N-asetýlsýstein í geðlækningum: núverandi læknisfræðilegar vísbendingar og hugsanleg verkunarháttur (2011)

 FULL RANNSÓKN HÉR

 Höfundarréttur © 2011 kanadíska læknafélagið

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, og Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD

 Dean, Berk - Mental Health Research Institute, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - klínísk og lífeðlisfræðideild, Barwon Health, háskólinn í Melbourne, Geelong; Berk - Youth Health Orygen Research Center, Parkville, og læknadeildin, læknadeild, læknisfræði, hjúkrunar- og hegðunarvísindi, Deakin háskólinn, Geelong, Victoria, Ástralía

 Bréfaskipti við: Dr. O. Dean, Rannsóknarstofnun í geðheilbrigði, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Ástralíu; Netfang: [netvarið] '+ reverseAndRlaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} grípa (e) {} // ->

 Móttekið mars 30, 2010; Endurskoðuð júní 2, 2010; Endurskoðuð júní 22, 2010; Samþykkt í júní 24, 2010.

Abstract

Það er stækkandi svið rannsókna sem rannsaka ávinning af valkostum við núverandi lyfjafræðilega meðferð í geðlækningum. N-asetýlsýstein (NAC) er að koma fram sem gagnlegt efni við meðhöndlun geðraskana. Eins og margar meðferðir eru klínískar uppruna NAC fjarri núverandi notkun þess í geðlækningum. Þó að byrjað sé að skilja fyrirkomulag NAC er líklegt að NAC beiti ávinningi umfram það sem er undanfari andoxunarefnisins, glútatíónsins, mótar glutamatergic, neurotropic og bólgunarleiðir. Í þessari úttekt er gerð grein fyrir núverandi bókmenntum varðandi notkun NAC við kvilla, þ.mt fíkn, áráttu og snyrtingar, geðklofa og geðhvarfasjúkdóm. N-asetýlsýstein hefur sýnt vænlegar niðurstöður hjá sjúklingum með þessa kvilla, þar með talið þá sem áður hefur verið takmörkuð meðferðarvirkni. Lækningamöguleikar þessarar asetýleruðu amínósýru eru farnir að koma fram á sviði geðrannsókna.

Söguleg notkun N-asetýlsýstein

N-asetýlsýstein (NAC) hefur verið notað sem andoxunarefni undanfari glútatíóns (γ-glútamýlsýsýlglýsíns; GSH) við meðhöndlun ofskömmtunar parasetamóls í meira en 30 ár.¹ Eins og meira er skilið um aðgerðir NAC hafa klínískar umsóknir einnig breiðst út. N-asetýlsýstein er nú mikið notað sem slímhúð og við meðhöndlun HIV og það hefur greint frá verkun við langvinnan lungnateppu og skuggaefnavaka vegna skuggaefna.² Sérstaklega fyrir heilasjúkdóma hefur NAC verið reynt með nokkurri verkun hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm.³ Í þessari endurskoðun verður kannað hlutverk NAC í meðhöndlun á geðsjúkdómum og hugsanlegum aðferðum til hagsbóta fyrir þessa kvilla.

Hlutverk í oxandi homeostasis

Notkun NAC til að endurheimta GSH stig er vel staðfest (Fig. 1). Glútaþíon er aðal innræna andoxunarefnið. Glútaþíon óvirkir viðbrögð súrefnis- og köfnunarefnis tegunda úr frumunni með bæði beinum og óbeinum hreinsun. Sem mest og algengasta andoxunarefni er það ábyrgt fyrir því að viðhalda oxunarjafnvægi í klefanum. Þetta gerist bæði með beinni fjarlægingu viðbragðs tegunda með myndun og sundurliðun á adducts og er einnig hvötuð af glutathione peroxidase (GPx) í nikótínamíð adenín dinucleotide fosfat (NADPH) - óháð viðbrögðum. Oxað glutathione sem myndast er síðan minnkað með glutathione reductase til að hefja hringrásina aftur.⁴ Glial frumur innihalda miklu hærra magn GSH en taugafrumur og styðja GSH framleiðslu taugafrumna. Astrocytes losa GSH út í utanfrumu rýmið og γ-glutamyltranspeptidase brýtur niður GSH í cystein-glýsín dípeptíð og glútamat. Dípeptíðið er vatnsrofið í glýsín og cystein, og allar 3 amínósýrur eru síðan fáanlegar fyrir taugafrumu GSH myndun. Talið er að taugafrumuframleiðsla á GSH sé aðallega miðluð af astrocytic GSH losun og astrocytic GSH framleiðslu er takmörkuð með cysteine ​​og ensíminu glutamate-cysteine ​​ligase.^4,5

 Auk þess að útvega cystein til GSH framleiðslu hefur verið sýnt fram á að NAC hreinsar oxunarefni beint, sérstaklega minnkun hýdroxýl radikalsins, · OH og hypochlorous sýru.⁶

Inntöku GSH eingöngu endurheimtir ekki GSH gildi nægjanlega. Það er fljótt vatnsrofið í lifur og þörmum,⁷ og skarpskyggni í gegnum blóð-heilaþröskuldinn er léleg. Á sama hátt hefur einnig verið sýnt fram á að gjöf L-cysteins til inntöku hefur lítil áhrif á GSH gildi heila vegna fyrstu umbrots umbrots.^8-10 Inntöku NAC til inntöku leiðir til aukinnar cystein stigs í plasma, sem að lokum leiðir til hækkunar á GSH í plasma.^11,12 Sýnt hefur verið fram á að N-asetýlsýstein hefur náð góðum árangri í blóð-heilaþröskuldinn og hækkað GSH gildi heila í dýralíkönum,^13-15 sem geta skipt máli fyrir geðlækninga, þar sem sýnt hefur verið fram á breytingar á GSH heila og öðrum redox ferlum.

Milliverkanir við bólgusáttarmiðla

Greint hefur verið frá breytingum á fyrirbyggjandi og bólgueyðandi frumum, þ.mt interleukin (IL) -6, IL-1β og æxlis dreps þáttur (TNF) –α, hjá sjúklingum með þunglyndi og í minna mæli geðhvarfasýki og geðklofa.^16,17 Þessi bólgueyðandi frumueyðandi áhrif geta hugsanlega stuðlað að undirliggjandi sjúkdómalífeðlisfræði þessara kvilla. Sýnt hefur verið fram á að N-asetýlsýstein hefur bólgueyðandi eiginleika (Fig. 1) sem eru tengd við oxunarleiðir, sem geta veitt annað mögulegt verkunarháttur í þágu NAC í geðlækningum.

Sýnt hefur verið fram á að N-asetýlsýstein minnkar IL-6 gildi hjá blóðskilunarsjúklingum,¹⁸ þó ekki hafi verið greint frá neinum breytingum á þessum stigum í kjölfar NAC-meðferðar í rottulíkani af áverka í heilaáverkum.¹⁹ Aftur á móti var aukið magn TNF-α og IL-1β lækkað í kjölfar NAC-meðferðar í rottulíkönum bæði vegna áverka á heilaáverka og í heilaþurrð í heila.^19,20 Sýnt hefur verið fram á að N-asetýlsýsteín bætir niðurstöður í lípóplýsakkaríðgerðum bólgu. Meðferð með NAC kom í veg fyrir oxunarálag og tap á langvarandi aukningu í kjölfar útsetningar fyrir bólgu í fæðingu.²¹ Ennfremur hefur lípólýsakkaríðmeðferð í för með sér hindrað þroska oligodendroglial frumna og mergmyndun sem dregur úr með gjöf NAC í blönduðum glial ræktunum hjá rottum.²²

Lækkun á bólgueyðandi frumum með NAC meðferð getur verið hugsanlegt fyrirkomulag sem NAC mótar einkenni geðraskana. Þetta getur verið í beinu samhengi við bólguleiðina eða unnið með oxunarferli sem tengjast bólgu. Frekari rannsókna er krafist til að skýra þessa fyrirkomulag.

Áhrif á taugaboð

Glútamat

 Til viðbótar við áhrifin á oxunarjafnvægi hefur einnig verið sýnt fram á að breytingar á cystein stigum móta taugaboðleiðir, þar með talið glútamat og dópamín (DA; Fig. 1).^23,24 Cystein hjálpar til við að stjórna taugafrumum innan og utanfrumuskiptum á glútamati um cystín-glútamat mótlyf. Þótt þessi víddarefni séu alls staðar nálægar um allar frumugerðir, þá er hann helst í heila staðsettur á glial frumum.²⁵ Dímerinn, cystine, er tekinn upp með astrocytes og skipt út fyrir glútamat, sem sleppt er út í utanfrumu rýmið. Þetta ókeypis glútamat virðist örva hamlandi metabótrópískt glútamatviðtæki á glutamatergic taugstöðvum og dregur þar af leiðandi losun glútamats.²⁶ Í ljósi þess að tengsl geta magn systeins í kerfinu og endurgjöf með GSH framleiðslu með taugafrumum beint stjórnað magni glútamats sem er til staðar í utanfrumu rýminu. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að GSH sjálft styrkir N-metýl-d-aspartat viðtakasvörun í heila gagnvart glútamati hjá rottum.^27,28 Breytingar á magni taugafrumu GSH geta ekki aðeins breytt tiltækum glútamatmagni, heldur einnig haft beinar afleiðingar á starfsemi glutamatergic.

 Dópamín

 Til viðbótar við að breyta glútamatmagni í gegnum cystín-glútamat mótorefni hefur einnig verið sýnt fram á að NAC breytir losun DA. Eftir meðferð með amfetamíni við rottum af rottum hefur verið sýnt fram á að NAC auðveldar losun á æðum í blöðrum í litlum skömmtum í taugafrumum í lungum og hamlar losun við millimólstyrk.²⁹ Sýnt hefur verið fram á að NAC verndar gegn lækkun á DA flutningsgildum eftir endurtekna gjöf metamfetamíns,³⁰ sem bendir til eins fyrirkomulags þar sem aukin losun DA var auðvelduð í fyrri rannsókninni. Einnig hefur verið sýnt fram á að glútaþíon eykur losun glútamats örvandi DA við losun músa á taugafrumum.²³

Notist í geðlækningum

 Það er vaxandi fjöldi bókmennta sem kanna notkun NAC við meðhöndlun geðsjúkdóma. Fyrir liggja bráðabirgðatölur um hugsanlegan ávinning af NAC í fjölmörgum sjúkdómum. Margir af þessum kvillum hafa takmarkaða meðferðarúrræði eða ófullnægjandi niðurstöður með núverandi meðferðum. Í þessari yfirferð er gerð grein fyrir klínískri notkun NAC í geðlækningum (samantekt í Tafla 1).

 Fíkn

 Það er mikið af bókmenntum sem fela í sér glutamatergic frávik í fíkn.^47,48 Nýlega koma fram gögn sem benda til hlutverks oxunarálags í meinafræði fíknar við misnotkun lyfja.^32,49-51 Rannsóknir hafa kannað mótun gutamatergic ferla eftir NAC í forklínískum gerðum.^52,53 Sýnt hefur verið fram á að N-asetýlsýstein hefur snúið við hnignun á cystín-glútamatskiptum í gegnum cystín-glútamat mótlyf og stuðlar þar með að endurreisn glutamatergic ferla við fíkn.^32,52 Þessir eiginleikar hafa gert það að verkum að mögulegt er að meðhöndla fíkn. Margt af eftirfarandi bókmenntum er byggt á litlum klínískum rannsóknum, óeðlilegum árgangi eða tilfellaskýrslum, en eru nægilega lofandi til að benda til þess að þörf sé á stærri vel hönnuðum rannsóknum.

Háð marijúana

Nýleg rannsókn Gray og samstarfsmanna³¹ kannaði notkun NAC (2400 mg / d) í opinni rannsókn á 24 háðum marijúana notendum sem greindu frá áhuga á að draga úr notkun þeirra. Eftir meðferð tilkynntu notendur um fækkun á dögum / viku notkunar og „fjölda högga.“ Hins vegar breyttu mælingar á kannabisefnum í þvagi ekki marktækt á meðferðartímabilinu, þó að höfundarnir fullyrðu að kannabínóíðmagn í þvagi hjá 13 notendum haldist hærra en greiningarsviðið prófsins, þannig að veita óljósar niðurstöður varðandi minnkun á notkun. Til viðbótar við almenna notkun var greint frá fækkun á áráttu, tilfinningasemi og markvissri notkun varðandi marijúana notkun (mæld með Marijuana Craving spurningalistanum) sem endurspeglaði framför á 3 á 4 sviðum kvarðans.³¹

Nikótínfíkn

N-asetýlsýstein hefur einnig verið rannsakað sem meðferð við nikótínfíkn. Til viðbótar við mótun glútamats til að draga úr þrá og umbuna hegðun, getur NAC haft hlutverk sem andoxunarefni í röskun þar sem oxunarálag er áberandi. 1 samanburðarrannsókn með lyfleysu (n = 29) hefur verið gerð til að rannsaka 2400 mg / dag af NAC sem meðferð við stöðvun tóbaks.³² Þessi rannsókn skráði mat þátttakenda á notkun og þrá svo og lífefnafræðilegar ráðstafanir til að staðfesta notkun sem greint var frá. Enginn marktækur munur var á fjölda reyktra sígarettna eða kolmónoxíðmagns milli NAC og lyfleysuhópa. Ekki var greint frá fylgi meðferðar og aukaverkana. Höfundarnir bentu á að áfengi væri umtalsvert samsniðið og eftir að 2 úthreinsunartæki, sem byggðust á áfengisneyslu og afleiðingu nikótínnotkunar, voru fjarlægð, var aðeins stefna í kjölfar fækkunar sígarettna sem reyktir voru í NAC hópnum og það samsvaraði ekki lækkaði kolmónoxíðmagn. Vegna þess að þátttakendur voru útilokaðir frá greiningunni og breytileiki úrtaksins hvað varðar utanaðkomandi þætti eins og áfengisnotkun, var úrtakstærð þessarar rannsóknar of lítil til að komast að endanlegum niðurstöðum.

Það er önnur smærri rannsókn sem tók sérstaklega til reykingamanna sem ætluðu ekki að hætta að rannsaka lífmerkja hjá reykingamönnum eftir NAC meðferð.³³ Niðurstaða rannsóknarinnar var að meta áhrif NAC á skaðlega lífeðlisfræðilega þætti reykinga. Þátttakendum var úthlutað af handahófi í lyfleysu eða NAC (1200 mg / d) hópa og meðhöndlaðir í 6 mánuði. Rannsóknin leiddi í ljós að í NAC hópnum var fækkun á fitusæknum DNA adduðum milli grunnlínu og lokapunkti. Einnig var 8-OH-dG gildi lækkað bæði milli grunnlínu og lokapunkti og borið saman við lyfleysuhópinn. Þessi gögn benda til lækkunar á DNA skemmdum á meðan á rannsókninni stóð. Að auki var fækkun örkjarna til staðar í slímhúð í munni í NAC hópnum eftir meðferð í samanburði við grunnlínu.

kókaín fíkn

Í litlu crossover rannsókn (n = 13), sem ætlað var að ákvarða þol og öryggi, fengu þátttakendur (sem nú sitja hjá við notkun kókaíns) 2400 mg af NAC eða lyfleysu á 2 dögum.³⁴ Fjórum dögum síðar voru þátttakendur færðir yfir í annan handlegginn. Þó engin breyting hafi verið á milli hópa á minnkun þrá samanborið við lyfleysu, sýndi greining innan hópsins að NAC hópurinn hafði verulega minnkun á þrá, afturköllun og notkun sjálfstætt tilkynnt samanborið við grunnlínu, sem sást ekki í lyfleysunni hópur. Meðan þessi rannsókn miðaði ekki að því að kanna virkni, fannst merki sem gaf vísbendingar til að réttlæta frekari rannsóknir.

Í eftirfylgni rannsókn var svipað sýni meðhöndlað með 2400 mg af NAC.³⁵ Niðurstöður þessarar rannsóknar sýndu að miðað við glærur á hvíta viðbragðinu dró NAC úr löngun og áhuga á kókaíni og dró einnig úr þeim tíma sem varið var til að skoða kókaín tengda glærurnar.

Eftir þessar rannsóknir hélt þessi rannsóknarhópur stærri opinni rannsókn á NAC með 3 skömmtum á 4 vikum.³⁶ Upphaflega fengu 8 þátttakendur 1200 mg / dag af NAC. Eftir að þolan var staðfest með þessum skammti fengu frekari 9 þátttakendur 1800 mg / dag af NAC og að lokum fengu 6 þátttakendur 3600 mg / dag af NAC. Þrátt fyrir að það hafi ekki verið tölfræðilega marktækt fannst þessi lækkun á magni sem varið var til kókaíns, fjölda daga notkunar og endurbóta á grundvelli mats á vali á kókaíni. Vísindamennirnir bentu á að þessi rannsókn væri undirmögnuð og þyrfti að stjórna lyfleysu til að gera steypu fullyrðingar varðandi virkni NAC við meðhöndlun á kókaínfíkn. Miðað við þessar niðurstöður er krafist stærri vel hönnuðra rannsókna.

Siðferðileg fjárhættuspil

Í opinni rannsókn þar sem þátttakendur 29 með staðfesta meinafíkn við fjárhættuspil voru staðfestir, veitti Grant og samstarfsmenn³⁷ gefið 1800 mg (títrað skammtur) af NAC á 8 vikum. Slembiraðað rannsókn á 13 svarendum var síðan framkvæmd næstu 6 vikurnar (stöðugur skammtur af 1800 mg / kg af NAC samanborið við lyfleysu). Meðan á opnu rannsókninni stóð fundust 16 þátttakendur verulega fækkun á hegðun fjárhættuspils. Af þeim samþykkti 13 að taka þátt í slembiraðaðri rannsókn. Eftir frekari 6 vikur af NAC meðferð var 83% NAC hópsins enn álitið svarandi, með aðeins 28% í lyfleysuhópnum.

Þráhyggju-áráttuöskun

Líkindi eru á milli heila svæða sem tengjast fíkn og þráhyggju-áráttuöskun (OCD), þar með talið kjarna accumbens og fremri cingulate heilaberki.^54,55 Greint hefur verið frá oxunarálagi hjá sjúklingum með OCD, þar með talið aukna lípíðperoxíðun;^56-59 minnkað E-vítamín,⁵⁸ katalasa, GPx og selen;⁵⁹ aukinn sermoxíðsskiljun;⁵⁹ og breytingar á heildar oxunarstöðu.⁶⁰ Sumar þessara breytinga hafa verið tengdar alvarleika einkenna.^57,59

Hefðbundnar fyrstu línumeðferðir við OCD innihalda venjulega blöndu af serótónín endurupptökuhemlum (SRI) og sálfræðimeðferð. Nokkur árangur er við þessa meðferðaráætlun, en allt að 20% einstaklinga með OCD eru meðferðarþolnir og hafa lítinn ávinning.⁶¹ Það eru nokkrar vísbendingar sem benda til óeðlilegrar glutamaterg hjá einstaklingum með OCD; þó er þörf á frekari persónusköpun til að ákvarða hvort þetta er fyrst og fremst orsakavirkni eða aukaafurð efnaskipta og aukins taugaboðefnis á öðrum leiðum.⁶²

Sem stendur er aðeins til 1 skýrsla um notkun NAC hjá sjúklingum með OCD.³⁸ Þessi skýrsla sýndi merkjanlegan ávinning hjá einstaklingi sem var meðferðarfastur. Þátttakandinn upplifði að hluta gagn af meðferð með flúvoxamíni og hélt áfram flúvoxamíni í 13 vikna rannsókn á 3 g af NAC (þ.mt aðlögun skammta í 3 g). Meðan á rannsókninni stóð lagði þátttakandinn sig bæði á Yale – Brown þráhyggju og þvingunarskala og Hamilton einkunn fyrir þunglyndi. Áframhaldandi meðferð með flúvoxamíni og NAC leiddi til stórkostlegrar endurbóta á stjórnun á áráttuþvotti og þráhyggjuþrýstingi.

Trichotillomania og snyrtingartruflanir

Lýst er litrófssambandi milli OCD og trichotillomania (TTM) og greint er frá verkun SRI lyfja í TTM eins og OCD.⁶³ Hins vegar eru svörun við meðferð með segarekstri hjá einstaklingum með TTM ósamræmi.⁶⁴ Samanburður á milli TTM og ávanabindandi kvilla hefur einnig verið gerður í ljósi þess að hvatvísi og vanhæf umbunarleiðir geta verið virkar í báðum tegundum röskunar og hefur verið gagn af því að meðhöndla TTM með ópíóíðblokka.⁶⁵ Trichotillomania getur verið af ólíkum toga, þar sem einn undirhópur er líkari OCD og annar undirhópur líkari fíkn.⁶⁶ Tvær tilviksrannsóknir bentu til ávinnings af NAC meðferð hjá einstaklingum með TTM.³⁹ Í þeim fyrsta var um að ræða 28 ára gamlan karlmann og þann seinni 40 ára gamla konu. Þessir höfundar greindu frá því að 1800 mg af NAC (títrað á nokkrum vikum) hafi dregið úr hár dregin.

1 tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu hefur verið gerð við meðhöndlun TTM.⁴⁰ Í þessari rannsókn fengu 50 einstaklingar (45 konur og 5 karlar) 1200 mg af NAC eða lyfleysu í 6 vikur og síðan á eftir 6 vikur af 2400 mg af NAC eða lyfleysu. Helmingur sýnisins tók samtímis lyf, þar með talið SRI, serótónín-noradrenalín endurupptökuhemla og örvandi lyf. Fjórir þátttakendur gengust undir geðmeðferð. N-asetýlsýstein var gefið samhliða þessum meðferðum. Meðan á rannsókninni stóð reyndist að NAC-meðferð minnkaði einkenni TTM samanborið við lyfleysu. Flestir (88%) þátttakenda luku 12 vikna rannsókninni. Áhrif meðferðar sáust í viku 9 og héldu áfram það sem eftir lifði rannsóknarinnar. Í heildina virtist NAC vera árangursríkt við meðhöndlun TTM.

Til viðbótar við TTM benda efnilegar bráðabirgðaniðurstöður til þess að þörf sé á stjórnuðum rannsóknum á öðrum snyrtingartruflunum, þar með talið nöglum og húðsöfnun.^39,41 Málskýrsla var gefin út varðandi einstakling sem var með bæði TTM og naglingabit hegðun, þar sem nöglum var hætt eftir 9 vikna meðferð NAC.³⁹ Þátttakandinn kom aftur í kjölfar stöðvunar í meðferð, en að nýju byrjaði að koma í veg fyrir einkenni.³⁹ Greint hefur verið frá sermisþéttni á ávinningi NAC-meðferðar við að draga úr naglabítum í rannsókn sem fyrst og fremst var rannsökuð NAC (2000 mg / d) við meðhöndlun á geðsjúkdómum.⁴¹ Þrír þátttakendur sem tóku NAC greindu frá umtalsverðri lækkun á naglabitum á 6 mánaða meðferðarlotunni. Allir 3 þátttakendurnir voru enn hjá við að nagastlaða 1 mánuði eftir að NAC var hætt.

Að lokum, það er til skýrsla um húðsöfnun og NAC meðferð.³⁹ Hjá konu sem fékk ekki lyfjafræðileg inngrip var gefið 600 mg / dag af NAC. Næstu 4 vikur þar á eftir var skammturinn aukinn í 1800 mg / sólarhring, en eftir það hafði bæði hvöt og raunveruleg hegðun varðandi húðsöfnun verið skilin fullkomlega.

Geðklofi

Dópamínvirk frávik hafa sögulega verið í forgrunni sem rannsóknarmarkmið fyrir geðklofa, þó að öll önnur helstu taugaboðakerfi, þar með talið γ-amínósmjörsýra, serótónín, asetýlkólín, glútamat og noradrenalín.⁶⁵ Greint hefur verið frá auknum dópamínvirkum efnaskiptum í striatum. Sýnt hefur verið fram á að þetta ofdópamínvirka ástand er í öfugu samhengi við hypodopaminergia í forróðra heilaberkinum. Talið er að þessar breytingar miðli breytingum á framkvæmdastarfi og mörgum af jákvæðum einkennum röskunarinnar.

Hjá sjúklingum með geðklofa hefur verið greint frá vanvirkni í umbrotum glútamats og lækkuðu magni glútamats í heilaberki fyrir framan.⁶⁸ Sýnt hefur verið fram á að viðbót systíns mótar glútamatmagn í gegnum glútamat-cystín skipti og GSH hefur sýnt að mótun bindist glútamati við N-metýl-d-aspartat viðtaka.⁶⁹ N-asetýlsýstein getur verið gagnlegt við meðhöndlun geðklofa með því að miða bæði við oxunarálag og vanvirkni glutamatergic, sem bendir til þess að svipgerðin sé afleiðing af milliverkunum margra taugaboðefna.⁷⁰ sem hafa samskipti við oxunar- og bólgukerfi, sem auk þess hafa áhrif á röskunina.

Það er vaxandi fjöldi vísbendinga sem benda til þess að oxunarálag komi fram hjá einstaklingum með geðklofa og það eru tengsl milli alvarleika oxunarálags og einkenni greiningar.^45,71-74 Frekari rannsóknir eru nauðsynlegar hvort áhrifin eru samstillt við breyttan taugaboðflutning eða afleiðing þessara óeðlilegra. Vísbendingar um hlutverk oxunarálags hjá íbúum með geðklofa fela í sér fjölbrigði í helstu genum GSH ferla og breyttu andoxunarefni (með fylgni milli stigs og alvarleika einkenna).⁷⁵ Oxunarálag getur valdið breytingum á lípíðhimnum, truflun á hvatbera og breytingum á DNA og próteinum. Hjá einstaklingum með geðklofa er talið að þó að fáar breytingar séu á taugafrumum, þá getur það haft áhrif á tengsl og tindrandi spírun. Þetta er einn möguleiki sem oxunarálag tekur þátt í þessum röskun. Að sama skapi hefur verið greint frá breytingum á starfsemi hvatbera og tengingin við orkuöflun gæti gefið vísbendingu um undirliggjandi meinafræði geðklofa. Ennfremur er farið að greina tengsl milli oxunarálags og taugaboðefna í geðsjúkdómum.

Gerð hefur verið í stórum stíl rannsókn á NAC sem viðbótarmeðferð við geðklofa,⁴² sem notaði 1000 mg, tveggja daga daglega meðferð (samanborið við lyfleysu) til viðbótar við núverandi lyf á 6 mánuðum. Alls tóku 140 þátttakendur þátt í þessari tvíblindu, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Þar af luku 60% 6 mánaða meðferðarrannsókninni. Endurbætur sáust á neikvæðum einkennum, mæld á jákvæðu og neikvæðum einkenniskvarðanum. Ennfremur var einnig greint frá endurbótum á alþjóðlegum aðgerðum og bættum óeðlilegum hreyfingum, einkum akathisia. Þessar áhrifastærðir voru í meðallagi og bætingar misstu 1 mánuði eftir að meðferð var hætt. Þetta sýni var talið meðferðarleysi, þar sem meðallengd veikinda var 12 ár og meira en 60% þátttakenda á lyfjum með clozapini. Í ljósi þessa eru niðurstöður viðbótar NAC athyglisverðar. Oftast var greint frá aukaverkunum frá meltingarfærum; samt sem áður voru NAC og lyfleysuhóparnir ekki frábrugðnir tölfræðilega.

Þessar niðurstöður voru frekar studdar með eigindlegri greiningu á gögnum þátttakenda. Í þessari skýrslu, með nýrri aðferðafræði, var eigindleg greining á sjúklingaskýrslum og athugunum lækna gerð á blindu hátt og NAC og lyfleysuhóparnir bornir saman. Nýjar þemu sýndu að þátttakendur, sem fengu meðferð með NAC, sýndu framför í innsýn, sjálfsumönnun, félagsleg samskipti, hvatning, vilji, geðhreyfingarstöðugleiki og stöðugleiki skapsins.⁷⁶ Í undirhópi aðalrannsóknarinnar virtist NAC móta hljóðheilsuvinnslu, mæld með því að nota misvægi á neikvæðni, merki fyrir glutamatergic virkni og endophenotype af geðrofi. Í samanburði við heilbrigða samanburði reyndist einstaklingum með geðklofa hafa dregið úr neikvæðni misræmis við grunnlínu. Eftir 8 vikna meðferð með NAC (2000 mg / d) var sýnt fram á að neikvæðni misvægis batnaði verulega.¹² Nýleg tilfelli skýrslu hefur einnig sýnt verulegan bata á einkennum í kjölfar 600 mg / dag af NAC hjá ungri konu með meðferðarþolið geðklofa. Upplýsingar um heildarlengd meðferðar eru þó ekki gefnar.⁴³

Geðhvarfasýki

Breytingum á oxunarumbrotum hefur einnig verið lýst hjá íbúum með geðhvarfasjúkdóm.^61,77 Svipað og með geðklofa hefur verið greint frá breytingum á andoxunarþéttni, aukinni merkingu á fituperoxíðun og próteinkarbónýleringu. Þessar breytingar virðast tengjast ástandi, sérstaklega í geðhæð, þar sem aukið oxunarálag virðist vera áberandi. Þetta er í samræmi við skýrslur um ofdópamínvirkt ástand við geðhæðarlotur.⁴⁶ Ennfremur hafa tengsl milli oxunarástands og tímalengd veikinda einnig fundist.⁷⁸

Tvíblind, slembiraðað, samanburðarrannsókn með lyfleysu á NAC hjá 75 þátttakendum með geðhvarfasjúkdóm.⁴⁴ Í þessari 6 mánaða rannsókn var 2000 mg / d NAC eða lyfleysa bætt við meðferð eins og venjulega. Á 6 mánaða tímabili var enginn munur á milli hópa í brottfalli, en 64% af heildarúrtakinu lauk rannsókninni. Einkunnagjöf á Montgomery – Åsberg þunglyndismati (MADRS) og geðhvarfasvöruskiptum sýndi mikla lækkun á þunglyndiseinkennum (um 9 stig á MADRS milli NAC og lyfleysuhópa í lokapunkti). Í tengslum við geðklofa rannsóknina sáust endurbætur á framförum á heimsvísu, alvarleika og virkni; þessi áhrif voru þó hlutfallslega stærri, með stórum áhrifastærðum á flestar mælingar. Aftur, eftir að meðferð með NAC var hætt, var samleitni með stigum milli NAC og lyfleysuhópa, sem sýndi tap á ávinningi eftir skolun.

Discussion

N-asetýlsýstein virðist vera efnilegt við meðhöndlun nokkurra geðraskana. Margir geðraskana sem fjallað er um hafa aðeins sýnt bráðabirgðagögn um virkni NAC við meðferð þeirra og frekari rannsókna er þörf. Samt sem áður virðist NAC vera efnilegt meðferðarmarkmið og veitir glugga meðferðarmöguleika á sviði þar sem núverandi meðferðir eru takmarkaðar eða hafa haldist óvalhæfar.

Augljós skortur á sértækni NAC í upphafsrannsóknum er forvitnileg og bendir til þess að það geti verið að miða á brautir sem eru algengar vegna kvilla; oxunarálag virðist vera nokkuð ósértæk niðurstaða í ýmsum geðsjúkdómum og einnig er greint frá misskilningi glútamats, bólguferla og DA. Í ljósi þess að núverandi greiningarkerfi eru byggð á fyrirbærafræðinni og að í engri annarri grein læknisfræðinnar eru fyrirbærafræði og meinafræði línulega tengd, gæti þetta endurspeglað eðlislæga takmörkun á flokkunarkerfi okkar. Þetta er yfirlýst af því að það er víðtæk skörun annarra meðferða og lífmerkja yfir sjúkdóma. Þar sem sönnunargögnin eru til bráðabirgða fyrir marga kvilla, þar sem sönnunargagnastækkunin stækkar, er mögulegt að verkunin virðist vera meiri á sumum svæðum en öðrum. Að auki á enn eftir að ákvarða nákvæman skammt af NAC. Rannsóknir á skömmtum geta leitt í ljós meiri verkun við stærri skammta eða sömu verkun við lægri skammta. Þrátt fyrir að þolmynd NAC virðist góðkynja verður að leggja áherslu á að það er enginn víðtækur sönnunargagnagrunnur með lengri tíma notkun. Greint hefur verið frá nokkrum aukaverkunum, svo sem lungnaháþrýstingi í mjög stórum skömmtum dýrarannsókna, en hafa ekki sést í mönnum rannsóknum.⁷⁹ NAC virðist vera flogaveikilyf í litlum skömmtum.⁸⁰ Greint er frá flogum með ofskömmtun.⁸¹ Árvekni er nauðsynleg.

Í ljósi þess að margir af þessum kvillum hafa marga samspil mögulega sjúkdómsvaldandi ferla, þarf frekari rannsóknir til að ákvarða hvernig NAC hefur gagn. Lífmerki og taugamyndunarpallar hafa getu til að lýsa upp þessi mál. Í kvillum eins og fíkn hefur glútamat verið aðal frambjóðandi fyrir verkunarháttinn, en við geðklofa og geðsjúkdóma hefur tilgátan um GSH verið sú sem var gerð grein fyrir því að skýra verkunarhátt NAC. Í ljósi samspils glútamats, algengasta taugaboðefnisins og annarra taugaboðefna, þar með talin DA og serótóníns, geta einstaklingar með truflanir eins og þunglyndi og geðklofa gagnast með óbeinni mótun þessara ferla með breytingum á starfsemi glutamatergic. Algengur hlekkur í verkunarmeðferð getur verið oxunarálag, sem hefur verið sýnt fram á að hefur verið breytt í flestum þessara kvilla. Hvað varðar kókaínfíkn hafa flestar rannsóknir sem beinast að verkunarháttum haft í för með sér mótun cystín-glútamat-mótífunaraðila af NAC sem líklegasta ástæðan fyrir ávinningi.^26,82,83 Það er líkt með þessum sjúkdómum með breytingum á oxandi líffræði og taugaboðefnum og breytingum á glutamatsháðu langtíma aukningu og taugafrumum.⁸⁴ ef til vill getur misræmi undirliggjandi sjúkdóma, sérstaklega á heilasvæðum, verið leitt til opinberunar á mismunandi aðgerðum NAC, allt eftir trufluninni.

Að sama skapi getur mótun bólguferla einnig gegnt hlutverki í þeim ávinningi sem sést í kjölfar NAC meðferðar. Hlutverk bólgu í þunglyndi hefur fengið mesta athygli; bólguslóðir eru þó tengdir við erfðafræði annarra sjúkdóma, svo sem geðklofa. Eins og með afbrigðileg geðrofslyf, sem hafa ný gögn sem sýna fjölbreytta verkunarhætti, þar með talið varðandi bólgu,⁸⁵ heilaafleiddur taugaveikill þáttur⁸⁶ og oxunarálag,⁸⁷ verkun getur reynst vera samantekt á milli áhrifa á ýmsar leiðir.

Á heildina litið hefur þetta ólíklega lækningatæki áhrif á nýjar leiðir sem raunhæfar lækningarmarkmið. Þetta opnar leið fyrir þróun skynsamlegrar meðferðar sem byggist á tilgátu. Að NAC virðist öruggt, þolanlegt og hagkvæm og er aðgengilegt eykur áhuga þess.

Neðanmálsgreinar

Samkeppni hagsmuna: Þessi vinna var að hluta studd af styrk frá ástralska rannsóknarráði heilbrigðis- og læknisfræðinnar (OD og MB, NHMRC nr. 509109) og rannsóknarstyrk í Melbourne (FG) til háskólans í Melbourne. Dr. Berk lýsir því yfir að hafa verið ráðgjafi AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag og Servier; Stofnun hans hefur hlotið styrki frá Stanley Medical Research Institute, MBF, National Health and Medical Research Council, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma og Servier; hann hefur fengið honoraria frá Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay og Wyeth; og hann hefur ferðafjármögnun frá Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth og Pfizer.

 Framlag: Drs. Dean og Berk hannuðu rannsóknina. Dr. Dean aflaði gagna og greindi þau með Dr. Giorlando og Berk. Allir höfundar skrifuðu og fóru yfir greinina og samþykktu birtingu hennar.

 Meðmæli

1. Scalley RD, Conner CS. Acetaminophen eitrun: skýrsla um notkun asetýlsýsteins. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964 – 7. [PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, o.fl. N-asetýlsýstein til andoxunarmeðferðar: lyfjafræði og klínísk notagildi. Sérfræðingur Opin Biol Ther. 2008; 8: 1955 – 62. [PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Stýrð rannsókn á N-asetýlsýsteini hjá sjúklingum með líklegan Alzheimerssjúkdóm. Taugafræði. 2001; 57: 1515 – 7. [PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione ferlar í heila. Biol Chem. 2003; 384: 505 – 16. [PubMed]

5. Meister A. Glutathione, askorbat og frumuvörn. Krabbamein Res. 1994; 54 (Suppl): 1969s – 75s. [PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, o.fl. Andoxunarvirkni N-asetýlsýsteins: viðbrögð þess við vetnisperoxíði, hýdroxýl radikala, superoxíð og hypochlorous sýru. Ókeypis Radic Biol Med. 1989; 6: 593 – 7. [PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, o.fl. Almennt framboð glútatíóns til inntöku. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667 – 9. [PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Viðhald glútathíón innihalds í einangruðum lifrarfrumum. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [PMC ókeypis grein][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, o.fl. Umbrot N-asetýl-L-systeins. Nokkur uppbyggingarkröfur varðandi deacetylation og afleiðingar fyrir aðgengi eftir inntöku. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981 – 5. [PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Skammtaháð lyfjahvörf N-asetýlsýsteins eftir inntöku til inntöku. Biopharm lyfjafræðingur. 1990; 11: 131 – 6. [PubMed]

11. Holdness MR. Klínískar lyfjahvörf N-asetýlsýstein. Clin Pharmacokinet. 1991; 20: 123 – 34. [PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, o.fl. Forstig glútaþíon, N-asetýlsýstein, bætir neikvæðni misjafnvægis hjá geðklofa sjúklingum. Neuropsychopharmology. 2008; 33: 2187 – 99. [PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, o.fl. Meðferðarvirkni ósæðargjafar N-asetýlsýsteíns sem lyfjavarnarlyfja gegn eituráhrifum á beinmerg eftir gjöf alkýlera í æð, með eða án glutathione-eyðingar í rottulíkani. Krabbamein Res. 2001; 61: 7868 – 74. [PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, o.fl. N-asetýlsýsteín hindrar eyðingu glútaþíónstyrkja í rottum: áhrif á geðklofa [ágrip] Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (S1): 262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, o.fl. Andoxunarefnin alfalífósýra og N-asetýlsýsteín skerta minnisskerðingu og oxunarálag í heila hjá öldruðum SAMP8 músum. J Neurochem. 2003; 84: 1173 – 83. [PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, o.fl. Einhringfrumukerfið og cýtókínbólgukerfi þess við geðklofa og geðhvarfasjúkdómi. Séra Neurother. 2010; 10: 59 – 76. [PubMed]

17. Dinan TG. Bólusetningarmerki við þunglyndi. Curr Opin geðlækningar. 2009; 22: 32 – 6. [PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, o.fl. Áhrif N-asetýlsýsteinsmeðferðar til inntöku á bólgu- og oxunarálagsmerki í plasma hjá kviðskilunarsjúklingum: samanburðarrannsókn með lyfleysu. Perit Dial Int. 2010; 30: 336 – 42. [PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z, o.fl. Hemlandi áhrif á bólgusvörun í heila í kjölfar áverka á heilaáverkum hjá rottum: hugsanleg taugavörn fyrir N-asetýlsýstein. Sáttasemjara Inflamm. 2008; 2008: 716458. [PMC ókeypis grein][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, o.fl. Gjöf N-asetýlsýsteins eftir staðbundinn heilablóðþurrð verndar heila og dregur úr bólgu í rottulíkani af heilablóðfalli. J Neurosci Res. 2004; 76: 519 – 27. [PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, o.fl. Seint N-asetýlsýstein meðferð meðferðar kemur í veg fyrir að skortur verði á afkvæmum stíflna sem verða fyrir ónæmisálagi meðan á meðgöngu stendur. Hippocampus. 2008; 18: 602 – 9. [PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, o.fl. Aðgerðir á peroxísóm fjölgunar-virkjuðum viðtaka-alfa virkni með N-asetýl cystein draga úr hindrun á þróun fákeppni í lípó-fjölsykru örvuðu blönduðum glial-ræktunum. J Neurochem. 2008; 105: 956 – 70. [PMC ókeypis grein][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, o.fl. Breyting á [3H] losun dópamíns með glútaþíoni í músum afskornum sneiðum. Neurochem Res. 2007; 32: 1357 – 64. [PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, o.fl. Oxunardauða taugafrumum af völdum hömlunar á glútamati í ræktuðum hippocampal taugafrumum. J Neurosci Res. 2003; 71: 679 – 88. [PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, o.fl. Uppruni og taugafrumur glútamats in vivo. J Neurosci. 2002; 22: 9134 – 41. [PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, o.fl. Cystín / glútamat skipti skipuleggja forstillta glútamatviðtaka með forstillingu glútamats viðtaka á örvandi smiti og varnarleysi vegna kókaínsóknar. J Neurosci. 2005; 25: 6389 – 93. [PMC ókeypis grein][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, o.fl. Hemlun á glútaþíon framkallað Na + -háð og -háð bindingu L- [3H] glútamats í heila rottu. Life Sci. 1986; 39: 2411 – 8. [PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, o.fl. Glútaþíon er innrænt bindill N-metýl-D-aspartat (NMDA) úr rottum og 2-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionate (AMPA) viðtaka. Neurochem Res. 1997; 22: 1165 – 71. [PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Áhrif N-asetýlsýsteíns á amfetamín-miðlað dópamínlos í rottum heila strípum sneiðum með jónapörum öfugum fljótandi litskiljun með snúningi. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658 – 64. [PubMed]

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, o.fl. Áhrif N-asetýl-L-cysteíns á fækkun dópamín flutningsaðila í öpum sem eru meðhöndluð með metamfetamíni. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231 – 5. [PubMed]

31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, o.fl. N-asetýlsýstein (NAC) hjá ungum marijúana notendum: opin merki tilrauna. Am J Addict. 2010; 19: 187 – 9. [PMC ókeypis grein][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, o.fl. Hlutverk cystín-glútamats skiptast á nikótínfíkn hjá rottum og mönnum. Líffræðileg geðlækningar. 2009; 65: 841 – 5. [PMC ókeypis grein][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, o.fl. Áhrif inntöku N-asetýl-L-cysteins til inntöku: rannsókn á mörgum lífmerkjum hjá reykingamönnum. Krabbamein Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11: 167 – 75. [PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, o.fl. Öryggi og þoli N-asetýlsýstein í kókaínháðum einstaklingum. Am J Addict. 2006; 15: 105 – 10. [PMC ókeypis grein][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, o.fl. Er kókaínþrá minnkað með N-asetýlsýstein? Am J geðlækningar. 2007; 164: 1115 – 7. [PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, o.fl. Opin rannsókn á N-asetýlsýstein til meðferðar á kókaínfíkn: tilrauna rannsókn. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2007; 31: 389 – 94. [PubMed]

37. Styrkja JE, Kim SW, Odlaug BL. N-asetýl cystein, glútamat mótandi lyf, við meðhöndlun á sjúklegri fjárhættuspil: tilrauna rannsókn. Líffræðileg geðlækningar. 2007; 62: 652 – 7. [PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, o.fl. Aukning N-asetýlsýsteins í serótónín endurupptökuhemli viðvarandi þráhyggju- og áráttuöskun. Psychopharmaology (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-asetýl cystein til meðferðar á snyrtingartruflunum. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227 – 9. [PubMed]

40. Styrkja JE, Odlaug BL, Kim SW. N-asetýlsýstein, glútamat mótor, við meðhöndlun trichotillomania: tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Arch Gen geðlækningar. 2009; 66: 756 – 63. [PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, o.fl. Naglbítandi efni? Áhrif N-asetýl cysteins á naglabít. CNS Spectr. 2009; 14: 357 – 60. [PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O, o.fl. N-asetýl cystein sem forveri glútatíón fyrir geðklofa - tvíblind, slembiraðað, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Líffræðileg geðlækningar. 2008; 64: 361 – 8. [PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, o.fl. Gagnleg áhrif N-asetýlsýsteins við meðferðarþolnu geðklofa. Heimur J Biol geðlækningar. 2009; 10: 626 – 8. [PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, o.fl. N-asetýl cystein vegna þunglyndiseinkenna við geðhvarfasjúkdómi - tvíblind slembiröðuð samanburðarrannsókn með lyfleysu. Líffræðileg geðlækningar. 2008; 64: 468 – 75. [PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O, o.fl. Glútaþíon: nýtt meðferðarmarkmið í geðlækningum. Trends Pharmacol Sci. 2008; 29: 346 – 51. [PubMed]

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, o.fl. Hækkuð ofuroxíðsdímetasa í sermi og tíóbarbitúrsýru hvarfgjörn efni í mismunandi stigum geðhvarfasjúkdóms og geðklofa. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2008; 32: 1677 – 81. [PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, o.fl. Glútamatsending í fíkn. Neuropharmology. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 73. [PMC ókeypis grein][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, o.fl. Taugaaðlögun í blöðru af blöðru- og glútamati liggur við bakslag kókaíns. Nat Neurosci. 2003; 6: 743 – 9. [PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Frumu- og sameindakerfi sem taka þátt í taugareitrun ópíóíða og geðörvandi lyfja. Brain Res séra 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, o.fl. Fylgni milli alvarleika áfengis afturköllunar og oxunarálags hjá sjúklingum með áfengisfíkn. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2009; 33: 66 – 9. [PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, o.fl. Prooxidative / andoxunarefni homeostasis í heróínfíkn og afeitrun. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393 – 8. [PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, o.fl. Endurtekin gjöf N-asetýlsýsteins breytir mýkisháð áhrifum kókaíns. J Neurosci. 2007; 27: 13968 – 76. [PMC ókeypis grein][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Glutamatergic efnasamböndin sarkósín og N-asetýlsýstein ameliorat forhindrunarhömlun í metabótrópísku glútamati 5 viðtaka músum. Psychopharmaology (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [PMC ókeypis grein][PubMed]

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, o.fl. Sálfræðilegt og taugalíffræðilegt líkan af áráttuöskun. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008; 20: 390 – 408. [PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Taugakerfi fíknar. Taugasálfræði-lyfjafræði. 2010; 35: 217 – 38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, o.fl. Andoxunar ensímvirkni og malondialdehýðmagn hjá sjúklingum með þráhyggju. Taugasálfræði. 2002; 46: 27 – 32. [PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, o.fl. Fylgni milli lípíð peroxíðun af völdum TBARS stigs og alvarleika sjúkdóms við þráhyggju. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2009; 33: 363 – 6. [PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, o.fl. Athugun á efnaskiptum við sindurefna og andoxunarefna varnarkerfi hjá sjúklingum með þráhyggju. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2006; 30: 1039 – 42. [PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, o.fl. Selen og sermisþéttni malondialdehýðs og virkni andoxunarensíma hjá sjúklingum með þráhyggju. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2009; 33: 62 – 5. [PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M, o.fl. Óoxandi ójafnvægi hjá þráhyggju nauðungarsjúklingum: heildarmat á stöðu oxandi og andoxunarefna. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2008; 32: 487 – 91. [PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, o.fl. Metagreining á skammtsvörunarsambandi SSRI við þráhyggju-áráttuöskun. Mol geðlækningar. 2010; 15: 850 – 5. [PMC ókeypis grein][PubMed]

62. Carlsson ML. Um hlutverk forstillta heilaberkis glútamats fyrir antithetical fyrirbærafræði þráhyggju og áráttuöskunar og ofvirkni. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2001; 25: 5 – 26. [PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, o.fl. Faraldsfræðilegar og klínískar uppfærslur á höggstjórnunaröskun: gagnrýnin skoðun. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006; 256: 464 – 75. [PMC ókeypis grein][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 807 – 21. spurningakeppni 22 – 6. [PubMed]

65. Bloch MH. Trichotillomania þvert á æviskeiðið. J Am Acad geðlækningar í barnalífi. 2009; 48: 879 – 83. [PubMed]

66. Styrk JE, Odlaug BL, Potenza MN. Háður að draga í hárinu? Hvernig annað líkan af trichotillomania getur bætt úrkomu meðferðar. Harv Rev geðlækningar. 2007; 15: 80 – 5. [PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, o.fl. Milliverkanir milli mónóamína, glútamats og GABA við geðklofa: ný sönnunargögn. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237 – 60. [PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, o.fl. Glútamatergic (N-metýl-D-aspartat viðtaka) ofnæmi við geðklofa: Of lítill safi eða misgreiddur heili? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317 – 26. [PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V, o.fl. Aðlögun aðgerðir glútamats viðtaka með glútatíon. Neurochem Int. 2000; 37: 299 – 306. [PubMed]

70. Carlsson A. Taugakemísk rafrás geðklofa. Lyfjageðlækningar. 2006; 39 (Suppl 1): S10 – 4. [PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI, o.fl. Hlutverk glútaþíon í meinafræði geðhvarfasjúkdóms og geðklofa? Dýralíkön og mikilvægi klínískra starfa. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965 – 76. [PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, o.fl. Lækkað magn glútaþíon og andoxunar ensímvirkni hjá ómeðhöndluðum og meðhöndluðum geðklofa sjúklingum. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2009; 33: 1178 – 83. [PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, o.fl. Oxunaraðgerðir við geðklofa og tengsl þeirra við undirtegund veikinda og einkenni. Geðlæknirinn Neurosci. 2009; 63: 693 – 700. [PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O, o.fl. Oxunarálag í geðrænum sjúkdómum: gagnagrunnur og áhrif lækninga. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851 – 76. [PubMed]

75. Carter CJ. Erfðin fyrir geðklofa renna saman á samtengdum leiðum sem tengjast glutamatergic smiti og langvarandi styrkingu, oxunarálagi og lifun í oligodendrocyte. Schizophr Res. 2006; 86: 1 – 14. [PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O, o.fl. Eigindlegar aðferðir í lyfjaprófum á fyrstu stigum: gögn og aðferðir úr rannsókn á N-asetýl cystein í geðklofa. J Clin geðlækningar. 2010 Sep 1; [Epub á undan prentun]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, o.fl. Oxunarálagsmerki við geðhvarfasjúkdóm: meta-greining. J Áhyggjuleysi. 2008; 111: 135 – 44. [PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, o.fl. 3-Nitrotyrosine og glutathione andoxunarefni kerfi hjá sjúklingum á fyrstu og seinni stigum geðhvarfasjúkdóms. J Geðlækningar Neurosci. 2009; 34: 263 – 71. [PMC ókeypis grein][PubMed]

79. Palmer LA, læknir A, Chhabra P, o.fl. S-nítrósóþíólar gefa merki um súrefnisskort og herma eftir æðum. J Clin Invest. 2007; 117: 2592 – 601. [PMC ókeypis grein][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Auðveldunarverkun N-asetýlsýsteins á krampastillandi áhrif natríumvalpróats hjá músum. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521 – 2. [PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status flogaveiki eftir stórfelldan ofskömmtun N-asetýlsýsteins í bláæð sem leiddi til háþrýstings innan höfuðkúpu og dauða. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401 – 6. [PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, o.fl. Blunted cystine-glutamate an-tiporter function in the nucleus accumbens ýtir undir leit af völdum kókaíns. Taugavísindi. 2008; 155: 530 – 7. [PMC ókeypis grein][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, o.fl. N-asetýl cystein framkallað hömlun á endurupptöku kókaíns. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349 – 51. [PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, o.fl. N-asetýlsýstein hefur snúið við samsinnu af völdum kókaíns. Nat Neurosci. 2009; 12: 182 – 9. [PMC ókeypis grein][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A, o.fl. Áhrif afbrigðilegra geðrofslyfja, perospirons, ziprasidons og quetiapins á örveru örvun af völdum interferon-gamma. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2008; 32: 42 – 8. [PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, o.fl. Tjáning á heila-unnum taugafrumum þáttur mRNA í rottu hippocampus eftir meðferð með geðrofslyfjum. J Neurosci Res. 2003; 71: 127 – 31. [PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, o.fl. Langtíma geðrofsmeðferð og rannsóknir á crossover hjá rottum: mismunur á áhrifum dæmigerðra og óhefðbundinna lyfja á tjáningu andoxunarensíma og himnu lípíð peroxíðun í heila rotta. J Psychiatr Res. 2007; 41: 372 – 86. [PubMed]