսից ութ առանցքային նեյրոնների անգործունակությունն առաջացնում է կենդանին ուղիղ հերկել մանրէների կույտի կողքին ՝ իր սիրած կերակուրը: Կաթնասունների մեջ պարգևատրման շրջանը ավելի բարդ է և այն ինտեգրված է ուղեղի մի քանի այլ շրջանների հետ, որոնք ծառայում են զգացմունքների հետ կապված փորձի գունավորմանը և անհատի պատասխանն ուղղում են հատուցող խթաններին ՝ ներառյալ սնունդը, սեռը և սոցիալական փոխազդեցությունը: Օրինակ ՝ ամիգդալան օգնում է գնահատել փորձը հաճելի է կամ հակակշիռ, և արդյոք այն պետք է կրկնել կամ խուսափել, և օգնում է կապեր ստեղծել փորձի և այլ ազդանշանների միջև. հիպոկամպը մասնակցում է մի փորձի հիշողությունների գրանցմանը, ներառյալ ՝ որտեղ և երբ և ում հետ է դա տեղի ունեցել. և գլխուղեղի կեղևի ճակատային շրջանները համակարգում և մշակում են այս ամբողջ տեղեկատվությունը և որոշում անհատի վերջնական վարքը: Միևնույն ժամանակ, VTA-accumbens ուղին գործում է որպես վարձատրության ռեոստատ. Այն «պատմում» է ուղեղի մյուս կենտրոնների մասին, թե որքանով է հատուցող գործունեությունը: Որքան ավելի պարգևատրելի գործողություն համարվի, այնքան մեծ է հավանականությունը, որ օրգանիզմը լավ կհիշի այն և կկրկնի այն:
Չնայած ուղեղի պարգևատրման սխեմաների մասին գիտելիքների մեծ մասը ստացվել է կենդանիներից, վերջին 10 տարվա ընթացքում անցկացված ուղեղի պատկերման ուսումնասիրությունները պարզել են, որ համարժեք ուղիները վերահսկում են մարդկանց բնական և թմրանյութերի պարգևները: Օգտագործելով ֆունկցիոնալ մագնիսա-ռեզոնանսային տոմոգրաֆիա (fMRI) կամ պոզիտրոնային արտանետման տոմոգրաֆիա (PET) զննումներ (մեթոդներ, որոնք չափում են արյան հոսքի փոփոխությունները, կապված նեյրոնային գործունեության հետ), հետազոտողները դիտել են կոկաինից կախվածության մեջ եղած միջուկի լույսը, երբ նրանց առաջարկվում է խռմփոց: Երբ նույն թմրամոլներին ցուցադրվում է հայելու վրա կոկաին օգտագործող կամ սպիտակ գծերի լուսանկար օգտագործող անձի տեսաֆիլմը, ամբաստանյալները նույն կերպ են արձագանքում ՝ ամիգդալայի և կեղևի որոշ հատվածների հետ միասին: Եվ նույն շրջանները արձագանքում են պարտադրված խաղամոլների մոտ, որոնց ցույց են տալիս խաղային ավտոմատների պատկերներ, ինչը թույլ է տալիս ենթադրել, որ VTA-accumbens ուղին ունի նույնքան կարևոր դեր նույնիսկ առանց թմրամոլության:
Դոպամին, խնդրում եմ
Ինչպե՞ս է հնարավոր, որ տարատեսակ կախվածություն առաջացնող նյութերը, որոնք չունեն ընդհանուր կառուցվածքային առանձնահատկություններ և տարբեր ազդեցություն են ունենում մարմնի վրա, բոլորը առաջացնում են նմանատիպ պատասխաններ ուղեղի պարգևատրման համակարգում: Ինչպե՞ս կարող է կոկաինը ՝ խթանիչը, որը հանգեցնում է սրտի ցնցմանը և հերոինին ՝ ցավազրկող հանգստացնողին, ինչ-որ առումով այդքան հակառակ, բայց միևնույն է ՝ պարգևատրման համակարգը թիրախավորելու հարցում: Պատասխանն այն է, որ չարաշահման բոլոր թմրանյութերը, բացի ցանկացած այլ հետևանքներից, հանգեցնում են այն բանի, որ կորիզի կորիզը ստանում է դոպամինի ջրհեղեղ, իսկ երբեմն նաև դոֆամինի նմանակող ազդանշաններ:
Երբ VTA- ի նյարդային բջիջը ոգևորվում է, այն էլեկտրական հաղորդագրություն է ուղարկում իր աքսիոնի երկայնքով. Ազդանշան կրող «մայրուղին», որը տարածվում է միջուկի բշտիկի մեջ: Ազդանշանը հանգեցնում է այն բանին, որ դոպամինը ազատվում է աքսոնի ծայրից դեպի փոքրիկ տարածություն ՝ սինապտիկ ճեղքվածք, որն առանձնացնում է աքսոնի տերմինալը միջուկի բշտիկի նեյրոնից: Այնտեղից դոպամինը փակվում է ստացող նեյրոնի վրա իր ընկալիչի վրա և իր ազդանշանը փոխանցում բջիջ: Ավելի ուշ ազդանշանն անջատելու համար, VTA նեյրոնը հեռացնում է դոպամինը սինապտիկ ճեղքից և վերափաթեթավորում այն, որպեսզի անհրաժեշտության դեպքում կրկին օգտագործվի:
Կոկինինը եւ այլ խթանող միջոցները ժամանակավորապես անջատում են փոխադրիչի սպիտակուցը, որը վերադարձնում է նյարդոտման փոխանցողը VTA նեյրոնային տերմինալներին, դրանով իսկ թողնելով ավելցուկային դոպամին `գործելու համար միջուկային հեծանիվների վրա:
Մյուս կողմից, հերոինը և այլ ափիոնները կապվում են VTA- ի նեյրոնների հետ, որոնք սովորաբար անջատում են դոպամին արտադրող VTA նեյրոնները: Օփիոները ազատում են այս բջջային սեղմիչը, դրանով իսկ ազատելով դոպամինի արտազատող բջիջները ՝ լրացուցիչ դոպամին լցնելու համար միջուկի բշտիկ: Օփիոները կարող է նաև առաջացնել ուժեղ «պարգևատրման» հաղորդագրություն ՝ գործելով ուղղակիորեն միջուկի ոսկրերի վրա:
Բայց թմրանյութերը ավելին են անում, քան դոպամինային ճնշումը, որն առաջացնում է էյֆորիա եւ միջնորդում է նախնական պարգեւը եւ ամրապնդումը: Ժամանակի ընթացքում եւ կրկնվող ազդեցությամբ, նրանք նախաձեռնում են աստիճանական ադապտացիաներ, որոնք առաջացնում են կախվածություն:
Կախվածություն է ծագում
Կախվածության վաղ փուլերը բնութագրվում են հանդուրժողականությամբ և կախվածությամբ: Թմրամիջոցների չարաշահումից հետո կախվածությանն անհրաժեշտ է ավելի շատ նյութ, որպեսզի նույն ազդեցությունն ունենա տրամադրության կամ համակենտրոնացման վրա և այլն: Այս հանդուրժողականությունն այնուհետև հարուցում է թմրամիջոցների օգտագործման սրում, որն առաջացնում է կախվածություն. Կարիք, որն արտահայտվում է որպես ցավոտ հուզական և, երբեմն, ֆիզիկական ռեակցիաներ, եթե թմրանյութերի հասանելիությունը դադարեցվի: Թե՛ հանդուրժողականությունը, և թե՛ կախվածությունը առաջանում են, քանի որ թմրամիջոցների հաճախակի օգտագործումը կարող է, հեգնանքով, ճնշել ուղեղի պարգևատրման շրջանի մասերը:
Այս դաժան ճնշման սրտում ընկնում է CREB (cAMP արձագանքի տարրերի պարտադիր սպիտակուց) հայտնի մոլեկուլը: CREB- ը transcription գործոն է, որը սպիտակուց է, որը կարգավորում է արտահայտությունը կամ գործունեությունը, գեների եւ, հետեւաբար, նյարդային բջիջների ընդհանուր վարքագիծը: Երբ չարաշահման թմրամիջոցները կիրառվում են, դոպամինի կոնցենտրացիաները միջուկում աճում են, աճեցնում են դոպամինային արձագանքող բջիջները `փոքր ազդանշանային մոլեկուլի արտադրության, ցիկլային AMP- ի (cAMP) արտադրությունը, որն իր հերթին ակտիվացնում է CREB- ը: CREB- ն սկսվելուց հետո այն կապում է որոշակի գեների գոտի, որը գեներացնում է գենների արտադրությունը:
Քրոնիկ թմրամիջոցների օգտագործումը հանգեցնում է CREB- ի կայուն ակտիվացմանը, ինչը նպաստում է թիրախ գեների արտահայտմանը, որոնցից որոշները սպիտակուցներ են համարվում, որոնք այնուհետեւ դանդաղեցնում են մրցակցային սխեմաները: Օրինակ, CREB- ն վերահսկում է դինորֆինի արտադրությունը, ափիոնային ազդեցությունները ունեցող բնական մոլեկուլը:
Dynorphin- ը սինթեզվում է նյարդերի մի ենթաբազմության կողմից, որը գտնվում է ակումբենի միջուկում, որը հետ է ընկնում և զսպում է VTA- ի նեյրոնները: CREB- ի կողմից դինորֆինի ինդուկցիան դրանով իսկ խեղդում է ուղեղի պարգևատրման սխեմաները `առաջացնելով հանդուրժողականություն` թմրամիջոցների նույն հին չափաբաժինը պակաս պարգևատրելով: Դինորֆինի ավելացումը նաև նպաստում է կախվածությանը, քանի որ դրա պարգևատրման ուղու արգելափակումը թմրանյութի բացակայության պայմաններում անհատին ճնշում է և չի կարող հաճույք ստանալ նախկինում հաճելի գործողություններից:
Բայց CREB- ը պատմության միայն մի մասն է: Տրանսկրիպցիոն գործոնն անջատված է թմրանյութերի օգտագործման դադարեցումից մի քանի օրվա ընթացքում: Այսպիսով, CREB– ը չի կարող հաշվի առնել չարաշահված նյութերի ավելի երկար տևողությամբ բռնությունը ուղեղի վրա. Ուղեղի այն փոփոխությունները, որոնք հանգեցնում են կախվածության թմրամիջոցների վերադառնալուն ՝ նույնիսկ տարիներ կամ տասնամյակներ զերծ մնալուց հետո: Նման ռեցիդիվը մեծ մասամբ պայմանավորված է զգայունացմամբ, մի ֆենոմեն, որով թմրանյութի հետևանքները մեծանում են:
Չնայած այն կարող է հակակշիռ լինել, նույն դեղը կարող է առաջացնել թե հանդուրժողականություն, թե զգայունություն:
Հիթ-շքերթից կարճ ժամանակ անց բարձր ակտիվություն եւ հանդուրժողականության կանոններ են լինում. Մի քանի օրվա ընթացքում օգտագործողը պետք է մեծ քանակությամբ թմրամիջոցներ ձեռք բերի գանձերի համար: Բայց եթե թմրամոլը խուսափում է, ՀԿ-ի գործունեությունը նվազում է: Այդ առումով հանդուրժողականությունը տատանվում է եւ զգայունության սահմանում է, ընդգծում է ինտենսիվ փափագը, որը ենթադրում է թմրամոլության բորբոքման վարքագիծ: Պարզ համը կամ հիշողությունը կարող է ետ քաշել թմրամոլին: Այս անխիղճ ձգտումը շարունակվում է նույնիսկ երկար ժամանակահատվածից ձեռնպահ մնալուց հետո: Սենսիտիզմի արմատները հասկանալու համար մենք պետք է փնտրենք մոլեկուլային փոփոխություններ, որոնք ավելի երկար են, քան մի քանի օր: Մեկ թեկնածուի մեղավորը եւս մեկ տարրական գործոն է. Delta FosB:
Ճանապարհ դեպի հանգստանալու
Դելտա Ֆոսբը, կարծես, շատ տարբեր կերպ է գործում կախվածության մեջ, քան CREB- ը: Մկների եւ առնետների ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ թմրամիջոցների քրոնիկական խանգարումների դեպքում Դելտա FosB- ի կոնցենտրացիաները աստիճանաբար եւ աստիճանաբար աճում են միջուկի ականջի եւ այլ ուղեղի շրջաններում: Ավելին, քանի որ սպիտակուցը բացառիկ կայուն է, այն գործում է այս նյարդային բջիջներում թմրամիջոցների վարչարարությունից հետո շաբաթների եւ ամիսների ընթացքում, այն համառությունը, որը թույլ կտա այն պահպանել թմրամիջոցների դեֆիցիտի երկար ժամանակում գենային արտահայտման փոփոխությունները:
Մուտանտի ենթարկված մկների ուսումնասիրությունները, որոնք առաջացնում են չափազանց մեծ քանակությամբ դելտա FosB կորիզի միջուկում, ցույց են տալիս, որ այս մոլեկուլի երկարատև ինդուկցիան կենդանիների նկատմամբ դառնում է գերզգայուն դեղերի նկատմամբ: Այս մկները խիստ հակված էին թմրամիջոցների դուրսբերումից և դրանց հասանելիությունից հետո ռեցիդիվի, ինչը ենթադրում է, որ FosB դելտայի կոնցենտրացիան կարող է նպաստել մարդկանց պարգևատրման ուղիներում զգայունության երկարաժամկետ աճին: Հետաքրքիր է, որ FosB դելտան արտադրվում է նաև մկների միջուկում `ի պատասխան կրկնվող ոչ թմրամիջոցների պարգևների, ինչպիսիք են անիվի ավելորդ վազքը և շաքարի սպառումը: Հետևաբար, այն կարող է ավելի ընդհանուր դեր ունենալ հատուցող խթանիչների լայն շրջանակի նկատմամբ հարկադրական վարքի զարգացման մեջ:
Վերջին ապացույցները հուշում են մեխանիզմի մասին, թե ինչպես կարող է զգայունացումը պահպանվել նույնիսկ FosB դելտայի կոնցենտրացիաների նորմալացումից հետո: Հայտնի է, որ կոկաինի և չարաշահման այլ թմրանյութերի քրոնիկ ազդեցությունը հանգեցնում է այն բանի, որ միջուկի ակումբենս նեյրոնների ազդանշան ստացող ճյուղերը ծլում են լրացուցիչ բողբոջներ ՝ դենդրիտային ողնաշար անվամբ, որոնք ամրապնդում են բջիջների կապերը այլ նեյրոնների հետ: Կրծողների մոտ այս բողբոջումը կարող է շարունակվել մի քանի ամիս հետո թմրանյութերի ընդունումը դադարեցնելուց հետո: Այս հայտնագործությունը հուշում է, որ FosB դելտան կարող է պատասխանատու լինել ավելացված ողնաշարի համար:
Այս արդյունքներից բարձր սպեկուլյատիվ բնութագրումը բարձրացնում է այն հնարավորությունը, որ Delta FosB- ի գործունեության արդյունքում առաջացած լրացուցիչ կապերը մեծացնում են ազդակիր բջիջների միջեւ երկար տարիների ընթացքում եւ այդ բարձրացված ազդանշանները կարող են ուղեղի գերակշռող լինել թմրամիջոցների հետ կապված թիրախները: The dendritic փոփոխությունները կարող են ի վերջո հանդիսանալ այն հիմնական հարմարվողականությունը, որը հաշվի է առնում կախվածության անհամապատասխանությունը:
Ուսուցման կախվածություն
Մինչ այժմ մենք կենտրոնացել ենք թմրանյութերի կողմից առաջ բերված փոփոխությունների վրա, որոնք վերաբերում են ուղեղի պարգևատրման համակարգում դոպամինին: Այնուամենայնիվ, հիշեք, որ ուղեղի մյուս շրջանները, մասնավորապես ՝ ամիգդալան, հիպոկամպը և դիմային ծառի կեղևը, ներգրավված են կախվածության մեջ և հետ ու առաջ շփվում են VTA- ի և կորիզի միջուկի հետ: Բոլոր այդ շրջանները խոսում են պարգևատրման ուղու հետ `ազատելով նեյրոհաղորդիչ գլուտամատը: Երբ չարաշահման թմրանյութերը ավելացնում են դոպամինի արտանետումը VTA- ից միջուկի կորիզը, դրանք նաև փոխում են VTA- ի և կորիզի կորիզի պատասխանունակությունը գլուտամատի նկատմամբ օրեր շարունակ:
Կենդանիների փորձարկումները ցույց են տալիս, որ պարգեւատրման ճանապարհում գլյուտամատային զգայունության փոփոխությունները նպաստում են ինչպես VTA- ից դոպամինի ազատմանը, այնպես էլ դոպամինին ճարպային accumbens- ի արձագանքմանը `դրանով իսկ նպաստելով CREB եւ Delta FosB ակտիվության եւ այդ մոլեկուլների դժբախտ հետեւանքների առաջացմանը:
Բացի այդ, կարծես, այս փոփոխված գլյուտամատային զգայունությունը ամրապնդում է նեյրոնային ուղիները, որոնք կապում են թմրամիջոցների վերցնելու փորձերի հիշողությունները բարձր վարձատրության հետ, դրանով իսկ կերակրելով թմրանյութ փնտրելու ցանկությունը:
Մեխանիզմը, որով դեղերը փոխում են պարգևատրման ուղու նեյրոններում գլուտամատի նկատմամբ զգայունությունը, դեռ հստակ հայտնի չէ, բայց աշխատանքային վարկածը կարող է ձևակերպվել ՝ հիմնվելով այն բանի վրա, թե ինչպես է գլուտամատը ազդում հիպոկամպի նեյրոնների վրա: Այնտեղ կարճաժամկետ գրգռիչների որոշակի տեսակներ կարող են ուժեղացնել բջիջների արձագանքը գլուտամատին շատ ժամերի ընթացքում: Երկարաժամկետ պոտենցիալ կոչվող ֆենոմենը օգնում է հիշողություններին ձևավորվել և, կարծես, միջնորդվում է որոշակի գլուտամատ կապող ընկալիչների սպիտակուցների անջատումից ներբջջային խանութներից, որտեղ դրանք չեն գործում, դեպի նյարդային բջիջների թաղանթ, որտեղ նրանք կարող են արձագանքել գլուտամատին: արձակվել է սինապսի մեջ: Չարաշահման դեղերը ազդում են պարգևատրման ուղու վրա գլուտամատային ընկալիչների փակման վրա: Որոշ հայտնագործություններ ենթադրում են, որ դրանք կարող են նաև ազդել որոշակի գլուտամատային ընկալիչների սինթեզի վրա:
Հաշվի առնելով միասին, բոլոր թմրամիջոցների պատճառած փոփոխությունները, որոնք մենք քննարկեցինք, ի վերջո խթանեցին հանդուրժողականությունը, կախվածությունը, փափագը, վերադարձը եւ կախվածությունը կախվածությունը բարդացնող վարքագծին:
Շատ մանրամասներ մնում են խորհրդավոր, բայց որոշ բաներ կարող ենք վստահորեն ասել: Երկարատև թմրանյութերի օգտագործման ընթացքում, և դրանց օգտագործումը դադարելուց անմիջապես հետո, գերակշռում են ցիկլային AMP- ի կոնցենտրացիաների փոփոխությունները և պարգևատրման ուղու նեյրոններում CREB- ի ակտիվությունը: Այս փոփոխություններն առաջացնում են հանդուրժողականություն և կախվածություն ՝ նվազեցնելով թմրամիջոցների նկատմամբ զգայունությունը և կախվածությունը դարձնելով ճնշված և առանց դրդապատճառների: Ավելի երկար ձեռնպահ մնալով գերակշռում են դելտա FosB- ի գործունեության և գլուտամատի ազդանշանային փոփոխությունները: Թվում է, որ այդ գործողությունները թմրամոլին ավելի շատ են հետ քաշում ՝ թմրամիջոցների ազդեցության նկատմամբ զգայունության բարձրացումով, եթե այն կրկին օգտագործվի թուլացումից հետո և ստանան հզոր պատասխաններ անցյալի բարձունքների հիշողություններին և այդ հիշողությունները մտքում բերող ազդանշաններ:
CREB- ի, Delta FosB- ի եւ glutamate- ի ազդանշանների վերանայումները կենտրոնանում են կախվածության վրա, բայց նրանք, իհարկե, ամբողջը չեն: Որպես հետազոտություն առաջադեմ, նյարդաբանները, անկասկած, կբացահայտեն այլ կարեւոր մոլեկուլային եւ բջջային ադապտացիաները պարգեւատրման շրջանում եւ ուղեղի հարակից տարածքներում, որոնք լուսաբանում են կախվածության իրական բնույթը:
Ընդհանուր բուժում
Թմրամոլության կենսաբանական հիմքի ըմբռնումը բարելավելուց բացի, այդ մոլեկուլային փոփոխությունների հայտնաբերումը նոր նպատակներ է տալիս այս խանգարման կենսաքիմիական բուժման համար: Եվ թարմ բուժման անհրաժեշտությունը հսկայական է: Բացի կախվածության ակնհայտ ֆիզիկական և հոգեբանական վնասներից, վիճակը բժշկական հիվանդության հիմնական պատճառն է: Ալկոհոլային խմիչքները հակված են լյարդի ցիռոզի, ծխողները ենթակա են թոքերի քաղցկեղի, իսկ հերոինամոլները ՄԻԱՎ են տարածում, երբ նրանք ասեղներ են կիսում: ԱՄՆ-ում առողջության և արտադրողականության կախվածության զոհը գնահատվում է տարեկան ավելի քան $ 300 միլիարդ դոլար, ինչը հասարակության առջև ծառացած ամենալուրջ խնդիրներից մեկն է: Եթե կախվածության սահմանումը ընդլայնվում է ՝ ներառելով հարկադրական պաթոլոգիական վարքի այլ ձևեր, ինչպիսիք են գերհաց ուտելը և խաղամոլությունը, ապա ծախսերը շատ ավելի բարձր են: Թերապիաները, որոնք կարող են շտկել պարգևատրող խթանիչների անկայուն, կախվածության մեջ գտնվող ռեակցիաները ՝ լինի դա կոկաին, թե շոռակարկանդակ, թե մահակով շահելը ՝ հսկայական օգուտ հասարակությանը:
Այսօրվա բուժումները չեն կարողանում բուժել թմրամոլների մեծ մասը: Որոշ դեղամիջոցներ խանգարում են դեղը հասնել իր նպատակին: Այս միջոցները օգտվողներին թողնում են «կախվածության ուղեղ» և թմրանյութերի բուռն ցանկություն: Այլ բժշկական միջամտությունները կրկնօրինակում են թմրամիջոցների հետևանքները և դրանով իսկ թուլացնում փափագը այնքան ժամանակ, որպեսզի կախվածությունը սովորությունը վերացնի: Այս քիմիական փոխարինողները, սակայն, կարող են պարզապես փոխարինել մի սովորություն մյուսով: Եվ չնայած ոչ բժշկական, վերականգնողական բուժումները, ինչպիսին են հանրահայտ 12-քայլանոց ծրագրերը, օգնում են շատերին հաղթահարել իրենց կախվածությունները, մասնակիցները դեռ բարձր տեմպերով հետ են ընկնում:
Addինված լինելով կախվածության կենսաբանությունը ՝ հետազոտողները գուցե մի օր կարողանան այնպիսի դեղեր մշակել, որոնք հակազդում կամ փոխհատուցում են չարաշահման թմրամիջոցների երկարատև ազդեցությունը ուղեղի պարգևատրման շրջանների վրա: Միացությունները, որոնք փոխազդում են հատուկ ընկալիչների հետ, որոնք կապվում են գլուտամատին կամ դոպամինին միջուկի ակումբենում, կամ քիմիական նյութեր, որոնք թույլ չեն տալիս CREB- ը կամ delta FosB- ն ազդել այդ տարածքում իրենց թիրախային գեների վրա, կարող են թուլացնել թմրամիջոցների բռնությունը կախվածության վրա:
Բացի դրանից, մենք պետք է սովորենք ճանաչել այն անհատներին, ովքեր առավել հակված են կախվածության: Չնայած հոգեբանական, սոցիալական եւ բնապահպանական գործոնները, անշուշտ, կարեւոր են, զգայուն ընտանիքների ուսումնասիրությունները ենթադրում են, որ մարդկանց մոտ թմրամոլության ռիսկի 50 տոկոսը գենետիկ է: Հատուկ գեների մեջ դեռեւս չեն հայտնաբերվել, բայց եթե զգայուն անհատները կարող են վաղ հասկանալ, միջամտությունները կարող են ուղղված լինել այս խոցելի բնակչությանը:
Քանի որ հուզական և սոցիալական գործոնները կախվածության մեջ են գործում, մենք չենք կարող ակնկալել, որ դեղամիջոցները կախվածության սինդրոմը լիովին բուժեն: Բայց մենք կարող ենք հուսալ, որ ապագա թերապիաները կթուլացնեն ուժեղ կենսաբանական ուժերը ՝ կախվածությունը, փափագները, որոնք կախվածություն են առաջացնում և դրանով ավելի արդյունավետ կդարձնեն հոգեբանական սոցիալական միջամտությունները ՝ կախվածության մարմնի և մտքի վերակառուցմանը օգնելու համար:
ERIC J. NESTLER եւ ROBERT C. MALENKA ուսումնասիրում են թմրամոլության մոլեկուլային հիմքը: Դիսլասի Տեխասի հարավաֆրիկյան բժշկական կենտրոնի հոգեբուժության ամբիոնի պրոֆեսոր եւ ամբիոնի դասախոս Նեսլերը ընտրվել է 1998 ինստիտուտի բժշկության ինստիտուտ: Սենթֆորի համալսարանի բժշկության դպրոցում հոգեբուժության եւ վարքային գիտությունների պրոֆեսոր Մալենկա, միացել է ֆակուլտետին, այնտեղ ծառայելուց հետո, Կալիֆորնիայի Սան Ֆրանցիսկոյի համալսարանի կախվածության նյարդաբանության կենտրոնի տնօրենը: Սթիվեն Է. Հայմանը, այժմ Հարվարդի համալսարանում, Նեստլերը եւ Մալենկան գրել են դասագիրք Neuropharmacology- ի մոլեկուլային հիմքերը (McGraw-Hill, 2001):
;