Քրոնիկ վտանգը կանխավճարային խթանիչի խաղային նմանատիպ ժամանակացույցի միջոցով կարող է խթան հանդիսանալ առնետների մեջ ամպետամինին (2014)

Մարտին Զաքը^1*, Ռոբերտ Է², Սառա Մաթեվսոն³ և Պոլ Յ. Ֆլետչեր³

• ¹Հոգեբուժական ճանաչողական լաբորատորիա, Նյարդաբանության բաժին, Հակում եւ հոգեկան առողջության կենտրոն, Տորոնտո, ON, Կանադա
• ²Փիլիսոփայական նեյրովիզացման ծրագիր, Փենսիլվանիայի Փենսիլվանիայի համալսարան, Հոգեբուժության ամբիոն, Բժշկության դպրոց, ԱՄՆ, ԱՄՆ
• ³Կենսաբանության բաժին, Նյարդաբանության բաժին, Հոգեկան առողջության կենտրոն, Տորոնտո, ՕՆ, Կանադա

Կախվածությունը համարվում է ուղեղի հիվանդություն, որն առաջացնում է քրոնիկ դեղամիջոցներ: Ուղեղի դոպամինի (DA) համակարգերի զգայունացումը մասամբ նպաստում է այդ ազդեցությանը: Պաթոլոգիական խաղարկային (PG) համարվում է վարքային հակում: Հետեւաբար, PG- ն կարող է առաջացնել խոլեստերինի խաղարկություն: Դա համակարգերի շահագործման դիսպենսիզացիայի բացահայտումը կարող է նպաստել այդ հնարավորությանը: Դրամախաղի պարգեւները բերում են DA ազատման: Slot մեքենայի մեկ դրվագը տեղափոխում է DA արձագանքը պարգեւավճարների փոխանցումից մինչեւ cues (սողնակ ռելիեֆներ) վարձատրության համար, համաձայն ժամանակային տարբերության ուսուցման սկզբունքների: Այսպիսով, պայմանավորված խթանները (ՔՀ) հիմնական դեր են խաղում ԴՄ-ների նկատմամբ խաղային պատասխանների մեջ: Պրիմատներում ՊԸ արձագանքը CS- ի ամենաուժեղն է, երբ մրցանակային հավանականությունը 50% է: Այս ժամանակացույցով CS- ն առաջացնում է պարգեւատրման ակնկալիք, սակայն տեղեկատվություն չի տրամադրում, թե արդյոք այն տեղի կունենա տվյալ դատավարության ընթացքում: Դրամախաղի ընթացքում 50- ի գրաֆիկը պետք է առավելագույնի հասցնի DA- ի թողարկումը: Սա սերտորեն համապատասխանում է վարձավճարների հաճախականությանը (46%) առեւտրային ավտո-մեքենայի վրա: DA արձագանքը կարող է նպաստել sensitization, հատկապես amfetamine. Քրոնիկ ազդեցությունը CS- ի համար, որը կանխատեսում է ժամանակի 50% պարգեւը կարող է նման ազդեցություն ունենալ: Մենք այս հիպոթեզը փորձեցինք առնետների հետ երեք ուսումնասիրություններում: Կենդանիները ստացան 15 × 45-min վտանգներ CS- ին, որը կանխատեսված վարձատրություն է ունեցել 0, 25, 50, 75 կամ 100% հավանականությամբ: CS- ը լույս էր. պարգեւը 10% sucrose լուծում էր: Դասընթացից հետո առնետները ստացան դամֆեթամինի հինգ առանձին դոզաների (1 մգ / կգ) sensitizing ռեժիմ: Վերջապես նրանք ստացան 0.5 կամ 1 մգ / կգ amphetamine մարտահրավեր առաջ մինչեւ 90- րոպե լոկոմոտորական գործունեության թեստ. Բոլոր երեք ուսումնասիրություններում 50% խումբը ավելի մեծ ակտիվություն ցուցաբերեց, քան մյուս խմբերը `երկու մարտահրավերի համար: Արդյունավետության չափերը համեստ էին, բայց հետեւողական էին, քանի որ արտացոլում էին զգալի խմբերի միավոր միավորը (φ = 0.986, p = 0.025): Քրոնիկ վտանգը կանխարգելիչ խանգարումների խաղային նմանատիպ ժամանակացույցի միջոցով կարելի է նպաստել ամֆետամինին զգայունության բարձրացմանը, որը շատ նման է ամֆետամինին:

ներածություն

Կախվածությունը բնութագրվում է որպես ուղեղի հիվանդություն, որն առաջացել է քրոնիկ հիվանդությունների թմրանյութերի ազդեցության հետեւանքով (Leshner, 1997): Neuroplasticity- ը կարծում է, որ միջնորդում է նման ազդեցության հետեւանքները (Nestler, 2001): Ուղեղի դոպամինի (DA) համակարգերի սենսիտիզացումը նեյրապլաստիկության ձեւ է, որը ենթադրում է հիպերտակտիկայում հիգիենիկ խանգարումների (ՔՀ) թմրամիջոցների նկատմամբ,Robinson եւ Berridge, 2001): Սենսիտիզացիան գործառնականորեն սահմանվել է ավելացված DA արձակման շնորհիվ CS- ի պարգեւատրման համար եւ բարձրացնելով լոկոմոտիվային պատասխանը, դեղագործական DA մարտահրավերին (Robinson եւ Berridge, 1993; Պիրսը եւ Կալիվասը, 1997; Vanderschuren եւ Kalivas, 2000): Չնայած sensitization- ը միայն ուղեղի բազմաթիվ փոփոխություններից է, կապված կախվածության հետ (նկ. Robbins եւ Everitt, 1999; Koob եւ Le Moal, 2008), կանխարգելիչ դոպամինի արձակման փոփոխությունները առաջարկվել են ներկայացնել թմրամիջոցների հետախուզման մեջ ներգրավված ընդհանուր նեյրոհարդապետությունների (այդ թվում, ռեեստրի) մեջ, այդ դեղամիջոցներում, որոնք առաջացնում են օպիատեին (օրինակ `մորֆին) կամ խթանիչ մարտահրավերներին (օրինակ` ամֆետամին) , ինչպես նաեւ հանգեցրել է հերոինի կամ կոկաինի ինքնակառավարման համար կրած վնասված օպերատիվ արձագանքների վերականգնմանը,Vanderschuren et al., 1999): Դժբախտությունը, որը խթանող զգայունությունը (թմրամիջոցների վարձատրության ավելացված արժեքը) առավել հայտնի է թմրադեղերի նախնական հայտնաբերումից հետո, ենթադրում է, որ զգայունացումը կարող է ներգրավվել նաեւ կախվածության վաղ փուլերում (Vanderschuren եւ Pierce, 2010).

Պաթոլոգիական խաղային խաղարկությունը (PG) նկարագրվել է որպես վարքային կախվածություն եւ վերջերս վերադասակարգվել է հոգեկան խանգարումների ախտորոշիչ եւ վիճակագրական ձեռնարկի 5- ի խմբագրության մեջ,Ֆրասելլա եւ այլն, 2010; ԱՊԱ, 2013): Սա նշանակում է, որ PG- ն կարող է առաջանալ խաղային նման գործողությունների քրոնիկական ազդեցության հետեւանքով, որ ընդհանուր մեխանիզմները կարող են միջնորդել խաղային եւ թմրադեղերի ազդեցությանZack եւ Poulos, 2009; Leeman եւ Potenza, 2012); եւ ուղեղի ուղիղ ուղիների սենսիտիզացումը կարող է լինել այս գործընթացի կարեւոր բաղադրիչը:

Կլինիկական ապացույցները անուղղակիորեն սատարում են այս հնարավորությունը. Պոզիտրոնային արտանետումների տոմոգրաֆիայի (PET) օգտագործումը Boileau- ը եւ գործընկերները պարզեցին, որ տղամարդ PG- ի առարկաները զգալիորեն ավելի մեծ են ստիատալալային պաղպաղակի արձագանքին, ի պատասխան ամֆետամինի (0.4 մգ / կգ), քան առողջ տղամարդկային վերահսկումըBoileau et al., 2013): Ընդհանուր խմբային տարբերությունները զգալի են եղել ասոցիացիայի եւ սոմատոզենսորի ստերիմատում: Լիմբիական ստրիատում, որը ներառում է միջուկային հեծանիվներ, խմբերը չեն տարբերվում: Այնուամենայնիվ, PG- ի առարկաներում DA- ն թողարկվում է լիմբիկ ստիատում, ուղղակիորեն կապված է PG ախտանիշների ծանրության հետ: Այս արդյունքները համապատասխանում են ուղեղի ուղիղ ուղիների ուղիղ հեռացմանը PG- ում, այլեւ ենթադրում են որոշ կարեւոր տարբերություններ մարդկային նյութի կախվածության անհատների եւ ամֆետամինի sensitization դասական կենդանական մոդելի հետ: Ի տարբերություն PG- ի առարկաների եւ կենդանիների, ցածր դոզաներով ամֆետամին (տես. Ռոբինսոն եւ այլք, 1982), մարդիկ, ըստ էության կախվածության, հետեւողականորեն ցուցադրում են DA- ի թողարկումը որպես խթանող մարտահրավեր (Volkow եւ այլն, 1997; Martinez եւ այլք, 2007), եւ կենդանիներից ստացված տվյալները ցույց են տալիս, որ սա կարող է արտացոլել ԴԱ ֆունկցիայի պակասուրդները նախազգուշացման սկզբնական փուլերում, երբ կիրառվում են նյութերի չարաշահմանMateo et al., 2005): Ուսումնասիրությունները, որտեղ կենդանիների ցուցադրվում են խթանման սենսիտիզացիան, բարելավվում է DA արձագանքը սովորաբար դիտվում է լիմբիկ ստիատում, այլ ոչ թե dorsal (associative, somatosensory) striatum (Vezina, 2004): Այնուամենայնիվ, կոկայինին բազմիցս ենթարկված կենդանիների հետ շփվող (այսինքն, պայմանավորված) դեղամիջոցը կապված է դորալային ստերիմատում ուժեղացված DA արձագանքի հետ, որի արդյունքում մտածում է, որ ավելի դյուրին վարքագծի սովորական ձեւըIto et al., 2002): Այսպիսով, PG- ի առարկաների ցածր գոտիներում DA- ի բաց թողնման ընդհանուր բարձրացումը կարող է կապված լինել սովորական (անխոցելի, ռեժիմով) վարձատրության հետ, որը ներգրավված է «վրացականից առաջ դեպի շերտերի ավելի ցածր տիրույթների առաջընթաց» (Everitt եւ Robbins, 2005, p. 1481), մինչդեռ այս սուբյեկտներում լիմբիական ստրիատում ծանրության կախվածությունը DA- ն կարող է ավելի սերտորեն համապատասխանում խթանման սենսիտիզացմանը, քանի որ սովորաբար կենդանիների մոդելավորվում է: PET- ի բացահայտումները չեն կարող բացահայտել, թե արդյոք հիպերտակտիվությունը ՀԳ-ի առարկաների նախընտրական առանձնահատկությունն է, խաղային ազդեցության հետեւանք կամ ամբողջովին այլ գործընթացի արդյունք: Այս հարցին դիմելու համար անհրաժեշտ է ցուցադրել քրոնիկ խաղերի ազդեցության ենթարկվածության զգայունության դրսեւորումը ենթարկվելուց առաջ սովորական առարկաներում: Սա հանգեցնում է այն հարցերի, թե ինչ հատկանիշներ են խաղամոլությունը, ամենայն հավանականությամբ, խթանելու համար:

Skinner- ը նշեց, որ ուժեղացման փոփոխական գրաֆիկը հիմնարար է խաղային խաղերի հրապուրանքի համար (կամ գոնե դրա կայունության համար) (Skinner, 1953): Խաղադրույքների վարքագիծը slot machine game- ում համապատասխանում է գործիքային կոնդիցիոների հիմնական սկզբունքներին, ինչպես արտացոլվում է դրամական վճարումների եւ խաղադրույքի չափի միջեւ հետեւողական սպինով (Tremblay et al., 2011): Այսպիսով, փոփոխական հարաբերակցության օպերատիվ պատասխանը կարծես թե ապահովում է slot machine gambling- ի արտաքին վավեր մոդելը:

Կենդանիների հետ ունեցած վերջին հետազոտությունը ապահովում է ուժեղ նախնական աջակցություն խաղացողի ազդեցության զգայունացման հետեւանքով պատճառված ազդեցության համար: Երգչուհին եւ գործընկերները քննում էին 55 1-ի ամենօրյա ֆորմալ նստաշրջանների (FR20) կամ փոփոխական (VR20) սախարինի ամրացման հետեւանքները վիրահատական ​​արգանդում (ցածր դոզան (0.5 մգ / կգ) ցածր դոզան (XNUMX մգ / կգ) հետագա շարժիչային արձագանքում: Sprague Dawley) առնետները (Singer եւ այլն, 2012): Նրանք hypothesized որ, եթե խաղային դառնում է sensitization, առնետները ենթարկվում են փոփոխական ժամանակացույցի, որը mimics խաղային, պետք է ավելի մեծ արձագանք է amfhetamine, քան առնետները ենթարկվում են սահմանված ժամանակացույցի. Որպես կանխատեսված, VR20 խումբը ցույց տվեց 50% ավելի մեծ շարժիչային արձագանք amfetamine- ով, քան FR20 խումբը: Ի հակադրություն, խմբերն արտահայտում էին հավասարաչափ շարժունակություն `աղիների ներարկումից հետո: Այս բացահայտումները հաստատում են, որ փոփոխական ուժեղացման քրոնիկ ազդեցությունը բավարար է, որպեսզի համապատասխան գրաֆիկների համար պատահականացված առողջ կենդանիների ԴՕ մարտահրավերներին հիպերտակտիվություն առաջացնի:

Այս արդյունքում առաջանում են մի շարք հարցեր. Նախ, օպերատիվ արձագանքի եւ դրա արդյունքի միջեւ ընկած հետեւանքները որքանով են ազդում դրանց հետեւանքների վրա: Սովորելու իմաստով, այս ազդեցությունը ներառում է «պատասխան- արդյունք ակնկալիք» կամ կարող է նման ազդեցություն ունենալ օպերատիվ արձագանքի բացակայության մեջ, այսինքն `« խթանման արդյունքի ակնկալիք »` Պավլյանյան պարադիգմում (տես. Բոլլես, 1972): Երկրորդ, նախադեպային իրադարձության (արձագանքման կամ խթանման) եւ դրա արդյունքի միջեւ առկա հակասությունների աստիճանը ազդում է զգայունության աստիճանի վրա:

Երկրորդ հարցը վերաբերում է սենսիտիզացիայի անորոշության դերին: Օրինակ, խաղերը, որոնց արդյունքներն իսկապես պատահական են, լիովին անկանխատեսելի են, ունեն ավելի մեծ ներուժ, որպեսզի զգայունություն առաջացնեն, քան խաղերը, որտեղ հաղթելու հավանականությունը հստակ սահմանված է, բայց ոչ պատահական, նույնիսկ եթե վարձատրության բացարձակ դրույքաչափը ցածր է: Ներկայիս հետազոտությունը վերաբերում էր այս հարցերին:

Փորձարարական դիզայնը տեղեկացվել է պարգեւավճարի ակնկալիքների եւ DA neuron- ի արձագանքների կապակցությամբ,Fiorillo եւ այլն, 2003): Այդ հետազոտության կենդանիները ստացան 0, 25, 50, 75 կամ 100 փոփոխական հարաբերակցության ժամանակացույցի ներքո հյութի պարգեւ (ԱՄՆ): Ծրագրերը նախատեսված են 1 տարբեր CS- ի (պատկերակները) կողմից: 4% ժամանակացույցը պարգեւատրվել է այնքան ժամանակ, որքան 0% ժամանակացույցը, բայց բաց թողնված CS- ն: CS- ի սկիզբը եւ ԱՄՆ-ի առաքումը կամ բացթողման միջեւ ընկած ժամանակահատվածում DA նեյրոնների կրակումն էր հիմնական կախվածությունը: Հետազոտության արդյունքում պարզվել է, որ DA արձագանքը աճել է որպես պարգեւի առաքման անորոշության գործառույթ: Այսպիսով, 100- ի ժամանակացույցի համաձայն, CS- ը փոքր ակտիվություն է առաջացրել, 100- ի եւ 25- ի ժամանակացույցի համաձայն, CS- ը առաջ է քաշել միջին եւ համանման գործողություններ, եւ 75- ի ժամանակացույցի համաձայն, CS- ը հայտնաբերել է առավելագույն գործողություն: Յուրաքանչյուր դեպքում ՔԹ-ԱՄՆ ընդմիջման ընթացքում կրակային տատանումն ավելացել է, այսինքն `ակնկալիքը մոտեցել է արդյունքներին:

Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ DA- ի գործունեությունը ոչ միայն փոխվում է, թե արդյոք վարձատրությունը որոշակի (ֆիքսված հարաբերակցություն) կամ անորոշ (փոփոխական հարաբերակցություն) է, այլ նաեւ տարբերվում է CS- ի կողմից փոխանցված պարգեւատրման առաքման մասին տեղեկատվության գումարի հակառակ համամասնությամբ: 100% պայմանով, CS- ը տալիս է պարգեւավճարների սպասման ժամկետը եւ կատարյալ կանխատեսում է դրա առաքումը: 25- ի եւ 75- ի պայմաններում, CS- ը կանխատեսում է սպասում եւ կանխատեսում է պարգեւատրման առաքում չորս անգամ երեքը: 50% պայմանով, CS- ը կանխատեսում է սպասում, բայց միայն տեղեկատվություն ստանալու հնարավորություն չի տալիս միայն պարգեւատրման առաքման հնարավորությունը: Հիմք ընդունելով դրանց արդյունքները, Fiorillo et al. եզրակացրեց. «Դոպամինի այս անորոշության պատճառած աճը կարող է նպաստել խաղերի շահութաբեր հատկություններին» (էջ 1901):

Մեկ նստաշրջանում 50% փոփոխական պարգևի հետևանքները չպետք է փոխվեն մի քանի նիստերի ընթացքում, քանի որ պարգևատրման հավանականությունը բոլոր փորձությունների համար մնում է ամբողջովին անկանխատեսելի: Այսպիսով, հաշվի առնելով այն պայմանները, որոնք առավելագույնի կհասցնեն DA նեյրոնների խրոնիկական ակտիվացումը խաղերի կրկնվող դրվագների նկատմամբ, 50% գրաֆիկը պետք է առաջացնի առավել կայուն և ամենաուժեղ էֆեկտ: Սա հատկանշական է, հաշվի առնելով, որ երկարաժամկետ պարգևատրման տեմպը (աշխատավարձ> 0), որը դիտվել է առևտրային խաղային ավտոմատով հազարավոր պտույտների ընթացքում կազմել է 45.8% (Tremblay et al., 2011): Այսպիսով, 50% փոփոխական պարգեւը կարծես ճշգրտորեն արտացոլում է փաստացի խաղային սարքերի կողմից իրականացվող վճարման ժամանակացույցը:

Սույն ուսումնասիրությունը օգտագործում էր նույն կոնդիցիոներների ժամանակացույցը, ինչ Fiorillo- ն և այլք: քրոնիկ ազդեցության տակ ՝ առնետների հետ խմբերի միջև ձևավորմամբ: Կենդանիներն անցնում էին ~ 3 շաբաթ ամենօրյա կոնդիցիոներների նիստեր, որտեղ CS (լույսը) զուգակցվում էր ԱՄՆ-ի հետ (փոքր քանակությամբ սախարոզա): Դասընթացի փուլից հետո կենդանիները հանգստացան նախքան ամֆետամինին շարժիչային արձագանքի միջոցով ինդեքսավորված զգայունության գնահատումը: Գրականության հիման վրա կանխատեսվում էր, որ տարբեր պարգևատրման ժամանակացույցի ենթարկված առնետները չեն տարբերվի թմրանյութերից զերծ շարժողական վարքագծով, բայց զգալիորեն տարբեր մակարդակների շարժումներ կունենան ամֆետամինից հետո, 50% -ի խմբում ավելի մեծ շարժիչային արձագանք են նկատվում թմրանյութի նկատմամբ դոզանների ընթացքում մնացած խմբերը, մի ձև, որը ակնկալվում էր, եթե 50% կենդանիները նախկինում ենթարկվեին ինքնին ամֆետամինի լրացուցիչ չափաբաժինների (այսինքն ՝ խաչազգայունացում):

Փորձ 1

Նյութեր եւ մեթոդներ

Առարկաներ

Չորս խմբեր (n (8-300 գրամ) տղամարդկանց Sprague-Dawley առնետները (Charles River, St. Constant, Quebec, Կանադա) առանձին առանձին տեղադրվել են պոլիկարբոնատային արկղերի մեջ (350 × 20 × 43 սմ) հակառակ 22- ի ներքո. 12 թեթեւ-մութ ցիկլը: Նրանք ստացան ad libitum սննդամթերքի եւ ջրի մատչելիության հնարավորություն, ինչպես նաեւ փորձաքննություն իրականացնող անձի կողմից ամենօրյա հետազոտություն 2 շաբաթ առաջ: Յուրաքանչյուր խումբ պայմանավորված էր չորս փոփոխական պարգեւատրման ժամանակացույցի մեկում `0, 25, 50 կամ 100%: The 75% խումբը բացակայում է այս նախնական ուսումնասիրության մեջ, ինչպես Fiorillo et al. (2003) 25- ի եւ 75- ի վարձատրության գրաֆիկների համաձայն, գտնվել է համարժեք CS-DA- ի թողարկմանը, այնպես, որ երկու պայմանները հանգեցրել են DA- ի ավելի մեծ թողարկմանը, քան 100- ի CS-US- ի պայմանը, սակայն պակաս 50% պայմանից:

Մեքենա

Sucrose presentations- ի եւ CS- ի մատչելիությունը անհատական ​​կերպով տրամադրվել է օպերատիվ տարաների մեջ (33 × 31 × 29 սմ): Յուրաքանչյուր տուփ հագեցած էր ճակատային պատի վրա տեղակայված reinforcer ամսագրի հետ: Ամսագրի լույսը ծառայեց որպես CS: Շարժիչը, որը կարող է բարձրացվել ջրագունդը վերահսկվող հեղուկաթիթեղը, ամսագրի հատակին: Միջոցառումների արկղերը վերահսկվում էին Med Associates- ի սարքավորումների եւ ծրագրային ապահովման միջոցով `օգտագործելով ՄԵԴ-PC- ում գրված տնային ծրագիր: Լոկոմոտիվի փորձարկումն իրականացվում էր անհատապես Plexiglas cages- ում (27 × 48 × 20 սմ): Յուրաքանչյուր վանդակը հագեցված է հորիզոնական շարժման հայտնաբերման համար վեց լուսանկարչական փնջից բաղկացած մոնիտորինգի համակարգով:

ընթացակարգ

ուսուցում. Հետազոտությունը իրականացվել է Կանադայի Կենդանիների խնամքի խորհրդի կողմից ներկայացված էթիկական ուղեցույցների համաձայն: Ուսումնասիրության տեւողությամբ աթոռներ էին սննդով սահմանափակված իրենց քաշի 90% եւ անհատապես տեղադրվեցին: Յուրաքանչյուր ստարտ ստացվեց 15 օր սաքսոֆի պարգեւատրում վերապատրաստման համար (10% ջրի լուծում 0.06 մլ-ի համար), 5 հաջորդ օր × 3 շաբաթ, շաբաթավերջին: Կենդանիները պահպանվել են ստանդարտ chow- ի ընթացքում, նախապատրաստական ​​փուլից առաջ եւ հետո: sucrose- ի ազդեցությունը սահմանափակվեց տասնհինգ ~ 40-min դասընթացների վրա: Յուրաքանչյուր ամենօրյա նիստը բաղկացած էր 15 խթանման ներկայացումներից (լույս, CS), որոնցից յուրաքանչյուրը առանձնացվել է 120- ի միջկուսակցական ընդմիջումով: Լույսը տեղադրվել է ամսագրի վերին վահանակում եւ մնացել է 25- ի համար, իսկ վերջին սիմպտոմը `5- ի վերջին ժամանակահատվածում: 0 խմբի դեպքում sucrose dipper- ը բարձրացվել է յուրաքանչյուր 140 ս (5- ի համար), սակայն խթանիչ լույսը չի լուսավորված: Սա հավասարեցրեց 0 խմբում եւ մյուս խմբերի (120 + 25 ս) խմբաքանակի ներկայացումների միջեւ ընդմիջումը: Յուրաքանչյուր բուժման նիստը տեւեց ~ 40 րոպե: Միջին 25 խումբը յուրաքանչյուր քառյակի CS ներկայացումների համար ստացել է մեկ անգամ սաքսոֆե, 50 խումբը ստացել է sucrose մեկ անգամ մեկ CS ներկայացումների համար, եւ 100 խումբը ստացել է sucrose յուրաքանչյուր CS ներկայացումից հետո:

Փորձարկում. Վերջին sucrose- ի մուտքի (կամ «պայմանավորման») նիստից երկու շաբաթ անց գնահատվել է d-amfetamine- ի (AMPH, ip) շարժիչային արձագանքը: Rats- ին տրվեցին երեք 2-h նիստեր, որոնք տեղակայված էին լոկոմոտիվային արկղերի համար, որին հաջորդում էին AMPH- ի վեց փորձաշրջան: AMPH թեստային օրերը տեղի են ունեցել 1-wk պարբերականությամբ: Թեստային օրերին առնետներին տրվել է 30 րոպե, այնուհետեւ տուփեր ընդունելու համար, այնուհետեւ ստացվում է 0.5- ի 1.0- ի փորձարկման օրերի առնվազն 5 րոպեում 1 մգ / կգ դեղաչափերով (օրվա մեկ օրվա) առանձին շաբաթական նստաշրջաններում, որոնք ստացան AMPH- ի մեկ 5 մգ / կգ դոզան . Post-AMPH տեղաշարժը գնահատվել է 90 րոպե յուրաքանչյուր նիստում:

Տվյալների վերլուծական մոտեցումը

Վիճակագրական վերլուծությունները կատարվել են SPSS (v. 16 եւ v. 21, SPSS Inc., Chicago IL): ՀԽ-ի անմիջական վարքային արձագանքը գնահատվել է քթի պատերի մեջ, որը գտնվում է բացվածքով, որտեղ սախարումը տարածվել է: Այս միջակայքում (5- ի յուրաքանչյուր փորձաշրջանում) քթի պակասի միջին թիվը համեմատվեց նույն ժամանակահատվածի (5- ի) միջին քլորի պոզերի քանակի հետ `միջինում այն ​​ժամանակ, երբ CS- ը բացակայում էր: Խմբի անդամների նիստը Ներկայացվեց քնքուշ պոռթկումների ANOVAs- ը CS- ով եւ բացակայում էր 15 sucrose- ի դասընթացների ընթացքում տարբեր գրաֆիկների ընթացքում խցիկի եւ անկանոն քթի խոռոչի արձագանքների խտրական արձագանքման ձեռքբերում:

Հանգիստային շարժիչային արձագանքների բուժման ազդեցությունները գնահատվել են Խումբի ANOVA- ները թմրամիջոցների ոչ սովորական փուլում (երեք նստաշրջան), նախնական սենսիտիզացիայի 0.5 մգ / կգ AMPH մարտահրավերի (մեկ նստաշրջանի) եւ հինգ նստաշրջանի 1 մգ / կգ AMPH- ի ընթացքում զգայունության ռեժիմը, երբ խմբերն ակնկալվում էին տարբերվել ի պատասխան ԱՄՀ-ի կրկնակի չափաբաժինների: Խումբը × ANOVAs- ի նստաշրջանը գնահատեց նաեւ թմրամիջոցների անխափան շարժիչային արձագանքները, յուրաքանչյուր AMPH թեստային նստաշրջանից 30-min կանխարգելման սովորական փուլում: Նախատեսված համեմատությունները գնահատել են 50- ի խմբային խմբի 0- ի (սպասման հսկողություն) եւ խմբի 100- ի (անորոշության հսկողություն) խմբի կատարողականի տարբերությունը, t-տեստներ (Howell, 1992), օգտագործելով MS սխալ եւ df սխալի պայմաններ համապատասխան ազդեցության համար (այսինքն, խմբային կամ խմբային × նիստի փոխազդեցություն) ANOVA- իցWiner, 1971): Պոլինոմիական միտումների վերլուծությունները փորձարկեցին դասընթացների ընթացքում փոփոխությունների պրոֆիլը:

Որոշել, թե արդյոք մոտեցման պատասխանները CS- ի առկայության եւ բացակայության մեջ, 15- ի սարկոզիի դասընթացների ժամանակ նպաստել է AMPH- ին լոկոմոտիվային պատասխանին տատանումների կամ AMPH արձագանքում միջնորդավորված խմբային տարբերությունների, AMOV- ում կատարվել են կովարացիայի հետեւողական վերլուծություններ (ANCOVAs) լոկոմոտիվի տվյալները, ներառյալ ընդհանուր քթի պոկեսները (գումարը 15 նիստի համար), երբ CS- ն բացակայում էր որպես կովարացիայի: Կովարիատի զգալի ազդեցությունը ցույց է տալիս, որ թմրամիջոցների ազատ մոտեցման պատասխանները չափավոր են (ազդում են ուժի) խմբի կամ նստաշրջանի հետեւանքների վրա: Խմբի կամ նստաշրջանի հետեւանքների զգալի կրճատումը զգալի կովարացիայի առկայության դեպքում ցույց կտա, որ մոտեցման պատասխանները միջնորդավորված են (հաշվի առնելով) խմբի կամ նստաշրջանի հետեւանքները: Խմբի կամ նստաշրջանի հետեւանքների նվազման զգալի զգալի փոփոխության բացակայության դեպքում պարզապես արտացոլում է վիճակագրական ուժի կորուստ, քանի որ դֆ- ի վերահաշվարկը սխալի ժամկետից մինչեւ կովարացիայի եւ չէր կարող ունենալ խմբի կամ նիստի հետեւանքները:

Արդյունքներ

Մագը պահպանում է sucrose- ի պայմանների ժամանակ

CS ներկա. Նկար 1A ցույց է տալիս, որ միջին քիթը խառնվում է 25, 50 եւ 100 խմբերի համար, իսկ CS- ն ներկա է 15 sucrose conditioning նստաշրջանների վրա (քթի պոզոները չեն կոդավորված 0 խմբի համար, որը ստացել է CS): A 3 Խումբ 15 Session ANOVA- ն կորցրել է խմբի զգալի հիմնական ազդեցությունները, F_{(2, 21)} = 5.63, p = 0.011, եւ նստաշրջան, F_{(14, 294)} = 14.00, p <0.001, խմբի × նստաշրջանի նշանակալի փոխազդեցության հետ միասին, F_{(28, 294)} = 2.93, p <0.001 Գծապատկեր 1A ցույց է տալիս, որ նիստի հիմնական ազդեցությունը արտացոլում է բոլոր երեք խմբերում քթի կանոնների բարձրացումը եւ Խմբի հիմնական ազդեցությունը 100 խմբում 25- ի խմբում ընդգրկված է ընդհանուր 50- ով եւ XNUMX- ի միջանկյալ միավորներով: Խոշոր խմբաքանակի նստաշրջանի փոխազդեցությունը cubic trend- ի համար, F_{(2, 21)} = 4.42, p = 0.030- ը ցույց տվեց, որ 100- ում խմբային նստաշրջանների գծային բարձրացումն ու 50- ում տեղի ունեցած դասընթացների հարաչափային հարթ աճը ցույց է տալիս 25- ում խմբային անցումների արագ աճը, ցատկելը եւ քայքայումը:

 

Նկար 1: Սովորական (SE) մոտեցման արձագանքները (քիթը մաքրում) 15- ի սահարոզի վերապատրաստման դասընթացներում Sprague Dawley առնետների խմբերումn = 8 / խմբի) ենթարկված sucrose reward- ի (10% լուծում) 0, 25, 50 կամ 100 փոփոխական ծրագրերի շրջանակներում. Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում: (A) Հաշիվներ, երբ CS- ն ներկա էր (5 ս 15 փորձարկում): (B) Հաշիվները, երբ CS- ն բացակայում էր (միջինը, 5 × 15 սմ, իսկ թեթեւ էր):

CS բացակայում է. Նկար 1B ցույց է տալիս միջին քիթը բոլոր չորս խմբերին համարժեք տեւողությամբ (5 s × 15 դատավարությունների համար) միջինում, երբ CS- ը բացակայում էր: A 4 Խումբ 15 Session ANOVA- ն կորցրել է խմբի զգալի հիմնական ազդեցությունները, F_{(3, 28)} = 7.06, p = 0.001 եւ նստաշրջան F_{(14, 392)} = 2.84, p <0.001, խմբի × նստաշրջանի նշանակալի փոխազդեցության հետ միասին, F_{(42, 392)} = 3.93, p <0.001 Խմբի և նստաշրջանի նշանակալի փոխազդեցություն քառակուսային միտման համար, F_{(3, 28)} = 3.91, p = 0.019, խորանարդային միտումների համար փոխազդեցության հետ միասին, F_{(3, 28)} <0.93, p > 0.44, արտացոլում էր «շրջված U» պրոֆիլը քթի ծակոցների պրոֆիլը 0 խմբի նստաշրջանների ընթացքում, ի տարբերություն մյուս խմբերի նստաշրջանների ընդհանուր կայուն պրոֆիլի:

Հանգույցներ, շարժիչի պոմպերի համար

A 4 Խմբի × 3 Session ANOVA- ն զիջեց հիմնական նիստի ելույթը, F_{(2, 56)} = 5.67, p = 0.006, եւ որեւէ այլ նշանակալի ազդեցություն, F_{(3, 28)} <1.60, p > 0.21: Շարժիչային տուփերում 2 ժամվա ընթացքում միջին (SE) ճառագայթի միջին ընդմիջումները 1681-ին նստաշրջանում 123 (1) էին, 1525-րդ նստաշրջանում `140 (2), և 1269-ին` 96-ին `3 (50): 0 կամ 100 խումբ առաջին կամ վերջին սովորության նստաշրջանին, t₍₈₄₎ <1.69, p > 0.05: Այսպիսով, AMPH- ի բացակայության դեպքում փորձարկման տուփերի կրկնակի ազդեցությունը կապված էր չորս խմբերի ինքնաբուխ շարժիչային գործունեության հետևողական անկման հետ (այսինքն ՝ նստաշրջանի էֆեկտ) և առանց դիֆերենցիալ պատասխանի ՝ որպես սախարոզի ուսուցման ժամանակացույցի ֆունկցիա (առանց փոխազդեցության) ,

Թեստի նիստեր

Նախազգուշացման 0.5 մգ / կգ AMPH մարտահրավերների ազդեցությունը.

Նախնական ներարկման տեղաշարժը. 4 խումբը միակողմանի ANOVA- ի շարժիչային արձագանքն 30-min- ի կանխարգելման սովորական փուլում նշանակալի ազդեցություն չի ունեցել, F_{(3, 28)} <1.05, p > 0.38: Պլանային համեմատությունները ոչ մի էական տարբերություն չեն գտել 50 խմբի և 0 խմբի կամ 100 խմբի միջև, t₍₃₂₎ <0.87, p > 0.40: Ուստի նախնական ներարկումով շարժման ելակետային տարբերությունները հաշվի չեն առել AMPH- ի շարժողական պատասխանի խմբային տարբերությունները: Նմուշի համար միջին (SE) փնջի ընդմիջումները 559 էին (77):

Post-injection lokomotion ընդդեմ վերջնական թմրամիջոցների ազատ habituation նիստին, 4 խումբ × 2 նստաշրջանը ANOVA- ն համեմատեց խմբերի շարժողական արձագանքները սովորության վերջին նստաշրջանում, և նախազգայունացումից անմիջապես հետո `0.5 մգ / կգ AMPH մարտահրավեր: Ակնհայտ նստաշրջանի համար գնահատված միավորները (120 րոպե) մասշտաբավորվել են ՝ համապատասխանելու AMPH թեստի նստաշրջանի տևողությանը (90 րոպե) (հաբիտացիայի հում գնահատական ​​× 90/120): Վերլուծությունը տվեց Session- ի էական հիմնական արդյունքը, F<sub>(1, 28)</sub> = 34.16, p <0.001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F<sub>(3, 28)</sub> <2.26, p > 0.10 Նիստի էֆեկտը արտացոլեց միջին (SE) ճառագայթների ընդմիջումների աճը `ի պատասխան դոզայի, 952-ից (72) մինչև 1859 (151): Պլանային համեմատությունները ոչ մի նշանակալի տարբերություն չեն գտել խմբի 50-ի և 0-ի կամ 100-ի խմբի միջև ի պատասխան դոզայի, t₍₅₆₎ <1.72, p > 0.10 Այնուամենայնիվ, փնջի ճեղքման միավորների դասային կարգը (M; SE) համընկնում է վարկածի հետ. Խումբ 50 (2205; 264)> խումբ 0 (2025; 203)> խումբ 100 (1909; 407)> խումբ 25 (1296; 299) ,

1 մգ / կգ AMPH- ի ազդեցությունը.

Նախնական ներարկման տեղաշարժը. 4 խմբում × 5 նստաշրջանի ANOVA- ն, որը 30- ի կանխարգելման նախնական ներարկման փուլում 1 մգ / կգ AMPH թեստային նստաշրջանների ընթացքում արձագանքման շարժիչ արձագանք է ստացել, F_{(4, 112)} = 43.64, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(3, 28)} <0.97, p > 0.42: Պլանավորված համեմատությունները չեն հայտնաբերել էական տարբերություն 50-րդ խմբի և 0-ի կամ 100-րդ խմբի միջև առաջին կամ վերջին թեստային նստաշրջանում, t₍₁₄₀₎ <0.84, p > 0.30: Հետեւաբար, շարժման բազային տարբերությունները հաշվի չեն առել AMPH- ի շարժողական պատասխանի խմբային տարբերությունները: 1-5 նստաշրջաններում նախադոզային սովորության փուլի համար միջին (SE) փնջի ճեղքման միջին միավորներն էին ՝ 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39):

Հետո ներարկման տեղաշարժը. Նկար 2 ցույց է տալիս չորս խմբերի 1 մգ / կգ AMPH- ի (մեկ շաբաթական) հինգ ինկուբացիայի ազդեցությունը լոկոմոտիվային գործունեության վրա: A 4 Խմբի × 5 Session ANOVA- ն զիջեց հիմնական նիստի ելույթը, F_{(4, 112)} = 8.21, p <0.001, խմբի սահմանային հիմնական ազդեցությունը, F_{(2, 45)} = 3.28, p = 0.085, եւ ոչ մի զգալի փոխազդեցություն, F_{(12, 122)} <0.77, p > 0.68 թ.

 

Նկար 2: 90 մգ / կգ d-amfetamine (ip) 1 շաբաթական նստաշրջաններում Sprague Dawley առնետների խմբերում միջին (SE) շարժիչային արձագանք (ճառագայթների ընդմիջումների քանակ `5 րոպեում)n = 8 / խումբ) նախկինում ենթարկվում է 15- ի ամենօրյա վարման նիստերին `10, 0, 25 կամ 50% փոփոխական ծրագրերով առաքված sucrose reward- ով (100% լուծում). Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում: *p Նախատեսված համեմատության հիման վրա `0.05 խմբի և 50 խմբի, ինչպես նաև 0 խմբի միջև տարբերության համար <100:

Նախատեսված համեմատությունները ցույց են տվել, որ 50- ի խումբը զգալիորեն տարբերվում է 0 խմբից, t₍₁₄₎ = 2.19, p = 0.037 եւ խմբի 100, t₍₁₄₎ = 2.36, p = 0.025 [եւ տարբերվում էր խմբային 25- ից, t₍₁₄₎ = 2.03, p = 0.051]: Այսպիսով, 50 խմբում, 1 մգ / կգ AMPH- ին տեղաշարժված արձագանքը հուսալիորեն գերազանցեց մյուս երեք խմբերի փորձը բոլոր հինգ քննաշրջանի ընթացքում: Polinomial trend- ի վերլուծությունը հայտնաբերեց զգալի քառակուսային միտում բոլոր նիստերին, F_{(1, 28)} = 32.47, p <0.0001, և որևէ այլ նշանակալի միտում չկա, F_{(1, 28)} <1.78, p > 0.19: Գծապատկեր 2 ցույց է տալիս, որ այս արդյունքը արտացոլեց նիստերի ընթացքում «անջատված U» օրինակ:

Սուրճի ուսուցման ընթացքում արձագանքող քթի խանգարման վերահսկում

ՀՔՄ-ին ստացած երեք խմբերում, որպես CSR- ի, որպես քվոտայի պոկերի (CS ներկա), 1 մգ / կգ AMPH- ին տրված լոկոմոտիվի արձագանքների ANCOVA- ն տվեց խմբի մարգինալ հիմնական ազդեցությունը, F_{(2, 20)} = 3.07, p = 0.069, եւ ոչ մի զգալի կոորդինատիվ ազդեցություն, F_{(4, 80)} <0.05, p > 0.85: Այսպիսով, վերապատրաստման ընթացքում արձագանքված գնահատված մոտեցումը չի բացատրել 1, 25 և 50 խմբերում 100 մգ / կգ AMPH- ի շարժողական պատասխանի զգալի տատանումները:

ՀՆԱ-ի մագնիսական քրոմոսոմային քրոմոսոմային կայանների (ՀՆՄՔՀ) քրոմոսոմային արձագանքների ANCOVA- ի արձագանքները ` F_{(1, 27)} = 6.17, p = 0.020, խմբի զգալի հիմնական ազդեցությունը, F_{(3, 27)} = 4.13, p = 0.016, մարգինալ նստաշրջան × Քվավերացման փոխազդեցություն, p = 0.080, եւ որեւէ այլ նշանակալի ազդեցություն, F_{(4, 108)} <1.48, p > 0.21: Այսպիսով, վերապատրաստման ընթացքում արձագանքում է չպարզված (անխտիր) մոտեցումը բացատրեց շարժողական արձագանքի զգալի տատանումները 1 մգ / կգ AMPH- ին: Այնուամենայնիվ, այս տատանումները չէին համընկնում խմբի հետ կապված շեղման հետ, քանի որ վերլուծության մեջ փոխարժեքի ընդգրկումը ավելի շատ աճեց, քան թե նվազեցրեց խմբի էֆեկտի նշանակությունը:

Քննարկում

Քթի խոռոչի տվյալները, մինչդեռ ՔՀ-ն ներկա էր, ցույց տվեց, որ խմբերը ձեռք են բերել CS եւ sucrose առաքման միջեւ ասոցիացիան, որը արտացոլվում է վերապատրաստման դասընթացների վերաբերյալ ավելացված պատասխանների ավելացման միջոցով: Քննարկումների ընթացքում արձագանքելու պրոֆիլը առաջարկեց, որ 100- ը եւ 50% CS-US գրաֆիկները հավասարապես արդյունավետ են մոտեցում ցուցաբերելիս, իսկ 25- ի ժամանակացույցը ավելի ցածր աճ է արձանագրել թելադրանքային մոտեցման մեջ: Քթի խոռոչի տվյալները, մինչդեռ CS- ն բացակայում էր, ենթադրում է, որ CS-sucrose- ի 3 դասընթացներից (25, 50, 100) առաջացած խմբերը արագորեն սովորում են քնից քթի նվազեցումը CS- ի բացակայության դեպքում, իսկ 0 խմբի կենդանիները , որը ոչ ստացել է CS, միայն սովորեցրել է սահմանափակ մոտեցում կրճատել իրենց մոտեցումը:

Կիրառական տվյալները ցույց են տալիս, որ խմբերը չեն տարբերվել մինչեւ AMPH- ը եւ փորձարկման արկղերի կրկնակի ազդեցությունը կապված է թմրամիջոցների ոչ ազատ լոկոմոտիվային արձագանքի հետ: Հետեւաբար, խմբի միջեւ եղած տարբերությունները եւ բարձրացված պատասխանները AMPH- ի կրկնակի չափաբաժինների նկատմամբ չեն կարող վերագրվել լոկոմոտիվ վարքի նախնական գոյություն ունեցող տարբերություններին:

Նախնական սենսիտիզացման մարտահրավերների արդյունքները 0.5 մգ / կգ AMPH- ի հետ հաստատել են, որ թմրամիջոցն ավելացրել է լոկոմոտիվային ակտիվությունը `համեմատած վերջնական թմրամիջոցների ոչ սովորական օրվան: Հիպոթեզին համապատասխան, 50- ի խմբում ավելի բարձր է եղել 0- ի կամ 100- ի խմբերը (ինչպես նաեւ 25- ի խումբը) `դոզայի միջին պատասխանի առումով, չնայած խմբերի միջեւ միջին տարբերությունները նշանակալի չեն:

Sensգայունության դասընթացների համար, խմբերի միջև պլանավորված համեմատությունները ցույց տվեցին, որ 50% պայմանավորված սախարոզայի պարգևի նախնական ազդեցությունը հանգեցրեց շարժիչային արձագանքի զգալի աճին `1.0 մգ / կգ ամֆետամինի դոզային` համեմատած մյուս երեք ժամանակացույցերի հետ: Այս ազդեցությունն ակնհայտ էր առաջին դեղաչափից և զգալիորեն չի փոխվել կրկնվող դեղաչափերի համեմատ: Միտման վերլուծությունը ցույց տվեց երկֆազային պատասխան (լրիվ նմուշի համար) AMPH- ի կրկնվող դոզաներին ՝ աճելով մինչև երրորդ դոզան և դրանից հետո նվազելով: Հետազոտության ANCOVA- ի արդյունքները քթի ծակոտկենով (բացակայում է ՔՍ), քանի որ համափոփոխը հաստատեց, որ չորս խմբերի շարժողական արձագանքների տարբերությունները 1 մգ / կգ AMPH- ի նկատմամբ չեն միջնորդվել սակրոզայի մարզումների ընթացքում արձագանքված չհաշվառված մոտեցմամբ:

Խմբի ազդեցությունը զգացմունքի նիստերի ժամանակ համահունչ է մեր վարկածին: Բի-ֆասիկ նստաշրջանի ազդեցությունը չի համապատասխանում ակնկալվող շարունակական աճին `կրկնվող AMPH դեղաչափերի հետ լոկոմոտիվային արձագանքներում: Սա կարող է կապված լինել չափման միջակայքի հետ: Այս խնդիրը լուծելու համար պետք է կիրառվի AMNP (այսինքն, վարքային սենսացիան) 1.0 մգ / կգ դոզանների համար լոկոմոտիվային արձագանքում հետեւողական տագնապի առաջացման համար ցուցադրվող ընթացակարգը (այլընտրանքային օրացուցային դոզան): AMPH- ի զգայունացման ռեժիմի ազդեցությունը երկրորդ 0.5 մգ / կգ մարտկոցի հետագա արձագանքին կաջակցի այս ազդեցության ընդհանուր լինելուն: AMPH- ից առաջ աղտոտվածության առաջացման հարցը որոշելու է սպասման կամ դրան ներգրավվածության (օրինակ, սթրեսի) ազդեցությունը AMPH- ին լոկոմոտիվային պատասխանին: 75- ի պայմանավորված sucrose- ի խմբի ընդգրկումը կօգնի պարզել վարձատրության անորոշության դերը ընդդեմ 50- ի եւ 25 խմբերի պատասխանների ձեւի վրա պարգեւատրման անբավարարության: Բացի դրանից, ANPHA- ի շրջանակներում թմրամիջոցների չպարունակող մոտեցման գնահատման թույլտվության թույլտվությունը (ANCOVA- ի կողմից) թույլատրվում էր AMP- ի (օգտագործելով քթի պեսը CS ներկայությամբ, որպես covariate- ով), քնքշային թղթապանակները նույնպես կոդավորված էին 0- ի խմբում միջակայքում, երբ CS այլ չորս խմբերում (այսինքն, այնպես, որ քիթը պահպանում է բոլոր հինգ խմբերից, ներառյալ 0 խումբը, որը ստացել է ոչ CS- ն, կարող է ընդգրկվել ՔԿ-ի ներկայիս քվարիարացիայի վերլուծության մեջ): Այս ճշգրտումներն ընդգրկվել են 2 փորձաշրջանում:

Փորձ 2

Նյութեր եւ մեթոդներ

2- ի փորձարկման մեթոդիկան նման էր 1- ի փորձի հետ, բայց վերանայվեց ավելի լավ մոտեցման համար, որը հուսալիորեն առաջացրեց AMPH sensitization- ը (Fletcher et al., 2005): Փոփոխությունները հետեւյալն են `ա) 75% CS-sucrose խումբը (n = 8) ներառված է; (բ) Սաքսոֆիզի վերապատրաստման ընթացքում առնետները (բացառությամբ 0 խմբի) ստացան 20 CS (թեթեւ) ներկայացումներ (ի տարբերություն 15- ի փորձի 1- ում); գ) CS զեկույցները յուրաքանչյուրն առանձնացրեց 90 ս միջակ միջանկյալ միջամտությամբ. 30-180- ն (120- ի 1- ում 1- ում), որը փոխհատուցում է վերապատրաստման փորձությունների աճը, յուրաքանչյուր ուսումնական նստաշրջանի տեւողությունը հավասարեցնելու 120- ի փորձին: դ) երեք սովորական նիստերից յուրաքանչյուրի տեւողությունը նվազեցվեց 90- ից մինչեւ 1 րոպե `համապատասխանելու փորձարկման ժամանակահատվածների տեւողությանը. ե) ավելացվել է աղի (ip, 90 մլ / կգ) մարտահրավերը (8 րոպե) (քաղցկեղի քաղցկեղի վերապատրաստման օր, XNUMX), ներարկման ներարկման շարժիչի ազդեցությունները մեկ se (օրինակ `ակնկալիք, սթրես); զ) 1 մգ / կգ sensitization sessions անցկացվում են այլընտրանքային շաբաթ օրերին (post-training օրերը 12-21), այլ ոչ թե շաբաթական պարբերականությամբ, քանի որ փորձ 1; g) 0.5 մգ / կգ AMPH մարտահրավերի նախապատրաստման հետ միասին (հետվիրահատական ​​օր 9) հետագայում ավելացվեց 0.5 մգ / կգ AMPH մարտկոցից հետո երկրորդ (սինխրոնիզացիայի ուսուցման օր, 28), փորձարկելու ընդհանուր sensitization ազդեցությունը ողջ doses; (h) քրոնիկները պահպանում են, իսկ CS ներկայությունը կոդավորված է բոլոր խմբերի համար (ներառյալ 0 խումբը); (i) քթի պակասը CS- ի բացակայության դեպքում արձանագրվել է հատուկ 5- ի միջակայքից անմիջապես առաջ CS- ի սկիզբը կանխելու համար վաղաժամ մոտեցման պատասխանելու համար:

Արդյունքներ

Մագը պահպանում է sucrose- ի պայմանների ժամանակ

A 5 Խմբի × 15 նիստը × 2 փուլ (CS ներկա, CS բացակայում) ANOVA քիթը pokes տվել է զգալի հիմնական հետեւանքները խմբի, F_{(4, 19)} = 2.89, p = 0.050, նիստ F_{(14, 266)} = 2.28, p = 0.006, եւ փուլ, F_{(1, 19)} = 14.72, p = 0.001, ինչպես նաեւ եռաստիճան կարեւոր փոխազդեցություն, F_{(56, 266)} = 1.38, p = 0.050. Պանելներ (A, B) Գծապատկեր 3 կազմեք խմբերի համապատասխանաբար քթի խոռոչի գնահատականները համապատասխանաբար ներկա և ՔՍ բացակայող փուլերի համար: Երկու վահանակների համեմատության արդյունքում պարզվում է, որ Փուլի հիմնական ազդեցությունն արտացոլում էր ավելի շատ քթի խոռոչի արձագանքներ, երբ CS- ն առկա էր և բացակայում էր: Հետևաբար, տրված պատասխանները զգալիորեն ավելի հաճախ էին լինում, քան վաղաժամ չպահված պատասխանները: Խմբի և նստաշրջանի հիմնական էֆեկտները հեշտությամբ չեն մեկնաբանվել ՝ բարձր կարգի փոխազդեցության պատճառով: Այս վերջին արդյունքն արտացոլում էր հինգ խմբերի համար միավորների միավորումը համեմատաբար կայուն ցածր մակարդակի վրա, երբ CS- ն բացակայում էր (Նկար) 3B), միավորները տարբերվում են բարձր (խմբային 75, խմբ 100), միջանկյալ (խմբային 50) եւ ցածր (խմբային 0, խմբ 25) 3A): Ցածր կարգի պոլիմինացիոն միտումներից (գծային, քառակուսային, խորանարդ) միայն գծային միտման համար եռակողմ փոխազդեցությունը մոտեցավ նշանակությանը, F_{(4, 19)} = 2.32, p = 0.094- ը, որը քննում է ընդհանուր քրոնիկ հորմոնների աճը, 75- ում եւ ավելի խիստ արագությամբ կայունացմամբ, CS- ի ներկա պահին մյուս խմբերում բարձր, միջանկյալ եւ ցածր մակարդակներում:

 

Նկար 3: Սովորական (SE) մոտեցման արձագանքները (քիթը մաքրում) 15- ի սահարոզի վերապատրաստման դասընթացներում Sprague Dawley առնետների խմբերումn = 8 / խմբի) ենթարկված sucrose reward- ի (10% լուծում) 0, 25, 50, 75 կամ 100 փոփոխական ծրագրերի շրջանակներում. Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում: (A) Հաշիվներ, երբ CS- ն ներկա էր (5 ս 20 փորձարկում): (B) Հաշիվները, երբ CS- ն բացակայում էր (միջինը, 5 × 20 սմ, իսկ թեթեւ էր):

Ավտոմոբիլային արկղերի տարածում

A 5 Խումբ 3 Session ANOVA- ն թմրամիջոցների չպարունակող շարժիչային արձագանքների շնորհիվ տեղի ունեցավ նիստի զգալի ազդեցություն, F_{(2, 70)} = 60.01, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <0.70, p > 0.60: 50 խմբի և 0 խմբի հետ պլանավորված համեմատությունները սովորության առաջին և վերջին նստաշրջանների հետ ոչ մի էական ազդեցություն չեն թողել, tէ <0.84, p > 0.40: Հետեւաբար, առանց թեստավորման առանցքային խմբերի առանց թմրամիջոցների շարժիչ շարժման միջին արձագանքը չի տարբերվել: 90 րոպեում ճառագայթների ընդմիջումների միջին (SE) քանակը 2162 նստաշրջանում կազմել է 118 (1), 1470 նստաշրջանում 116 (2), 1250 նստաշրջանում 98 (3):

Թեստի նիստեր

Saline. A 5 Խումբ 2- ի նիստը ANOVA- ի համեմատ համեմատեց locomotor արձագանքը վերջնական սովորական նստաշրջանի եւ աղիքային մարտահրավերների նիստին: ANOVA- ն զիջում էր նստաշրջանի հիմնական ազդեցությունը, F_{(1, 35)} = 62.46, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <0.65, p > 0.64: Գծապատկեր 4 սցենարները խմբին են նշանակում եւ ցույց են տալիս, որ նստաշրջանի ազդեցությունը արտացոլում էր վերջնական թմրամիջոցների անբավարար աճի նստաշրջանից դեպի աղի նստաշրջանի լոկոմոտիվային արձագանքում ընդհանուր նվազում, որը չի տարբերվում խմբի կողմից: Այսպիսով, երեք կլիմայի նիստերի ընթացքում դիտվող լոկոմոտիվի արձագանքի անկումը շարունակվեց տեստի արկղերի չորրորդ թմրամիջոցների ազդեցության տակ:

 

Նկար 4: Sprague Dawley- ի խմբերում միջին (SE) լոկոմոտիվի արձագանքը (90- ի վրա էլեկտրոնային զանգվածում ճառագայթների ընդհատումների քանակ) վերջին 3- ի թմրամիջոց չունեցող սովորական նստաշրջանների եւ աղցանի ներարկման (ip, 1 մլ / կգ) հետո հաջորդ նիստում առնետներ (n = 8 / խումբ) նախկինում ենթարկվում է 15, 10, 0, 25 կամ 50% փոփոխական ծրագրերով առաքված sucrose reward (75% լուծում). Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում:

0.5 մգ / կգ AMPH- ի ազդեցությունը.

Նախնական ներարկման տեղաշարժը. A 5 խումբը × 2 Session ANOVA- ը նախնական ներարկման տեղաշարժի (30-min) նախնական եւ հետսենսիսացման 0.5 մգ / կգ AMPH թեստային օրերի վերաբերյալ տվեց նիստի զգալի հիմնական ազդեցությունը, F_{(1, 35)} = 13.39, p = 0.001, եւ որեւէ այլ նշանակալի ազդեցություն, F_{(4, 35)} <1.79, p > 0.15 Պլանավորված համեմատությունները չեն գտել էական տարբերություններ 50-րդ խմբի և 0-ի կամ 100-րդ խմբի միջև առաջին նստաշրջանում, t₍₇₀₎ <1.00, p > 0.30: Այնուամենայնիվ, երկրորդ (հետսենսիտիզացիոն) նստաշրջանում 50 խումբը (1203; 121) ցուցադրել է զգալիորեն ավելի ներարկիչի ճառագայթի ընդմիջումներ (M; SE), քան 100 խմբի (756; 103), t₍₇₀₎ = 5.11, p <0.001, բայց չի տարբերվում 0 խմբից (1126; 211), t₍₇₎ <0.88, p > 0.40: Հետևաբար, շարժման բազային տարբերությունները հաշվի չեն առել AMPH- ի առաջին 0.5 մգ / կգ դոզայի շարժողական պատասխանի խմբային տարբերությունները, բայց կարող են նպաստել շարժիչի արձագանքի 50 և 100 խմբի միջև տարբերություններին AMPH երկրորդ 0.5 մգ / կգ դոզայի նկատմամբ: , Նախնական ներարկման փուլում միջին (SE) ճառագայթի ընդմիջումները առաջին և երկրորդ 0.5 մգ / կգ AMPH թեստային նստաշրջանների վրա կազմել են 757 (41) և 974 (59):

Հետո ներարկման տեղաշարժը. 5 խմբում × 2 նստաշրջանի ANOVA- ն, 0.5- դոզայի սենսացիայական ռեժիմից առաջ եւ դրանից հետո, 5 մգ / կգ AMPH- ին լոկոմոտիվային արձագանք ստանալու հնարավորություն տվեց նստաշրջանի հիմնական ազդեցությունը, F_{(1, 35)} = 76.05, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <1.10, p > 0.37: Գծապատկեր 5 ցույց է տալիս յուրաքանչյուր խմբի եւ նստաշրջանի միջին միավորները:

 

Նկար 5: 90- ի նստվածքների առանձին նիստերում մինչեւ դամֆետամինի (0.5 մգ / կգ) 5-նստաշրջանի զգայունացման կարգի (1.0 մգ / կգ) առաջ եւ հետո XNUMX մգ / կգ d-amfetamine- ի միջին (SE) շարժիչային արձագանքման (ճառագայթների ընդմիջումների քանակ `XNUMX րոպեում էլեկտրոնային զանգվածում) մեկ նստաշրջանի) Sprague Dawley առնետների խմբերի (n = 8 / խումբ) նախկինում ենթարկվում է 15, 10, 0, 25 կամ 50% փոփոխական ծրագրերով առաքված sucrose reward (75% լուծում). Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում: *p Նախատեսված համեմատության հիման վրա `0.05 խմբի և 50 խմբի, ինչպես նաև 0 խմբի միջև տարբերության համար <100:

Նկարը ցույց է տալիս, որ նստաշրջանի ազդեցությունը 90 մգ / կգ դոզանով 0.5, 1 (3674) ից 216 մգ / կգ դոզան 0.5, 2 (6123) -ից 275 րոպեում ընդհանուր միջին (SE) ճառագայթների ընդհատումների զգալի աճ է առաջացրել: Փոխազդեցության կամ խմբի ազդեցության բացակայությունը ենթադրում էր, որ AMPH- ին զգայունությունը հավասարակշռված չէ խմբերի միջեւ: Չնայած ANOVA- ում խմբային ազդեցության զգալի բացակայությանը, ցուցանիշի ստուգումը ցույց է տալիս, որ 50 խումբը մեծ արձագանք է ցուցաբերել թե առաջին եւ երկրորդ 0.5 մգ / կգ դեղաչափերի նկատմամբ: 0.5- ի եւ 50 խմբի խմբերի միջեւ 0- ի եւ 100- ի խմբերի միջեւ առաջին XNUMX մգ / կգ դոզայի պատասխանների պլանավորված համեմատությունները ցույց տվեցին, tի₍₃₅₎ <0.48, p > 0.50: Այնուամենայնիվ, ի պատասխան երկրորդ (հետսենսիտիզացման) 0.5 մգ / կգ դոզայի, 50-րդ խումբը զգալիորեն ավելի մեծ տեղաշարժ է ցուցաբերել, քան 0 խումբը, t₍₃₅₎ = 2.00, p <0.05, ինչպես նաև 100 խումբ, t₍₃₅₎ = 3.29, p <0.01:

Նախորդ իննսունյացիայի շարժման զգալի խմբային տարբերության լույսի ներքո, որը ներկայացվել է վերը նշված երկրորդ 0.5 մգ / կգ AMPH նիստում, կատարվել է 5 խմբի 2 Session ANCOVA- ի կողմից 0.5 մգ / կգ AMPH- ին լոկոմոտիվային պատասխանը, ներարկման տեղաշարժը երկրորդ նստաշրջանում: Այս վերլուծությունը հանգեցրեց կովարիատի զգալի ազդեցությանը, F_{(1, 34)} = 8.65, p = 0.006, նստաշրջանի հիմնական ազդեցությունը F_{(1, 34)} = 10.83, p = 0.002, եւ որեւէ այլ նշանակալի ազդեցություն, F_{(4, 34)} <0.85, p > 0.50: Կարևոր է, որ ANCOVA- ի MS սխալի և df սխալի հիման վրա պլանավորված համեմատությունները հաստատեցին, որ միջին խմբաքանակի արձագանքը երկրորդ 0.5 մգ / կգ AMPH դոզային 50 խմբում զգալիորեն ավելի մեծ է, քան 100 խմբի, t₍₃₄₎ = 3.09, p <0.01, և խումբ 0, t₍₃₄₎ = 1.88, p <0.05 (մեկապոչ), երբ վերահսկվում էր 2-րդ նստաշրջանից նախնական ներարկման տատանումները: Այսպիսով, 50-րդ խումբը զգալիորեն ավելի մեծ զգացմունքայնության շարժիչային արձագանքեց 0.5 մգ / կգ AMPH- ին, քան 100-րդ խումբը կամ 0 խումբը, և այս խմբային տարբերությունները չեն միջնորդվել նախնական ներարկման տեղաշարժով փորձարկման օրերին:

1.0 մգ / կգ AMPH- ի ազդեցությունը.

Նախնական ներարկման տեղաշարժը. 5 խումբը × 5 նստաշրջանի ANNAXA 30-min կանխարգելման միավորներ 1 մգ / կգ AMPH sensitization նիստերի համար տվեց հիմնական ազդեցությունը նստաշրջանի, F_{(4, 140)} = 16.70, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <0.94, p > 0.45: Պլանավորված համեմատությունները չեն հայտնաբերել նախնական ներարկման տեղաշարժի զգալի տարբերություն 50-րդ խմբի և 0-ի կամ 100-րդ խմբի միջև առաջին նստաշրջանում, t₍₁₇₅₎ <1.66, p > 0.10 Այնուամենայնիվ, վերջին նստաշրջանում 50 խումբը (1167; 140) ցույց տվեց ճառագայթների զգալիորեն ավելի մեծ ընդմիջումներ (M; SE), քան 100 խումբը (1000; 99), t₍₁₇₅₎ = 2.35, p <0.05, բայց չի տարբերվում 0 խմբից (1085, 120), t₍₁₇₅₎ <1.16, p > 0.20: Հետևաբար, ներարկումից առաջ շարժման տարբերությունները նպաստեցին 50 և 100 խմբերի միջև տարբերություններին `շարժիչային արձագանքման վերջին 1 մգ / կգ AMPH դոզային: 1-ից 5-րդ նստաշրջանների նախնական ներարկման փուլում նմուշի միջին (SE) ճառագայթների միջին ընդմիջումները եղել են `810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51):

Հետո ներարկման տեղաշարժը. A 5 Խմբի × 5 Session ANOVA պատասխանների նկատմամբ 1 մգ / կգ AMPH տվեց զգալի հիմնական ազդեցությունը նստաշրջանի, F_{(4, 140)} = 6.72, p <0.001, սահմանային խմբի × նստաշրջանի փոխազդեցություն, F_{(16, 140)} = 1.57, p = 0.085, եւ խմբի հիմնական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <0.44, p > 0.77 Բազմակողմանի միտումների վերլուծությունը ցույց է տվել զգալի գծային միտում, F_{(1, 35)} = 9.19, p = 0.005 եւ խորանարդ միտում, F_{(1, 35)} = 21.63, p <0.001, 1-ից 5 նստաշրջանների ընթացքում: Նկար 6 ցույց է տալիս յուրաքանչյուր խմբի եւ նստաշրջանի միջին լոկոմոտիվի միավորները:

 

Նկար 6: 90 մգ / կգ d-amfetamine (ip) 1 շաբաթական նստաշրջաններում Sprague Dawley առնետների խմբերում միջին (SE) շարժիչային արձագանք (ճառագայթների ընդմիջումների քանակ `5 րոպեում)n = 8 / խումբ) նախկինում ենթարկվում է 15, 10, 0, 25 կամ 50% փոփոխական ծրագրերով առաքված sucrose reward (75% լուծում). Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում:

Նկարը ցույց է տալիս, որ նստաշրջանի ազդեցությունը արտացոլում է 1- ի, 4624- ի (213) նիստը 5- ի, 5736- ի (272) նիստը լիարժեք նմուշի ընդհանուր միջին (SE) ճառագայթների ընդմիջումների զգալի բարձրացում, որը հաստատում է AMPH- ին զգայունության առաջացումը: Կուբիկի միտումը ցույց տվեց հարաբերական առավելագույնը 1, 3 եւ 5- ի նիստերում, 2- ի եւ 4- ի նիստերի վերաբերյալ dips, հատկապես 0- ի եւ 50 խմբերի համար: Նկարը նաեւ ցույց է տալիս, որ չնայած զգալի փոխազդեցության բացակայությանը, 25 խումբը դասընթացների ընթացքում աստիճանաբար ավելի մեծ տրամաչափի արձագանք է ցուցաբերել եւ տարբեր խմբերի կողմից 4- ի եւ 5- ի (9 եւ 22% -ով ավելի բարձր է, քան հաջորդ ամենաբարձր խումբը) նիստերի ժամանակ տարբերվում է: Նախատեսված համեմատությունները ցույց տվեցին, որ 50 խումբը զգալիորեն չի տարբերվում խմբերից 0 կամ 100- ից, t₍₁₇₅₎ <0.89, p > 0.40 առաջին կամ վերջին 1 մգ / կգ AMPH թեստային նստաշրջանի վրա:

Սուրճի ուսուցման ընթացքում արձագանքող քթի խանգարման վերահսկում

Երկու 5 Խմբի × 2 նստաշրջանը ՀՆԱ-ի քրոնիկական ճնշման ANCOVA- ները 0.5 մգ / կգ AMPH- ին զգայունացման ռեժիմից առաջ եւ հետո, ներառյալ քաղցկեղի քաղցկեղի ուսուցման ընթացքում քաղցկեղային վարժանքների ժամանակ, եւ CS- ի բացակայության դեպքում առանձին կովարացիաներում ոչ մի զգալի ազդեցություն չի հայտնաբերվել, F_{(1, 18)} <1.03, p > 0.31: Հետևաբար, վերապատրաստման ընթացքում արձագանքելու մոտեցումը չի միջնորդել խմբային տարբերություններին `0.5 մգ / կգ AMPH- ի նկատմամբ:

Երկու 5 Խմբի × 5 նստաշրջան ՀՆՈՔՍՈւՀ-ները 1 մգ / կգ-ի արագ արձագանքման ժամանակահատվածում, ընդհանուր քթի պոեսների հետ (CS ներկա, CS բացակայում), որպես առանձին կովարացիաներ չհանգեցրին կովարացիայի զգալի ազդեցությանը, F_{(4, 104)} <1.04, p > 0.38, և փոխադարձի հիմնական հիմնական ազդեցությունը, մինչ CS- ն բացակայում էր, F_{(1, 18)} = 3.32, p = 0.085.

Քննարկում

Այս ուսումնասիրության արդյունքները չեն հետեւողականորեն աջակցում այն ​​վարկածին, որ 50- ի խումբը ցույց է տալիս ավելի բարձր շարժական արձագանք, նիստերի ժամանակ մյուս խմբերի համեմատ: The 1 մգ / կգ AMPH տվյալները հաստատել են հայտնաբերման զգայունացման հետ, այլընտրանքային օրը դեղաչափերի ռեժիմի. Խմբերի խմբագրությունը ցույց տվեց 25 խմբում վերջին նստաշրջաններում զգայունության մեծացման միտում `առանց 50 խմբի նման ապացույցների: Ի հակադրություն, 0.5 մգ / կգ դոզայի արդյունքները ցույց տվեցին 50- ի խմբում ավելի զգայունության միտում, միեւնույն ժամանակ, խմբերի խցիկների արձագանքման զգալի ընդհանուր աճը հաստատող երկրորդին ընդդեմ առաջին 0.5 մգ / կգ AMPH դոզայի: Շնչառական ներարկումների անվերջ ազդեցությունը հաստատեց, որ սպասողական կամ ներարկման հետ կապված սթրեսը չի նպաստում AMPH- ի ազդեցությանը:

Կրծքի կեղեւի տվյալները կրկին բացահայտեցին մոտեցման ընդհանուր աճը, որը պատասխանատու էր ուսումնական դասընթացների ընթացքում, երբ CS ներկայացել էր, առանց համապատասխան աճի, երբ բացակայում էր CS- ն: Հետեւաբար, կենդանիները հայտնվեցին CS եւ CSR- ի միջեւ եղած կապը ձեռք բերելու համար: Խմբի տարբերությունները քթի պեսերի հաճախականության մեջ, երբ CS- ն ներկայումս համապատասխանում է համապատասխան գրաֆիկների շրջանակներում պարգեւատրման առաքման հաճախությանը, 75- ի եւ 100- ի խմբերով ցուցադրում են քթի պոզերի մեծ մասը, 50- ի խումբը, որոնք ցուցադրում են քթի պոզերի միջանկյալ համարները եւ խմբերը 0 եւ 25- ը ցուցադրում է քթի քաղվածքների մի քանիսը: Այս արդյունքները վկայում են այն մասին, որ ԿՀ-ն եկել է վերահսկելու մոտեցումը, որը համապատասխանում է վարձատրության ընդհանուր հավանականությանը: Թեեւ սպեկուլյատիվ է, հնարավոր 50- ի փորձի 2-ում 1- ով XSUMX- ով ներկայացված CS- ի հետ ստորին քիթը խթանող տեմպերի հնարավոր բացատրությունը կարող է լինել միջանկյալ միջակայքի կրճատումը, քանի որ միջանկյալ միջակայքային միջակայքերը (փորձ 1) կարծես թե խրախուսում են խթանող միտումներ, եւ դա կապված է DA- ի աճի շրջանառության հետ նախորդ cingulate, prelimbic եւ infralimbic cortices (Dalley et al., 2002): Հետեւաբար, 30 (եւ 2) փորձաշրջանի միջանկյալ միջակայքում 3% կրճատումը կարող է փոխել կորտիկային DA մակարդակները եւ նպաստել ավելի ընտրովի (այսինքն, առաջնորդվում է վարձատրության համեմատական ​​հաճախության) եւ խթանող (չսահմանափակված վարձատրվող հաճախությունների) մոտեցման 50- ի փորձով 2- ի փորձի ընթացքում պատասխանելիս 1- ի փորձով:

ANCOVA- ներում CS ներկայիս վիճակում քորոցային պոզերի համար զգալի կոորդինատիվ ազդեցությունների բացակայությունը ցույց է տալիս, որ մոտոհրաձգային ուսուցման ընթացքում մոտեցումը արձագանք չի ստացել տարբեր CS-sucrose գրաֆիկների ազդեցությունը AMPH- ին պատասխանների վրա: ՀՆԱ-ի քաղցկեղի արձագանքման ՀՆԱ-ի քաղցկեղի արձագանքման համար ՀՆԱ-ի բացակայության պայմանի համար Covariate- ի որոշակի նշանակալի ազդեցությունը 1 մգ / կգ AMPH- ին ցույց է տալիս, որ վաղաժամ թմրամիջոցների պատասխան չկատարելու միտումը բացատրեց AMPH- ի լոկոմոտիվային ազդեցությունների որոշակի փոփոխականության զգացմունքի նիստերի ընթացքում:

Միեւնույն ժամանակ, ապացույցները ենթադրում են, որ կոնդենսացիոն պատմության հետեւանքները կարող են առավել ակնհայտ լինել 0.5 AMPH- ով, քան 1 մգ / կգ AMPH- ով, եւ որ որեւէ այլ մանիպուլյացիայի բացակայության դեպքում զգայունություն առաջացնող արձանագրություն կարող է կանխարգելել կամ մատնանշել կանխատեսելի ազդեցության հետեւանքները sensitization- խթանող վարքագծային մանիպուլյացիա (այսինքն `քրոնիկական փոփոխական պարգեւ):

AMPH- ին վարվելակերպի զգայունությունը լաբորատորիայում ուժեղ ազդեցություն է: Այնուամենայնիվ, լաբորատորիայի սահմաններից դուրս, միայն այն փոքրաթիվ անձինք, որոնք խաղամոլ են խաղում, քրոնիկ կերպով ավելանում են պաթոլոգիական մակարդակներում: Չնայած զգայունության ռիսկը կապված է կախվածության (կամ թմրամիջոցների որոնման) ռիսկի հետ, հատկապես հոգեբանական խանգարումների համար (Vezina, 2004; Flagel եւ այլն, 2008), զգայունացման ռիսկի մի շարք գործոններ կարող են առաջացնել մեկին կախվածություն (օրինակ, Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow եւ այլն, 2012): Այնուամենայնիվ, հստակեցման համար խոցելիությունը կարող է հաղորդակցվել պատմության հետ, որպեսզի կանխատեսի անկանխատեսելի պարգեւի ազդեցությունը (այսինքն `50% CS-US ժամանակացույց) DA համակարգի ռեակցիաների վրա: Այս հնարավորությունը հետազոտելու համար, 3 փորձը կիրառեց նույն պրոցեդուրդը, ինչպես 2 փորձը, սակայն օգտագործեց Lewis լարվածությունը Sprague Dawley խառնուրդի առնետների փոխարեն:

Sprague Dawley առնետները ցուցադրում են DA տրանսպորտային միջոցների միջանկյալ մակարդակները, ցածր մակարդակներով, քան Wistar շերտով առնետները (Zamudio եւ այլն, 2005), սակայն ավելի բարձր մակարդակ, քան Վիստար-Կիոտայի առնետները («դեպրեսիվ» նման լարվածություն) միջուկի ականջի մեջ, ամիգդալա,Jiao et al., 2003): Այս պրոֆիլը Sprague Dawley առնետները կարող է միայն չափավոր զգայուն լինել DA գործառույթի բնապահպանական կամ դեղագործական մանիպուլյացիաներին: Ի հակադրություն, Lewis առնետները ցածր մակարդակի DA տրանսպորտային միջոցներ են, ինչպես նաեւ D2 եւ D3 DA ընկալիչները միջուկի accumbens եւ dorsal striatum համեմատ այլ շտամների (օրինակ, F344) (Flores et al., 1998) Այս ձևաբանական տարբերությունները կարող են նպաստել Լյուիս առնետների դիֆերենցիալ պատասխանին DA մանիպուլյացիաներին: Լյուիս առնետները նաև ցուցադրում են մի շարք ընդգծված պատասխաններ թմրամիջոցների փորձարարական մանիպուլյացիաների նկատմամբ ՝ համեմատած այլ շտամների հետ (օրինակ ՝ F344): Ամենակարևորը, Լյուիս առնետները ավելի մեծ զգայունություն են ցուցաբերում մետամֆետամինի նկատմամբ, որը բնութագրվում է ցածր արձագանքմամբ նախնական դոզաներին, բայց ավելի բարձր արձագանքմամբ հետագա դոզաներին (Քեմփ եւ այլն, 1994): Lewis առնետները նույնպես ցուցադրում են ավելի մեծ լոկոմոտիվների զգայունություն կոկաինի մի շարք դոզանների համար (Կոստեն եւ այլք, 1994; Haile եւ այլն, 2001): Հիմք ընդունելով այդ ազդեցության օրինակին, մենք մտածում էինք, որ Լյուիսի առնետները թույլ կտան մեզ հետաքննել, թե արդյոք sensitization- ի զգայունությունը ուժեղացնում է պայմանների ժամանակացույցի ազդեցությունը AMPH- ին հաջորդ պատասխանին:

Փորձ 3

Նյութեր եւ մեթոդներ

Մեթոդաբանությունը նույնն էր, ինչ 2- ի փորձարկումում, բացի Lewis առնետների օգտագործմամբ (200-225 գ, ժամանելուց հետո, Չարլզ գետի, Քվեբեկ, Կանադա):

Արդյունքներ

Մագը պահպանում է sucrose- ի պայմանների ժամանակ

A 5 Խմբի × 15 նիստը × 2 փուլ (CS ներկա, CS բացակայում) ANOVA քիթը pokes տվել է զգալի հիմնական հետեւանքները խմբի, F_{(4, 34)} = 6.12, p = 0.001, նիստ, F_{(14, 476)} = 3.42, p <0.001, և փուլ, F_{(1, 34)} = 20.83, p <0.001, ինչպես նաև նշանակալի եռակողմ փոխազդեցություն, F_{(56, 476)} = 1.56, p = 0.008. Պանելներ (A, B) Գծապատկեր 7 կազմեք խմբերի համապատասխանաբար քթի խոռոչի գնահատականները համապատասխանաբար ներկա և ՔՍ բացակայող փուլերի համար: Երկու վահանակների համեմատության արդյունքում պարզվում է, որ Փուլի հիմնական ազդեցությունն արտացոլում էր ավելի շատ քթի խոռոչի պատասխաններ, երբ CS- ն առկա էր և բացակայում էր: Հետևաբար, տրված պատասխանները զգալիորեն ավելի հաճախ են պատահել, քան նախահաս հասուն պատասխանները: Խմբի և նստաշրջանի հիմնական էֆեկտները հեշտությամբ չեն մեկնաբանվել ՝ բարձր կարգի փոխազդեցության պատճառով: Եռակողմ փոխազդեցությունն արտացոլում էր հինգ խմբերի համար միավորների միավորումը համեմատաբար կայուն ցածր մակարդակի վրա, երբ CS- ն բացակայում էր [Panel (B)], միավորների տարբերության հետ միասին, երբ CS- ն ներգրավված էր յուրաքանչյուր խմբի համար համեմատաբար դիսկրետ պրոֆիլների մեջ, որոնք զուգահեռ էին վարձատրության հաճախականության իրենց դասային կարգը զիջելով ամենաբարձրից (100 խմբի) ամենացածրից (25 խմբին) [Panel (A)]: Փոխգործակցության գծային ուղղությունը միայն նշանակալի էր, F_{(4, 34)} = 4.03, p = 0.009- ը, որն արտահայտում է քնի կանոնների ընդհանուր հետեւողական աճը 100 խմբի ժամանակաշրջանների ընթացքում, երբ CS- ն ներկա է եղել այս փուլում մյուս խմբերի նիստերի ընթացքում թրթռումների համեմատաբար անհետեւողական պրոֆիլի դեմ:

 

Նկար 7: Lewis առնետների խմբերում միջին (SE) մոտեցման արձագանքները (քիթը թաքցնում են) 15 պահածոների դասընթացների վերաբերյալn = 8 / խմբի) ենթարկված sucrose reward- ի (10% լուծում) 0, 25, 50, 75 կամ 100 փոփոխական ծրագրերի շրջանակներում. Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում: (A) Հաշիվներ, երբ CS- ն ներկա էր (5 ս 20 փորձարկում): (B) Հաշիվները, երբ CS- ն բացակայում էր (միջինը, 5 × 20 սմ, իսկ թեթեւ էր):

Ավտոմոբիլային արկղերի տարածում

A 5 Խմբի × 3 Session ANOVA- ն զիջեց հիմնական նիստի ելույթը, F_{(2, 70)} = 23.07, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(8, 70)} <1.47, p > 0.18: Միջին (SE) շարժողական շարժման միավորների կորի գծային նմուշը ի հայտ եկավ 1-ին, 1076 (74) նստաշրջանից մինչև 2, 644 (48) նստաշրջան, մինչև 3, 762 (59): 50 խմբի պլանային համեմատությունները 0 խմբի և 100 խմբի հետ սովորության առաջին և վերջնական նստաշրջանների ժամանակ 50 խմբի զգալիորեն ավելի քիչ ճառագայթների խզումներ են հայտնաբերել (M = 911; SE = 109) խմբից 0 (M = 1103; SE = 176) 1- ի սովորական նիստում, t₍₁₀₅₎ = 2.02, p <0.05, բայց ոչ մի տարբերություն 50 խմբի և 100 խմբի միջև (M = 1066; SE = 150), t₍₁₀₅₎ <1.20, p > 0.20, այս նստաշրջանում: 50 խումբը էապես չի տարբերվում ո՛չ 0 խմբից, և ո՛չ 100 խմբից ՝ վերջին սովորույթների նստաշրջանում, t₍₁₀₅₎ <0.93, p > 0.30: Հետևաբար, առանց թեստավորման առանցքային խմբերի առանց թմրամիջոցների շարժիչ շարժման միջին արձագանքը հետևողականորեն չի տարբերվում:

Թեստի նիստեր

Saline. A 5 Խմբի × 2 նստաշրջանի ANOVA- ի շարժիչային արձագանքները վերջնական սովորական նստաշրջանի եւ աղիքային թեստային նստաշրջանի վերաբերյալ տեղի ունեցան նստաշրջանի զգալի հիմնական ազդեցությունը, F_{(1, 35)} = 50.12, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68: Գծապատկեր 8 ցույց է տալիս խմբի միջին միավորները երկու նիստերի համար եւ նշում է, որ նստաշրջանի ազդեցությունը արտացոլում է սովորականից աղի փորձարկման զգալի անկում: Այսպիսով, ներարկման ստացումը մեկ se (օրինակ, ակնկալիք, սթրես) չի նպաստում լոկոմոտիվի արձագանքմանը:

 

Նկար 8: Lewis առնետների խմբերում միջին (SE) լոկոմոտիվի արձագանքը (90- ի վրա էլեկտրոնային զանգվածում ճառագայթների ընդհատումների քանակ) վերջին 3- ի թմրամիջոցների չտարածման վերջին նստաշրջաններում եւ շիլային ներարկման (ip, 1 մլ / կգ) հետո հաջորդ նիստում (n = 8 / խումբ) նախկինում ենթարկվում է 15, 10, 0, 25 կամ 50% փոփոխական ծրագրերով առաքված sucrose reward (75% լուծում). Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում:

0.5 մգ / կգ AMPH- ի ազդեցությունը.

Նախնական ներարկման տեղաշարժը. A 5 խումբը × 2 նստաշրջանի ANOVA նախնական ներարկման տեղաշարժը տվել է զգալի հիմնական ազդեցություն նիստի, F_{(1, 35)} = 15.04, p <0.001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <1.19, p > 0.33 Պլանավորված համեմատությունները ոչ մի թեստային նիստում 50 և 0 խմբի կամ 100 խմբի միջև էական տարբերություն չեն գտել, t₍₇₀₎ <0.99, p > 0.30: Ուստի նախնական ներարկման շարժման բազային տարբերությունները հաշվի չեն առել 0.5 մգ / կգ AMPH- ի շարժողական պատասխանի խմբային տարբերությունները: Առաջին և երկրորդ (հետսենսիտիզմային) 0.5 մգ / կգ նստաշրջանների համար նախնական ներարկման փուլի միջին (SE) ճառագայթների ընդմիջումները կազմել են 325 (25) և 473 (36):

Հետո ներարկման տեղաշարժը. A 5 Խումբ 2 Session ANOVA քրոնիկ 0.5 մգ / կգ AMPH- ից առաջ եւ հետո առաքված 1 մգ / կգ դոզոմոտիվների արձագանքից ANOVA- ն հանգեցրեց նիստի գլխավոր ազդեցությունը, F_{(1, 34)} = 87.44, p <0.0001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 34)} <0.94, p > 0.45: Գծապատկեր 9 պլանավորում են յուրաքանչյուր խմբի եւ նստաշրջանի միջին լոկոմոտիվի միավորները եւ ցույց են տալիս, որ նստաշրջանի ազդեցությունը արտացոլում է երկրորդ 0.5 մգ / կգ դոզան ավելացող ընդհանուր արձագանքը, որը համապատասխանում է sensitization- ին: Նկարը նաեւ ցույց է տալիս, որ խմբերը շատ նման են 1 նիստին, սակայն 50- ի այդ խումբը ավելի շատ լոկոմոտիվային ակտիվություն է ցուցաբերել, քան մյուս խմբերի նիստը 2- ում: Նախատեսված համեմատությունները, ըստ առաջին 0.5 մգ / կգ դոզայի, չնչին տարբերություն են գտել 50 խմբի եւ 0 խմբի կամ 100 խմբի միջեւ, t₍₃₅₎ <1.28, p > 0.20: Այնուամենայնիվ, 50-րդ խումբը զգալիորեն ավելի մեծ շարժիչային արձագանք է ցուցաբերել երկրորդ 0.5 մգ / կգ դոզայի նկատմամբ, քան 0 խմբի t₍₃₅₎ = 4.32, p <0.001, կամ խումբ 100, t₍₃₅₎ = 2.24, p <0.05:

 

Նկար 9: 90- ի նստվածքների առանձին նիստերում մինչեւ դամֆետամինի (0.5 մգ / կգ) 5-նստաշրջանի զգայունացման կարգի (1.0 մգ / կգ) առաջ եւ հետո XNUMX մգ / կգ d-amfetamine- ի միջին (SE) շարժիչային արձագանքման (ճառագայթների ընդմիջումների քանակ `XNUMX րոպեում էլեկտրոնային զանգվածում) մեկ նստաշրջանի համար) Lewis առնետների խմբերի (n = 8 / խումբ) նախկինում ենթարկվում է 15, 10, 0, 25 կամ 50% փոփոխական ծրագրերով առաքված sucrose reward (75% լուծում). Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում: *p Նախատեսված համեմատության հիման վրա `0.05 խմբի և 50 խմբի, ինչպես նաև 0 խմբի միջև տարբերության համար <100:

1 մգ / կգ AMPH- ի ազդեցությունը.

Նախնական ներարկման տեղաշարժը. A 5 Խմբի × 5 Session ANOVA- ն 30-min- ի կանխարգելման միավորները զգայունացման նստաշրջանների համար հանգեցրեց նիստի գլխավոր ազդեցությունը, F_{(4, 140)} = 4.10, p = 0.004, եւ որեւէ այլ նշանակալի ազդեցություն, F_{(4, 35)} = 1.25, p > 0.31: Պլանային համեմատությունների արդյունքում պարզվեց, որ նախնական ներարկման փուլում (M; SE) փնջի ճեղքերը զգալիորեն ցածր են 50 խմբի (395; 62) խմբում, քան 100 խմբի (508; 62), t₍₁₇₅₎ = 2.58, p <0.01, բայց ոչ 0 խումբ, t₍₁₇₅₎ <1.83, p > 0.10, 1 մգ / կգ AMPH նստաշրջանի վրա. 1. Վերջնական 1 մգ / կգ AMPH նստաշրջանում, պլանային համեմատությունները նաև պարզել են, որ 50-րդ խմբում նախնական ներարկումով շարժումը (378; 60) զգալիորեն ցածր է, քան 100 խմբի (650; 75) ), t₍₁₇₅₎ = 6.17, p <0.001, բայց ոչ 0 խմբում, t₍₁₇₅₎ <1.84, p > 0.10 Քանի որ այս խմբային տարբերությունների ուղղությունը (վերահսկման խումբ = խումբ 50) հակառակ էր վարկածային օրինաչափությանը, ներարկումից հետո տեղաշարժի խմբային տարբերությունները, որոնք համահունչ են վարկածին, չեն կարող վերագրվել նախաներարկումային ելակետային տարբերություններին: 1-ից 5-րդ նստաշրջանների նախնական ներարկման փուլում փնջի միջին (SE) ընդմիջումները եղել են `442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37):

Հետո ներարկման տեղաշարժը. A 5 Խմբի × 5 Sessions ANOVA- ն 1 մգ / կգ դեղաչափերի արձագանքների պատասխանը ստացավ զգալի հիմնական արդյունք, F_{(4, 140)} = 6.15, p <0.001, և ոչ մի այլ էական ազդեցություն, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68 Բազմակողմանի միտումների վերլուծությունը ցույց է տվել զգալի գծային միտում, F_{(1, 35)} = 9.34, p = 0.004 եւ խորանարդ միտում, F_{(1, 35)} = 5.08, p = 0.031, վերջին արդյունքը, որը ցույց է տալիս հարաբերական առավելագույնը 3- ի եւ 5- ի նիստերում: Նկար 10 սցենարները, եւ ցույց են տալիս, որ չնայած ANOVA- ում զգալի փոխազդեցության բացակայությանը, 50- ի խումբը զգալիորեն ավելի մեծ տեղաշարժ է ցուցաբերել, քան մյուս չորս խմբերը `ի պատասխան վերջնական 1 մգ / կգ դոզայի: Համապատասխանաբար, պլանավորված համեմատությունները ցույց տվեցին 5- ի խմբում զգալիորեն ավելի մեծ միավորներ, քան 50- ում, քան մյուս բոլոր խմբերը, t₍₃₅₎ > 3.68, p <0.001:

 

Նկար 10: 90 շաբաթական նստաշրջաններում Lewis առնետների խմբերում միջին (SE) շարժիչային արձագանք (1 րոպեում էլեկտրոնային զանգվածում ճառագայթների ընդհատումների քանակ) 5 մգ / կգ դ-ամֆետամին (ip)n = 8 / խումբ) նախկինում ենթարկվում է 15, 10, 0, 25 կամ 50% փոփոխական ծրագրերով առաքված sucrose reward (75% լուծում). Պայմանավորված խթանը լույս էր (120 ս): Խումբ 0- ն ստացավ նույն քանակությամբ պարգեւներ, որպես 100 խումբ, պայմանավորված խթանների բացակայության պայմաններում: *p Նախատեսված համեմատության հիման վրա `0.05 խմբի և 50 խմբի, ինչպես նաև 0 խմբի միջև տարբերության համար <100:

Սուրճի ուսուցման ընթացքում արձագանքող քթի խանգարման վերահսկում

Երկու 5 Խմբի × 2 նստաշրջանը ՀՆԱ-ի քրոնիկական ճնշման ANCOVA- ները 0.5 մգ / կգ AMPH- ին զգայունացման ռեժիմից առաջ եւ հետո, ներառյալ քաղցկեղի քաղցկեղի ուսուցման ընթացքում քաղցկեղային վարժանքների ժամանակ, եւ CS- ի բացակայության դեպքում առանձին կովարացիաներում ոչ մի զգալի ազդեցություն չի հայտնաբերվել, F_{(1, 32)} <0.44 p > 0.51 Երկու 5-րդ խմբի 5-րդ նստաշրջանի ANCOVA- ն 1 մգ / կգ AMPH- ին շարժիչային արձագանքի միջոցով `քթի ընդհանուր ծակոցներով զգայունացման նստաշրջանների ընթացքում (առկա է CS, բացակայում է CS)` որպես առանձին համափոփոխ փոխարժեքներ, չի ունեցել փոխարժեքի էական ազդեցություն, մինչ CS- ն առկա էր կամ բացակայում էր, F_{(1, 33)} <0.14, p > 0.71 Հետևաբար, առանց դեղորայքի մոտեցման արձագանքը հաշվի չի առել AMPH- ի կամ դոզայի շարժողական պատասխանների խմբային տարբերությունները:

Քննարկում

Սենսիտիզացիան զարգացավ `կրկնվող 1.0 մգ / կգ ամֆետամինի ազդեցության արդյունքում: Բնակության սովորության և աղի վերաբերյալ տվյալները հաստատում են, որ այս ազդեցությունը չի պայմանավորված եղել ներարկմանը նախորդող տարբերություններով, սպասողականությամբ կամ սթրեսի հետ կապված պատասխաններով: ANCOVA- ները, որոնք ունեն քթի խոռոչներ, հաստատում են, որ այդ հետևանքները չեն եղել թմրանյութերից զերծ մոտեցման պահվածքի պատճառով: Քթի խոռոչի տվյալներն իրենք ցույց տվեցին, որ խմբերը ձեռք են բերել կապ CS- ի և սախարոզայի պարգևատրման հեռանկարի հետ: Դասընթացի ավարտին արձագանքող խմբերի քթի խոռոչի մակարդակի մակարդակը համապատասխանում է պարգևատրման ընդհանուր հաճախականությանը ՝ տարբեր գրաֆիկներով ամենաբարձրից (խումբ 100) մինչև ամենացածր (խումբ 0), ինչպես դա արվեց փորձի 2-ում: Համեմատաբար ցածր ընդհանուր միջին քթի խոռոչի մակարդակը համեմատած 1-ին և 2-րդ փորձերի հետ կարող է արտացոլել ավելի ընտրողական մոտեցում ՝ պատասխանելով Լյուիսի առնետների պարգևատրման նշաններին (Կոստեն եւ այլք, 2007).

The 0.5 մգ / կգ դոզայի տվյալները ցույց են տվել, որ Lewis առնետների մեջ AMPH- ի առաջին շարժիչային արձագանքը (Նկար 9) որոշ չափով ճնշվել էր Սպարտա Դոուլի առնետների համեմատ (փորձ 2, Նկար 5), սակայն Lewis- ի առնետների երկրորդ դեղաչափի արձագանքման ընթացքում ներգրավված խմբի աճը զգալի էր (0.5- ի առաջին 5 մգ / կգ դոզան), 50- ի նիստի AMPH- ի ռեժիմից հետո Հատկանշական է, 25- ի խումբը ցուցադրեց ավելի մեծ տրամաչափի արձագանք քան 0.5 խմբի երկրորդ խումբը (այսինքն `հետսենսիսիզացիան) 25 մգ / կգ AMPH դոզան եւ ավելի մեծ շարժիչային արձագանք, քան մյուս բոլոր խմբերը, ներառյալ խմբի 1- ը, վերջնական XNUMX մգ / կգ AMPH դոզան (վերջնական սենսացիոնացման նիստ) .

Փորձարկումների խմբային աղյուսակի ամփոփ վերլուծություն

Սենսիտիզացիայի խմբի տարբերությունների հավաստիությունը որոշելու համար ոչ պարամետրային վերլուծությունը գնահատել է միջին շարժիչային ռեակցիայի խմբի եւ աստիճանի միջեւ երկրորդ (հետխորհրդային AMPH) 0.5 մգ / կգ դոզան եւ վերջնական 1.0 մգ / կգ AMPH- ի դոզան 3 փորձարկումներից: Վերլուծությունը զգալի ազդեցություն է թողել, φ = 0.986, p = 0.025- ը, արտացոլելով այն փաստը, որ 50 խումբը նախ եւ առաջ համեմատում է առաջինը: 50- ի վերին աստիճանը, համեմատած մյուս բոլոր խմբերի հետ, երկրորդ (հետմրոնիկ AMPH) 0.5 մգ / կգ դոզան արձագանքելիս պատկերված է 5 (փորձ 2) եւ Նկար 9 (փորձ 3): 50 խմբակի վերադաս կոչումը համեմատած մյուս խմբերի հետ `վերջնական 1.0 մգ / կգ դոզան արձագանքելու համար պատկերված է նկարում 2 (փորձ 1) եւ Նկար 10 (փորձ 3): Այս օրինակին միակ բացառությունն այն էր, որ 1.0- ում փորձարկվել է Sprague-Dawley առնետների վերջնական 2 մգ / կգ դոզան:

Ընդհանուր քննարկում

Ներկայիս փորձարկումները փորձարկեցին այն վարկածը, որ քրոնիկական ազդեցությունը գանձրալի նման պարգեւի ժամանակացույցի վրա կարող է զգայուն ուղեղի ուղիղ ուղիներն ավելի շատ նմանատիպ քրոնիկ ազդեցություն ունենալ չարաշահման թմրանյութերի վրա: Այսպիսի ազդեցության մասին ապացույցը կարող է ենթադրել, որ նյարդապլաստտիզմը, նույն տեսակով, նպաստում է թմրամոլությանը, կարող է առաջացնել խրոնիկ ազդեցություն `անկանխատեսելի պարգեւատրման ժամանակացույցով: Թմրամոլության վերաբերյալ գրականությանը համապատասխան, 0.5- ին եւ 1.0 մգ / կգ-ով AMOM- ի ինդեքսավորված DA համակարգի ռեակցիայով շարժիչի արձագանքը, ավելի մեծ տեղաշարժի դեպքում, գործնականորեն որոշելու sensitization- ն (տես. Robinson եւ Berridge, 1993; Պիրսը եւ Կալիվասը, 1997; Vanderschuren եւ Kalivas, 2000).

Ընդհանուր առմամբ, արդյունքները համապատասխանում են մեր վարկածին: Այնուամենայնիվ, նրանք նշում են նաեւ ընթացիկ գործոնների պատճառով փորձարարական հետեւանքների զգալի փոփոխականությունը: Առաձգականության ժամանակացույցի ազդեցությունները համեստ են, սակայն հետեւողական են, քանի որ 50- ի խումբը ավելի մեծ արձագանք է ցույց տալիս, քան մյուս չորս խմբերին, այնպես էլ հինգ դոզա-ռեժիմից հետո երկուսի համար: Չնայած ընդհանուր առմամբ F-վազմականության վերլուծություններում խմբային ազդեցությունների արժեքները հաճախ աննշան էին, հիմնական խմբային տարբերությունները հաստատվեցին զույգ պլանավորված համեմատություններով: Այս առումով պետք է նշել, որ «Ներկայիս մտածելակերպն այն է, որ ընդհանուր նշանակությունը [ F ANOVA- ում] անհրաժեշտ չէ: Առաջին հերթին, ընդհանուր թեստի փորձարկված եւ բազմակի համեմատության փորձարկումների հիփոթեքները բավականին տարբեր են, ուժի բոլորովին տարբեր մակարդակներով: Օրինակ, ընդհանուր առմամբ F ըստ էության, խմբերի միջեւ բաշխում տարբեր խմբերի ազատության աստիճանի տարբերություններ: Սա ընդհանուր ազդեցություն է թողնում F այն իրավիճակում, երբ մի քանի խմբի միջոցները հավասար են միմյանց, բայց տարբերվում են այլ բառերից »(Howell, 1992, p. 338): Սա հենց այն իրավիճակն է, որը կիրառվում է ներկա փորձերի մեջ, որտեղ 50 խումբը տարբերվում էր 0 խմբից եւ խմբի 100- ի վերահսկողությունից, սակայն այս հսկիչ խմբերի միջեւ տարբերություն չի կանխատեսվում խմբի 25- ի կամ խմբի 75- ի համար:

Քթի խոռոչի տվյալները հաստատել են, որ յուրաքանչյուր փորձի արդյունքում կենդանիները ձեռք են բերել CS- ի եւ սաքսոֆի պարգեւի հեռանկարը: Տարբեր խմբերի համար քրոնիկ խանգարումների հաճախականության եւ համապատասխան դասընթացների ժամանակ վարձատրության ընդհանուր հաճախականության համապատասխանությունը ցույց է տալիս, որ sucrose պարգեւի միջին փոխարժեքը ղեկավարում է թմրամիջոցների անվճար մոտեցումը: Այնուամենայնիվ, ANCOVA- ում AMPH- ի խմբի հետ կապված շարժիչային արձագանքների նկատմամբ քթի պակասի միջամտության բացակայությունը ցույց է տվել, որ առանձին գործընթացները ենթարկվում են երկու վարքագծի:

Որոշ դեպքերում, պայմանների ժամանակացույցի ազդեցությունը ակնհայտ էր ի պատասխան առաջին ԱՄՖ դեղաչափի. այլ դեպքերում այն ​​առաջացել է միայն կրկնվող դեղաչափերից հետո: Խմբի տարբերությունները առաջին ԱՄՀ-ի դոզոմի շարժիչի արձագանքում ենթադրում են, որ խաղային նմանատիպ պարգեւատրման ժամանակացույցերի ազդեցությունը ինքնին բավարար է դարձնում sensitization- ը: Բազմակի AMPH դոզաններից հետո խմբի տարբերությունները ցույց են տալիս ավելի նուրբ ազդեցություն, որը կարող է բնութագրվել որպես «զգայունություն», որը միայն արտահայտվում է, երբ զուգակցվում է հիմնական սենսացիանող նյութի (այսինքն `ամֆետամին) շարունակական ազդեցության հետ:

Տարբեր փորձերը ցույց են տալիս, որ փորձի միջեւ ընկած ժամանակահատվածում ավելի երկար միջամտություն եւ AMPH- ի առաջնային մարտահրավերը կարող են առավելագույնի հասցնել հնարավոր բուժման բուժման բնորոշ ազդեցությունը: Սա, իր հերթին, ենթադրում է, որ պայմանավորված վարձատրության ազդեցությունը կարող է ժամանակի ընթացքում ինկուբացնել, մի երեւույթ, որը նույնպես երեւում է խթանիչ sensitization (Grimm եւ այլն, 2006): Ամֆետամինի երկու դեղաչափերի արձագանքման ձեւը ցույց է տալիս, որ 0.5 մգ / կգ դոզան կարող է ավելի արդյունավետ լինել, պայմանավորված պատմության հետեւանքները բացահայտելու համար: Սա իր հերթին ենթադրում է, որ ընթացիկ վերապատրաստման արձանագրության տակ օդափոխության հետեւանքները որոշ չափով նուրբ են եւ կարող են քողարկվել AMPH- ի չափաքանակների եւ առաձգականության պայմաններում դե Նովո sensitization.

3- ի փորձարկումում, 0.5 մգ / կգ դոզանների եւ 50- ում առաջադիմության առաջացման բիֆազային օրինակները համընկնում են Lewis առնետների սպասված պրոֆիլին `ի պատասխան մետամֆետամինի (Քեմփ եւ այլն, 1994): Սա նպաստում է առկա արդյունքների վավերականությանը եւ առաջարկում է համընկնում այն ​​գործոնների միջեւ, որոնք թույլ են տալիս խոցելիությունը հոգեբանական խթանման եւ պարգեւատրման խաղերի նման գրաֆիկների միջեւ:

Փորձերի ընթացքում 50- ի խմբային հետախուզման լոկոմոտիվային արձագանքը ընդհանուր առմամբ գերազանցում է մյուս խմբերի, տարբեր չափաբաժիններով ամֆետամինի եւ կենդանիների տարբեր շտամների: Այնուամենայնիվ, բարձր ներսում խմբային փոփոխականության եւ համեստ խմբի միջեւ ազդեցության չափերը ցույց են տալիս, որ ԴԱ համակարգի այլ ակտիվների համար դեր են խաղում amphetamine- ը `պայմանավորված sucrose պարգեւի տարբեր ժամանակացույցների ազդեցության տակ: Չնայած դե նեյրոնների արձագանքները ազդարարելու ազդանշանները կարող են ապահովել մոլախաղերի կոշտ մոդել (Fiorillo եւ այլն, 2003), ինչպես բոլոր մոդելները, տեղեկատվության կորուստ կա հանուն անհեթեթության, այսինքն, առանցքային գործընթացի ցուցադրելու համար: Արդյունքում, բնօրինակի Fiorillo- ի եւ այլնի կողմից CS-US- ի պայմաններում ազդեցության օրինակ: ուսումնասիրությունը լիովին չի ամփոփում ամֆետամինային շարժիչային արձագանքին: Մոդելի հետագա մշակումները կոչված են լիարժեք կերպով գրավել այն դերերը, որոնց վրա ազդում է DA համակարգի գործառույթը:

Հաշվի առնելով, որ այս սերիաների փորձերը բերում են ժամանակավոր աջակցություն այն վարկածի վրա, որ խրոնիկական դրսեւորումը խաղադրույքների նման գրաֆիկների ժամանակահատվածում խթանում է ուղեղի DA համակարգի ռեակցիաները `հոգեբանական խթան հանդիսացող մարտահրավերներին: Որպես այդպիսին նրանք տարածում են արդյունքները Singer եւ այլն: (2012) որոնք ցույց են տվել, որ համեմատական ​​ժամանակացույցի հետ կապված, օպերանտ պարադիգմում փոփոխական ուժեղացման ժամանակացույցի նախապես ազդեցությունը բարձրացնում է ամֆետամինային հաջորդական շարժիչային արձագանքը: Ավելի կոնկրետ, ներկա հանգամանքները մատնանշում են պարգեւավճարների անորոշությունը, որպես փոփոխական պարգեւի հետեւանքների հիմքում ընկած կարեւոր գործոն: Operant paradigm- ում ազդեցությունների մեծությունը զգալիորեն ավելի մեծ էր, քան ներկա փորձերի մեջ առկա ազդեցությունները: Դա կարող է արտացոլել ավելի մեծ քրոնիկ ազդեցություն խաղային նմանատիպ գործունեության նկատմամբ (55 vs. 15 օր); այն կարող է արտացոլել օպերատիվ արձագանքման պահանջը, պարգեւը (այսինքն `գործակալության դերը) փոխելու համար, քան պասիվ ազդեցություն, ինչպես ներկա ուսումնասիրության մեջ: Այս պարադիգմում ուսուցման տեւողության ավելացումը կօգնի այդ հարցերը լուծել:

Տարբեր պարգեւատրումների եւ ուժեղացման ժամանակացույցերի վավերությունը որպես դիզայնի մոդել չի կարող հավաքվել այդ փորձարկումներից: Ապագա հետազոտությունները, որոնք ուսումնասիրում են կոնդիցիոներական պատմության ազդեցությունը կրծող խաղային խնդիրների մեջ ռիսկի գործողության վարվելակերպի վրա, կարող են անդրադառնալ այս հարցին: Նմանապես, այստեղ հայտնաբերված վարքագծային սենսիտիզացիայի համապատասխանությունը եւ պաթոլոգիական խաղողի մեջ հայտնաբերված ամֆետամինային բարձր ճառագայթային պատասխանը պետք է սպասեն հետագա հետաքննությանը (Boileau et al., 2013): Միկրո-դիալիզը կարող է անդրադառնալ այս հարցին, եւ մարդկային տվյալների վրա հիմնված կանխատեսումը կլինի այն, որ 50- ի «խաղային ֆենոտիպի» խմբում ավելի մեծ DA թողարկումը կլիներ առավել հստակորեն դիտարկված դորալային (sensorimotor) ստրիատում, քան վրացական (limbic) ստրիատում . 50% փոփոխական CS + վաստակելը այս մյուս պարադիգմների պարգեւատրման ազդեցությունը կպաշտպանի իր օգտակարությունը որպես PG- ի փայլուն փորձարարական մոդել:

Մինչդեռ խաղերի որոշ ձևեր ակնհայտորեն ենթադրում են գործիքային պատասխան (օրինակ ՝ խաղային ավտոմատներ), խաղերի այլ ձևերում (օրինակ ՝ վիճակախաղ) գործողության (տոմս գնելու, այսինքն ՝ խաղադրույքի տեղադրման), պարգևատրման ազդանշանների (այսինքն , վիճակախաղի համարներ) և պարգևը (շահող համարը և դրամական վճարը) շատ ավելի ցրված է: Այնուամենայնիվ, CS- ԱՄՆ ընդմիջման ընթացքում DA- ի ակտիվացումը կարող է լավ առաջանալ: Սա կարող է բացատրել, թե ինչու, երբ «շահող համարը» հայտարարվում է, ուշադրություն է ճռվում, երբ յուրաքանչյուր վիճակախաղի գնդակը հաջորդաբար ընկնում է `հաղթող համարի թվանշանների հատուկ հաջորդականությունը կազմելու համար: Չնայած որոշակի թվանշանի առաջացման հավանականությունը մաթեմատիկորեն սահմանված է, յուրաքանչյուր վիճակախաղի գնդակի արդյունքը երկուական է. Հիթ (համապատասխանում է խաղացողի համարին) կամ վրիպում (չի համապատասխանում խաղացողի համարին) և տվյալ դատավարության արդյունքն անհայտ է: Նման սցենարը կարող է ավելի լավ բնութագրել սույն փորձերի 50-րդ խմբի փորձը, երբ պարգևատրումը տրամադրվում էր ոչ պայմանականորեն, բայց նաև անկանխատեսելի, իսկ ՔՊ-ն ուղղակի մատնանշում էր պարգևատրման հնարավորությունը ՝ չբացահայտելով, թե արդյոք դա տեղի է ունենալու տվյալ փորձարկումում: Ինքնագործող ապարատներն ավելի ուժեղ են կապված PG- ի հետ, քան վիճակախաղի տոմսերը (Cox եւ այլն, 2000; Bakken et al., 2009), որը կարեւոր դեր է խաղում գործիքների գործոնների համար (եւ immediacy), այս բնակչության համար խաղային խաղերի մրցակցային կողմերումLoba et al., 2001): Այնուամենայնիվ, ներկա փորձարկումներում մոդելավորվող Պավլյանյան գործընթացը (CS + անորոշ պարգեւ), կարծես, անհրաժեշտ է, եթե դավաճանության փորձի բավարար տարրը չէ:

Հստակ գործիքային պահանջի բացակայության հետ մեկտեղ, մի շարք այլ նախագծային հատկություններ կարող են նպաստել փորձարարական ազդեցությունների համեմատաբար համեստ եւ փոփոխական օրինակին: Խմբերը տարբերվում էին ընդհանուր առմամբ սաքսոզի ազդեցությամբ, ինչպես նաեւ CS եւ sucrose պարգեւի միջեւ եղած անհաջողություններով: Թեեւ դա կարող էր նպաստել միջանձնային փոփոխականությանը, այն չի կարող հեշտությամբ բացատրել, թե ինչու են ամենամեծ sucrose- ի ազդեցության կենդանիները (խումբ 100) ավելի քիչ sensitization, քան 50 խումբը: Բացի այդ, խումբը 0- ը ոչ մի խթան չի ստացել, նախքան ամեն փորձի սաքսոզի ազդեցությունը: Չնայած նրան, որ դա խոչընդոտում էր վարձատրության ակնկալիքին, նա չի վերահսկել խրախուսանքի ներկայությունը պարգեւավճարների առաջ, որը գոյություն է ունեցել բոլոր մյուս խմբերի համար: Այս խնդիրը լուծելու համար ապագա հետազոտությունները պետք է ներառեն այնպիսի պայման, որտեղ կենդանիները ստանում են վարձատրություն յուրաքանչյուր փորձի վրա, հետեւաբար, չեզոք խթանման պատահական ազդեցության դեպքում (այսինքն, որի ներկայությունը չի ազդում պարգեւի ներուժի վրա):

Դիզայնի մեկ այլ սահմանափակումն այնպիսին է, որ կարող է ազդել վերապատրաստման ժամանակացույցի ազդեցության վրա: Անորոշության առկայության դեպքում կենդանիները կարող են զարգացնել սնահավատական ​​վարքագիծները, որոնք նախատեսված են հստակ վերահսկողության եւ նվազեցնելու անորոշություն-իջեցված DA ակտիվացումը (տես. Հարրիս եւ այլք, 2013): Հետեւաբար հնարավոր է, որ փորձարարական դիզայնի անվերահսկելի ասպեկտները հնարավորություն են տալիս կենդանիներին փոխհատուցել ժամանակացույցի ազդեցությունը: Նման ազդեցությունը կարող է նպաստել Քեմբրիջի քաղցկեղի դասընթացին հաջորդող 50 խմբի մեջ ամֆետամինին համեմատաբար համեստ եւ փոփոխական պատասխանին: Ապագա հետազոտությունները պետք է արձագանքեն ինքնաբուխ վարվելակերպին, բացի քթի պատյանից, դասընթացների ժամանակ, փորձելու համար այս հնարավորությունը եւ դրա համար պետք է վերահսկել վիճակագրականորեն: Քանի որ այսպիսի վարքագիծը ենթադրվում է հակազդել կամ խարխլել ժամանակացույցի անորոշության հետեւանքները, 50- ում ամպետամինային շարժիչային արձագանքը պետք է ուժեղացվի, երբ այն վերահսկվում է (ընթացակարգային կամ վիճակագրական): Հետեւաբար, ներկայիս (անվերահսկելի) դիզայնը ապահովում է 50% CS + պարգեւի ազդեցությունը պահպանողական փորձարկում `ամֆետամինային սենսիտիզացման վրա:

Արտաքին վավերականության առումով, տղամարդկանց առնետների օգտագործումը նաեւ սահմանափակում է արդյունքների ընդհանրությունը: Հստակ «պատժի» պայմանի բացակայությունը նույնպես տարբերվում է խաղային խաղերից, որտեղ մեծ դրամական վնասներ են տարածված եւ կարեւոր մոտիվական ազդեցություններ են գործում (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh եւ Khan, 2012): Պարգեւը կուտակելու ունակությունը նույնպես բացակայում է ներկայիս պարադիգմից եւ կուտակային խաղերի մեջ կուտակված խաղադրույքների արդյունքում հայտնաբերվել է մարդկանց հետ շփվելով DA- ի մանիպուլյացիաների հետTremblay et al., 2011; Smart եւ այլն, 2013): Նմանապես, jackpot- ի հնարավորությունը ներկայիս մոդելի եւ փաստացի խաղերի միջեւ կարեւոր տարբերություն է:

Չնայած այս սահմանափակումներին, ներկա արդյունքները ցույց են տալիս, որ CS + մրցանակը 50% փոփոխական կարող է ներգրավել DA շղթայական ուղիների վրա, որոնք կապված են մոլախաղերի ամրապնդման հետեւանքների (Fiorillo եւ այլն, 2003; Anselme, 2013): Այս խաղային նմանատիպ ժամանակացույցից հետո AMPH- ին պատասխանի խաչաձեւ սենսիտիզացիան համապատասխանում է ԴՄ-ի առանցքային դերի խաղային եւ հոգեբանական դեղերի ազդեցություններին (Zack եւ Poulos, 2009), եւ տարածում է ավելի վաղ հետազոտությունները, ԱՄՖ-ի կողմից արկածախնդրության խթանման համար, պաթոլոգիական խաղասպանների մեջ (Zack եւ Poulos, 2004): Ներկայացված արդյունքները նաեւ անուղղակիորեն ենթադրում են, որ AMPH- ի համեստ չափաքանակները, որոնք չեն առաջացնում վերեւից-ֆիզիոլոգիական DA արձակելը, կարող են ավելի լավ մոդելի ուղեղի գործունեությունը արձագանքել արձագանքման ժամանակահատվածի ազդանշանների (այսինքն, խաղերի ընթացքում), քան բարձր (այսինքն, binge- ի նման) դեղամիջոցների դոզանները (տես. Vanderschuren եւ Pierce, 2010): Ուղղակի աջակցությունը այս նամակագրության համար կարելի է ստանալ DA արձագանքը գնահատելիս պատասխանելով 50% փոփոխական CS-US ժամանակացույցի եւ AMPH- ի տարբեր դոզանների միջոցով միկրոդալիզ:

Փորձարարական տեսանկյունից, ներկա Պավլովյան մոդելը եւ փոփոխական ուժեղացման նախորդ օպերացիոն մոդելը երկուսն էլ հայտնագործում են մարդկային պաթոլոգիական խաղողի նման հիշող ֆենոտիպ: Որպես այդպիսին, նրանք ապահովում են արժեքավոր լրացումներ կրծող խաղային խնդիրների համար, որոնց մոդելը դահուկային վարք (որպես կախյալ միջոց), սակայն մինչ այժմ, աշխատում է միայն առողջ կենդանիներ, համարժեք մարդկային սոցիալական խաղացողների համարժեք: Գրականության հիման վրա կենդանիները, որոնք քրոնիկ կերպով ենթարկվում են փոփոխական պարգեւի, կարող են տարբերվել այդ խնդիրների վրա, մասնավորապես DA-ergic drugs- ի: Սնուցող խաղարկային ֆենոտիպի համադրումը խաղային խնդիրների հետ կարող է թույլ տալ PG- ի բուժման համար դեղերի համակարգային զարգացում, ինչը կարող է միայն առողջ կենդանիներին միայնակ մնալ: Փորձարարական դիզայնի եւ վերապատրաստման ռեժիմում հետագա վերանայումը, ինչպես նկարագրված է, պետք է բարելավվի այս պարադիգմում պատրաստված կենդանիների եւ փաստացի պաթոլոգիական խաղասերների համապատասխանությունը:

Կլինիկական-սոցիոլոգիական տեսանկյունից գտնում է, որ 50% փոփոխական CS + պարգեւատրման ազդեցությունը, որը սերտորեն համապատասխանում է վարձատրության գրաֆիկին առեւտրային ավտոմատում (Tremblay et al., 2011), փոփոխությունները ուղեղի DA համակարգը հավաստի եւ կայուն ձեւերով ենթադրում է, որ որոշ դեպքերում խաղային գործունեություն, ինչպես օրինակ, չարաշահման թմրանյութերը, կարող են լինել «պաթոգեն», որը կարող է կախվածություն առաջացնել: Այնուամենայնիվ, համեստ ազդեցության չափը եւ բարձր փոփոխականությունը, ի պատասխան 50% CS + պարգեւի, ենթադրում են, որ նման թմրամիջոցների չարաշահման թմրամիջոցների նման խաղադրույքների տենդենցը կախվածությունը կախված է կախվածությունից, մեծապես կախված է խաղացողի նախընտրած ռիսկի պրոֆիլից: Այնուամենայնիվ, խիստ ռիսկի ենթարկելու անհատներին հնարավոր վնասակար խաղերի ազդեցությունը կանխելու համար տրամաբանական է, որ օգտագործումը կանխելու եւ չարաշահման թմրամիջոցների վնասը նվազագույնի հասցնելու համար կիրառվող քաղաքականությունը կարող է տարածվել նաեւ խաղային խաղերի համար:

Տարաձայնությունների հակասություն

Հեղինակները հայտարարում են, որ հետազոտությունը կատարվել է որեւէ առեւտրային կամ ֆինանսական հարաբերությունների բացակայության պայմաններում, որոնք կարող են մեկնաբանվել որպես հնարավոր շահերի բախում:

Acknowledgments

Այս հետազոտությունը ֆինանսավորվել է Կանադայի Բնական գիտությունների եւ ճարտարագիտական ​​հետազոտությունների խորհրդի կողմից Փոլ Ջ Ֆլետչերի դրամաշնորհներով: Մենք անկեղծորեն շնորհակալություն ենք հայտնում տիկին Ջուրջա Ջորջեւիչին թվերի պատրաստման համար:

Սայլակ

Խմբագրվել է:

Բրայան Ֆ. Երգիչ, Միչիգանի համալսարան, ԱՄՆ

Վերանայվում են:

Լյուկ Վանդերսչյուրեն, Ուտրեխտի համալսարան, Նիդերլանդներ
Ruud Van Den Bos- ը, Ռադբուդի համալսարան Նիեմմեն, Նիդերլանդներ
Պատրիկ Անսելմա, Լիջեի համալսարան, Բելգիա