Dopamine Agonists- ն նվազեցնում է Orbitofrontal Cortex- ի արժեքային զգայունությունը. Պաթինսոնի հիվանդության պաթոլոգիական խաղերի ձգան: (2009)

Նյարդաբանության ֆակուլտետ: Հեղինակային ձեռագիր; հասանելի PMC 2010 Dec 1- ում:

Վերջնական խմբագրված ձեւով տպագրված `

Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2009 Դեկ; 34 (13): 2758-2766:
Հրապարակված է առցանց 2009 Սեպ 9. doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID ՝ PMC2972251

ԿԱՄՍԻԴ. CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger- ը, 1,3 Ջովաննա Փելչչիա, 1,3 Յանիս Միյասակի,2Էնթոնի Է, 2 և Անտոնիո Պ. Ստաֆելլա1,2,3, *

Հեղինակային տեղեկատվություն Հեղինակային իրավունքի և լիցենզիայի վերաբերյալ տեղեկատվություն

Հրապարակողի այս հոդվածի վերջին խմբագրված տարբերակը հասանելի է անվճար Neuropsychopharmacology

Տեսեք նաեւ այլ հոդվածներ PMC- ում մեջբերում հրապարակված հոդվածը:

Վերացական

Պաթոլոգիական խաղերի նեյրոբահավավերագրական հիմունքները լավ հասկանալի չեն: Insight- ը կարող է ձեռք բերել Պարկինսոնի հիվանդության (PD) հիվանդների վարձատրության համակարգի դեղաբանական ազդեցությունները հասկանալով: Դոպամինային ագոնիստների (DA) բուժումը կապված է PD հիվանդների պաթոլոգիական խաղերի հետ: Այնուամենայնիվ, ինչպես են այդ գործոնների զարգացմանը ներգրավված ԱԱՀ-ն անհայտ է: Մենք փորձեցինք այն վարկածը, որ դոպամինային ընկալիչների տոնիկ խթանումը հատկապես դանդաղեցնում է դոպամիներգիկ պարգեւատրման համակարգը, կանխելով դոպամիներգիկ փոխանցման նվազումը, ինչը բացասական հետադարձ կապի հետ է կապված: Օգտագործելով ֆունկցիոնալ մագնիսա-ռեզոնանսային դիտարկումը, մենք ուսումնասիրեցինք PD հիվանդներին հավանական հավանական պարգեւատրման առաջադրանքի երեք նիստերի ընթացքում `դուրս դեղորայք, լեհոդոպա (LD) բուժումից հետո եւ DA- ի (pramipexole) համարժեք դոզայից հետո: Յուրաքանչյուր դատավարության արդյունքում հաշվարկվում էր վարձատրության կանխատեսման սխալի արժեք, ելնելով արդյունքից, շահույթից եւ հավանականությունից: Pramipexole- ը հատկապես փոխեց orbitofrontal cortex- ի (OFC) գործունեությունը երկու եղանակով, որոնք երկուսն էլ կապված էին դուրս մագնիսական խնդիրների հետ կապված ռիսկի ավելացման հետ: Արդյունքից բխող ակտիվացումները ընդհանուր առմամբ գերազանցում էին պրամիպեքսոլին `համեմատած LD- ի կամ դեղորայքի հետ: Բացի դրանից, միայն պրամիպեքսոլը զգալիորեն նվազեցրեց դատավարության հետ կապված հարաբերակցությունը վարձատրության կանխատեսման սխալի արժեքների հետ: Հետագա վերլուծությունը զիջեց, ինչը հանգեցրեց հիմնականում դատական պրոցեսներում թույլ չտալու դեֆեկտիվացմանը, պարգեւատրման կանխատեսման բացասական սխալներով: Մենք առաջարկում ենք, որ DA- ն կանխարգելում է դոպամինային փոխանցման ժամանակահատվածները եւ դրանով իսկ խաթարում է կորուստի բացասական ամրապնդման ազդեցությունը: Մեր բացահայտումները բարձրացնում են այն հարցը, թե արդյոք պաթոլոգիական խաղային խաղերը կարող են մասամբ հանգեցնել OFC- ի անբավարարված հզորությունից `բացասական հետեւանքների առկայության դեպքում վարվելու համար:

Keywords: fMRI, իմպուլսի հսկողության խանգարում, դոպամինային ագոնիստ, պարգեւատրություն, կախվածություն, ամրապնդում

ՆԵՐԱԾՈՒԹՅՈՒՆ

Դրամախաղը, որը մարդկանց մեծամասնության համար անվնաս է, կարող է դառնալ սովորական եւ վնասակար վարք, պաթոլոգիական խաղերի մեջ (PG): Թմրամոլության նման, PG- ն ունի հանդուրժողականության, զսպման կամ նախապատվության առանձնահատկությունները (Ամերիկյան հոգեբուժական ասոցիացիա, 1994) եւ հաճախ կոչվում է «վարքային կախվածություն» (Պոտենցա, 2008): Չնայած թմրամոլությանը նման PG- ն կապված է դոպամիներգիկ պարգեւատրման համակարգի փոփոխությունների, արժեքի ներկայացուցչության եւ հետադարձ կապի մշակման հետ (Reuter et al, 2005; Սթիվեսը et al, 2009; Վոլկովet al, 2009), PG- ի նեվրոպական իրադարձության հիմքերը շարունակում են վատ հասկանալ: PG- ի ընկալման ճանապարհային քարտեզի վրա Պարկինսոնի հիվանդության (PD) հիվանդների վարձատրության համակարգի դեղաբանական հետեւանքների ավելի հստակ գնահատումը կարող է կարեւոր ազդակ լինել: ՁԻԱՀ-ի ստերիալալ դոպամիներգիկ փոխանցման կորուստը կապված է ստորեւ միջին ռիսկային վարքագծի հետ (Ragonese et al, 2003; Թոմեր եւ Ահարոն-Պերետ, 2004): Այնուամենայնիվ, դոպամինի փոխարինման թերապիայի նախաձեռնությունը կապված է PG- ի (Seedat et al, 2000; Վարորդ-Դունկլի et al, 2003): Չնայած, մինչ այժմ, անհայտ երկարատեւ տվյալները մատչելի են, որպեսզի առաջարկեն որոշակի թերապեւտիկ մոտեցում (վերանայման համար Galpern եւ Stacy, 2007), վերջերս կատարված ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ PG- ի զարգացման ռիսկը հատկապես մեծանում է, երբ բուժվում են դոպամինային ագոնիստներով (DAs), առանց DAs- իՎուն et al, 2006; Պոնտոնե et al, 2006; Weintraub et al, 2008): Պարադոքսալով, դոզան ազդեցություն չի գտնվել հիվանդի պոպուլյացիաներում, մինչդեռ PG- ով անհատական հիվանդի դեպքում կարելի է ակնհայտ դոզա շեմը (Վուն et al, 2006;Weintraub et al, 2008): Չնայած, որ պատճառաբանությունը դեռ որոշված չէ, ենթադրենք, որ PG- ի զարգացման համար ընդհանուր դեղաբանական խթան է փոխազդում անհատական հիվանդի ներքին բնույթով: Այս ուսումնասիրությունը կենտրոնանում է պոտենցիալ ընդհանուր դեղագործական ձգանման վրա `ուսումնասիրելով ԴՄ-ի հիվանդների պարգեւատրման գործընթացում DA- ի վրա հիմնված անբավարարությունները:

Պարգեւատրումների մշակման հաշվարկային մոդելներում վարձատրության կանխատեսման սխալը (RPE) ներկայացնում է ակնկալվող եւ փաստացի ստացված վարձատրությունների միջեւ տարբերությունը (Sutton եւ Barto, 1998): Mesolimbic neurons- ի դոպամինի թողարկումը արտացոլում է RPE- ի արժեքները: Պարգեւատրման կանխատեսման դրական սխալները (այսինքն, «ավելի լավը, քան սպասվածը») փոխանցվում են դոպամինային նեյրոնային կրակման ֆազային պոռթկումներով (Հոլերմեն et al, 1998; Ուելտի et al, 2001): Հակառակ դեպքում, պարգեւատրման կանխատեսման բացասական սխալները (այսինքն 'ավելի վատը, քան սպասվածը) հանգեցնում են դոպամինային նեյրոնային կրակումներում ֆազական դադարներիՇուլց, 2002; Բավարիայի et al, 2007): Ինչպես DAs- ն, ի տարբերություն levodopa (LD), tonically խթանել դոպամին ընկալիչների, մենք առաջարկում ենք, որ DAs կարող կանխել pauses է dopamine փոխանցման եւ դրանով իսկ խաթարում բացասական ամրապնդող ազդեցությունը կորցնելու. Թեեւ այս neurobehaviorversal ազդեցությունը կարող է բարձրացնել ռիսկը զարգացման PG, ուղղակի ապացույցներ այս հարաբերությունները բացակայում է:

Այստեղ մենք ուսումնասիրեցինք PD հիվանդներին `առանց դոպամինի փոխարինման թերապիայի (OFF), LD- ից հետո եւ DA բուժումից հետո` ֆունկցիոնալ մագնիսական ռեզոնանսային պատկերման (fMRI) ընթացքում «ռուլետկա» խաղ: Նմանատիպ առաջադրանքներ օգտագործելով, ավելի վաղ FMRI- ի հետազոտությունները հաջողությամբ մոդելավորել են դոպամիներգիկ պարգեւատրման համակարգում գործունեությունը, օգտագործելով RPE- ի արժեքները `որպես regressor (Կնուտսոն et al, 2001; Յակուբեան et al, 2006): Մենք շահագրգռված էինք (i) նկատի ունենալով գործողության փոփոխություն, եւ (ii) RPE- ի արժեքների հետ դատական փորձաքննություն `որպես տեղական պարգեւների մշակման ցուցանիշ: Խուսափելով անախորժողական վարքագծի հետեւանքներից, FMRI- ում մենք գնահատեցինք ռիսկային վարքագծի անցանց ռեժիմը:

Հիպոթեզի հիման վրա, որ DAs- ը կանխում է դոպամիներգիկ փոխանցումը բացասական RPE- ի արժեքների հետ, մենք կանխատեսում էինք, որ ի տարբերություն OFF- ի եւ LD- ի, DA- ները համեմատաբար մեծացնում են միջինի հետադարձ կապի ակտիվացումը եւ անպիտանացնում են պարգեւատրման համակարգը RPE- ի նկատմամբ: Մենք հետագայում կանխատեսում էինք, որ պարգեւատրման անհանդուրժողականությունը կապված է անցանց գործի հետ կապված ռիսկի վերցնելու ռիսկի ավելացման հետ:

ՆՅՈՒԹԵՐ ԵՒ ՄԵԹՈԴՆԵՐ

Մասնակիցներ

Ուսումնասիրության մեջ ընդգրկված էին 8 տղամարդկանց աջ ձեռքով հիվանդներ (տարիքը `միջին ± SD: 56 ± 9 տարի), վաղ փուլային PD (հիվանդության տեւողությունը, միջին ± SD: 4 ± 3 տարի): Նրանց հակաբակտինոնյան դեղամիջոցները ներառում էին LD (օրական դոզան, միջին ± SD: 594 ± 290 մգ) եւ պրամիպեքսոլ (օրական դոզան, միջին ± SD: 2.3 ± 1.1 մգ): Մենք ընտրեցինք հիվանդներ, առանց բացված նյարդահոգեբանական պայմանների (ներառյալ դեպրեսիան, իմունիզմը կամ որեւէ իմպուլսի վերահսկողության խանգարումը) պատմության: The Beck Depression Inventory II- ը (միջին ± SD: 7 ± 5), Մոնրեալի ճանաչողական գնահատումը (միջին ± SD: 27 ± 2), եւ Barratt Impulsivity Scale-11 (միջին ± SD: 71 ± 10) դեպրեսիան, ճանաչողական խանգարումը եւ անհատական իմպուլսիվությունը: Բոլոր առարկաները տրամադրվել են գրավոր տեղեկացված համաձայնությանը մասնակցելու համար: Ուսումնասիրությունը հաստատվել է Տորոնտոյի համալսարանի առողջության ցանցի հետազոտական էթիկայի հանձնաժողովում:

Հիվանդները սովորեցին երեք երեկոների տարբեր երեկոներում (1-3 շաբաթ հեռավորության վրա): Դոպամինի փոխարինման թերապիան առնվազն 12 ժամ առաջ տեղի ունեցավ յուրաքանչյուր նստաշրջանից առաջ: Հակակարկտված կարգով հիվանդները հետազոտվել են LD- ի (100mg LD + 25mg benserazide) բանավոր ընդունումից հետո կամ DA- ի (1mg pramipexole) համարժեք դոզան (OFF):Նկար 1a): Հիվանդները անցել են 37 ± 7 րոպե թմրամիջոցների ներթափանցումից հետո, 21 ± 5 րոպե հետո, Միավորված PD Rating Scale- ի շարժիչի հատվածը գնահատվել է շարժման անկարգությունների մեջ մասնագիտացած նյարդաբան եւ 13 ± 2 րոպե անց, հավանական հավանական պարգեւը խնդիրը կատարվել է իրադարձությունների հետ կապված fMRI- ի ընթացքում:

Ուսումնասիրության նախագծում: (ա) Պարկինսոնի դեղամիջոցի գիշերակացից դուրս գալուց հետո պարկինսոնի հիվանդության (PD) հիվանդները հետազոտվել են պատահական կարգով `դուրս դեղամիջոց (OFF), լեվոդոպայի (LD) բուժումից հետո եւ պրամիպեքսոլի համարժեք դոզայից հետո ...

Ռիսկի առջեւ դրված խնդիրը

Փուչիկի անալոգային ռիսկը `խնդիրն առանձին ռիսկային վարքագծի տեսական էմպիրիկ միջոցառում է, որի մասնակիցները կարող են հաղթել կամ կորցնել փողը (ճերմակ et al, 2008): Մասնակիցները մղում են էկրանին ներկայացված փուչիկ `սեղմելով համակարգչային մկնիկ: Յուրաքանչյուր պոմպի համար էկրանի վրա հաշվիչ ավելանում է 5 ցենտով: Պոմպերի անկանխատեսելի քանակից հետո փուչիկը կարող է պայթել, ինչի հետեւանքով հաշվիչի կուտակված գումարի կորուստը: Մասնակիցները, որոնք արտանետել էին ավելի շատ պոմպեր (միջին ճշգրտված պոմպեր) համարվում էին ավելի հակված ռիսկերի (Լեջեեզ et al, 2002): Մենք փորձարկեցինք դեղամիջոցների ազդեցության տարբերակման վերլուծության մեջ (ANOVA), օգտագործելով STATISTICA Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Հավանական մրցանակային հանձնարարություն

Այս համակարգչային խնդիրը հիշեցնում է ռուլետկա խաղ (Նկար 1b): Հերթական ռուլետկա անիվի շրջապատով շրջվելուց հետո գնդակը դանդաղեցրեց եւ դադարեց 1- ի 16 գունավոր գրպաններում (յուրաքանչյուրից 4: դեղին, կարմիր, կապույտ, կանաչ): Մասնակիցը ստիպված էր գուշակել գորգի գույնը, որը կդադարեցնի չորս տարբերակներից մեկի ընտրությունը. Փորձությունների կեսին նա ստիպված էր ընտրել չորս հաղթող գույների միջեւ (հաղթող հավանականություն, 0.25); մյուս կեսին նա ստիպված էր ընտրել հաղթող գույների չորս զույգերը (հաղթող հավանականությունը, 0.75): Տվյալ դատավարության ցցի մասը եղել է 1 կամ 5 Կանադական դոլար: Համակարգչային ծրագիրը պատրաստել է այս փորձարկման կատեգորիաների կեղծ-randomized sequence (երեք տարբեր նախնական ծրագրավորված հաջորդականություններ օգտագործվել են պատահական կարգով): Մասնակիցների միակ դատավարական որոշումը ընտրելու տարբերակն էր: Եթե գնդակը դադարեցրեց հաղթող գույներից մեկում նկարված գրպանին, ապա շահը հաղթեց: Հակառակ դեպքում, այն կորցրեց: Պատահականության պատճառով բացառելու համար փոփոխականությունը հաղթահարելու եւ կորցնելու հերթականությունը նույնպես նախապատրաստված էր եւ ընդգրկված էր այդ սեմինարի համար (ծրագիրն արել է գնդակի որոշակի գրպանում): Նախնական հաշվեկշիռը $ 20 էր: Դատավարության առաջին շրջանակում ներկայացվեց ցցի (կամ $ 1 մետաղադրամ կամ $ 5 օրինագիծ) եւ 2- ի (Նկար 1b, գագաթ). Որոշումը պետք է կատարվեր հետեւյալ 3- ի սահմաններում (նշվեց հաշվարկային բարով): Եթե այդ ընթացքում որեւէ կոճակ չի սեղմվել, ծրագիրը պատահականորեն ընտրեց մեկ տարբերակ: Ծրագիրը դադարեցրեց, եթե դա տեղի ունեցավ երեք անգամ անընդմեջ: Դատավարության երկրորդ հատվածը ցուցադրել է ռուլետկա անիվը (Նկար 1b, 2nd- ից վերեւ): Չնայած գնդակը վազում էր (8 ս), ցցի ցուցադրվեց անիվի կենտրոնում, ընտրված տարբերակը եւ հավասարակշռությունը ցուցադրվում էին անիվի ներքո եւ 0.5- ի դրոշմումից հետո ցուցադրվում էր (3- ը) անիվի կենտրոնում (ալգորիթմական նշան եւ գումար, հաղթելու համար կանաչ թանաք, կորցնելու կարմիր թանաք) եւ հավասարակշռությունը համապատասխանաբար փոխվել է (Նկարներ 1b, 3rd վերեւից): Վերջնական հաշվեկշիռը վճարվել է կանխիկով:

Հիվանդները խաղացել են խաղը (Java 2 պլատֆորմ Ստանդարտ Edition 5.0, Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA), fMRI- ի ընթացքում, վիդեո ակնոցներ կրող եւ ցուցադրելով որոշումներ, կոճակները սեղմելով յուրաքանչյուր ձեռքի տակ գտնվող արկղերի վրա (տուփեր եւ ակնոցներ, Ռեզոնանսի տեխնոլոգիա, Լոս Անջելես, CA, ԱՄՆ): 280- ի նախնական ծրագրավորված հաջորդականությամբ, $ balance- ը երբեք չի անցել 0- ի եւ վերջնական մնացորդը $ 8, $ 10 կամ $ 12 (հակակշռված նիստերից): Հոգնածությունից խուսափելու համար մենք բաժանեցինք խաղը 9 րոպեով, յուրաքանչյուրը տեւեց 9 րոպե: Զգուշացումն գնահատվել է արձագանքման արձագանքման ժամանակների եւ արձագանքների բացակայության պատճառով:

RPE մոդել

ՖՄՌ-ի վարձատրության վերլուծության ուսումնասիրություններում RPE- ի արժեքները օգտագործվել են fMRI- ի տվյալների մոդելի համար (O'Doherty et al, 2003; Յակուբեան et al, 2006), ենթադրելով գծային հարաբերություն RPE- ի արժեքների եւ արյան արյան թթվածնի մակարդակի կախված (BOLD) ազդանշան `ուղեղի պարգեւի մշակման ոլորտներում: Հստակ, հստակ հավանականությամբ եւ ցցերով գործադրելով, մենք կարող ենք արտահայտել պարգեւատրման կանխատեսման արժեքը, որպես շահույթի ցիտրական արդյունքը եւ շահելու հավանականությունը: RPE- ի արժեքը ներկայացնում է ելքի արժեքի եւ պարգեւատրման կանխատեսման արժեքի տարբերությունը (արդյունքի արժեքը `պարգեւատրման կանխատեսման արժեք = ելքային արժեքը (շահույթի հավանականությունը հաղթելու հավանականություն)) (Նկար 1c).

fMRI սկանավորում եւ տվյալների վերլուծություն

Օգտագործելով 3 T GE MRI սկաների կողմից, echo planar T2 * -չուսված նկարները BOLD հակադրությունով ձեռք բերվեցին 2.23- ի յուրաքանչյուր 245- ին `30 ծավալներով: Դաշտային տեսակետը նախատեսված էր լուսաբանել ճակատային ուղեղը, ստրիատումը եւ միջին խոռոչը: Ծավալները պարունակում էին 3 շեղբեր (2 մմ, առանց բաց), ինքնաթիռի վոկալային չափսեր 2mm × 5 մմ էր: Նկարները մշակվել եւ վերլուծվել են SPMXNUMX ծրագրով (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm): Յուրաքանչյուր վազքի առաջին երկու սկաներն անտեսվեցին, թույլ տալու համար կայուն պետական մագնիսացման: Մնացած պատկերները վերափոխվեցին առաջին պատկերին եւ տարածվածորեն ստանդարտ ձեւաչափով (MNI 305): Նորմալացված պատկերները տարածված էին հարթեցված 8mm- ի Գաուսյան միջուկի հետ, լայնամասշտաբ կես կափարիչով `անատոմիայի միջմոլորակային տարբերությունները նվազեցնելու համար եւ հնարավորություն ընձեռեց գաուսյան պատահական դաշտային տեսության կիրառումը:

Առաջին մակարդակի վերլուծությունները կատարվել են առանձին `յուրաքանչյուր առարկայի եւ յուրաքանչյուր դեղամիջոցի համար` ընդհանուր գծային մոդելի հիման վրա (Friston et al, 1995): Տեղական հարաբերական BOLD- ազդանշանի փոփոխությունը մոդելավորվել է առանձին regressors- ի միջոցով `հետեւյալ միջոցառումներից յուրաքանչյուրի համար` հեմոդինամիկ արձագանքման գործառույթով. կոճակը սեղմել; սկիզբը գնդակը; արդյունք: Դիզայնի մատրիցի մեջ լրացուցիչ սյունակ, նշանակում է ճշգրտված RPE- ի արժեքները, որպես առանձին ռեգրեսոր, բացատրելու համար, BOLD- ազդանշանի փոփոխության արդյունքում: Պարզ արդյունքների ցուցադրման արդյունքում առաջացած փոփոխությունները (մեկ դեպքի վրա ռեգրեսորի դեպքում) եւ այդ փոփոխության RPE արժեքով (մեկը RPE- ի ռեգրեսորի վրա) հարաբերակցությունը արտացոլող գծային հակադրությունների համար միակ հակադրություն պատկերները (առարկայի, դեղորայքի վիճակի եւ նստաշրջանի համար) առանձին կրկնվող միջոցներ են կիրառել ANOVAs- ի հետ տեղական BOLD- ազդանշանի փոփոխության voxel-իմիտացիոն համեմատություն կատարելու համար «8 մակարդակները» եւ «դեղորայք» (3 մակարդակները, OFF, LD, DA) գործոնները: Մենք համարում ենք վիճակագրական շեմp<0.05 (բացահայտման արագության կեղծ ուղղումից հետո) որպես նշանակալից (Genovese- ն et al, 2002).

Բացի այդ, մենք ուսումնասիրեցինք վերը նշված վերլուծությունների արդյունքում առկա ազդեցությունների պոտենցիալ վարքային առումով: Մասնավորապես, մենք ուզում էինք տեսնել, թե արդյոք դրական DA ազդեցությունները փոխկապակցված են Balloon անալոգային ռիսկի վերցնելու գործում աճող մագնիսային ռիսկի վերցնելու վարքից: Այս նպատակին հասնելու համար մենք ներկայացրեցինք անհատական հաշիվ `դուրս մագնիսական ռիսկի գործարկման (միջին ճշգրտված պոմպեր)` որպես ANOVA- ի ակտիվացման համապարփակ (մեկ վերլուծության համար, փոխազդեցության գործոնով `'դեղորայքի հետ'):

ԱՐԴՅՈՒՆՔՆԵՐ

Շարժիչի արդյունքներ եւ վարքագիծ

Ինչպես ակնկալվում էր, Միավորված PD Rating Scale- ի շարժիչի միավորները բարելավվեցին ինչպես LD (19.6 ± 7.9) եւ DA (21.5 ± 9.2), այնպես էլ Off (27.5 ± 9.9) (զույգացված tԴասընթացներ vs. OFF p<0.01; ԼԴ vs. OFF p<0.01; ԴԱ vs. LD p= 0.16): Դեղամիջոցը չի ազդել fMRI- ի առաջադրանքի զգոնության զգոնության վրա: Պատասխանի ժամանակները (միջին ± SD: OFF 1270 ± 300 սմ, LD 1329 ± 419 սմ, DA 1250 ± 349 սմ) եւ արձագանքների բացակայություններ (միջին ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 սմ, LD 9.25 ± 5.6 սմ, DA 9.75 ± 3.1 սմ ) պայմանները չեն տարբերվում պայմանների միջեւ (արձագանքման ժամանակներ `F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; պատասխանի բացակայությունը `F (2, 21) = 0.03, p= 0.97): Դեղամիջոցը նույնպես զգալիորեն չի ազդել փուչիկների անալոգային ռիսկի գործողության F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; միջին միջին ճշգրտված պոմպեր ± SD: OFF 37.6 ± 11.4; LD 38.1 ± 14.4; DA 38.8 ± 10.8 հզ.

Հետադարձ կապով պայմանավորված ակտիվացում

Արդյունքների ներկայացում մեկ se մի քանի ցանցերում BOLD ազդանշանի փոփոխություններ արեցին: Արտաքին տեսք ունեցող երկկողմանի վիզուալ ավտոմոբիլային ցանցում նկատվել է աճ (տեսողական կորտեր, x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 մմ; ցեղիկ: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 մմ; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 մմ; ճոպանուղի: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 մմ; վրացական գին: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 մմ): Կորպուսի կալցիումի անկյունում հայտնաբերվել են նախնական ցնդող ծառահատումx= 0,y= 39, z= 0 մմ) եւ միջին մեխանիկական prefrontal cortex (x= 0, y= 57, z= 0 մմ):

Դեղորայքի ազդեցությունը դիտարկելով, հետադարձ կապի վրա ազդանշանային ազդանշանի փոփոխության վրա զգալի ազդեցություն է ունեցել միայն ձախ կողային ուղեծրի կամուրջը (OFC) (Աղյուսակ 1). T-տեստները ցույց են տվել, որ արդյունքներից հետո միջին BOLD ազդանշանը DA- ի պայմաններում ավելի բարձր է, քան LD- ում կամ OFF- ի պայմաններումԱղյուսակ 1): Կուվարային վերլուծության ընթացքում DA- ի պայմանը զգալիորեն ամրապնդեց դրական հարաբերակցությունը միջինացված թվով պոմպերի միջին քանակի եւ պարզ արդյունքի վրա դրված ձախ կողային օֆիսում BOLD- ազդանշանի փոփոխությունների միջեւ (Աղյուսակ 1).

Աղյուսակ 1

Pramipexole- ի (DA) ազդեցությունը հետադարձ կապով պայմանավորված ակտիվացման վրա

Պարգեւատրում

Մեզոլիմբիկ դոպամիներգիկ համակարգի հիմնական թիրախային տարածքներում հայտնաբերվել են փորձարկվող RPE արժեքների հետ ուժեղ դրական հարաբերակցությունՆկար 2a եւ b; Աղյուսակ 2): Վենտրալ ստրիատում երկուսն էլ դոպամիներգիկ դեղամիջոցները (LD / DA) հավասարապես նվազել են տեղական պարգեւների մշակումը `համեմատած OFF- ի (Նկար 3a եւ b; Աղյուսակ 2): The OFC- ում, սակայն, միայն DAs- ը մեծապես նվազեցրել է տեղական պարգեւների մշակումը (Նկար 3c եւ դ; Աղյուսակ 2): Անցանց ռիսկային հաշիվների հետ փոխկապակցված վերլուծությունը ցույց տվեց, որ ԴԳ վիճակը զգալիորեն ամրապնդեց բացասական փոխհարաբերությունը `ճշգրտված պոմպերի միջին քանակի եւ տեղական պարգեւների վերամշակման միջեւ ձախ կողմում OFC- ի (Աղյուսակ 2).

Նկար 2

Պարգեւատրում առանց դեղորայքի (OFF): ա) առանձին առարկայի ventral striatum- ում արդյունքների եւ պարգեւատրման կանխատեսման սխալի (RPE) արժեքների միջեւ միջին BOLD արձագանքի միջեւ հարաբերությունների օրինակ: բ) խմբի վերլուծություն. ուժեղ դրական հարաբերակցություն ...

Նկար 3

Դոպամիներգիկ դեղորայքի ազդեցությունը պարգեւների մշակման վրա: (ա) Հստակության գնահատականները եւ 90% ռեգրեսիայի վստահության ընդմիջումը `ventral striatum- ում (RPE) փորձարկվող վարձատրության կանխատեսման արժեքներով (x= -9,y= 21, z= -6 մմ): OFF, առանց դոպամիներգիկ ...

Աղյուսակ 2

Դոպամիներգիկ դեղորայքի ազդեցությունը պարգեւի մշակման վրա

Հաշվի առնելով ՀՄԿ-ի երկու արդյունքները, միասին ավելացված պատասխանը արձագանքից հետո եւ հետաձգվել է RPE- ի արժեքների հետ կապված հարաբերակցությունը, կարելի է եզրակացնել, որ ՕՀ-ի ակտիվացման մեջ DA- ի հետ կապված աճի մեծությունը կախված է RPE- ի արժեքից: Բացասական RPE- ի արժեքների փորձարկումներում DA- ները կարող են մեծացնել OFC- ի ակտիվացումը ավելի, քան դրական RPE- ի արժեքների հետ կապված դատավարություններում: Հաստատելու այս հասկացությունը, մենք հետագայում եւս պարզեցինք, որ RPE- ի արժեքների վերաբերյալ որոշակի արդյունքների վրա հիմնված պատասխաններ կտրականապես փոխեցին: Այնուամենայնիվ, քանի որ երկու համեմատությունների առավելագույն տարբերության կոորդինատները լիովին չեն համընկնում (արդյունքում պայմանավորված ակտիվացում. z= -18; վարձատրություն. z= -3), մենք արդյունահանեցինք միջին արժեքներ 10mm ոլորտից, որը կենտրոնացած է երկու maxima- ի (x= -24, y= 42, z= -10): Հարաբերական է, OFF- ը, մասնավորապես, ավելացրել է orbitofrontal ակտիվացումը դատավարություններում, բացասական RPE- ի արժեքներով (Նկար 4).

Նկար 4

Ձախ եզրային ստեղնաշարային արբանյակը (10մմ ոլորտը կենտրոնացած է x= -24,y= 42, z= -10), առանց դեղորայքի կանխարգելման արժեքների (OFF) եւ պրամիպեքսոլից (DA) հետո: Հարաբերական է OFF, DA- ը ...

ՔՆՆԱՐԿՈՒՄ

Մեր ուսումնասիրության հիմնական նպատակը այն է, որ PD- ի հիվանդների հետ տոնիկ դոպամիներգիկ խթանումը, մասնավորապես, նվազեցվում է վարձատրվող հատվածում վարձատրության վերամշակումը համեմատաբար աճող գործունեության շնորհիվ կանխատեսման բացասական սխալների ժամանակ: Մեր գիտելիքին, սա ներկայացնում է առաջին empirical ապացույցներ, որ DAs կարող է խանգարել բացասական ամրապնդման հետադարձ կապի վրա հիմնված ուսուցման կանխելու phasic նվազում է synaptic գործունեության, որը տեղի է ունենում բացասական սխալների հետ պարգեւատրման կանխատեսման. Քննադատաբար, այս հայտնաբերումը թմրամիջոցների կոնկրետ էր, քանի որ այն չի դիտարկվում LD- ի կառավարման արդյունքում, որը փոխարինվում է դոպամիներգիկ ընդունիչների պուլպատիկ խթանմանը: Այս հասկացությունը համընկնում է DA- ի բուժման հետ կապված հիվանդների PG- ի զարգացման հատուկ ռիսկի հետ (Վուն et al, 2006; Պոնտոնե et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Մեր դիտարկումը համապատասխանում է ներկայիս տեսական մոդելներին եւ դոպամինային կախված ուժեղացման ուսուցման փորձագիտական տվյալները (Անկեղծ et al, 2004, 2007; Սառչում et al, 2006): Անմարդկային ՊՊ հիվանդները ցույց տվեցին,Անկեղծ et al, 2004; Շոհամին et al, 2004; Սառչում et al, 2006): Թեեւ որոշ արդյունքներ ցույց են տալիս, որ անմարդկային հիվանդները կարող են առանձնապես խոցելի են դրական արձագանքից սովորելիս (Անկեղծ et al, 2004; Սառչում et al, 2006), բացասական հետադարձ ուսուցման մեջ դոպամինի փոխարինման թերապիայի վնասակար ազդեցության համար էմպիրիկ ապացույցներ կարծես ավելի հետեւողական են (Սառչում et al, 2006; Անկեղծ et al, 2007): Ֆրանկի եւ գործընկերների կողմից ներկայացված հաշվարկային մոդելի համաձայն, անսպասելի պարգեւներից հետո դոպամինի ֆազային պայթյունները դրսեւորում են դրական ամրապնդող ազդեցություն `խթանելով D1 ընդունիչները (Անկեղծ et al, 2004): Հակառակ դեպքում, անսպասելի պատիժները կամ պահված պարգեւները հանգեցնում են բացասական ամրապնդման `D2 ազդանշանների ժամանակավոր նվազեցմամբ: Դոպամինային ընկալիչների տեւական տոնիկ խթանումը, ինչպես նաեւ DA դեղորայքը, կարող է հանգեցնել D1 միջնորդավորված ազդեցությունների (օրինակ `դրական ամրապնդման): Մյուս կողմից, դա կարող է կանխարգելել D2 ազդանշանների ժամանակահատվածները եւ, հետեւաբար, բացասաբար կազդի բացասական հետադարձ ուսուցման վրա: Մեր արդյունքները ցույց են տալիս վերջինիս ավելի մեծ ազդեցությունը, որը կարող է բացատրվել pramipexole- ի D2 / D3 ընտրովիությամբ (Seeman, 2007): Ի դեպ, OFC- ի արդյունքում դրսեւորվող ակտիվացումը ավելի բարձր էր DA- ի հետ, եւ խթանման ազդեցությունը մեծ թվաց անսպասելի կորուստների համար, քան անսպասելի շահույթները, դրանով իսկ նվազեցնելով RPE արժեքների հարաբերակցությունը: Այնուամենայնիվ, այն փաստը, որ մեր պարադիգմը տարբերվում է Ֆրանկի եւ աշխատակիցների ուսումնասիրություններում օգտագործվողներից, կարեւոր նախազգուշացում է (Անկեղծ et al, 2004, 2007): Բացի այդ, այլընտրանքային տեսական նկատառումներն այն են, որ տոքսինգային խթանումը կարող է նվազեցնել հարաբերակցությունը RPE- ի արժեքների հետ, խոչընդոտելով միջին խոռոչի դոպամիներգիկ նեյրոնների կրակումը:

Մեր արդյունքները ցույց են տալիս, որ անհատականացված ՊՊ հիվանդների վարձատրության համեմատաբար պահպանումը, մինչդեռ LD- ն եւ DA- ն նվազեցրել են պարգեւատրման գործընթացը ventral striatum- ում եւ OFC- ում: Սա հաստատում է այն տեսակետը, որ դոպամինի փոխարինման թերապիայի հետ կապված, դիֆիտինի մակարդակի վերականգնումը, ստրիատումի շարժիչ մասում (dorsal putamen), կարող է առաջանալ նաեւ ավելի ճանաչողական (dorso-medial caudate) եւ limbic (ventral striatum, միջուկի accumbens) մասերի (Սուոնսոն et al, 2000; Սառչում et al, 2001; Cools, 2006).

Կարող է արդյոք նյարդային գործունեությունը նախքան արդյունքը ազդել նեյրոնային ռեֆերատների մշակման տարբեր դեղամիջոցներում: Երիտասարդ առողջ առարկաներից մեկը, հավանաբար, ակնկալում եւ կանխատեսում է վրացական ստիատալային ակտիվության հարաբերություն: Պետք է նշել, սակայն, որ այս ազդեցությունը շատ ավելի նուրբ է, քան RPE- ի հետ հարաբերություններըՅակուբեան et al, 2006): Մեր տվյալների նախնական վերլուծության մեջ մենք չկարողացանք նման հարաբերություններ գտնել որեւէ դեղաբանական պայմաններում (OFF, LD, DA): Փաստորեն, չի կարելի այդ հարաբերությունները վերցնել PD- ում պահպանելու համար: Դեղերի հեռացումից հետո, PD- ի հիվանդների, տարեցների եւ երիտասարդների առողջ ստուգումներից հետո, PD- ով հիվանդների վերջին հետազոտությունը ցույց տվեց, որ թեեւ RPE- ի վերամշակումը համեմատաբար պահպանվում է, PD- ի հիվանդներն ու տարեցների հսկողությունները ցույց են տալիս,Շոթet al, 2007): Հաշվի առնելով այս հարաբերության նուրբ բնույթը երիտասարդ մասնակիցների մեջ, այս հարաբերության հարաբերական կորուստը ծերերին եւ ՊՊ հիվանդներին, եւ մեր ուսումնասիրության մեջ նման հարաբերությունների բացակայության պայմաններում ենթադրվում է, որ ենթադրվող ազդեցությունը կարող է լինել միայն աննշան քանակությամբ:

Այս ուսումնասիրությունը կարող է նաեւ առանցքային դեր խաղալ պաթոլոգիական խաղողի համար կարեւոր հետեւանքներ:Reuter et al (2005) պարզել է, որ դրականից հետո վրացական ստիատալային ակտիվացման տարբերությունը vsբացասական ֆինանսական հետադարձ կապը նվազեցվում էր արյան պաթոլոգիական խաղացողների նկատմամբ `առողջ վերահսկողությանը: Ինչպես նշում են հեղինակները, այն շարունակում է լուսաբանվել, թե որքանով է այս եզրակացությունը բխում է ձեռքբերումներից բխող պատասխանից կամ կորուստների ավելացված պատասխաններից: Մեր բացահայտումները բարձրացնում են այն հարցը, թե արդյոք PG- ն կարող է կապված լինել OFC- ի անբավարարված կարողությունների հետ, որպեսզի վարվել այնպիսի վարք դրսեւորելու դեպքում, երբ բացասական հետեւանքներ ունենա:

Ներածման մեջ նշվում է, որ առկա են երկու հիմնական պատճառ `համեմատելու մեր հայտնաբերումները թմրամոլության հետ: Առաջին, PG- ի եւ թմրամոլության համընկնման ներկա ախտորոշիչ չափանիշներըԱմերիկյան հոգեբուժական ասոցիացիա, 1994): Երկրորդ, վերջին մի քանի ֆունկցիոնալ պատկերային հետազոտություններ, որոնք կապված են նյութական ունակության հետ, ընդգծել են մեցոլիմիկ դոպամիներգիկ ուղիներիԳարավան et al, 2000; Վոլկով et al, 2004; Գոլդշտեյն et al, 2007): Թմրամոլի մեջ որոշակի իրադարձությունների կամ հետաքրքրությունների հետ կապված արժեքը կարծես թե փոխվում է (Գարավան et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson եւ Twining, 2002): Էական փաստարկ կա, որ OFC- ն միջնորդում է սուբյեկտիվ արժեքի վերագրմանը եւ ադապտիվ որոշումների կայացման մեջ անբաժանելի մասն է (Tremblay եւ Schultz, 1999; Կնուտսոն et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007): Իրոք, կոկաինի օգտագործողների վերջերս ակտիվացման ուսումնասիրությունը հաստատեց ԿԿ-ի ներգրավվածությունը հետադարձային արժեքների բացակայության մեջ (Գոլդշտեյն et al, 2007): Վերահսկվող առարկաները գնահատվում են ավելի բարձր, քան ցածր հաղթանակները, մինչդեռ կոկաինը կախվածության ենթակա առարկաների ավելի քան կեսը հավասարապես հաղթում է: Այս եզրակացությունը զգալիորեն փոխկապակցված է ԿԴ-ի կողքին փողի բարձր, անմշակված ակտիվների հետ: Մեր արդյունքները ցույց են տալիս, որ PD- ի հիվանդների դեֆեկտները տեղափոխում են ԿԿ-ի կողպեքը դեպի բարձր, անմշակված ակտիվացում, ֆինանսական հետադարձ կապից հետո, որը բացահայտորեն նման է կոկաինը թմրամոլներին:

Չնայած DA- ի միջնորդավորված ազդեցությունները ԿԿ-ի կողային ֆունկցիայի վրա կապված էին անցանց վիճակում ռիսկի հարաբերական փոփոխությունների հետ, պրամիպեքսոլի վարչակազմը չափելի անմիջական ազդեցություն չի ունեցել վարքի վրա, կրկնօրինակելով երիտասարդ առողջ կամավորներիՀամիդովիչ et al, 2008): Այլ կերպ ասած, DA- ի նեյրոնային ազդեցությունները կարող են այնքան ուժեղ լինել, որ իրականում յուրաքանչյուր անձի վարքագիծը փոխվի: Բայց ինչ է տեղի ունենում, եթե այդ դեղաբանական արհեստը շփվում է անհատական խոցելիության հետ: Ստերիլիզացված D2 ընդունիչի նվազեցումը հստակ է, որը կապված է թմրամոլության հետ (Վոլկով et al, 1997): Հետաքրքիր է, որ վերջերս պարզեցինք, որ ստիատալային D2 ընդունիչների մատչելիության մատչելիությունը նույնպես տարբերվում է PD հիվանդների հետ, PG- ից PG- ից առանց PG- ի (Սթիվեսըet al, 2009): Կարելի է ենթադրել, որ D2 կրիչի խտության կրճատված անհատներում կարող է ուժեղացնել DA- ի D2 միջնորդավորված բացասական հետադարձ ուսուցման միջամտությունը: Այնուամենայնիվ, չի կարելի բացառել, որ վարքային կախվածությունը զարգացնելու անհատական խոցելիությունը նույնպես բխում է նյարդաբեւեռավարման մեխանիզմներից, որոնք կապված չեն մեսոլիմիկ դոպամինի հետ: Արտաքին առաջադրանքի բացակայության դեպքում (այսինքն, ազատորեն տատանվող ուղեղի ակտիվությունը), ուսումնասիրության ժամանակ ծանր PG- ի ախտանիշներ ունեցող PD- ի հիվանդները ցույց են տվել, որ դոպամիներգիկ մեսոլիմիկ կառուցվածքներում ավելացել են ուղեղի ներթափանցումը, ինչպես նաեւ insula- ում, hippocampus- ում եւ amygdala- ումԿիլիա et al, 2008): Այս ոլորտում անհրաժեշտ են ավելի շատ ուսումնասիրություններ, որոնք առանձնացնում են այն առանձնահատկությունները, որոնք կանխատեսում են խոցելիությունը աննորմալ նյարդաբնակեցման օրինակից, որը կարող է զարգանալ, երբ PG համախմբում է որպես վարքագիծ:

Ընդհանուր առմամբ, մենք տալիս ենք որոշակի ապացույցներ, որ ճակատային դոպամինային ընկալիչների տոնիկ խթանումը կարող է խաթարել ֆիզիոլոգիական (հատկապես բացասական) ամրապնդման արժեքի վերագրելը `կանխելով բացասական արձագանքների հետ կապված կորտիկային սինապտիկ գործունեության նվազում: Մեր բացահայտումները բարձրացնում են այն հարցը, թե արդյոք PG- ն կարող է մասամբ հանգեցնել OFC- ի անբավարարված հզորությունից, որը բացասական հետեւանքների առջեւ կանգնած վարքագիծ է առաջացնում:

Սակայն մեր ուսումնասիրության մի քանի սահմանափակումներ կան, որոնք կարող են վիճարկել մեր եզրակացությունը: Նախ, հաշվի առնելով, որ մեր ուսումնասիրության արդյունքները ներկայացնում են ընդհանուր դեղագործական մեխանիզմ, դա PG- ի միակ ձգանումը PD- ով խոցելի հիվանդություններում չի կարող լինել: Երկրորդ, fMRI- ով մենք չափեցինք արյան թթվածնման փոփոխությունը: Չնայած դա կարող է ծառայել որպես սինապտիկ գործունեության ինդեքս, այս ուսումնասիրությունը ուղղակիորեն չի ուսումնասիրում ճակատային դոպամինային ընկալիչների ուղղակիորեն (օրինակ, դոպամինային ընկալիչների ուղղված ռադիոլիգաններ օգտագործելու միջոցով) եւ, հետեւաբար, մենք չենք կարող որեւէ կոնկրետ եզրակացություն ներգրավել նյարդային հաղորդիչներին: Երրորդ, մենք հետաքննություն կատարեցինք անկախ կարծիքի մշակման գործընթացում: Չնայած մենք կարողացանք անուղղակիորեն հայտնաբերել արդյունքները ռեեստրի ռիսկի գնահատման հաշիվներով, մենք չենք հավաքել DA-induced lateral OFC դիսֆունկցիայի վարքային նշանակության մասին որեւէ այլ ապացույց: Հետագա սահմանափակումները համեմատաբար փոքր ընտրանքի չափն են եւ շրջակա միջավայրի հետ կապված հարաբերությունների ռիսկը, պոտենցիալ չկապված միջոցներով (Kriegeskorte et al, 2009): Ապագա ուսումնասիրությունները կարող են ուղղակիորեն լուսաբանել դրան զուգահեռ դոպամիներգիկ փոխանցման դերը բացասական հետադարձման ուսուցման մեջ եւ գնահատել դեղագործական միջամտությունը DA- ի կամ պաթոլոգիական խաղողի մեջ կոնկրետ դեֆիցիտների վերաբերյալ:

Acknowledgments

Մենք շնորհակալություն ենք հայտնում բժշկական հետազոտման բաժնի աշխատակիցներին (հատկապես Ադրիան Քրոուլլիի) եւ Տորոնտոյի արեւմտյան հիվանդանոցում գտնվող Շարժման խանգարումների կենտրոնի (հատկապես Ռոզալինդ Չուանգ, MD եւ Թոմաս Սթեւես), ուսումնասիրության անցկացմանն աջակցելու համար: Այս աշխատանքը մասամբ աջակցել է Կանադայի առողջապահական հետազոտությունների ինստիտուտներից (MOP-64423- ից APS) եւ Safra հիմնադրամի դրամաշնորհով: APS- ն աջակցում է Կանադայի առողջապահական հետազոտությունների նոր հետազոտական հետազոտությունների ինստիտուտի կողմից:

Հղումներ

ԲԱՑՈՒՄԸ `

Հեղինակները հայտարարում են ոչ մի շահերի բախում:

Սայլակ

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Նեյրոկենսաբանական ապացույցներ հեդոնիկ ալոստազի համար, կապված կոկաինի օգտագործման սրման հետ: Nat Neurosci .2002; 5: 625–626: [PubMed]
Ամերիկյան հոգեբուժական ասոցիացիա: Հոգեկան խանգարումների ախտորոշիչ և վիճակագրական ձեռնարկ: Ամերիկյան հոգեբուժական ասոցիացիա; Վաշինգտոն, DC. 1994:
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Միջնուղեղի դոպամինի նեյրոնի հասկով մարզման վիճակագրությունը արթուն պրիմատում: J Նեյրոֆիզիոլ: 2007; 98: 1428–1439: [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Նյարդային պատասխանների ֆունկցիոնալ պատկերացում դրամական շահույթի և վնասի ակնկալիքի և փորձի նկատմամբ: Նեյրոն: 2001; 30: 619–639: [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Պարկինսոնի հիվանդության պաթոլոգիական խաղերի հիմքում ընկած ֆունկցիոնալ աննորմալությունները: Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611: [PubMed]
Հանգստացնում է R.- ի ՝ Պարկինսոնի հիվանդության մեջ L-DOPA- ի բուժման իմացական ֆունկցիայի հետևանքների դոպամիներգիկ մոդուլյացիան: Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23: [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Պարկինսոնի հիվանդության հետադարձ ուսումը կախված է դեղորայքի կարգավիճակից և ելքի վալենտությունից: Նյարդահոգեբանություն. 2006; 44: 1663–1673: [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Պարկինսոնի հիվանդության մեջ ուժեղացված կամ խանգարված ճանաչողական գործառույթը ՝ որպես դոպամիներգիկ դեղամիջոցների ֆունկցիա և առաջադրանքների պահանջներ: Cereb ծառի կեղեվ 2001; 11: 1136–1143: [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Պարկինսոնի հիվանդության դեպքում դոպամինի ագոնիստ թերապիայի հետ կապված պաթոլոգիական խաղեր: Նյարդաբանություն 2003; 61: 422–423: [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Դիֆերենցիալ պատասխանի օրինաչափությունները striatum- ում և orbitofrontal ծառի կեղևում ֆինանսական պարգևատրման համար մարդկանց մոտ. Պարամետրային ֆունկցիոնալ մագնիսական ռեզոնանսային պատկերման ուսումնասիրություն: J Neurosci. 2003; 23: 303–307 [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Պարկինսոնիզմում պահեք ձեր ձիերին. Իմպուլսիվություն, ուղեղի խորը խթանում և դեղորայք: Գիտություն 2007; 318: 1309–1312: [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC: Գազարով կամ փայտով. Ճանաչողական ուժեղացման ուսուցում պարկինսոնիզմի մեջ: Գիտություն 2004; 306: 1940–1943: [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS: FMRI- ով բնութագրված արթնացած հեմոդինամիկան: Նեյրոիմիջ 1995; 2: 157–165: [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Իմպուլսի կառավարման խանգարումների կառավարում Պարկինսոնի հիվանդության մեջ: Curr Treat Ընտրանքներ Neurol. 2007; 9: 189–197: [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Կուկայով պայմանավորված կոկաինի փափագ. Նյարդաանատոմիական առանձնահատկություն թմրանյութ օգտագործողների և թմրանյութերի խթանիչների համար: Am J Հոգեբուժություն: 2000; 157: 1789–1798: [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Վիճակագրական քարտեզների շեմը ֆունկցիոնալ նեյրոպատկերում ՝ օգտագործելով կեղծ հայտնագործության արագությունը: Նեյրոիմիջ 2002; 15: 870–878: [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Դրամական գրադիենտների նկատմամբ սուբյեկտիվ զգայունությունը կապված է կոկային չարաշահողներից պարգևատրելու համար ֆրոնոլիմբիկ ակտիվացման հետ: Թմրամիջոցների ալկոհոլից կախվածություն: 2007; 87: 233–240: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC: Կախաինի կողմից սախարինի ընդունման ճնշում. Բնական պարգևների թմրամիջոցների ազդեցության արժեզրկման մոդել: Behav Neurosci .2002; 116: 321–333: [PubMed]
Համիդովիչ Ա, Կանգ ՈւJ, դե Վիտ Հ. Պրամիպեքսոլի ցածր կամ միջին ծանր դոզանների ազդեցությունը առողջ կամավորների իմպուլսիվության և ճանաչողության վրա: J Clin Psychopharmacol: 2008; 28: 45–51: [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Պարգևատրման ակնկալիքի ազդեցությունը պրիմատների շեղքում վարքի հետ կապված նեյրոնային գործունեության վրա: J Neurophysiol. 1998; 80: 947–963: [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Պարգևի սպասման և արդյունքի բաշխում դեպքերի հետ կապված fMRI- ով: Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687: [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI ուղեղի գործունեության արտացոլում դրամական խրախուսման հետաձգման առաջադրանքի ընթացքում: Նեյրոիմիջ 2000; 12: 20–27 [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI: Շրջանակային վերլուծություն համակարգերի նյարդաբանության մեջ. Կրկնակի ընկղմման վտանգները: Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Ռիսկի վերցման վարքային չափման գնահատում. Փուչիկների անալոգային ռիսկի առաջադրանք (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84: [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Empամանակային տարբերության մոդելներ և պարգևների հետ կապված ուսուցում մարդու ուղեղում: Նեյրոն 2003; 38: 329–337 [:PubMed]
Potenza MN. Վերանայում. Պաթոլոգիական խաղերի և թմրամոլության նյարդաբիոլոգիա. Ակնարկ և նոր բացահայտումներ: Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3181–3189: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Կլինիկական առանձնահատկություններ ՝ կապված Պարկինսոնի հիվանդության իմպուլսի կառավարման խանգարումների հետ: Նյարդաբանություն 2006; 67: 1258–1261: [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Պարկինսոնի հիվանդությանը նախորդող ծխախոտի, ալկոհոլի և սուրճի օգտագործման դեպքերի վերահսկման ուսումնասիրություն: Նեյրոէպիդեմիոլոգիա: 2003; 22: 297–304: [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Պաթոլոգիական խաղերը կապված են մերզոլիմբիկ պարգևատրման համակարգի ակտիվացման նվազեցման հետ: Nat Neurosci .2005; 8: 147–148: [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Agերացումը և Պարկինսոնի հիվանդության վաղ փուլում ազդում են մեզոլիմբիկ պարգևի մշակման տարանջատված նյարդային մեխանիզմների վրա: Ուղեղ 2007; 130: 2412–2424: [PubMed]
Schultz W. Ձևավորվում է դոպամինով և պարգևով: Նեյրոն 2002; 36: 241–263 [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ: Պաթինսոնյան հիվանդության դոպամիներգիկ միջոցներով բուժմանը զուգահեռ առաջացող պաթոլոգիական խաղային վարք. Ընկճել անհանգստությունը: 2000; 11: 185–186: [PubMed]
Seeman P. Anti-Parkinson թերապևտիկ կարողությունները փոխկապակցված են դոպամինի D2 (բարձր) ընկալիչների մոտ նրանց հարազատության հետ: Սինապս 2007; 61: 1013–1018: [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA: Cortico-striatal ներդրումները հետադարձ կապի վրա հիմնված ուսման մեջ. Նեյրոպատկերումից և նյարդահոգեբանությունից հավաքվող տվյալներ: Ուղեղ 2004; 127: 851–859: [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Պարկինսոնի հիվանդությամբ պաթոլոգիական մոլախաղ ունեցող հիվանդների մոտ փորոքային շեղքային դոպամինի արտանետումների ավելացում. [11C] ռակլոպրիդ PET ուսումնասիրություն: Ուղեղ 2009; 132: 1376–1385: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG: Ամրապնդման ուսուցում. Ներածություն: MIT Press; Քեմբրիջ, Մագիստրոս. 1998:
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Պարկինսոնի հիվանդությամբ կամ դիմային կամ ժամանակային բլթի վնասվածքներով հիվանդների ուսման և հակադարձման հավանականության դեֆիցիտներ. Դոպամիներգիկ դեղամիջոցների հնարավոր անբարենպաստ ազդեցությունները: Նյարդահոգեբանություն: 2000; 38: 596–612: [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Նորույթներ որոնելը և վնասներից խուսափելը Պարկինսոնի հիվանդության մեջ. Ասոմետրիկ դոպամինի անբավարարության հետևանքներ: J Neurol Neurosurg հոգեբուժություն: 2004; 75: 972–975: [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Հարաբերական պարգևատրման նախապատվությունը պրիմատների ուղեծրային ճակատային կեղևում: Բնություն 1999; 398: 704–708: [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP: Մարդու ուղեղում նպատակաուղղված ուսուցման նյարդային ենթաշերտերի որոշում: J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026: [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ: Թմրամոլ մարդու ուղեղը դիտում էր պատկերավորման ուսումնասիրությունների լույսի ներքո. Ուղեղի շղթաներ և բուժման ռազմավարություններ: Neuropharmacology.2004; 47 (հավելված 1) ՝ 3–13: [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Պատկերում դոպամինի դերը թմրանյութերի չարաշահման և կախվածության մեջ: Նյարդաֆարմակոլոգիա: 2009; 56 (հավելված 1) ՝ 3–8 [:PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Նոսրացված կոկայինից կախված սուբյեկտների մեջ ստրիատային դոպամիներգիկ արձագանքման նվազում: Բնություն 1997; 386: 830–833: [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Պարկինսոնյան հիվանդության պաթոլոգիական խաղերի և դեղորայքի ասոցիացիայի հեռանկարային տարածվածությունը: Նյարդաբանություն 2006; 66: 1750–1752: [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine- ի պատասխանները համապատասխանում են պաշտոնական ուսուցման տեսության հիմնական ենթադրություններին: Բնություն 2001; 412: 43–48: [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, եւ այլն: Դոմինիոն ուսումնասիրության խմբի համար: Պոմպինսոնի դիազետում Դոմաբիներգիկ թերապիայի եւ իմպուլսային վերահսկողության խանգարումները. 3,000- ի ավելի քան մեկ հիվանդի խաչմերուկային հետազոտության վերեւում: Պարկինսոնի հիվանդության եւ շարժման խանգարումների 12 միջազգային համաժողովը; Չիկագո, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Փուչիկների անալոգային ռիսկի առաջադրանքի (BART) Exp Clin Psychopharmacol- ի փորձարկում-վերափորձարկում: 2008; 16: 565–570 [PMC անվճար հոդվածը] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Մարդկային ուղեղում շահույթի և վնասի հետ կապված արժեքի կանխատեսումների և կանխատեսման սխալների բաժանվող համակարգեր: J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537: [PubMed]