Desember 18, 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbour Laboratory Press; allur réttur áskilinn
+ Höfundur Aðild
- 1Dýradeild í vísindum og samfélagi, deild hegðunar taugavísinda, dýralæknadeild, háskólinn í Utrecht, 3584 CG Utrecht, Hollandi
- 2Rudolf Magnus taugavísindastofnun, taugavísindadeild og lyfjafræði, háskólalækningamiðstöð Utrecht, 3584 CG Utrecht, Hollandi
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Frakkland
- Bréfaskipti: [netvarið]
Abstract
Sífellt er viðurkennt að rannsóknir á lyfjatöku á rannsóknarstofudýrum jafngilda ekki rannsókn á ósvikinni fíkn, sem einkennist af tapi á stjórn á lyfjanotkun. Þetta hefur hvatt til nýlegra vinnu sem miða að því að fanga ósvikna fíkn eins og hegðun hjá dýrum. Í þessari vinnu drögum við saman reynslusönnur fyrir því að nokkur DSM-IV-lík einkenni fíknar hjá dýrum hafi komið fram eftir langvarandi lyfjanotkun. Þessi einkenni fela í sér aukningu á fíkniefnaneyslu, skort á taugavísindum, ónæmi gegn útrýmingu, aukinni hvatningu fyrir lyfjum, val á lyfjum umfram umbætur án eiturlyfja og ónæmi gegn refsingum. Sú staðreynd að hegðun eins og fíkn getur átt sér stað og verið rannsökuð hjá dýrum veitir okkur spennandi tækifæri til að kanna tauga- og erfðafræðilega bakgrunn eiturlyfjafíknar, sem við vonum að muni að lokum leiða til þróunar meðferðar á þessum hrikalegu röskun.
Lyfjafíkn er gríðarlegt læknisfræðilegt vandamál, ekki síst vegna óheilsusamlegs lífsstíls sem fylgir í kjölfarið og samloðun við aðra taugasjúkdóma. Ennfremur, vegna félagslegs og lagalegra áhrifa þess á samfélagið, hefur það áhrif á margt fleira fólk en fíklarnir sjálfir. Reiknað hefur verið út að eiturlyfjafíkn nemi meira en 40% af fjármagnskostnaði samfélagsins vegna allra helstu taugasjúkdóma (Uhl og Grow 2004).
Fíkn er langvinn afturför sem einkennist af tapi á stjórn á lyfjatöku. Meðan ávanabindingu stendur fækkar eiturlyfjaneysla frá frjálslegri neyslu yfir í óviðeigandi notkun („misnotkun“) og einstaklingurinn missir að lokum stjórn á eiturlyfjaleit og töku, sem einkennist meðal annars af því að eiturlyfstengd starfsemi á sér stað á kostnað áður mikilvægrar félagslegrar og faglegrar athafnar og áframhaldandi lyfjanotkunar þrátt fyrir vitund um neikvæðar afleiðingar þess.
Þrátt fyrir að undanfarin ár hafi orðið árangur í þessum efnum (O'Brien 2008; Koob o.fl. 2009; van den Brink 2011; Pierce o.fl. 2012), enn er brýn þörf á skilvirkari lyfjameðferð við fíkniefni, sérstaklega þeim sem miða á tap á stjórn á lyfjainntöku sem er kjarni röskunarinnar. Til að auðvelda þróun slíkrar meðferðar er skýring á tauga undirlagi nauðungarlyfjanotkun nauðsynleg. Þó eru ekki þekktir taugalíffræðilegir þættir sem aðgreina frjálslegur frá áráttu lyfjanotkunar, ekki síst vegna erfiðleikanna við að koma á tapi á stjórn á lyfjanotkun í dýrarannsóknum. Síðustu tvo áratugi hafa nokkrir rannsóknarmenn náð góðum árangri með að líkja eftir hinni háðu svipuðu svipgerð í tilraunadýrum og við erum farin að skilja taugalíffræðilega þætti sem aðgreina frjálslegur frá áráttu lyfjanotkunar (t.d. Hollander et al. 2010; Im o.fl. 2010; Kasanetz o.fl. 2010; Zapata o.fl. 2010).
Í þessari yfirferð munum við lýsa nýlegum árangri sem náðst hefur við að rannsaka þætti ávanabindandi hegðunar í dýrarannsóknum. Síðastliðna fimm áratugi hafa rannsóknir á sjálfsstjórnun lyfja, skilyrtri staðbundinni stöðu og sjálfsörvun innan höfuðkúpu leitt til gífurlegs gagna um tauga undirlag lyflauna og styrkingar lyfja (t.d. Vitur 1996; Tzschentke 2007; O'Connor o.fl. 2011). Þessi þekking hefur verið ómetanleg í skilningi okkar á því hvers vegna fólk byrjar að nota lyf og að einhverju leyti hvers vegna lyfjanotkun er haldið áfram eftir fyrstu útsetningu. Hins vegar er aukin meðvitund um að rannsókn á lyfjatöku hjá dýrum jafngildir ekki rannsókn á raunverulegri fíkn, sem einkennist af tapi á stjórn á eiturlyfjaneyslu. Viðurkenning á þessari staðreynd innan vettvangsins hefur hvatt til rannsókna á síðasta áratug eða tveimur, þar sem vísindamenn hafa reynt (og eins og við viljum halda fram, tekist að talsverðu leyti) til að fanga ósvikna þætti fíknarlíkrar hegðunar hjá rannsóknarstofudýrum (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren og Everitt 2005; Kenny 2007). Hér að neðan munum við ræða sönnunargögnin fyrir því að svipgerðir svipaðra svipgerða séu gerðar í dýrarannsóknum. Vegna þess að DSM-IV viðmiðanir fyrir fíkn (Tafla 1) (Bandarísk geðræn samtök 2000) eru almennt viðurkennd sem snertisteinn til að skilgreina og einkenna fíkn eins og hegðun, við munum nota þetta til leiðbeiningar til að lýsa dýrarannsóknum. Einkum þekkjum við nokkrar leiðir sem hægt er að rannsaka þessi DSM-IV viðmið í dýraríkani (Tafla 2) (Wolffgramm og Heyne 1995; Ahmed og Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren og Everitt 2004; Ahmed 2012), og mun þá lýsa sönnunargögnum þess að hægt sé að sjá fyrirbæri í tilraunadýrum eftir endurtekna eða langvarandi lyfjanotkun.
Skoða þessa töflu:
Tafla 1.
DSM-IV viðmið fyrir eiturlyfjafíkn
Skoða þessa töflu:
Tafla 2.
Útlit DSM-IV viðmiðana í dýrarannsóknum á eiturlyfjafíkn
DYRIRRÆKNI ADDICTIVE OPHAVIOR
Uppbygging fíkniefnaneyslu
Uppstigning fíkniefnaneyslu er aðalsmerki áfanga í umskiptum við fíkn (Ahmed 2012). Í næstum öllum tilfellum fíknar er tap á stjórn á lyfjanotkun á undan eða henni fylgir mikil aukning á neyslu lyfja, sem er líklegt til að framkalla fjölda taugaaðlögunar sem auðvelda uppruna í fíkninni (Vanderschuren og Everitt 2005; Kalivas og O'Brien 2008). Hefð er fyrir því að aukning í lyfjanotkun með tímanum hefur verið rakin til þess að umburðarlyndi hefur komið fram (þ.e. lækkun á jákvæðum eða neikvæðum huglægum áhrifum lyfsins) eða fráhvarfseinkennum (þar sem lyfjanotkun þjónar ekki aðeins til að ná jákvæðum huglægum áhrifum, heldur einnig til bæta neikvætt afturköllunarástand). Þessir tveir þættir, sem eru fyrstu tvö einkenni fíknar í DSM-IV, geta greinilega stuðlað að því að lyfjanotkun hefur stigmagnast. Samt sem áður ættu menn ekki að jafna stigmögnun fíkniefnaneyslu við umburðarlyndi vegna þess að aðrir læknisfræðilegir, sálfræðilegir, samfélagslegir og efnahagslegir þættir geta einnig stuðlað að stigmögnun lyfjanotkunar (Ahmed 2011).
Í dýrarannsóknum hefur stigmagn á neyslu lyfja verið mest rannsakað í sjálfu lyfjagjöf kókaíns og etanóls. Í tengslum við sjálfstjórnun kókaíns, kennileiti rannsókn Ahmed og Koob (1998) sýndi að rottur með langan aðgang að sjálfsstjórnun kókaíns (þ.e. 6 klst. / d) juku smám saman kókaínneyslu sína yfir daga, en með takmarkaðri aðgangi að lyfjum (þ.e. 1 klst. / d) hélst það ótrúlega stöðugt, jafnvel eftir nokkra mánaða próf (Ahmed og Koob 1999). Hækkun kókaínneyslu með langan aðgang að lyfinu sem hefur verið gefið sjálf hefur verið endurtekin sjálfstætt mörgum sinnum (t.d. Ben-Shahar o.fl. 2008; Mantsch o.fl. 2008; Oleson og Roberts 2009; Quadros og Miczek 2009; Hao o.fl. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni o.fl. 2011; til skoðunar, sjá Ahmed 2011, 2012). Einnig hefur verið sýnt fram á að rottur með sögu um stigmagnaða sjálfsstjórnun kókaíns sýna öðrum hegðunareinkenni ávanabindandi hegðunar, svo sem aukna hvata fyrir lyfið (Paterson og Markou 2003; Lenoir og Ahmed 2008; Wee o.fl. 2008; Orio o.fl. 2009; en sjá Liu o.fl. 2005a), aukin næmi fyrir endurupptöku kókaíns sem er leitað að útrýmingu (Mantsch o.fl. 2004; Ahmed og Cador 2006; Kippin o.fl. 2006; Knackstedt og Kalivas 2007) og minnkaði næmi fyrir refsingu vegna kókaínleitar (Vanderschuren og Everitt 2004; Ahmed 2012). Aukning sjálfsgjafar eftir aukinn aðgang að lyfinu sem gefið er sjálf hefur einnig fundist fyrir önnur misnotkun lyfja, þar með talið metamfetamín (t.d. Kitamura o.fl. 2006), heróínAhmed og fleiri. 2000), og metýlfenidat (Marusich o.fl. 2010), en undarlega, ekki fyrir nikótín (Paterson og Markou 2004; Kenny og Markou 2005).
Í nokkuð annarri umgjörð hefur ítrekað verið sýnt fram á að inntöku etanól til inntöku hjá rottum og músum eykst einnig með tímanum. Í brautryðjendanámi Vitur (1973) sýndi að rottur sem fengu hléum aðgang að etanóli (þ.e. annan hvern dag) juku smám saman áfengisneyslu sína með tímanum. Í kjölfarið komu Wolffgramm og Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm og Heyne 1991, 1995) sýndu að eftir nokkra mánuði af tiltölulega stöðugu etanólneyslu, auka rottur magn etanóldrykkju, sem tengdist öðrum einkennum um fíknislík hegðun (td viðnám gegn refsingu, sjá hér að neðan). Athyglisvert er að þeir sýndu sambærilega aukningu með inntöku lyfja til inntöku fyrir önnur lyf, svo sem amfetamín (Heyne og Wolffgramm 1998), ópíat etonitazene (Wolffgramm og Heyne 1995, 1996), en minna um nikótín (Galli og Wolffgramm 2011). Í samræmi við þessar niðurstöður, Spanagel og Hölter (Hölter o.fl. 1998; Spanagel og Hölter 1999) sýndu að rottur með aðgang að mismunandi styrk etanóls í búrum sínum juku neyslu sína eftir langtíma útsetningu fyrir etanóli með endurteknum fráhvarfstímabilum. Að auki þróuðu þessi dýr frekar að drekka hærri etanólþéttni og sýndu einnig merki um minni næmi fyrir refsingum. Í skurðaðgerð var einnig sýnt fram á að endurtekning sviptingar etanóls jók svörun fyrir etanóli bæði með föstum hlutföllum og með framsækið hlutfalli sem bendir til aukinnar hvata til að gefa sjálfan etanól (Rodd o.fl. 2003). Lengja þessar rannsóknir til annarrar tegundar, Lesscher o.fl. (2009) hafa sýnt að í takmörkuðu aðferðarvali, þar sem mýs höfðu aðgang að etanóli fyrir 2 klst. / d, stigmagnuðu þessi dýr smám saman etanólinntöku sína yfir 4 wk prófana.
Skert stjórnun á hegðun: Taugaboðaskortur
Vel er greint frá því að taugaboðaskortur er á eiturlyfjafíkn (Bechara 2005; Garavan og Stout 2005; Paulus 2007; Robbins o.fl. 2008; Chambers o.fl. 2009; Goldstein o.fl. 2009). Að mestu leyti eru vitsmunalegir gallar á fíkn tiltölulega vægir og hafa áhrif á margvíslegar aðgerðir, svo sem athygli, vinnsluminni, minni, skipulagningu, stjórnun á höggum og ákvarðanatöku. Þessi halli stuðlar að fíkninni á nokkra vegu. Sem dæmi má nefna að skert höggstjórn, í skilningi erfiðleika við að hindra forstilltar aðgerðir til að taka lyf eða að bíða eftir fullnægingu í framtíðinni, þ.e.a.s. að vega og fresta ávinningi af lyfjalausum lífsstíl gegn tafarlausum lyfjagreiðslum, gegnir líklega mikilvægu hlutverki í viðhaldi ávanabindandi hegðunar. Að auki getur vitsmunalegur skortur á sviði athyglis, vinnuminnis og minnisaðgerða takmarkað árangur endurhæfingaráætlana, ef þátttakendur eiga í vandræðum með að mæta eða muna það sem lærðist á ráðgjafartíma. Reyndar hefur verið sýnt fram á að skert ákvarðanataka um fjárhættuspil verkefni spáir hættu á bakslagi hjá alkóhólistum (Bowden-Jones o.fl. 2005), og skortur á höggstjórn tengist lélegri meðhöndlun meðferðar hjá kókaínfíklum (Moeller et al. 2001) og fyrri bakslag hjá alkóhólistum (Charney o.fl. 2010).
Ljóst er að það er erfitt að greina frá rannsóknum á mönnum hvort þessir taugagreindubrestir eru orsökin eða afleiðing ávanabindandi hegðunar, þó að ýmislegt bendi til þess að skortur á höggstjórn hafi fyrirsjá unglinga fyrir reykingar, áfengissýki og vímuefnaneyslu (Nigg o.fl. 2006; Audrain-McGovern o.fl. 2009). Athyglisvert er að til er fjöldi dýrarannsókna til að kanna tengslin milli ávanabindandi hegðunar og taugahegðunarstarfsemi. Almennt styðja þessar rannsóknir bæði orsök og afleiðingar. Þannig spáir mikill hvati hjá rottum viðkvæmni fyrir áfengisneyslu, sjálfsstjórnun nikótíns, sjálfsstjórnun kókaíns og merki um kókaínfíkn (Poulos o.fl. 1995; Perry et al. 2005; Dalley o.fl. 2007a; Belin o.fl. 2008; Diergaarde o.fl. 2008), þó hvatvís hegðun virðist ekki spá fyrir um sjálfsstjórnun heróíns (McNamara o.fl. 2010; Schippers o.fl. 2012). Aftur á móti hefur verið sýnt fram á að tímabil stjórnunar sjálfs með kókaíni, metamfetamíni, MDMA eða heróíni hefur áhrif á margvíslega vitsmunaaðgerðir hjá rottum, þar með talið athygli, vinnsluminni, vitsmunalegum sveigjanleika, minni hlutar og hvatvís hegðun (Dalley o.fl. 2005, 2007b; Calu o.fl. 2007; Briand o.fl. 2008; Rogers o.fl. 2008; Gipson og Bardo 2009; Winstanley o.fl. 2009; Mendez o.fl. 2010; Parsegian o.fl. 2011; Schenk o.fl. 2011; Schippers o.fl. 2012). Athyglisvert var að sumir af þessum halla komu sérstaklega fram (eða áberandi meira) hjá dýrum með sögu um stigmagnandi lyfjatöku (Briand o.fl. 2008; George et al. 2008; Rogers o.fl. 2008; Gipson og Bardo 2009). Nýleg rannsókn á prímötum sýndi einnig vitsmunalegan ósveigjanleika og vinnuminnisskort eftir langa sögu um sjálfsstjórnun kókaíns (Porter o.fl. 2011). Athyglisvert er þó að einnig hefur verið greint frá gagnstæðum niðurstöðum, þar sem sýnt var fram á að tímabil stjórnunar kókaíns hafði í för með sér að draga úr hvatvísi hjá miklum hvatvísum rottum og bæta nám og minni í völundarhúsi (Dalley o.fl. 2007b; del Olmo o.fl. 2007), þversagnakennd áhrif sem gætu skýrt ákveðin tegund lyfjameðferðar sjálfslyfja.
Viðnám gegn útrýmingu
Erfiðleikar við að sitja hjá lyfjum er hægt að rannsaka í rannsóknarstofu dýrum með því að meta leit að lyfjum þegar lyfið er ekki lengur til staðar (þ.e. svara í útrýmingarhættu). Reyndar hefur verið sýnt fram á andstöðu gegn útrýmingu hjá rottum, sem eru afturkölluð heróín og hefur sögu um langan aðgang að sjálfsstjórn heróíns (Ahmed og fleiri. 2000; Lenoir og Ahmed 2007; Doherty o.fl. 2009). Uppstigning sjálfstjórnunar virðist ekki vera forsenda fyrir ónæmi gegn útrýmingu vegna þess að langur aðgangur að sjálfsstjórnun kókaíns eða metamfetamíns hefur ekki í för með sér aukna svörun við útrýmingu (t.d. Mantsch o.fl. 2004; Sorge og Stewart 2005; Kippin o.fl. 2006; Allen o.fl. 2007; Knackstedt og Kalivas 2007; Rogers o.fl. 2008). Athyglisvert er þó að stigvaxandi aukning á svörun við kókaíni á tímabilum þar sem lyfið hefur verið skýrt aðgengilegt hefur sést hjá undirhópum rottna sem sýna einnig önnur merki um ávanabindandi hegðun eftir langvarandi reynslu af sjálfsstjórnun kókaíns (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin o.fl. 2009). Ennfremur var sýnt fram á að nýleg þjálfun til að bregðast við framboði kókaíns undir handahófi millibilsáætlun (sem stuðlar að þróun tengdrar uppbyggingar hegðunar þar sem aðgerðarmaður sem svarar er minna viðkvæmur fyrir gildi niðurstöðu þess; [Dickinson 1985]) leiddi til viðvarandi svara eftir útrýmingu svörunar kókaínsins (Zapata o.fl. 2010). Í þessari rannsókn (sjá einnig Olmstead o.fl. 2001), að svara vegna tækifæris til að nota kókaín var viðkvæm fyrir útrýmingu hjá dýrum með stutta þjálfunarsögu, í samræmi við rannsóknirnar sem lýst er hér að ofan (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin o.fl. 2009), sem sýndi að viðvarandi svörun í útrýmingu þróast með aukinni reynslu af sjálfsstjórnun kókaíns.
Annar þáttur sem virðist ákvarða næmi fyrir útrýmingu er lengd fráhvarfs frá sjálfsstjórnun. Þannig jókst mótspyrna gegn útrýmingu kókaíns og heróínsóknar með því að draga sig út úr lengdri sjálfsstjórnun lyfja (Ferrario o.fl. 2005; Zhou o.fl. 2009). Þessi ræktun svara lyfjum með langvarandi afturköllun hefur verið rannsökuð mikið af Shaham og samstarfsmönnum (Grimm o.fl. 2001; fyrir umsagnir, sjá Lu et al. 2004; Pickens o.fl. 2011). Þessar rannsóknir hafa sýnt að næmi fyrir útrýmingu skurðaðgerðarmanns sem svarar lyfjum eða lyfjatengd vísbending er tímaháð. Við langvarandi fráhvarf eykst svörun við útrýmingu, toppar (fer eftir lyfinu sem gefið er sjálf) á milli 1 wk og 3 mán eftir fráhvarf og lækkar eftir það. Þrátt fyrir að dreifing svörunarbælandi áhrifa bráðrar fráhvarfslæknis geti skýrt nokkrar af hækkunum á svörun fyrstu dagana eftir fráhvarf, tímabundið snið frá ræktunaráhrifum og taugaaðlögunin sem um ræðir - meirihluti þeirra er líklega ekki tengdur svörunardrepandi eða anhedonic eiginleikar afturköllunar lyfja (Lu et al. 2004; Pickens o.fl. 2011) —Mæla með því að ræktun svara lyfjum felur einnig í sér hegðunaraðgerðir sem tengjast hvatningu lyfsins eða vitsmunalegum stjórnun á hegðun.
Aukin hvatning fyrir fíkniefnum
Hvatning til að taka lyf hjá dýrum er oftast rannsökuð með því að nota smám saman hlutfallsáætlun til styrkinga, þar sem dýr þurfa að fá sífellt fleiri svör við hverri síðari umbun (Hodos 1961; Richardson og Roberts 1996). Með því að nota þessa áætlun hefur margoft verið greint frá því að eftir tímabundna lyfjagjöf sjálfrar getur hvati dýranna fyrir lyfjum aukist. Þannig reyndust dýr með sögu um stigmagnaðan kókaínnotkun svara við hærra stig en dýr sem höfðu takmarkaðan aðgang kókaíns (Paterson og Markou 2003; Allen o.fl. 2007; Larson o.fl. 2007; Wee o.fl. 2008, 2009; Orio o.fl. 2009; Hao o.fl. 2010, en sjá Quadros og Miczek 2009). Þessi áhrif hafa í kjölfarið einnig fundist á öðrum misnotkun lyfja, þar með talið metamfetamíni (Wee o.fl. 2007) og heróíni (Lenoir og Ahmed 2007). Eftirtektarvert sýndu Roberts og samstarfsmenn einnig að sjálfstjórnun lyfja (kókaín eða heróín) leiðir til aukinna brotsstiga samkvæmt stigvaxandi hlutfalli styrkingaráætlunar (Liu o.fl. 2005b, 2007; Morgan o.fl. 2005, 2006; Ward o.fl. 2006), en þessi aukning á hvatningu fyrir kókaíni virtist vera meira áberandi hjá dýrum með takmarkaða reynslu af lyfjagjöf með sjálfsstjórnun (Liu o.fl. 2005b; Morgan o.fl. 2006). Síðari rannsókn frá þessari rannsóknarstofu (Oleson og Roberts 2009) sýndi að stigmögnun kókaínneyslu jók hvata fyrir kókaín í stórum skömmtum, en dró úr tíðni svara við þröskuldskammt af kókaíni, sem bendir til þess að eftir sögu um stigmagnaðan kókaínneyslu taki dýr meira af lyfinu ef mikið magn er í boði, en eru ekki tilbúnir að greiða hátt verð fyrir lítið magn af lyfinu (Oleson og Roberts 2009). Aftur á móti var sýnt fram á að stigmögnun sjálfsstjórnunar heróíns eykur gildi lyfsins þar sem hámarksverð dýr voru tilbúnir að greiða fyrir heróín var aukið (Lenoir og Ahmed 2008). Aukning á hvatningu fyrir kókaíni hefur einnig fundist í undirhópi rottna með langvarandi reynslu af sjálfsstjórnun kókaíns (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin o.fl. 2009).
Viðbótarupplýsingar um aukna hvatningu fyrir kókaíni eftir stigmagnandi sjálfstjórnun fengust með því að nota flugbrautaraðgerðina. Við þessa málsmeðferð runnu rottur með langvarandi notkun kókaíns hraðar en stjórntæki til að ná í markbox til að fá inndælingu í bláæð af kókaíni (Ben-Shahar o.fl. 2008). Nokkuð samhljóma þessari athugun, Deroche o.fl. (1999) áður komist að því að hvetjandi eiginleikar lyfsins voru auknir í dýrunum með langri kókaíntöku sögu þar sem þessi dýr tóku minni tíma að fara yfir flugbraut til styrktar kókaíni.
Val á lyfjum fram yfir umbætur fyrir eiturlyf
Eins og áður hefur komið fram er eitt af megin atferliseinkennum fíkniefnaneyslu smám saman vanræksla á annarri ánægju eða hagsmunum í þágu áframhaldandi lyfjanotkunar. Sem afleiðing af völdum eiturlyfja er gefin upp mikilvæg félagsleg, iðjuleg eða afþreyingarstarfsemi sem hefur í för með sér verulegan kostnað vegna tækifæranna (td léleg menntun og tengd neikvæð afleiðing til langs tíma). Ein mest krefjandi hindrun sem steðjar að fíknimeðferðum er að skipta um þessa ójafnvægisvalkost fyrir eiturlyfjanotkun með annarri eiturlyfjastarfsemi eða hegðun.
Í dýrarannsóknum á fíkn er hægt að rannsaka val á lyfjum með því að veita aðgang að öðrum atferlisvalkostum eða vali meðan á aðgangi að eiturlyfjum stendur - tækifæri sem skortir í stöðluðum tilraunaaðstæðum (Ahmed 2005, 2010). Í dæmigerðri valtilraun standa dýr frammi fyrir tveimur hegðunarvalkostum: að svara fyrir lyf eða fyrir umbun án lyfja, venjulega lítill matur (Aigner og Balster 1978). Fyrsta valrannsóknin - sem var einnig fyrsta rannsóknin til að sýna sjálf lyfjagjöf lyfja hjá ómanneskju dýrum - var gerð hjá fullorðnum simpansum (einn karl, ein kona) sem gerð var líkamlega háð morfíni með óbeinum lyfjagjöf (Spragg 1940). Sjimpansar kusu frekar morfín yfir stykki af ferskum ávöxtum (appelsínugulur, banani) við afturköllun lyfja en annars ákjósanlegan mat (sjá einnig Negus 2006). Síðari rannsóknir sýndu að val á lyfjum hjá dýrum var skammtaháð (t.d. Nader og Woolverton 1991; Paronis o.fl. 2002; Negus 2003) og hægt er að yfirstíga með því að auka gildi varanlegs styrktar gegn eiturlyfjum (td með því að auka umfang þess; Nader og Woolverton 1991). Aðeins undirhópur dýra hélt áfram að kjósa lyfið þrátt fyrir tækifæri til að taka annað val (Nader og Woolverton 1991; Lenoir o.fl. 2007; Cantin o.fl. 2010; Kerstetter o.fl. 2010; Augier o.fl. 2011; Norman o.fl. 2011; Perry et al. 2011; fyrir nýlegar umsagnir, Ahmed 2010, 2012).
Til dæmis, í nýlegri röð tilrauna, var rottum boðið að velja á milli kókaíns og lyfja sem ekki fengu eiturlyf (þ.e. vatn sykrað með sakkaríni eða súkrósa). Frammi fyrir þessu vali, kusu rottur kókaín eða voru áhugalausir þegar vænt gildi sjóðs vatns var lítið en sneru við vali þeirra gagnvart valstyrkinum þegar gildi þess var nægjanlega hátt. Þessi valbreyting átti sér stað óháð skammti af kókaíni sem til var og jafnvel eftir langa sögu um langan aðgang að sjálfsstjórnun kókaíns (Lenoir o.fl. 2007; Cantin o.fl. 2010). Þessar niðurstöður eru almennt í samræmi við fyrri rannsóknir (Carroll et al. 1989; Carroll og Lac 1993) og með nýlegum rannsóknum á atferlisfræðilegum hagfræði sem sýndu að eftirspurn eftir mat (eða súkrósa) var meira mældar en eftirspurn eftir kókaíni (Christensen o.fl. 2008; Koffarnus og Woods 2011; til skoðunar, sjá Kearns o.fl. 2011). Þeir eru einnig í samræmi við nýlega rannsókn sem sýndi að mýs kusu að drekka súkrósa fram yfir beina ákjósanlegan örvun dópamín taugafrumna í legg (Domingos o.fl. 2011). Eftir langan aðgang að sjálfsstjórnun kókaíns hélt undirhópur rottna (þ.e. u.þ.b. 15% –20%) áfram að kókaín fram yfir valkostinn - hegðun sem ekki var hægt að rekja til eingöngu óáhuga eða andúð á , sætt vatn. Reyndar, þegar sætt vatn var eini kosturinn sem völ var á, drukku rottur sem kýs að kókaíni eins mikið og eins hratt og rottur sem valda ekki eiturlyfjum (Cantin o.fl. 2010). Mikilvægast er þó að þessi undirhópur af kókaínkjörum rottum hélt áfram að taka kókaín jafnvel þegar hann var svangur og bauð súkrósa til að létta þörf þeirra á kaloríum (Cantin o.fl. 2010). Þrávirkni kókaíns, þrátt fyrir kostnað vegna tækifæranna, bendir eindregið til þess að stjórn á valdi og áráttuknotkun kókaíns sé notuð hjá þessum rottum (sjá einnig hér að neðan). Undirhópur rottna sem kýs að kjósa kýs að kann að vera tákn fyrir fullkomnasta og alvarlegasta stigið í umskiptunum til kókaínfíknar. Þessi niðurstaða var nýlega alhæfð um önnur matarlaun (Kerstetter o.fl. 2010; Perry et al. 2011) og öðrum misnotkun lyfja, þar með talið heróíni (M Lenoir, L Cantin, F Serre, o.fl., óútgefið) og nikótín (Le Sage 2009; Norman o.fl. 2011). Að lokum er það í samræmi við aðrar aðferðafræðilegar aðferðir sem einnig hafa greint undirhópa rottna sem eru ónæmir fyrir bælandi áhrif refsingar á kókaíni, amfetamíni eða nikótín sjálfstjórnun (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli og Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux o.fl. 2007; Belin o.fl. 2008).
Viðnám gegn refsingu
Undanfarin ár hefur talsvert mikið af rannsóknum sem reynt hafa að líkja eftir fíkniefnaneyslu haldið áfram þrátt fyrir vitneskju um slæmar afleiðingar í tilraun til dýra. Þessar rannsóknir eiga það sameiginlegt að hafa notað refsingaruppstillingar þar sem leitað var að lyfjum eða eiturlyfjum var parað saman við neikvætt áreiti. Í rannsóknum á inntöku lyfja til inntöku (að mestu leyti etanóli) hefur það verið framkvæmt með því að falsa lyfjalausnina með kíníninu með bituru bragði. Að auki hafa aðrar rannsóknir refsað lyfjaleit eða notkun vegna veikinda eftir inntöku með því að nota litíumklóríð, eða nota fótabólur eða áfallstengd áreiti (t.d. Grove og Schuster 1974; Bergman og Johanson 1981; Kearns o.fl. 2002).
Kínínlíkanið var fyrst gefið út af Wolffgramm og Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm og Heyne 1991). Þessi rannsókn, sem og síðari vinna, sýndi að eftir langan tíma etanóldrykkju og síðan tímabundið bindindisfall, varð etanólneysla ónæm fyrir viðbót kíníns. Það er að segja, ef kíníni var bætt við etanólið sem var í boði fyrir rottur sem drukku etanól fyrir 6 – 9 mo áður, var neysla þeirra ekki, eða var aðeins að takmörkuðu leyti, minnkuð með biturri smekk kíníns. Aftur á móti drógu rottur með takmarkaða reynslu af etanóli verulega úr neyslu þeirra. Samanburðarhæft ónæmi fyrir kínín framkomu eftir langvarandi neyslu lyfja fannst í kjölfarið fyrir ópíat etonitazene (Wolffgramm og Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamín (Heyne og Wolffgramm 1998; Galli og Wolffgramm 2004) og nikótín (Galli og Wolffgramm 2011). Athyglisvert er að seinni tvær rannsóknirnar (Galli og Wolffgramm 2004, 2011) greint frá því að ónæmi fyrir kínín framkomu þróaðist með langvarandi reynslu af amfetamíni og nikótíni í undirhópi rottna.
Kínín fullnægingarlíkaninu var nýlega fylgt eftir í tveimur aðskildum rannsóknum (Hopf o.fl. 2010; Lesscher o.fl. 2010). Hopf o.fl. (2010) sýndi að rottur sem höfðu mátt drekka etanól með hléum (3 d / wk) fyrir 3 – 4 mo voru ónæmir fyrir því að bæta kíníni við etanól þegar hvati þeirra til að gefa sjálfan etanól samkvæmt framsækinni hlutfallsstyrk styrkingar var metinn. Athyglisvert fannst næmi fyrir kíníni eftir styttri reynslu af etanóli (1.5 mo). Í skipulagi við drykkju heima fyrir búr voru rottur með reynslu af etanóli með hléum minna viðkvæmar fyrir kíníni en dýr sem höfðu stöðuga aðgengi að etanóli, sem endurspeglaði til dæmis niðurstöður Vitur (1973) að millibili etanólaðgangur leiði til stærra magns etanólneyslu en stöðugur aðgangur. Í takmörkuðu aðgangsvali hugmyndafræði, Lesscher o.fl. (2010) sýndi að mýs urðu ónæmar fyrir kínínbrotum eftir aðeins 2 wk af etanólreynslu. Þannig að kínín viðbót bældi öflun etanóldrykkju, en því að bæta við andstæða kínínstyrk í etanóli tókst ekki að draga úr drykkju hjá músum með 2 wk af etanólreynslu, þegar þetta var eina uppspretta þeirra etanóls. Merkilegt að frekara merki um ónæmi fyrir kíníni komu fram eftir 6 vikna reynslu af etanóli, í því að mýs með etanóldrykkju sögu 8 wk urðu áhugalausar fyrir kinín, þar sem þeir drukku jafnt magn af etanólflöskum með og án kíníns í andstæðum. styrkur.
Í röð rannsókna sem hannaðar voru til að meta vanalega þætti eiturlyfjaleitar, voru Dickinson og samstarfsmenn (Dickinson o.fl. 2002; Miles o.fl. 2003) prófað hvort gengislækkun etanóls eða kókaíns til inntöku, með því að para neyslu þess við litíumklóríð af völdum veikinda, minnkaði svörun fyrir þessum lyfjum. Þó að aðgerðarmaðurinn, sem svaraði fyrir mat, virtist viðkvæmur fyrir gengisfellingum, var svörun vegna etanóls eða kókaíns ekki útrýmt. Merkilegt að bæði við bragðmeðferð með litíum og við endurheimt á svörun fyrir lyfinu var verulega dregið úr svörun og inntöku lyfjalausnarinnar sem tengdust litíumvöldum.Dickinson o.fl. 2002; Miles o.fl. 2003). Þetta sýnir að neysla lyfja getur verið viðkvæm fyrir gengisfellingu en svörun vegna útdauða lyfsins er ekki. Í ljósi þess að aðrar rannsóknir, dregnar saman hér að ofan (Wolffgramm 1991; Wolffgramm og Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli og Wolffgramm 2004, 2011; Hopf o.fl. 2010; Lesscher o.fl. 2010), sýna greinilega að neysla á lyfinu sjálfu getur orðið ónæm fyrir refsingum eftir langvarandi reynslu af eiturlyfjum, það getur verið mögulegt að þróun ósveigjanlegra fíkniefnaneyslu eigi sér stað á sviðsettum hætti. Vísbendingar um fjarlægar eiturlyf eða lyfjatengdar aðgerðir verða ónæmir fyrir refsingum áður en neysla lyfsins sjálfs gerir það, ef til vill táknar smám saman versnun ávanabindingarheilkennis með aukinni reynslu af eiturlyfjum.
Í samræmi við þessa hugmynd hefur verið sýnt fram á að aðgerðarmaður sem svarar fyrir fíkniefni er upphaflega viðkvæmur fyrir refsingum, en að þessi hegðunar sveigjanleiki tapast smám saman eftir langvarandi reynslu af eiturlyfjum (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren og Everitt 2004; Pelloux o.fl. 2007; Belin o.fl. 2009). Í þessum rannsóknum var kókaínsleit hjá rottum refsað með fótabúi, eða metið í viðurvist fótahross tengds skilyrta áreitis (CS). Hjá dýrum með takmarkaða reynslu af sjálfsstjórnun kókaíns, kúgaði svívirðivarnasambandið verulega kókaínleitir. Aftur á móti hafði fótboltatengd CS engin áhrif á kókaínsleit hjá rottum með langvarandi sögu um sjálfsstjórnun kókaíns (Vanderschuren og Everitt 2004). Í kjölfar refsingar með fótabúi (frekar en fóstursokk sem tengist CS), tóku rottur með langan aðgang að kókaíni aftur stjórn á eiturlyfjum hraðar en dýr með takmarkaðan kókaínaðgang (Ahmed 2012). Sömuleiðis var refsing á kókaíni leitandi með fótabúi einnig verulega kúguð til að bregðast við kókaíni hjá dýrum með takmarkaða reynslu af eiturlyfjum, en undirhópur dýra sýndi í kjölfarið ónæmi fyrir refsingum (Pelloux o.fl. 2007). Í samræmi við þessar niðurstöður, Deroche-Gamonet og samstarfsmenn (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin o.fl. 2009) fram að parun kókaíns í bláæð með fótabúi bælaði kókaín verulega í dýrum með takmarkaða reynslu af eiturlyfjum, en að þessi næmi fyrir refsingu tapaðist í undirhópi rottna eftir langa reynslu af kókaíni.
Síðast, í uppsetningu sem byggist á klassíska „hindrunarboxinu“, þar sem rottur þurfa að fara yfir rafmagnað rist til að fá umbun (Jenkins o.fl. 1926), Cooper o.fl. (2007) sýndi að með því að auka áfallstyrk ristarinnar leiddi rottur með takmarkaða sögu um sjálfa gjöf kókaíns til að sitja hjá við lyfið, þó að styrkleiki sem þarf til að ná þessu væri mismunandi milli dýra. Athyglisvert er að kynning á kókaíntengdum vísbendingum vakti þá aftur upptöku svara fyrir þessar vísbendingar, en aðeins í undirhópi rottna. Saman sýna þessi gögn að með nægilegri reynslu af notkun lyfja í eiturlyfjum getur leitun og töku lyfja orðið ónæm fyrir refsingum. Samt sem áður er greinilegur munur á reynslu af lyfjum sem hafa reynslu af lyfjum varðandi þróun þessa ónæmis fyrir skaðlegum afleiðingum.
SAMKEPPNISMÁL
Hér höfum við dregið saman sönnunargögn um að einkenni eiturlyfjafíknar hafi komið fram hjá dýrum. Byggt á DSM-IV viðmiðunum fyrir eiturlyfjafíkn (Tafla 1) (Bandarísk geðræn samtök 2000), hefur verið sýnt fram á nokkur einkenni ávanabindandi hegðunar hjá rannsóknarstofudýrum, þ.e. stigmögnun fíkniefnaneyslu, skort á taugavísindum, ónæmi gegn útrýmingu, aukinni hvatningu fyrir lyfjum, val á lyfjum fram yfir umbætur án eiturlyfja og viðnám gegn refsingum. Þessi gögn benda til þess að ávanabindandi hegðun geti átt sér stað og verið rannsökuð í dýralíkönum, sem sýnir að taugavélarnar sem liggja til grundvallar eiturlyfjaleit og -töku eru til staðar og geta orðið að reglum í ómanneskju dýrum eins og hjá mönnum. Þetta gefur okkur spennandi tækifæri til að rannsaka tauga- og erfðafræðilega bakgrunn eiturlyfjafíknar í dýrarannsóknum. Þegar um er að ræða stigmagnun á kókaínneyslu eru þessar rannsóknir nú þegar í gangi og eru farnar að afhjúpa mikilvægar taugalíffræðilegar innsýn. Til dæmis hefur það nýlega náð hámarki í byltingarkenndri uppgötvun algjörlega nýrra sameindaferla í riddarastiginu sem stjórnar stigmögnun sjálfsstjórnunar kókaíns (Hollander et al. 2010; Im o.fl. 2010; til nýlegrar endurskoðunar, sjá Ahmed og Kenny 2011). Við vonum að þessar rannsóknir muni á endanum leiða til þróunar árangursríkari meðferða við þessum hrikalegu röskun.
Samantektin sem kynnt er hér greinir einnig yfir nokkrar framúrskarandi spurningar sem þarf að taka á í framtíðarrannsóknum. Í fyrsta lagi ber að viðurkenna að tilkoma eins einkenna fíknar í dýralíkani jafngildir ekki líkani af fíkniefni. Ljóst er að DSM-IV viðmiðanir segja að þrjú eða fleiri af sjö skilyrðum þurfi að vera uppfyllt (Bandarísk geðræn samtök 2000). Þess vegna er eitt mikilvægt mál að ákvarða hvort aðskilin orðatiltæki um ávanabindandi hegðun sem fjallað er um hér eiga sér stað saman hjá ákveðnum einstaklingum eða við vissar aðstæður. Það eru einhverjar sannanir sem benda til þess að ýmsir þættir ávanabindandi hegðunar eigi sér stað samleið (t.d. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Til dæmis hefur verið sýnt fram á aukningu á kókaínnotkun hjá sama hópi einstaklinga með aukna áhugahvöt, taugaboðaskort, lyfjaval eða viðnám gegn refsingum (sjá fyrir nýlega endurskoðun, sjá Ahmed 2012). Ein megin áskorunin á þessu sviði er að skýra frá aðstæðum sem ákvarða samkomu ýmissa þátta ávanabindandi hegðunar og viðeigandi undirliggjandi taugabreytingar. Önnur skyld verkefni við framtíðarrannsóknir verður að ákvarða hvort öll einkenni fíknar geta komið fram hjá dýrum eða hvort einhver einkenni eru sértæk fyrir menn. Síðarnefndu möguleikinn mun vekja áhugaverð þróun á heila. Að auki verðum við að vera meðvituð um að eiturlyfjafíkn, jafnvel eftir langvarandi váhrif á lyfjum, á sér aðeins stað í undirhópi einstaklinga. Þess vegna er brýnt að ákvarða erfða-, tauga- og umhverfisþætti sem gera einstaklinginn viðkvæman fyrir þróun ávanabindandi hegðunar. Þessir fela í sér, en eru vissulega ekki takmarkaðir við, fyrirliggjandi skapgerðareiginleika eins og hvatvísi (Dalley o.fl. 2007b; Belin o.fl. 2008), kynlíf (Anker og Carroll 2011) og félagslega stöðu (t.d. Wolffgramm 1991; Morgan o.fl. 2002). Til dæmis sýndu tvær nýlegar, óháðar rannsóknir á rottum á rottum, að val á kókaíni fram yfir bragðgóður mat var um það bil 2 – 3 sinnum algengara hjá konum en körlum, sem bendir til þess að konur gætu verið viðkvæmari fyrir kókaínfíkn (Kertstetter o.fl. 2009; Perry et al. 2011). Síðast koma ávanabindandi lyf frá mismunandi lyfjafræðilegum flokkum, svo sem geðörvandi lyfjum (kókaíni, amfetamíni, metamfetamíni), ópíötum (heróíni), etanóli og nikótíni. Jafnvel þó að vitað sé að öll þessi lyf séu mjög ávanabindandi, þá er hlutfallslegur ávanabindandi möguleiki þeirra mismunandi og styrkingarstyrkur þeirra fer eftir umhverfisþáttum (t.d. Caprioli o.fl. 2009; Solinas o.fl. 2011). Þess vegna verðum við að greina að hve miklu leyti ávanabindandi hegðun og undirliggjandi tauga-, erfða- og umhverfisþættir eiga við um ávanabindandi lyf almennt, eða hvort þau eru lyfjasértæk (Badiani o.fl. 2011). Til dæmis kom nýlega í ljós að stigmögnun á sjálfsstjórnun kókaíns alhæfði ekki sjálf stjórnun heróíns og öfugt, sem bendir til þess að lyfjamunur skipti reyndar máli (Lenoir o.fl. 2011).
Jafnvel með þessi óleystu mál og framúrskarandi spurningar í huga, teljum við að síðustu fimm áratugir próklínískra fíknarannsókna hafi skilað framúrskarandi upplýsingum og að nýlegur áhugi á því að rannsaka ósvikinn fíkn eins og hegðun í tilraunum dýra hafi leitt til þróunar af sjósetningarpúðanum fyrir spennandi frekari rannsóknir sem munu hjálpa okkur að skilja betur eðli fíknheilkennisins.
Þakkir
LJMJV er studd af ZonMw (Hollandi stofnuninni fyrir heilbrigðisrannsóknir og þróun) Grant 91207006 (veitt til LJMJV, P. Voorn og AB Smit), ZonMw (Hollenska samtökin fyrir heilbrigðisrannsóknir og þróun) / National Institute for Drug Abuse (NIDA ) Samvinnustyrkur 60-60600-97-211 (veittur LJMJV og RC Pierce). SHA er studd af franska rannsóknaráðinu (CNRS), Rannsóknarstofnun ríkisins (ANR), háskólanum í Bordeaux-Segalen og Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Neðanmálsgreinar
- Ritstjórar: R. Christopher Pierce og Paul J. Kenny
- Frekari sjónarmið um fíkn í boði kl www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbour Laboratory Press; allur réttur áskilinn
HEIMILDIR
*Tilvísun er einnig í þessu safni.
Ahmed SH. 2005. Ójafnvægi milli framboðs lyfja og lyfja sem ekki eru umbunuð: Stór áhættuþáttur fyrir fíkn. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Löggildingarkreppa í líkönum dýra af vímuefnafíkn: Handan lyfjaneyslu sem ekki er raskað gagnvart eiturlyfjafíkn. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Stigvaxandi vímuefnaneysla. Dýralíkön af eiturlyfjafíkn. Taugamiðlar 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Vísindin um að búa til eiturlyfjafíkin dýr. Taugavísindi 211: 107 – 125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Aðgreining á geðlyfjaofnæmi vegna áráttu kókaínneyslu. Neuropsychopharmology 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Sprungið í sameindakóði kókaínfíknar. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Umskipti úr miðlungs til of mikils neyslu lyfja: Breyting á hedonic setpunkti. Vísindi 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Langvarandi aukning á viðmiðunarstað fyrir sjálfsstjórnun kókaíns eftir stigmagnun á rottum. Psychopharmaology 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Viðvarandi aukning á hvatningu til að taka heróín í rottum með sögu um stigvaxandi lyf. Neuropsychopharmology 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Valhegðun hjá rhesus öpum: Kókaín á móti mat. Vísindi 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Stöðug útsetning fyrir samkeppni N-metýl-D-aspartat viðtakablokka, LY235959, auðveldar aukningu á kókaínneyslu hjá Sprague-Dawley rottum. Psychopharmaology 191: 341 – 351.
Bandarískt geðlæknafélag. 2000. Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir, IV-TR útg. Bandarískt geðlæknafélag, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Konur eru viðkvæmari fyrir vímuefnaneyslu en karlar: Vísbendingar frá forklínískum rannsóknum og hlutverki hormóna í eggjastokkum. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Hvatvísi spáir aukningu sjálfsstjórnunar kókaíns hjá rottum. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Spilar seinkun afsláttar etiologískt hlutverk í reykingum eða er það afleiðing reykinga? Lyfjaáfengi veltur á 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam stuðlar að vali á bindindi hjá sjálfum kókaíngjöf rottna. Fíkill Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Opiate á móti psychostimulant fíkn: Mismunurinn skiptir máli. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Ákvarðanatöku, höggstjórn og tap á viljastyrk til að standast lyf: A neurocognitive sjónarhorn. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Mikil hvatvísi spáir því að skipta yfir í áráttu kókaíntöku. Vísindi 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Mynstur neyslu og eiturlyfja þrá spá fyrir um þróun kókaínfíknar hegðunar hjá rottum. Líffræðileg geðlækningar 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Aukin hvata til lyfjaleitar í kjölfar útvíkkaðs daglegs aðgangs að sjálfsstjórnuðu kókaíni. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Áhrif raflostar á svörun viðhaldið af kókaíni í apum með rhesus. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Áhættutaka á prufum sem eru viðkvæmar fyrir truflunum á framfelldum heilaberki í áfengi í áfengisfíkn: Tilrauna rannsókn. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Þrálátar breytingar á vitsmunalegum aðgerðum og forrétthyrndum dópamíni D2 viðtökum í kjölfar útvíkkaðs, en ekki takmarkaðs, aðgangs að sjálfum gefið kókaíni. Neuropsychopharmology 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Afturköllun frá sjálfsstjórnun kókaíns skapar langvarandi halla á svigrúmi sem er háð afturkræfingu í rottum. Lærðu Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kókaín er lítið á gildi stigi rottna: Hugsanlegar vísbendingar um seiglu við fíkn. PLOS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Andrúmsloft og eiturlyf val: Kókaín- og heróíntaka sem hlutverk umhverfissamhengis hjá mönnum og rottum. Líffræðileg geðlækningar 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Sjálfstýring á eigin lyfjagjöf með kókaíni í rottum: Áhrif annarra lyfja sem ekki auka lyf gegn inntöku. Psychopharmaology 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Samtímis fáanlegt eiturlyfjaörvun kemur í veg fyrir öflun eða dregur úr viðhaldi á kókaínstyrktri hegðun. Psychopharmaology 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Innsýn í taugagrundvöll svörunarhömlunar frá vitsmunalegum og klínískum taugavísindum. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Snemma bata vegna áfengisfíknar: Þættir sem stuðla að eða hindra bindindi. J Misnotkun fíkniefna Meðhöndlun 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Nauðsynlegt gildi kókaíns og matar í rottum: Prófanir á veldisvísis líkan af eftirspurn. Psychopharmaology 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. A módel af rottum af átökum vegna bata af völdum kókaínleitar. Psychopharmaology 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Athyglis- og hvatningarskortur hjá rottum sem dreginn var úr sjálfsstjórnun kókaíns eða heróíns í bláæð. Psychopharmaology 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, o.fl. 2007a. Nucleus accumbens D2 / 3 viðtakar spá fyrir hvatvísi eiginleika og styrkingu kókaíns. Vísindi 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Varanlegur skortur á viðvarandi sjónrænni athygli þegar hætt var að gefa sjálf metýlenedioxýmetamfetamín í bláæð hjá rottum: Niðurstöður úr samanburðarrannsókn með d-amfetamíni og metamfetamíni. Neuropsychopharmology 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Sjálf stjórnun kókaíns bætir frammistöðu í mjög krefjandi vatni völundarhús verkefni. Psychopharmaology 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Sjálf gjöf kókaíns eykur hvata hvata eiginleika lyfsins hjá rottum. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Vísbendingar um hegðun eins og fíkn hjá rottum. Vísindi 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Aðgerðir og venja: Þróun sjálfstæðis hegðunar. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Áfengisleit hjá rottum: aðgerð eða venja? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Hvatvís val og hvatvís aðgerð spá fyrir um varnarleysi gagnvart mismunandi stigum nikótínleitar hjá rottum. Líffræðileg geðlækningar 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Aldursháð morfínneysla og enduruppbót af völdum bendinga, en ekki stigvaxandi inntaka, hjá unglingum og fullorðnum karlrottum. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptín stjórnar verðlaunagildi næringarefna. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Tauga- og atferlisplastleysi sem tengist breytingunni frá stjórnaðri til stigmagnaðri kókaínnotkun. Líffræðileg geðlækningar 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Langtíma sjálfboðavinna D-amfetamínneysla og hegðunarspár fyrir síðari D-amfetamínfíkn hjá rottum. Lyfjaáfengi veltur á 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Langtíma þróun óhóflegrar og ósveigjanlegrar nikótíntöku hjá rottum, áhrif nýrrar meðferðaraðferðar. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurocognitive innsýn í vímuefnaneyslu. Trends Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Útbreiddur aðgangur að sjálfsstjórnun kókaíns veldur langvarandi forstilltu heilaberki skertri vinnsluminni. Neuropsychopharmology 33: 2474 – 2482.
Gipson geisladiskur, Bardo MT. 2009. Útbreiddur aðgangur að sjálfri gjöf amfetamíns eykur hvatvís val í seinkunarafsláttarverkefni hjá rottum. Psychopharmaology 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus þingmaður, Volkow ND. 2009. Taugakerfið með skerta innsýn í eiturlyfjafíkn. Trends Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Ræktun kúkaþrás eftir fráhvarf. Náttúra 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Kúgun sjálfsstjórnunar kókaíns með útrýmingu og refsingu. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Atferlis- og virkni vísbendinga um metabótrópískt glútamatviðtæki 2 / 3 og metabótrópískt glútamatviðtæki 5 misræmi í rottum í kókaínstækkun: Þáttur í umskiptum við ósjálfstæði. Líffræðileg geðlækningar 68: 240 – 248.
Heyne A. 1996. Þróun ópíatfíknar hjá rottum. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Þróun fíknar við d-amfetamín í dýralíkani: Sömu meginreglur og varðandi áfengi og ópíat. Psychopharmaology 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Framsóknarhlutfall sem mælikvarði á verðlaunastyrk. Vísindi 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatal microRNA stjórnar kókaínneyslu með CREB merki. Náttúra 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Langvarandi sjálfsstjórnun etanóls með endurteknum sviptingu á etanól sviptir etanóldrykkjumynstur og eykur kvíðatengda hegðun við etanól sviptingu hjá rottum. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Áhugi fyrir áfengi verður ónæmur fyrir kínínbrotum eftir 3 til 4 mánaða meðferðarskammta sjálf áfengi. Áfengissjúkrahús Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 stjórnar BDNF tjáningu og kókaínneyslu með stöðugum samskiptum við microRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Hefðbundið tæki til að rannsaka hvata dýra. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Lyfjafíkn sem meinafræði stigun taugaplasticity. Neuropsychopharmology 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Umskipti yfir í fíkn tengist viðvarandi skerðingu á synaptískri plastleika. Vísindi 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Skilyrt kúgun á hegðun viðhaldið af sjálfsstjórnun kókaíns. Lyfjaáfengi veltur á 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Endurskoðun á forklínískum rannsóknum sem sýna fram á að styrking lyfja og lyfja hefur ekki áhrif á hegðun. Curr Drug Misnotkun Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Heila umbunarkerfi og nauðungar lyfjanotkun. Trends Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Sjálfsstjórnun nikótíns virkjar hratt umbunarkerfi heila og örvar langvarandi aukningu á umbunarnæmi. Neuropsychopharmology 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Áhrif kyns og skammts við val á mat og kókaíni, áætlun nr. 266.6. Í fundarskipulagi taugavísinda. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, Sjá RE. 2006. Framlag langvarandi óvissu og ósjálfráða útsetningu fyrir kókaíni vegna aukinnar endurupptöku kókaínleitar hjá rottum. Psychopharmaology 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Hækkun sjálfstætt gjöf metamfetamíns hjá rottum: Skammtaáhrif. Psychopharmaology 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Aukinn aðgangur að sjálfsstjórnun kókaíns eykur endurupptöku lyfja en ekki hegðunarviðbrögð. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Einstakur mismunur á afsláttarhlutfalli tengist eftirspurn eftir sjálfu sér gefið kókaíni, en ekki súkrósa. Fíkill Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Þróun lyfjameðferðar vegna fíknar: Rosetta Stone nálgun. Nat Rev lyfjadiskur 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Áhrif estrógens og prógesteróns á stigmögnun sjálfsgjafar kókaíns hjá kvenrottum við langan aðgang. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Í átt að ómanneskjulegu líkani viðbragðsaðgerða: áhrif styrkja bindindi frá sjálfsstjórnun nikótíns hjá rottum með valfrjálsri styrkingu eiturlyfja. Psychopharmaology 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Heróín völdum endurupptöku er sértækt fyrir nauðungarnotkun heróíns og aðgreind frá heróínlaun og næmni. Neuropsychopharmology 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Framboð lyfja í stað lyfja dregur úr aukinni heroínneyslu. Neuropsychopharmology 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Ákafur sætleikur er meiri en kókaínlaun. PLOS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Sértæk lyf við aukna sjálfsstjórnun kókaíns og heróíns. Fíkill Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala prótein kínasa C epsilon stjórnar áfengisneyslu. Gen Brain Behav 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Ósveigjanlegur og áhugalaus etanóldrykkur í músum. Áfengissjúkrahús Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Áhrif langvarandi aðgangs sjálfstjórnunar og sviptingar á brotamörkum sem haldið er af kókaíni í rottum. Psychopharmaology 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Næming á styrkandi áhrifum af sjálfu sér gefið kókaíni hjá rottum: Áhrif skammts og innspýtingarhraði í bláæð. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Krossofnæmi fyrir styrkandi áhrifum kókaíns og amfetamíns hjá rottum. Psychopharmaology 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Ræktun á þrá í kókaíni eftir afturköllun: Endurskoðun á forklínískum gögnum. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Áhrif framlengds aðgengis að stórum eða lágum kókaínskömmtum á sjálfsstjórnun, endurupptöku kókaíns og mRNA-gildi í rottum. Psychopharmaology 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Aukin áreynsla af völdum storku- og kortikótrópíns sem losar um þáttum og virk áreynsla tengd hegðunarviðbrögðum eru aukin í kjölfar langvarandi aðgangs að kókaíni sjálf með gjöf rottna. Psychopharmaology 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, CD frá Gipson, Bardo MT. 2010. Metýlfenidat sem styrking hjá rottum: Hlutfallsleg fæðing og stigvaxandi inntaka. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Eiginleikar eins og hvatvísi spáir ekki aukningu sjálfsstjórnunar heróíns hjá rottum. Psychopharmaology 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Kókaín, sem gefið er sjálf, veldur langvarandi aukningu á hvatvís vali í seinkunarafsláttarverkefni. Láttu Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Kókaín til inntöku hjá rottum: Aðgerð eða venja? Láttu Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Áhrif hvatvísis á kókaín notkun og varðveislu í meðferð. J Misnotkun fíkniefna Meðhöndlun 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Félagsleg yfirráð hjá öpum: Dopamine D2 viðtaka og sjálfsstjórnun kókaíns. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Sjálfsstjórnun og svipting með binge veldur næmi fyrir styrkandi áhrifum kókaíns hjá rottum. Psychopharmaology 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Hröð og viðvarandi næmi fyrir styrkandi áhrifum kókaíns. Neuropsychopharmology 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Áhrif þess að auka umfang annars styrkingar á val á lyfjum í vali á stakum rannsóknum. Psychopharmaology 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Skjótt mat á vali á milli kókaíns og matar í rhesus öpum: Áhrif umhverfismeðferðar og meðhöndlun með d-amfetamíni og flúftendixóli. Neuropsychopharmology 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Val á heróíni og mat í ósjálfstæðum og heróínháðum rhesus öpum: Áhrif naloxóns, búprenorfíns og metadóns. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Léleg svörunarhömlun sem spáir fyrir áfengisdrykkju og ólöglegri fíkniefnaneyslu hjá unglingum í hættu á áfengissýki og öðrum vímuefnaneyslu. J Am Acad geðlækningar barna unglinga 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Að koma á samhliða valaðferðum með nikótíni í bláæð og súkrósa hjá rottum. Á 14th EBPS tveggja ára fundi. Amsterdam, Hollandi.
O'Brien CP. 2008. Gagnabundnar meðferðir vegna fíknar. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Sjálfvirkni rottunnar sjálfsstjórnunarlíkansins vegna skaðabótaskyldu. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Atferlisfræðilegt mat á verð- og kókaínneyslu í kjölfar sjálfsstjórnunarferla sem framleiðir stigmögnun annað hvort endanlegra hlutfalla eða neyslu. Neuropsychopharmology 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Kókaínleit hjá rottum er markmiðstengd aðgerð. Láttu Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Hlutverk endókannabínóíðkerfisins í aukinni hvatningu fyrir kókaíni við aðstæður með langan aðgang. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, Sjá RE. 2011. Meðhöndlun kinnar með kókaínsóknum eftir að hafa dregið sig úr stuttri eða löngum sólarhring með aðgangi að kókaíni hjá rottum. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Áhrif kókaíns við samhliða fastan tímaáætlun matvæla og IV lyfjaframboð: Ný aðferð við val á öpum. Psychopharmaology 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Sjá RE. 2011. Sjálf lyfjagjöf metamfetamíns framkallar athyglisbrest á stillibreytta og breytir forstilltu taugafræðilegri taugafræðilegri hjartaþræðingu hjá rottum. Líffræðileg geðlækningar 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Aukin hvatning fyrir sjálf-gefið kókaín eftir aukningu á kókaínneyslu. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Langvarandi nikótínfíkn í tengslum við langan aðgang að sjálfstjórnun nikótíns hjá rottum. Psychopharmaology 173: 64 – 72.
Þingmaður Páls. 2007. Truflun á ákvarðanatöku í geðlækningum - breyttri stöðubundinni vinnslu? Vísindi 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Nauðungarlyf sem leitað er af rottum undir refsingu: Áhrif eiturlyfjasögu. Psychopharmaology 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, þýski JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Hvatvísi (seinkun á núvirðingu) sem spá fyrir að fá sjálf gjöf IV kókaíns hjá kvenrottum. Psychopharmaology 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Mismunur á kyni í þróun kókaíns og óskað eftir áhuga á áþreifanlegum matarlaunum, áætlun nr. 688.06. Í fundarskipulagi taugavísinda. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Taugalíffræði við ræktun lyfjaþrá. Þróun Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Skynsamleg þróun lyfjameðferðar við fíkn: Árangur, mistök og horfur. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Langvinn sjálfsstjórnun kókaíns í rhesus öpum: Áhrif á tengd nám, vitsmunaleg stjórnun og vinnsluminni. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Hvatvísi spáir fyrir næmni einstaklinga fyrir miklu magni sjálfrar meðferðar áfengis. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Tvær stillingar ákafur kókaín bingeing: Aukin þrautseigja eftir félagslegt ósigur streitu og aukin tíðni neyslu vegna lengri aðgengisaðstæðna hjá rottum. Psychopharmaology 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Framvinduhlutfall í rannsóknum á sjálfsstjórnun lyfja hjá rottum: Aðferð til að meta styrkingu virkni. J Neurosci Aðferðir 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Lyfjafíkn og minniskerfi heilans. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Áhrif endurtekinna sviptinga af áfengi á sjálfan gjöf etanóls með aðföngum með áfengisvals (P) rottum. Neuropsychopharmology 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, Sjá RE. 2008. Aukin sjálfstjórnun metamfetamíns eykur endurupptöku lyfjaleitar og dregur úr þekkingu á nýjum hlutum hjá rottum. Psychopharmaology 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Minni nýjungar á viðurkenningu hlutar: mælingamál og áhrif sjálfstjórnar MDMA eftir stutt millibili. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Óleiðatengsl milli sjálfsstjórnunar heróíns og hvatvísrar ákvarðanatöku hjá rottum. Psychopharmaology 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Forvarnir og meðferð eiturlyfjafíknar með auðgun umhverfisins. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Framlag lyfjasögu og tími frá því að lyfjatöku var hætt við kókaínsleit vegna fótahross vegna rottna. Psychopharmaology 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Langtímameðferð með áfengi við endurtekna áfengissviptingu: Dýralíkan af áfengissýki? Áfengi Áfengi 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Morfínfíkn í simpansum. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Mæla umbun með skilyrtri staðsetningarkjör (CPP) hugmyndafræði: Uppfærsla síðasta áratugar. Fíkill Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Álag flókinna erfðafræði við heila truflun. Arch Gen Psychiatry 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Sönnunarstaðreynd lyfjafræðileg meðhöndlun á vímuefnaneyslu og sjúkdómsleikum. Curr Drug Misnotkun Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Fíkniefnaleit verður þvingandi eftir langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns. Vísindi 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Hegðunar- og taugakerfi nauðungarleyfisleit. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, Skortur C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Stakar rannsóknir á sjálfsstjórnun heroíns framleiðir næmi fyrir styrkandi áhrifum kókaíns hjá rottum. Psychopharmaology 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Áhrif aripíprazóls, að hluta til dópamín D2 viðtakaörvar, á aukinn tíðni sjálfskammtar metamfetamíns hjá rottum með lengri lotu. Neuropsychopharmology 32: 2238 – 2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. α1-Noradrenergic kerfishlutverk í aukinni hvatningu fyrir neyslu kókaíns hjá rottum með langvarandi aðgang. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Hömlun kappa ópíóíðviðtaka minnkaði aukna kókaínneyslu hjá rottum með langan aðgang að kókaíni. Psychopharmaology 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Aukið hvatvísi við fráhvarf frá sjálfsstjórnun kókaíns: Hlutverk DFosB í heilaberkju utan barka. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Vitur RA. 1973. Sjálfviljugur etanólneysla hjá rottum eftir útsetningu fyrir etanóli á ýmsum tímasetningum. Psychopharmacologia 29: 203 – 210.
Vitur RA. 1996. Ávanabindandi lyf og örvun heila. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Siðfræðileg nálgun við þróun eiturlyfjafíknar. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Félagsleg hegðun, yfirráð og félagsleg svipting rottna ákvarðar fíkniefnaval. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Frá stýrðri lyfjainntöku til missi stjórnunar: Óafturkræfur þróun eiturlyfjafíknar hjá rottum. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Skiptu úr markmiði sem beint er að venjulegu kókaíni sem leitar eftir langvarandi reynslu af rottum. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Áhrif æfinga og fráhvarfstíma á heróínleit sem framkallað er af skilyrtri vísbendingu í dýri sem er líkan af bakslagi. Psychopharmaology (Berl) 203: 677 – 684.
;