ბუნებრივი და ნარკოტიკების მავნე ნივთიერებები აქტიური ნერვული პლასტიურობის მექანიზმებზე ΔFosB- ისთვის, როგორც ძირითადი მედიატორი (2013)

ამ კვლევამ შეისწავლა სექსუალური ჯილდოს გავლენა DeltaFosB– ზე და DeltaFosB– ის გავლენა სექსუალურ ქცევასა და ჯილდოზე. აღმოჩნდა, რომ სტანდარტული მოლეკულური ცვლილებები, რომლებიც ცნობილია ნარკომანიის დროს, იგივეა, რაც სქესის დროს. სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, DeltaFosB განვითარდა სექსუალური სტიმულისთვის, მაგრამ წამლები იტაცებს ამ მექანიზმს. ამით მთავრდება დებატები იმაზე, თუ რა განსხვავდება ნარკომანია ქცევითი დამოკიდებულებისგან და როგორ ქცევითი დამოკიდებულება არის უბრალოდ იძულებითი (რასაც ეს ნიშნავს). იგივე სქემები, იგივე მექანიზმები, იგივე უჯრედული ცვლილებები, იგივე ასოცირებული ქცევა - მცირე განსხვავებებით.

J ნეოროსი. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

სრული სასწავლო

კვერცხები KK, Vialou V, Nestler EJ, ლავიოლეტ SR, ლეჰმანი MN, Coolen LM.

წყარო

ანატომიისა და უჯრედის ბიოლოგიის დეპარტამენტი, შულიხის მედიცინისა და სტომატოლოგიის სკოლა, დასავლეთ ონტარიოს უნივერსიტეტი, ლონდონი, ონტარიო N6A 3K7, კანადა, მოლეკულური და ინტეგრაციული ფიზიოლოგიის დეპარტამენტი, მიჩიგანის უნივერსიტეტი, ენ არბორი, მიჩიგანი 48109, ფიშბერგის ნეირომეცნიერების განყოფილება და ფრიდმანი ტვინის ინსტიტუტი, Mount Sinai Medical School, New York, New York 10029 და ნეირობიოლოგიისა და ანატომიური მეცნიერებებისა და ფიზიოლოგიისა და ბიოფიზიკის დეპარტამენტები, მისისიპის სამედიცინო ცენტრის უნივერსიტეტი, ჯექსონი, მისისიპის 39216.

აბსტრაქტული

ნარკოტიკების ბოროტად გამოყენება იწვევენ ნეიროპლასტიურობას ბუნებრივი ჯილდოს გზაზე, კერძოდ ბირთვი accumbens (NAc), რითაც იწვევს ნარკოტიკული ქცევის განვითარებას და გამოხატვას. უახლესი მტკიცებულებები ვარაუდობს, რომ ბუნებრივი ჯილდო შეიძლება გამოიწვიოს მსგავს ცვლილებებს NAC- ში, ვარაუდობს, რომ ნარკოტიკულმა საშუალებებმა შეიძლება გაააქტიუროთ პლასტიურობის მექანიზმები ბუნებრივი ჯილდოსთან და ბუნებრივი და ნარკოტიკული საშუალებების.

ამ კვლევაში ჩვენ ვაჩვენებთ, რომ სქესობრივი გამოცდილება მამაკაცის ვირთაგვებში, რასაც მოჰყვება ხანმოკლე ან ხანგრძლივი პერიოდი სქესის ჯილდოს დაკარგვისას, იწვევს გაუმჯობესებული ამფეტამინის ჯილდოს, რომელიც გამოითვლება მგრძნობიარე პირობით ადგილის უპირატესობებით დაბალი დოზით (0.5 მგ / კგ) ამფეტამინი. უფრო მეტიც, დაწყების, მაგრამ არა გრძელვადიანი გამოხატულება, გაძლიერებული amphetamine ჯილდო იყო correlated ერთად გარდამავალი ზრდა dendritic spines in NAC. შემდეგი, ტრანსკრიპციის ფაქტორით ΔFosB- ის გადამწყვეტი როლი სქესობრივი გამოცდილების გააქტიურებით გამოირჩევა მაღალმხატვრული ამფეტამინის ჯილდო და NAC ნეირონების დენდრიტის სპინანებთან ასოცირებული იზოლაცია დაარსდა დომინანტური უარყოფითი სავალდებულო პარტნიორი ΔJunD- ის ვირუსული ვექტორის გენი. უფრო მეტიც, გამოვლინდა, რომ სექსუალური გამოცდილება გამოწვეული ნარკოტიკული ჯილდო, ΔFOSB და spinogenesis დამოკიდებულია გამონაყარის გამოწვეული დოპამინი D1 რეცეპტორების გააქტიურება NAC. D1 რეცეპტორების ფარმაკოლოგიური ბლოკადა, მაგრამ არა დედის რეცეპტორი, NAAC- ში სქესობრივი ქცევის დროს ადექვატური ΔFOSB ინდუქციის დროს და ხელს უშლიდა სპინგენური და სენსიბილიზებული ამფეტამინის ჯილდო.

Tთუმცა, ეს დასკვნა გვიჩვენებს, რომ ბოროტმოქმედებისა და ბუნებრივი ჯილდოს ნარკოტიკების მოქმედება იმოქმედებს პლასტიურობის საერთო მოლეკულურ და ფიჭურ მექანიზმებზე, რომლებიც აკონტროლებენ დაუცველობას ნარკოტიკების მოხმარებაზე და ამ გაზრდილი დაუცველობის შუამდგომლობა შუამავლების მიერ ΔFOSB- ისა და მისი ტრანსკრიპციის სამიზნეების მიხედვით.

შესავალი

ბუნებრივი ჯილდო ქცევები და ნარკოტიკული ჯილდოები გადადიან საერთო ნერვული გზაზე, მეზოოლიმბური დოპამინი (DA) სისტემაში, სადაც ბირთვი accumbens (NAC) თამაშობს ცენტრალურ როლს (კელი, 2004). ნარკოტიკების ბოროტად გამოყენება იწვევს ნევროპლასტიკას მეზოლიმბურულ სისტემაში, რომელიც ასრულებს ნარკოტიკების მოხმარებიდან ნარკოტიკების მოხმარებასჰიმნი და სხვები; კუერი და მალენკა, 2007; კალივასი, 2009; ჩენ et al., 2010; კოობ და ვოლკო, 2010; ვოლფი, 2010; მამელი და ლუსერი, 2011). უკვე ჰიპოთეზაა, რომ ნარკოტიკები და ბუნებრივი ჯილდოები არ ააქტიურებენ იგივე ნეირონებს მეზოოლიმბურ სისტემაში და ამდენად, ნარკოტიკების მოქმედება ცალკე გააქტიურებს და ცვლის ამას (კამერონი და ქეროლი, 2012). თუმცა, სულ უფრო მკაფიო გახდა, რომ ბუნებრივი და ნარკოტიკების ჯილდოები გავლენას ახდენენ მეზოლიმბურ სისტემზე როგორც ანალოგიური და განსხვავებული გზები, კონკრეტულად sex ჯილდო, და ნარკოტიკების მოხმარების შედეგები (Frohmader et al., 2010; ქვევრები და სხვა., XX; ოლსენი, 2011).

სექსუალური ქცევა ძალიან დაჯილდოებაა (თენგი და სხვები),

  • და სექსუალური გამოცდილება იწვევს სენსიტირებულ ნარკოტიკებთან დაკავშირებულ ქცევებს, მათ შორის, ტრანსფორმირებაში, ამფეტამინის (ამფ), (ბრედლი და მეისელი, 2001; ქვევრები და სხვა., XX)
  • და გაუმჯობესებული Amph ჯილდო (ქვევრები და სხვა., XX).
  • უფრო მეტიც, სქესობრივი გამოცდილება იწვევს ნერვულ პლასტიურობას Nc- ს მსგავსად, რომელიც გამოწვეულია ფსიქოსტიმულაციის ექსპოზიციით, მათ შორის გაზრდილი დენდრიტული ხერხემლის სიმკვრივის (მიისელი და მულინი, 2006; ქვევრები და სხვა., XX),
  • შეიცვალა გლუტამატის რეცეპტორების ტრეფიკინგი და შემცირდა სინაფსური სიძლიერე პრეფრონტალური ქერქის რეაგირებისას NAC ჭურვი ნეირონების (ქვეწარმავლები და სხვები).
  • საბოლოოდ, სექსუალური გამოცდილებისგან აბსტინენციის პერიოდები კრიტიკული აღმოჩნდა გაუმჯობესებული ამფის ჯილდოსთვის, NAC სპინოგენეზი (ქვევრები და სხვა., XX), და გლუტამატის რეცეპტორების ტრეფიკინგი (ქვეწარმავლები და სხვები).

ეს დასკვნები ცხადყოფს, რომ ბუნებრივი და ნარკოტიკების ჯილდოები გამოცდილებას იზიარებენ ნერვული პლასტიურობის საერთო მექანიზმებს, რაც, თავის მხრივ, გავლენას ახდენს ნივთიერების ბოროტად გამოყენებაზე.

მიმდინარე კვლევის მიზანი იყო სელექციური მექანიზმების დადგენა სქესობრივი გამოცდილების გამოწვეული პლასტიურობით, რაც, თავის მხრივ, გაზრდის ნარკოტიკების ჯილდოს. კერძოდ, გამოიკვეთა ტრანსკრიპციის ფაქტორი ΔFOSB- ის როლი, რადგანაც ჩართულია როგორც ბუნებრივი, ასევე ნარკოტიკული საშუალებების (ნესტლერი და სხვები; ვერმი და სხვები; ოლულუსი და სხვები; უოლესი და სხვები; ჰედესი და სხვები; ქვევრები და სხვა., X). გარდა ამისა, გამოვლინდა სქესობრივი გამოცდილების გამომწვევი ნერვული პლასტიურობისათვის Dopamine D1 რეცეპტორების როლი (D1R), რადგან ენკ ΔFOSB ინდუქციური და გაზრდილი ხერხემლის სიმკვრივე ფსიქოსტიმულაციის მიღების შემდეგ გამოიყოფა D1R- ის ნეირონების (ლი და სხვები; კიმი და სხვები) და დამოკიდებულია D1R აქტივაციაზე (ჟანგი და სხვები., 2002).

აქ გამოყენებულ იქნა ΔFosB- ის დომინანტური უარყოფითი სავალდებულო პარტნიორის ვირუსული ვექტორის შუამავლობით გამოხატვა დიოტიკულ ეტიკეტზე და ფარმაკოლოგიურ მანიპულაციებზე, რათა დაასკვნა ჰიპოთეზა, რომ სექსუალური გამოცდილების ჯვარედინი გამოხატული ეფექტები მოჰყვა ჯილდოს უპირატესობას გაუმჯობესებული ამფის ჯილდოზე ΔFOSB- ის D1R- ის დამოკიდებულება NAC- ში და ენგური ხერხემლის სიმკვრივის შემდგომი ზრდა. კვლევებთან ერთად მოცემულია მონაცემები, რომ ბუნებრივი და ნარკოტიკების ჯილდოები იზიარებენ ნერვული პლასტიურობის საერთო მექანიზმებს, ΔFOSB- ს, როგორც კრიტიკული შუამავალი.

კვლევის მასალა და მეთოდები

ცხოველები.

ზრდასრულთა მამრობითი (225-250 გ-ის ჩამოსვლისთანავე) და ქალი (210-220) Sprague Dawley rats (ჩარლზ მდინარე ლაბორატორიები) იმყოფებოდნენ Plexiglas cages in same sex წყვილი მთელ ექსპერიმენტებში, ტემპერატურისა და ტენიანობის რეგულირების დროს და 12 / 12 მსუბუქი / მუქი ციკლი საკვები და წყალი თავისუფლად ხელმისაწვდომი. მეძუძური სესიების ქალი პარტნიორები იყვნენ ovariectomized და მიღებული კანქვეშა იმპლანტის შემცველი 5 ესტრადიოლის benzoate (სიგმა ალდრიხ) და ინექციები 500 μg პროგესტერონის (in 0.1 მლ სესიის ზეთი; სიგმა-ალდრიხ) X ტესტირება ადრე ტესტირება. ყველა პროცედურა დამტკიცდა დასავლეთ ონტარიოსა და მიჩიგანის უნივერსიტეტების ცხოველთა დაცვისა და გამოყენების კომიტეტებმა და დააკმაყოფილა კანადის საბჭოს ცხოველთა დაცვისა და ჯანდაცვის ეროვნულ ინსტიტუტებთან დაკავშირებული სახელმძღვანელო პრინციპები, რომლებიც დაკავშირებულია ხერხემლის ცხოველთა კვლევებში.

სექსუალური ქცევა.

ნაცრისფერი სხდომები მოხდა ადრეულ მუქი ფაზაში (2 და 6 სთ შორის ბნელი პერიოდის დაწყების შემდეგ), წითელი განათების დროს, სუფთა ტესტის გალიაში (60 × 45 × 50 სმ). მამრობითი ვირთხები ევაკუაციას ეწევიან 4 ან 5 ყოველდღიური სმენის სეანსებზე. ხუთი სხდომები შეირჩა, რადგან ადრე გვიჩვენეს, რომ ეს პარადიგმა სექსუალური ქცევის გრძელვადიანი ხელშეწყობა იწვევსქვევრები და სხვა., X), ამფ ლოკომოტორული აქტივობის ჯვარი-სენსიბილიზაცია (ქვევრები და სხვა., XX) და ჯილდო (ქვევრები და სხვა., XX). Ejaculation იქნა შერჩეული, როგორც საბოლოო წერტილის თითოეული მომხიბლავი სხდომა, რადგან ჩვენ ადრე აჩვენა, რომ ეს აუცილებელია ეფექტი sex გამოცდილება Amph ლოკომოტივის სენსიტიზაციის (ქვევრები და სხვა., XX), რომელიც არ მომხდარა, როდესაც ცხოველები დაშვებულები იყვნენ ქალებთან ეკაკულაციის გარეშე. ადრე აღწერილი იყო სქესობრივი ქცევის პარამეტრები (ანუ შეყოვნება, პირველი მთა, ინტრომისი და ეაკულაცია და მთლიანი რაოდენობა და ინტრაიმაცია)ქვევრები და სხვა., X). ყველა ექსპერიმენტისათვის სქესობრივი ქცევების სქესობრივი ქცევები შეესაბამება სქესობრივ ქცევას (ejaculations და შეყოვნების საერთო რაოდენობა თითოეული მომდევნო სესიის დროს). მეხუთე წყვილის სხდომის შემდეგ, მამაკაცები დარჩნენ იმავე სქესის პარტნიორებთან და არ შეუშვეს სექსი შედარებითი პერიოდის განმავლობაში 1, 7 ან 28 d. ცხოველები, რომლებიც რჩებიან სქესობრივი გზით გულუბრყვილოები, იყვნენ და იმავე ოთახებში ცხოვრობდნენ, როგორც სქესობრივი გზით გამოცდილი მამაკაცი. გარდა ამისა, გულუბრყვილო კონტროლის ქვეშ იმყოფებოდა სუფთა ტესტის გაჯანსაღებაში ერთი საათის განმავლობაში, სულ მცირე, 5 დღის განმავლობაში.

ΔFOSB გამოხატვა.

ცხოველების ღრმა ანესთეზირებული (ნატრიუმის პენტობარბიტალური, 390 მგ / კგ, ip) და შეწონილი ინტრაკარდია, 50 მლ 0.9% სანელებლით, რასაც მოჰყვა 500 მლ პლანფორტალდეჰიდის (სიგმა-ალდრიხ) 4 მლნ ფოსფატის ბუფერში (PB) დროს წერტილი და DR ანტაგონისტი ექსპერიმენტები. Brains ამოიღეს და postfixed ამისთვის 0.1 სთ ოთახში ტემპერატურა იმავე fixative, მაშინ ინახება 1 ° C in 9% საქაროზა და XIX% ნატრიუმის აციდს 4 მ PB. DR ანტაგონისტის ექსპერიმენტებისთვის, ტკივილი ამოღებულ იქნა და განახევრდა საგიტალური ღერძზე. ნახევარი ინახებოდა პბ-ში და გამოიყენება დიოლისტიკისთვის, ხოლო მეორე დამუშავდა ΔFosB- სთვის. კორონალური სექციები (20 μm) მოჭრილი იყო გაყინვა მიკროტომი (მიკროპროდუქტი), რომელიც აგროვებდა ოთხ პარალელურ სერიას cryoprotectant ხსნარში (0.01% საქაროზა და 0.1% ეთილენ გლიკოლი, 35 მ PB) და ინახება -400 ° C. თავისუფალი-მცურავი სექციები ინტენსიურად გარეცხილი იყო 30 m PBS, pH 30, ინკუბაციებს შორის და ყველა ნაბიჯი ოთახის ტემპერატურაზე იყო. განყოფილებები ექვემდებარებიან 0.1% H- ს2O2 (10 წთ) და საინკუბაციო ხსნარი (1 სთ; PBS შემცველი 0.1 BSA, ფიშერი და XXX% Triton X-0.4, სიგმა-ალდრიხ). განყოფილებები იყო ღამე ღუმელში პან-ფსბბ-ის პოლიბლონალური ანტისხეულის (100: 1, სან-კრუზი ბიოტექნოლოგია)პეროტი და სხვები, 2008; ქვევრები და სხვა., X) პან-FosB ანტისხეული გაიზარდა შიდა რეგიონის წინააღმდეგ, რომელსაც იზიარებენ FosB და ΔFosB და ადრე მას ახასიათებდნენ ΔFosB უჯრედების სპეციფიკური ვიზუალიზაციისთვის ამ კვლევაში გამოყენებულ დროში (სტიმულის შემდეგ> 1 დ)პეროტი და სხვები, 2008; ქვევრები და სხვა., X). ბიოტინი-კონიუგირებული თხილის საწინააღმდეგო igbit IgG (1: H3: PBS + ვექტორული ლაბორატორიები), avidin-biotin-horseradish peroxidase (ABC elite; 1: PBS; ვექტორული ლაბორატორიები) , და 500% X-Diaminobenzidine tetrahydrochloride (1 min; Sigma-Aldrich) ერთად 1% ნიკელს სულფატი 1000 მ PB წყალბადის პეროქსიდი (0.02%). განყოფილებები იქნა გადაღებული Superfrost Plus მინის სლაიდები (ფიშერი) და dibutyl phthalate xylene ერთად coverslipped.

ΔFosB-IR უჯრედების რიცხვი დათვლილია NAC ჭურვი და ძირითადი ანალიზის სტანდარტული ტერიტორიების ფარგლებში (400 × 600 μm), როგორც ადრე აღწერილი (ქვევრები და სხვა., X). ორი ნაწილის აზრით, NAC სუბრეგიონი, ცხოველების საშუალოდ. ამ დროისთვის ექსპერიმენტში ΔFosB-IR უჯრედების რიცხვი გამოხატავდა გულუბრყვილო საკონტროლო ჯგუფის შეცვლილ ცვლილებებს შესაბამის დროში და შედარებით გამოცდილი და გულუბრყვილო ჯგუფებს შორის თითოეული სუბიექტისთვის თითოეული ინდიკატორის დროს t ტესტები მნიშვნელობა დონეზე p <0.05. ΔJunD-AAV და DR ანტაგონისტის ექსპერიმენტებში გამოიყენეს შესაბამისად ორმხრივი ან ცალმხრივი ANOVA და ჰოლმ – სიდაკის მეთოდი. გარდა ამისა, ΔFosB-IR უჯრედები დათვალეს ზურგის სტრიატუმში (ანალიზის არეალი: 200 × 600 მკმ), დაუყოვნებლივ ზურგი NAC- ზე და გვერდითი პარკუჭის მიმდებარე, ყველა ცხოველში DR ანტაგონისტის ექსპერიმენტში. ცალმხრივი ANOVA და t ტესტები იყენებდნენ ჯგუფებს შორის შედარებას.

დიოლოსი.

დროთა განმავლობაში და ΔJunD ვირუსული ვექტორი ექსპერიმენტით, ვირთხები იყენებდნენ ინტრაკარდიურად 50 მლლანით (0.9%), რასაც მოჰყვა 500 მლ 2% paraformaldehyde 0.1 PB. Brains იყო განყოფილება (100 μm coronal) გამოყენებით vibratome (Microm) და შენახული სექციები შენახული 0.1 მ PB ერთად 0.01% ნატრიუმის azide at 4 ° C. ტუბსაწინააღმდეგო ნაწილაკების (1.3 μm დიამეტრი, ბიო-რადი) დაფარვა ლიპოფილური კარბოცინინის საღებავის DiI (1,1'Dioctadecyl-3,3,3-3-Tramramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen)ფარლონა და ვულელი, 2010). DII- დაფარული ვოლფრამის ნაწილაკები ქსოვილში შევიდა 160-180 psi- ზე ჰელიოს გენი იარაღის სისტემის (ბიო-რადი) გამოყენებით ფილტრის მეშვეობით 3.0 μm ფორმის ზომა (BD ბიომეცნიერებები) და ნებადართული იყო ნერვული მემბრანის მეშვეობით 0.1 მ PB შუქნიშნის დროს დაცულია მსუბუქი დაცვა 24 ° C- ზე. შემდეგ, ნაჭრები იყენებდნენ PB- ზე 4% paraformaldehyde- ში PB- სთვის, ოთახის ტემპერატურაზე, გარეცხილით PB- ში და დაიბლოკა ჩარჩო-დახურულ პალატებში (ბიო-რადი) გელვატოლით, რომელიც შეიცავს ანტი-ფარდობითი აგენტი 4- დიააზაბისკლეო (3) ოქტანს 1,4 მგ / მლ, სიგმა-ალდრიხი) (ლენეტი, 1978).

DiI- იარლიყით ნეირონები იყო გამოყენებული გამოყენებით Zeiss LSM 510 m კორპორაციულ მიკროსკოპი (კარლ ზეზი) და ჰელიუმი / ნეონის 543 ნმ ლაზერი. თითოეული ცხოველის, 2-5 ნეირონებს თითოეულ NAC სუბრეგიონში, ან shell (ნიშნების მიხედვით, მათ შორის გვერდითი პარკუჭის და წინა კომისრის) ΔJunD-AAV და DR ანტაგონისტების ექსპერიმენტებში ინტერესი მეორე რიგის დენდრიტის ხერხემლისთვის. თითოეული ნეირონისთვის, 2-4 dendrites გაანალიზდა 40-100 μm- ს საერთო დენდრიტის სიგრძის რაოდენობრივი რაოდენობით. Dendritic სეგმენტების დაიჭირა გამოყენებით 40 × წყლის immersion ობიექტური ზე 0.25 μm ინტერვალით გასწვრივ z-აქსისა და 3D სურათი იყო რეკონსტრუქცია (Zeiss) და ჩაუტარდა deconvolution (Autoquant X, მედია კიბერნეტიკა) გამოყენებით ადაპტური (ბრმა) და თეორიული PSF გარემოში როგორც რეკომენდირებულია პროგრამული უზრუნველყოფა. ხერხემლის სიმჭიდროვე იყო გამოყენებული Imaris- ის პროგრამული პაკეტის ფილმის მოდულის გამოყენებით (ვერსია 7.0, Bitplane). Dendritic spines გამოხატული იყო 10 μm- ზე, თითოეული ნეირონისა და შემდეგ თითოეული ცხოველისათვის. სტატისტიკური განსხვავებები განისაზღვრა ორმხრივი ANOVA- ების გამოყენებით, დროის სერიის ექსპერიმენტში სექსუალური გულუბრყვილო და გამოცდილი ცხოველების ყოველ მომენტში (ფაქტორები: სექსუალური გამოცდილება და NAC სუბრეგიონი) და ΔJunD ექსპერიმენტში (ფაქტორები: სექსუალური გამოცდილება და ვირუსული ვექტორი) -თევა ANOVA DR ანტაგონისტური ექსპერიმენტი. ჯგუფის შედარებები გაკეთდა Holm-Sidak მეთოდით მნიშვნელობა დონეზე p <0.05.

Conditioned ადგილი უპირატესობა.

CPP ექსპერიმენტული დიზაინი იდენტურია, როგორც ადრე აღწერილი (ქვევრები და სხვა., XX), დ-ამფ სულფატის (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 მგ / მლ / კგ-ს SC ბაზის საფუძველზე გამოითვლება ერთობლივი კონდიცირების სამკურნალო პროცედურის გამოყენებით) შერეული პალატისა და შარდის სინათლის ფურცლის პირველ ნახევარში ალტერნატიული დღეების განმავლობაში. საკონტროლო ცხოველები ორივე პალატებში მიიღეს.

CPP ქულა გამოითვლება თითოეული ცხოველისთვის, როგორც გატარებული დროში (წამებში) პოსტ-ტესტირების მინუს pretest დროს. ერთჯერადი ANOVAs და Holm-Sidak მეთოდი იქნა გამოყენებული შედარება ჯგუფების დროს წერტილი ექსპერიმენტი. შეუცვლელი t გამოცდა მნიშვნელობისაა მითითებული p <0.05 გამოიყენებოდა Naive-Sal და Naive Amph- ის შედარებისთვის დროის წერტილში ექსპერიმენტის თითოეულ დროში და ΔJunD ექსპერიმენტში თითოეული ვირუსული ვექტორის მკურნალობისთვის. დროულ ექსპერიმენტში გამოყენებულ იქნა ცალმხრივი ANOVA და ჰოლმ – სიდაკის მეთოდი სექსუალურად გამოცდილი ჯგუფების (Exp-Sal, 7 d Exp Amph და 28 d Exp Amph) შედარებისთვის და დაწყვილებული t გამოცდა იყო გამოყენებული შედარებით 2 გულუბრყვილო ჯგუფები. ორი გზა ANOVA და Holm-Sidak მეთოდი იქნა გამოყენებული, რათა შევადაროთ ყველა ჯგუფს DR ანტაგონისტური ექსპერიმენტი. ორი შეუცვლელი t ტესტის გამოყენებამ გამოიყენა Naive-Sal და გულშემატკივართა Amph ჯგუფების თითოეული ვირუსული ვექტორული მკურნალობის მდგომარეობა (GFP ან ΔJunD), რადგან მონაცემები ძალიან ცვალებადი იყო ΔJunD ჯგუფებში ANOVA ანალიზისთვის. ყველა მნიშვნელობა დონეზე იყო მითითებული p <0.05.

ვირუსული ვექტორი ექსპერიმენტები.

მამრობითი ვირთხები იყვნენ კეთანინით (87 mg / ml / kg; ip) და xylazine (13 mg / ml / kg ip), რომელიც გადაყვანილია სტერეოტაქსიური აპარატით (Kopf Instruments) და მიღებულ იქნა ორმხრივი მიკროორგანიზმები recombinant adeno- თან დაკავშირებული ვირუსული ვექტორების კოდირება GFP მხოლოდ (მწვანე ფლუორესცენციული ცილა) ან ΔJunD (ΔFOSB- ის დომინანტური უარყოფითი სავალდებულო პარტნიორი) და GFP- ში, NAC- ში (კოორდინატები: AP + 1.5, ML ± 1.2- დან Bregma- დან DV -7.6- მდე), 1.5 μl / ნახევარსფეროს ზე მეტი მინიმუმ Hamilton შპრიცის გამოყენებით (ჰარვარდის აპარატი). ΔJunD ამცირებს ΔFOSB- ს შუამავლობით ტრანსკრიფციით კონკურენტუნარიანად heterodimerizing ΔFOSB- ით და შესაბამისად, ΔFOSB- ის აკრძალვა AP-7 რეგიონის პროპორციული რეგიონების ფარგლებში (სამიზნე გენი)Winstanley და სხვა., 2007; ქვევრები და სხვა., X). მიუხედავად იმისა, რომ ΔJunD აძლიერებს ΔFOSB- ს მაღალი შეთავსებით, შესაძლებელია ΔJunD- ის ზოგიერთი დაკვირვების ეფექტი შუალედური სხვა AP-1 პროტეინის ანტაგონისით. თუმცა, როგორც ჩანს, ΔFosB არის გამოცდილი დომინირებული AP-1 პროტეინი,ქვევრები და სხვა., X). 3 და 4 კვირის შემდეგ ცხოველებმა მიიღეს სექსუალური გამოცდილება 4 ზედმეტი მომდევნო სესიების დროს ან გულუბრყვილო დარჩა 4 ჯგუფების შექმნა: სქესობრივი გულუბრყვიანი GFP, სქესობრივი კავშირი GFP, სექსუალური გულუბრყვიანი ΔJunD და სქესობრივი გზით გამოცდილი ΔJunD. სექსუალური გამოცდილება შედგებოდა 4 ზედიზედ ყოველდღიური სმენის სხდომაზე. ცხოველები შემოწმდა CPP- სა და დიოლოგიისათვის. ინექციის ობიექტების შემოწმება ხორციელდება როგორც ადრე აღწერილიქვევრები და სხვა., X). NAc სექციები (coronal; 100 μm) იყო იმუნურ-დამუშავებული GFP (1: rabbit anti-GFP ანტისხეული, Invitrogen). ვირუსის გავრცელება, პირველ რიგში, მხოლოდ NAC- ის ნაწილადაა შემოიფარგლება, დამატებითი ბადეში.

D1R / D2R ანტაგონისტები.

მამრობითი ვირთხები კეთამინის (0.1 მგ / მლ) და xylazine (87 მგ / მლ) ინტრაპერიტონალური ინექციის საშუალებით ანესთეზირებული იყო, ხოლო სტერეოტაქსიური აპარატით (კოპფ-ის). ორმხრივი 13 ლიანდაგი გზამკვლევები (პლასტმასის ერთი) შემცირდა NAAC- ში AP + 21, ML ± 1.7- დან bregma; -1.2 DV თავის ქალა და დაცული სტომატოლოგიური აკრილის, მიუერთდა სამი ხრახნები დადგენილი ქალა. ცხოველების ყოველდღიური მკურნალობისთვის საჭიროა ინფუზიის პროცედურების ყოველდღიური მკურნალობა. შპრიციანი ქალების შემოღებით ყოველი 6.4- ის ყოველდღიური სესიების დაწყებამდე თხუთმეტი წუთით ადრე, მამრობითი ვირთხებმა მიიღეს D2R ანტაგონისტური R (+) SCH-4 ჰიდროქლორიდის (Sigma-Aldrich), D1 რეცეპტორის (D23390R) ანტაგონისტი S- -) ეტიკლოპრიდის ჰიდროქლორიდი (სიგმა-ალდრიხი) სტერილური ხსნარით დაიბლოკა (2%, თითოეული 2 μl ზე ჰემიფეროში, გაჟღენთილია შაქარი), ან შარდი (0.9 μl ნახევარსფერო), μl / წთ მეტი მინიმუმ 10 წთ ინტერვალით, რასაც მოჰყვა 1 მინ. ამ ინექციის მოცულობა ინტრავენურად ორივე ბირთვს და ჭურვის შეჰყავს, რადგან 0.9 μl ინფუზიები შეზღუდულია ჭურვი ან ძირითადი ქვედანაყოფების მიმართ (ლავიოლეთ და სხვები). დოზა ეფუძნებოდა წინა კვლევებზე დაყრდნობით, რომ ეს ან ქვედა დოზები ნარკოტიკული ან ბუნებრივი ჯილდოს ქცევის ზემოქმედებას ახდენს (ლავიოლეთ და სხვები; რობერტსი და სხვები). საკონტროლო მამაკაცები რჩებიან სქესობრივი გზით გულუბრყვილონი, მაგრამ მიიღეს ინტრა-ენკ სალნი, სანამ ცარიელი ტესტი ტესტის ჩატარებამდე, ყოველდღიური ყოველდღიური გატარების სესიების დროს. საბოლოო შეჯვარების ან დამუშავების შემდეგ ერთი კვირის შემდეგ მამაკაცები ტესტირებდნენ Amph CPP და ხერხემლისა და ΔFOSB ანალიზი. ოთხი სესიის გამოყენება, როგორც სხვა ექსპერიმენტებში, არა უმეტეს 5 სესია, არჩეულ იქნა Nc- ის ზედმეტი დაზიანების აღმოფხვრა, რომელიც გამოწვეული იყო განმეორებითი ინფუზიით და ამით ხერხდება ტუფისა და ΔFOSB ანალიზისთვის. სინამდვილეში, დაზიანება არ იყო აშკარა, და ხერხემლისა და ΔFOSB- ის ანალიზის დროს ნატრიუმის შემცველი ცხოველების NAC- მ აჩვენა, რომ მსგავსი ექსპერიმენტები წინა ექსპერიმენტებში არაინფიცირებული ჯგუფებია. ორი გზა ANOVA და Holm-Sidak მეთოდი მნიშვნელობა კომპლექტი p <0.05 იქნა გამოყენებული სექსუალური გამოცდილებით გამოწვეული სექსუალური ქცევის გამარტივების დასადგენად.

შედეგები

სქესობრივი გამოწვეული ΔFosB upregulation გრძელდება

თავდაპირველად, ΔFosB გამოხატულებაში გამოვლენილი სქესობრივი გამოცდილების გამოვლენილი ცვლილებების დროებითი კორელაცია, დნნრიცი spines NAC და Amph-CPP განისაზღვრა სპეციალურად მოკლე და გრძელვადიანი პერიოდის შემდეგ სექსუალური ჯილდოდან (7 ან 28 d). მანამდე ცხადი იყო, რომ 5- ის ყოველდღიური მომხიბლავი სესიების სექსუალური გამოცდილება გამოიწვია ΔFosB- ის დაგროვება მეზოლიმბურულ სისტემაში, კერძოდ NAC- ში (უოლესი და სხვები; ქვევრები და სხვა., X). ამ წარსულში ჩატარებულ კვლევებში, ΔFOSB დონეები იზომება სქესობრივი ქცევის შემდეგ 1- ში, და არ იყო ცნობილი თუ არა ΔFosB დაგროვება გრძელვადიანი პერიოდის შემდეგ. სქესობრივი გზით გამოცდილი მამაკაცები 1, 7 ან 28 d ყოველწლიურად დასრულდა 5 ყოველდღიური სხივების სხდომების დასრულების შემდეგ, რომლის დროსაც მამაკაცი ერთ ეგაქულაციას ედებოდა. სქესობრივი გზით გულუბრყვილო კონტროლი შესრულდა 5 ყოველდღიური გატარების სესიების საბოლოო შედეგების მიხედვით. NCD- ისა და ბირთვში ΔFosB-IR უჯრედების რიცხვი მნიშვნელოვნად აღემატება სქესობრივ გულუბრყვილო კონტროლს ყველა დროის ქულაზე (ბ. 1A, ჭურვი; 1 დ, p = 0.022; 7 დ, p = 0.015; ბ. 1B: ძირითადი; 1 დ, p = 0.024; 7 დ, p <0.001; 28 დ, p <0.001), გარდა NAc გარსისა 28 d თავშეკავების შემდეგ (p = 0.280). ამდენად, ΔFosB upregulation გრძელდება abstinence შემდეგ სექსუალური გამოცდილება პერიოდში მინიმუმ 28 დ.

ფიგურა 1.      

სექსუალურმა გამოცდილებამ გამოიწვია ΔFosB-IR უჯრედების რაოდენობის მყისიერი და მუდმივი ზრდა. ნატრიუმის ჭურვიში ΔFosB-IR უჯრედების რაოდენობის შეცვლაA) და ძირითადი (B) სქესობრივი გზით გამოცდილი (შავი) ცხოველებთან შედარებით სქესობრივი გულუბრიკით (თეთრი) კონტროლთან შედარებით (n = 4 თითოეული ჯგუფი). მონაცემები ჯგუფია ± SEM. *p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება გულუბრყვილო კონტროლთან შედარებით. გულუბრყვილო 1 d გამოსახულების წარმომადგენელი (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) და Exp 28 d (F). აკ. მასშტაბი ბარი, 100 μm.

Dendritic spines- ში სექსი გამოცდილი-გამოწვეული ზრდა გარდამავალია

ქვეწარმავლები და სხვები. (2010) ადრე გოლგის გაჟღენთის მეთოდები იყენებდნენ იმას, რომ სექსუალური გამოცდილება, რასაც მოჰყვა 7 d, მაგრამ არა 1 d, ჯილდოს შეუსრულებლობამ მნიშვნელოვნად გაზარდა Dendritic branching და Dendritic spines- ის რაოდენობა NAC გარსისა და ძირითადი ნეირონების შესახებ (ქვევრები და სხვა., XX). აქედან გამომდინარე, spinogenesis სქესობრივი გზით გულუბრყვილო და გამოცდილი მამაკაცი განიხილეს ან 7 d ან XD d საბოლოო mating სხდომაზე. მიმდინარე დასკვნები diOlistics მარკირების მეთოდის გამოყენებით დაადასტურა, რომ სექსუალური გამოცდილება, რომელიც მოჰყვა 28 d სქესის აბსტინენციის პერიოდს, გაიზარდა დენდრიტის ლაქების რაოდენობა (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; ბ. 2A-C). კერძოდ, დნდრიტის ხერხემლის რიცხვი მნიშვნელოვნად გაიზარდა NAC ჭურვისა და ბირთვში (ბ. 2A: ჭურვი, p = 0.011; ძირითადი, p = 0.044). თუმცა, ეს გაზრდილი ხერხემლის სიმკვრივე იყო გარდამავალი და აღარ არის გამოვლენილი გრძელვადიანი სქესის აბსტინენციის პერიოდი 28 d ან NAC სუბრეგიონში (ბ. 2B).

ფიგურა 2.     

სექსუალურმა გამოცდილებამ გამოიწვია Nc- ს დენდრიტული ხერხების ზრდა და ამფის ჯილდოს გამოხატული სითხე. A, B, დენთრიზური ყლორტების რიცხვი NAC ჭურვისა და 7 დ (ბ)A) ან 28 დ (სქესობრივი გზით გულუბრყვილო DB) და გამოცდილი [შავი] ცხოველები; n = 4 ან 5). მონაცემები ჯგუფია ± SEM. #p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება გულუბრყვილო კონტროლთან შედარებით. C, წარმომადგენლობითი დენდრიტური სეგმენტები გულუბრყვილო 7 d და Exp 7 D ჯგუფებისგან, რომლებიც იყენებენ ხერხემლის სიმკვრივის რაოდენობას. მასშტაბი ბარი, 3 μm. D, ჯვარედინი გულუბრყვილო (თეთრი) ან გამოცდილი (შავი) ცხოველების გამოკვლევის დროს წინასწარ ტესტირების მინუს pretest (CPP ქულა) დროს ჯამურ პალატის (Amph ან Saline) გატარება სესია: გულუბრყვილო სალამი (7 d შემდეგ გატარება; n = 8), გულუბრყვილო Amph (7 d შემდეგ გატარება; n = 9), Exp-Sal (ცხოველთა კომბინირებული ჯგუფები ტესტირების შემდეგ ან 7 d ან 28 d; n = 7), ექსპრესი Amph (7 d შემდეგ მასაჟი; n = 9), და 28 d Exp Amph (28 d მას შემდეგ, რაც მომდგარი; n = 11). სალ ჯგუფებმა მიიღეს სალარი ორივე პალატასთან. *p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება სექსუალური გამოცდილების მქონე მარილიან კონტროლთან შედარებით.

სექსი გამოცდილი-გამოწვეული სენსიბილიზებული Amph ჯილდო გრძელვადიანი

ჩვენ ადრე გვიჩვენა, რომ სექსუალური გამოცდილება მოჰყვა 7- დან X- ის შემადგენლობას აბსტინენციის შედეგად (ქვევრები და სხვა., XX). კერძოდ, სქესობრივი გზით დაზარალებული ცხოველები ჩამოყალიბდა მნიშვნელოვან განაწილებულ ადგილას (CPP) Amph (0.5 ან 1.0 mg / kg) ქვედა დოზებისთვის, რომ არ გამოიწვია CPP სქესობრივი გზით გულუბრყვილო კონტროლი. ამჟამინდელი კვლევა დაადასტურა და განაგრძო წინამდებარე შედეგები, რაც აფასებს გაძლიერებულ Amph ჯილდოს სექსუალურ გამოცდილ ცხოველებში როგორც 7 d, ასევე 28 d სექსი Abstinence პერიოდში (ბ. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). კერძოდ, სქესობრივი გზით გამოცდილი ცხოველები ან 7 ან 28 დ უშუალო პერიოდის პერიოდის განმავლობაში უფრო მაღალ დროში გაატარეს ამპ-შედუღებული პალატაში, ვიდრე პოსტ-ტესტთან შედარებით სქესობრივი გამოცდილების მქონე ნეგატიური კონტროლი,ბ. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs დილის AMPH, p = 0.021). წინა დასკვნების დადასტურება, სექსუალურ გულუბრყვილო ცხოველებზე მეტისმეტად მეტი დრო არ გატარებდნენ ამპ-შეწყვილებულ პალატას პოსტოპერაციულ პარაგრაფში და არ განსხვავდებოდა სქესობრივი გულუბრყვილო სალიზინგო კონტროლის ჯგუფისგან (ბ. 2D) (ქვევრები და სხვა., XX).

ΔFOSB აქტიურობა მნიშვნელოვანია სქესობრივი გამოცდილებისთვის - გამოწვეული ამფის ჯილდოსთვის

შედეგები აქამდე ცხადყოფს, რომ სექსუალურმა გამოცდილებამ გამოიწვია ΔFosB- ის ხანგრძლივი დაგროვება ნაყოს ნეირონებში. ΔFosB აქტივობის გაზრდა კრიტიკულად მნიშვნელოვანია Amph ჯილდოზე, ΔJunD, ΔFosB- ის დომინანტური უარყოფითი სავალდებულო პარტნიორია, რომელიც ამცირებს ΔFOSB- შუამავლების ტრანსკრიფციას (Winstanley და სხვა., 2007), იყო overexpressed მეშვეობით ვირუსული ვექტორი შუამავლობით გენი გადაცემის NAC (ბ. 3A,B). Amph CPP- ის ტესტების შედეგები აჩვენა, რომ ΔFOSB- ის აქტივობის დაქვეითება ენგ-ში გამოხატული ΔJunD- ის გამოვლენით ხელს უშლიდა სექსუალური გამოცდილების ეფექტს და XXX D სქესის დაჯილდოებას abstinence on გაუმჯობესებული Amph ჯილდო. სქესობრივი გზით დაზარალებული ΔJunD- ს ცხოველებმა არ შექმნეს მნიშვნელოვანი CPP Amph და არ განსხვავდებოდა სექსუალური გულუბრყვიანი ΔJunD ცხოველებისგან (ბ. 3B). ამის საპირისპიროდ, სქესობრივი გამოცდილების მქონე GFP- ს საკონტროლო ცხოველები ქმნიან CPP- ს Amph- ს, როგორც ეს უფრო მაღალია CPP- ს მიერ, ვიდრე სქესობრივი გზით გულუბრყვილო GFP კონტროლი (ბ. 3B, p = 0.018).

ფიგურა 3.     

ენციკ-ის აქტივობის დამახასიათებელი აქტივობა აკრძალულია AMPH- ის გამონაბოლქვში და ენგური სპინების რაოდენობის გაზრდა სქესობრივი გზით გამოცდილი ცხოველების. A, GFP გამოხატვის გამოსახულებები გამოსახულია სამი ცხოველში, რომლებიც იღებენ ბირთვულ ადენო-ასოცირებულ ვირუსულ-ΔJunD- ის ინექციას ბირთვის accumbens- ში, რომელიც ახასიათებს მცირე (მარცხნივ), შუალედურ (შუა) და დიდი (მარჯვენა) საინექციო საიტებს. აკ. LV, გვერდითი პარკუჭოვანი. მასშტაბი ბარი, 250 μm. B, ყველაზე ცნობილი ადგილის სქემატური ილუსტრაცია და ვირუსის გავრცელების ნიმუშები. ყველა ცხოველში, GFP აღმოჩენილი ჭურვი, მაგრამ გავრცელების ძირითადი იყო ცვლადი. C, Amph- შეწყვილებულ კამერებში გატარებული დრო, გამოკვლევის მინუს prestest (CPP ქულა) დროს სქესობრივი გზით გულუბრყვილო (თეთრი) და გამოცდილი (შავი) ცხოველებისათვის, რომლებიც მიიღებდნენ GFP კონტროლის ვექტორების ინექციას (არასაკმარისი, n = 9; Exp, n = 10) ან ΔJunD ვექტორი (არასასიამოვნო, n = 9; Exp, n = 9). DDendritic სეგმენტების წარმომადგენლობითი გამოსახულებები სქესობრივი გამოცდილების მქონე GFP- დან და ΔJunD- სგან, რომლებიც იყენებენ ხერხემლის სიმკვრივის რაოდენობას. მასშტაბი ბარი, 3 μm. E, ნაღმტყორცნებიდან (თეთრკანიანი) და გამოცდილი (შავი) ცხოველების NAC- ში დენდრიტის ლაქების რაოდენობა, რომლებიც მიიღეს GFP კონტროლის ვექტორი ან ΔJunD ვექტორების ინექცია. მონაცემები ჯგუფია ± SEM. *p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება გულუბრყვილო კონტროლთან შედარებით. #p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება GFP– ის გამოცდილებისგან.

ΔJunD overexpression- ის დამთრგუნველი ეფექტები არ იყო სექსუალური ქცევის დარღვევის შედეგად სექსუალური გამოცდილების შეძენისას. ენგ-ში გამოხატული ΔJunD- ის გამოხატულება ადრე იყო ნაჩვენები, რომ თავიდან იქნას აცილებული სექსუალური ქცევის ხელშეწყობა სექსუალური გამოცდილების შემდეგ (ქვევრები და სხვა., X). მართლაც, ეს დადასტურდა მიმდინარე ექსპერიმენტში. GFP კონტროლის ცხოველების ნაჩვენებია მოკლე მოცულობის მთაზე, intromission და ejaculation, და ნაკლები mounts და intromission მეოთხე ზედიზედ დღიურში შეჯვარების ტესტები შედარებით პირველი დღე შეჯვარება (მაგიდის 1). ამის საპირისპიროდ, ΔJunD- ს ინექციური ცხოველები არ გამოხატავდნენ შედარებით მოკლე შეყოვნებებს, რომლებიც პირველ რიგში შედარებისას მეტისმეტი დღის განმავლობაში მთაზე ან ინტრომისით ან ქვედა რიცხვებით კვეთენ. ამდენად, ΔJunD ინფუზიების შევიდა NAc attenuated ეფექტი სექსუალური გამოცდილება. თუმცა, არ არსებობდა მნიშვნელოვანი განსხვავებები GFP კონტროლისა და ΔJunD- ს ინფიცირებულ ჯგუფებს შორის რომელიმე მომდევნო ტესტის დროს, რაც მიუთითებს, რომ ΔJunD ინფუზიების ეფექტები სექსუალური გამოცდილების გამოვლენით გამოწვეულია Amph CPP- ს გამონაკლისი ცოცხალი გამოცდილება per se (მაგიდის 1).

ამ ცხრილის ნახვა:      

მაგიდა 1.     

სქესობრივი ქცევის პარამეტრების დროს ჯგუფებში სექსუალური გამოცდილების შეძენისას, რომლებმაც მიიღეს GFP- ის ან ΔJunD- ის გამოხატვის ვირუსული ვექტორებიa

ΔFosB- ს მნიშვნელობა ენიჭება ენგ დენდრიკულ spines- ში სქესობრივი გამოცდილების გააქტიურებას

ΔFOSB აქტივობა ასევე აუცილებელია NAC ნეირონების მომატებული ხერხემლის სიმკვრივისთვის სქესობრივი გამოცდილებისა და XXX D სქესის დაჯილდოებაზე Abstinence (ბ. 3C,D). CPP- ზე ზემოთ აღწერილი ცხოველების NAC- ში ხერხემლის ანალიზისთვის, ორი გზა ANOVA აჩვენა, რომ ორივე სქესობრივი გამოცდილების მნიშვნელოვანი ეფექტიF(1,34) = 31.768, p <0.001) და ვირუსული ვექტორული მკურნალობა (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), ისევე როგორც ურთიერთქმედება (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). კერძოდ, სქესობრივი გზით დაზარალებული GFP- ს კონტროლი ცხოველებმა NAc spines- ს ჰქონდათ სქესობრივი გზით გულუბრყვილო GFP კონტროლის შედარებით (მაგალითად,ბ. 3D: p <0.001), რაც დაადასტურებს ჩვენს წინა დასკვნას (ქვევრები და სხვა., XX). ამის საპირისპიროდ, სქესობრივი გზით დაზარალებული ΔJunD ცხოველები არ იყვნენ მნიშვნელოვნად განსხვავდებიან სქესობრივი გულუბრყვიანი ΔJunD ჯგუფებისაგან და შედარებით დაბალია სქესობრივი გზით გამოცდილი GFP კონტროლის ცხოველებთან შედარებით (ბ. 3D: p <0.001). ამრიგად, ΔJunD– ის გამონათქვამმა NAc– ში დაბლოკა სექსუალური გამოცდილების გავლენა და თავშეკავება დააკისრა NAc– ს სპინოგენეზზე.

D1R ანტაგონისტი ბლოკავს სქესის გამოცდილების გააქტიურებას ΔFosb upregulation

განსაზღვრავს თუ არა D1R ან D2R აქტივობა ნაცრის დროს სექსის გამოცდილების გააქტიურებას ΔFOSB თირეოკარდიის და სენსცირებული ამფ-ს CPP- სთვის, ცხოველებმა მიიღეს NX 1- ს ფარგლებში XXX ან D2R ანტაგონისტის (ან ხსნარის) ლოკალური ინფუზიები თითოეული 15 ყოველდღიური ზედიზედ ცოცხალი სესიები. მნიშვნელოვანია, არც D4R და არც D1R ანტაგონისტური ინფუზიები ენკ-ის დაზარალებული ინიციაციის მიმართ ან სექსუალური ქცევის გამოხატვა რომელიმე მომდევნო სესიის დროს (ბ. 4D-F). ანალოგიურად, D1R ან D2R ანტაგონისტი ხელს არ უშლის სექსუალური გამოცდილების სწრაფ ეფექტს, რადგან ყველა ჯგუფმა გამოაცხადა სქესობრივი ქცევის ხელშეწყობა, დასტურდება მოკლე ejaculation latencies დღეს 4 შედარებით დღეში 1 (ბ. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; სალ, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

ფიგურა 4.     

დოკამინის რეცეპტორების ანტაგონისტები, რომლებსაც ენკ-ში იყენებენ, სექსუალურ ქცევას არ იმოქმედებენ. Coronal NAc სექციები (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + ბრიგმადან), რომელიც მიუთითებს ინტრა-ენკ ინექციის საიტებზე ყველა ცხოველისათვის. Cannulas იყო ორმხრივი, მაგრამ წარმოდგენილია ცალმხრივად ყველა ცხოველის პრეზენტაციისათვის (არასრული Sal, თეთრი, n = 7; Exp-Saline; მუქი ნაცრისფერი, n = 9; Exp D1R ანტი, ღია რუხი, n = 9; Exp D2R Ant, შავი, n = 8). აკ. LV, გვერდითი პარკუჭოვანი; CPU, caudate-putamen. მყარი შეყოვნება (D), ინტრრომის შეყოვნება (E) და ეაკულაციის შეყოვნება (F) ყველა სქესობრივი გამოცდილების მქონე ჯგუფებისთვის (Saline, თეთრი; D1R Ant, ნაცრისფერი; D2R Ant, შავი). მონაცემები წარმოადგენს ± ± SEM- ს. *p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება 1 და 4 დღეს შორის მკურნალობის პერიოდში.

Nc 7- ის ბოლო ნაწილაკების ინექციამ Nc XNUMX- ის უჯრედების რაოდენობის ანალიზი და სეკრეციის ან დამუშავების სესიის შედეგად გამოვლინდა მნიშვნელოვანი განსხვავებები ნაქ-F(3,29) = 18.070, p <0.001) და ბირთვი (F(3,29) = 10.017, p <0.001). პირველ რიგში, ფიზიოლოგიურ ხსნარში ინექციურ სქემებში სექსუალური გამოცდილება იწვევს ΔFosB– ის მნიშვნელოვან დარეგულირებას სექსუალურ გულუბრყვილო კონტროლთან შედარებით (ბ. 5A, ჭურვი p <0.001; ბ. 5B: ძირითადი, p <0.001), ზემოთ მოყვანილი შედეგების დამადასტურებელი. D1R– ის ან არა D2R– ის ანტაგონიზმმა შეუშალა ხელი ან შეამსუბუქა ΔFosB– ის ეს დარეგულირება. NAc shell- ში, D1R ანტაგონისტმა სექსუალურად გამოცდილი მამაკაცი გამოავლინა ΔFosB-IR უჯრედების ზრდა სექსუალური გულუბრყვილო კონტროლთან შედარებით (ბ. 5A: p = 0.110), და ΔFosB გამოხატულება მნიშვნელოვნად დაბალი იყო შედარებით სქესობრივ მამაკაცებთან შედარებით (ბ. 5A: p = 0.002). INC- ის ძირითად ნაწილში, DNANUMXR ანტაგონისტს ჰქონდა ნაწილობრივი ეფექტი: ΔFOSB მნიშვნელოვნად გაიზარდა D1R ანტაგონისტის მქონე მამაკაცებში,ბ. 5B: p = 0.031), მაგრამ ეს ზედაპირის დონე მნიშვნელოვნად დაბალი იყო შედარებით სქესობრივი დამუშავებით,ბ. 5B: p = 0.012). D2R ანტაგონისტური მკურნალობა არ იმოქმედა ΔFOSB ინდუქციის დროს, როგორც სქესობრივი გზით ინფიცირებული მამაკაცები, რომლებმაც მიიღეს D2R ანტაგონისტი უფრო მაღალია ΔFosB-IR უჯრედების შედარებით,ბ. 5A: ჭურვი, p <0.001; ბ. 5B: ძირითადი, p <0.001) და D1R ანტაგონისტით დამუშავებული მამაკაცი (ბ. 5A: ჭურვი, p <0.001; ბ. 5B: ძირითადი, p = 0.013), და არ განსხვავდება სქესობრივი გამოცდილების მქონე მამაკაცებისგან.

ფიგურა 5.      

ბლოკირება D1R- ში NAc- ს აფიქსირებს ΔFosB-IR უჯრედების რაოდენობას სქესობრივი გზით დაზარალებული ცხოველების NAC- ში. ნატრიუმის ჭურვიში ΔFosB-IR უჯრედების რაოდენობის შეცვლაA) და ძირითადი (B) სქესობრივი გზით გამოცდილი (შავი) ცხოველებთან შედარებით სქესობრივი გულუბრყვილო (თეთრი) კონტროლთან შედარებით (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). მონაცემები ჯგუფია ± SEM. *p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება გულუბრყვილო კონტროლთან შედარებით. #p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება მარილიან და D2R ჭიანჭველათ გამოცდილ ცხოველებთან შედარებით. გულუბრყვილო სალის გამოსახულებების წარმომადგენელი (C), სალD), Exp D1R Ant (E), და Exp XXXR Ant (F). აკ. მასშტაბი ბარი, 100 μm.

D1R ან D2R ანტაგონისტების პოტენციური გავრცელების კონტროლი დორსალური შრატისადმი, ΔFOSB გამოხატულება გაანალიზდა ნაწილის დესკალურ ადგილზე და გვერდითი პარკუჭის მიმდებარედ, როგორც ΔFOSB- ის დიაგნოზი ფსიქოსტიმულაციებისა და ოპიატების მიერ D1R საქმიანობა (ჟანგი და სხვები., 2002; მიულერი და უნტერვალდი, 2005). სექსუალურმა გამოცდილებამ გაიზარდა ΔFosB-ir უჯრედების რაოდენობა სალაროს მკურნალობის მქონე მამაკაცებში (არასრული Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), რაც ადასტურებს ჩვენს წინა მოხსენებას (ქვევრები და სხვა., X). უფრო მეტიც, არც D1R და არც D2R ანტაგონისტური ინფუზიები ენკ-ის დაზარალებულ სქესობრივ გამოცდილებასთან მიმართებაში ΔFosB- ში (ძვ.წ. XXI ± 1 უჯრედები, XXI ± 82.75 უჯრედები; p <0.001 შედარებით Naive-Sal კონტროლთან). ამ დასკვნების თანახმად, ანტაგონისტური ინფუზიების გავრცელება ძირითადად NAc- ით შემოიფარგლებოდა.

D1R ანტაგონისტი NAc ბლოკებში გამოხატული Amph ჯილდო

D1R ბლოკადა NAC- ს დროს ასევე აფერხებდა სქესობრივი გამოცდილების გააქტიურებას გაუმჯობესებული ამფის ჯილდოთი, შემოწმდა 7 d ბოლო ენგ ინფუზიის შემდეგ და შეჯვარება ტესტი (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). სქესობრივი გზით დაზარალებული ცხოველები, რომლებიც იღებდნენ NAC- ს ნაყოფის სეანსების დროს, დიდხანს გაატარეს ამფ-შეწყვილებული კამერით სქესობრივი გზით გულუბრყვილო მამაკაცებთან შედარებით (ბ. 6A, p = 0.025), დასტურდება შედეგი ზემოთ. ამის საპირისპიროდ, სქესობრივი გზით დაზარალებულ ცხოველებს, რომლებიც მიღებულ იქნა ინტრა-ენკ D1R ანტაგონისტის დროს, არ ქმნიდნენ CPP- ს Amph. ისინი არ გამოირჩეოდნენ სქესობრივი გზით გულუბრყვილო კონტროლიდან და საგრძნობლად გაატარებდნენ ამფ-ბ. 6A: p = 0.049) ან D2R ანტაგონისტი (ბ. 6A: p = 0.038) სქესობრივი გზით გამოცდილი მამაკაცები. D2R ანტაგონისტური ინფუზიები არ ახდენს გავლენას გაუმჯობესებული ამფის ჯილდოს როგორც სქესობრივი გზით გამოცდილი ცხოველების მქონე NAC D2R ანტაგონისტური ინფუზიებით, შეიქმნა მნიშვნელოვანი Amph-CPP შედარებით გულუბრყვილო ხსნარით.ბ. 6A: p = 0.040) და D1R ანტაგონისტი გამოცდილი ცხოველები (ბ. 6A: p = 0.038), და არ განსხვავდება სქესობრივი გამოცდილების მქონე მამაკაცებისგან.

ფიგურა 6.      

ბლოკირება D1 რეცეპტორების NAC უგულებელყოფს მგრძნობიარე Amph ჯილდო და გაზრდილი dendritic spines სქესობრივი გზით გამოცდილი ცხოველები. A, Amph- შეწყვილებული პალატის დროს დახარჯული დროის გამოკლებით პოსტ-ტესტირების მინუს pretest (CPP ქულა, წამი) სქესობრივი გზით გულუბრყვილო (თეთრი, n = 6) და გამოცდილი (შავი) ცხოველები,n = 7), D1R ანტაგონისტი (n = 9), ან D2R ანტაგონისტი (n = 8). მონაცემები ჯგუფია ± SEM. *p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება გულუბრყვილო მარილიან კონტროლთან შედარებით. #p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავებაა D1R Ant გამოცდილი ცხოველებისგან. B, Dendritic spines (10 μm) სქესობრივი გზით გულუბრყვილო (თეთრი, n = 7) და გამოცდილი (შავი) ცხოველები,n = 8), D1R ანტაგონისტი (n = 8), ან D2R ანტაგონისტი (n = 8). მონაცემები ჯგუფია ± SEM. *p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება გულუბრყვილო მარილიან კონტროლთან შედარებით. #p <0.05, მნიშვნელოვანი განსხვავება გამოცდილი მარილიანი კონტროლიდან.

D1R ანტაგონისტური მკურნალობა ბლოკავს სქესობრივი გამოცდილების გააქტიურებას NAC spinogenesis

ხერხემლის სიმკვრივის ანალიზი ამ ცხოველების NAC- ში აჩვენა, რომ D1R აქტივაცია საჭიროა ნაქების ინტენსივობის გაზრდისათვის სექსუალური გამოცდილებისა და XXX D სქესის დაჯილდოების შემდეგ.ბ. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). კერძოდ, სექსუალურად გამოცდილი მარილიანი კონტროლი და D2R ანტაგონისტი ცხოველები ჰქონდათ ხერხემლის მნიშვნელოვნად მეტი რაოდენობა, ვიდრე სექსუალური გულუბრყვილო მარილიანი კონტროლი (ბ. 6B: p <0.001) ჩვენი წინა დასკვნების დამადასტურებელი (ქვევრები და სხვა., XX) და დასკვნები ზემოთ აღწერილი GFP კონტროლის ვირუსული ვექტორები. ამის საპირისპიროდ, სქესობრივი გზით დაზარალებული D1R ანტაგონისტი-ინფიცირებული ცხოველები არ გამოირჩევიან სქესობრივი გზით გულუბრყვილო სანიტარული ინფუზიური კონტროლიდან (ბ. 6B). იყო D2R ანტაგონისტური ინფუზიის ნაწილობრივი ეფექტი, რადგან D2R ინფუზირებულმა ცხოველებმა გამოავლინეს მნიშვნელოვნად ქვედა ხერხემლის სიმკვრივეები, ვიდრე სქესობრივი ხასიათის მქონე ხსნარი კონტროლი (ბ. 6B: p = 0.02), მაგრამ უფრო მაღალი ციფრები spines შედარებით სქესობრივი გულუბრყვილო სალტე კონტროლი და D1R დამუშავებული გამოცდილი მამაკაცი (p <0.001; ბ. 6B). ამრიგად, D1R ბლოკადა NAC- ში ბლოკირება გამოიწვია სექსუალური გამოცდილების ეფექტზე და ნაკისრი spinogenesis- ზე თავშეკავება.

დისკუსია

მიმდინარე კვლევაში ჩვენ დავინახეთ ბუნებრივი და ნარკოტიკული საშუალებების ჯვარედინი სენსიტიზაცია, როდესაც ბუნებრივი ჯილდო მოჰყვება აბსტინენციის პერიოდს. კერძოდ, ჩვენ გვიჩვენა, რომ გამოცდილება სექსუალური ქცევის, რასაც მოჰყვა 7 ან X დ D Abstinence, იწვევს გაძლიერებული Amph ჯილდო. ეს დასკვნები მსგავსებაა ნარკოტიკებთან დაკავშირებული აბსტინენციის პერიოდის კრიტიკული როლი ნარკოტიკების მოხმარების ინკუბაციის ჩათვლით (Lu et al., X; თომას და სხვები; ვოლფი, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). უფრო მეტიც, ბუნებრივი ჯილდო-გამოწვეული ΔFOSB- ში NAC- ს წარმოადგენს კრიტიკული მგრძნობიარე ეფექტი ბუნებრივი ჯილდოზე უარყოფითი დამოკიდებულების შესახებ ფსიქოსტიმულატორის ჯილდოს შესახებ, პოტენციურად სპინგენეზის საშუალებით ნაღდ ფსიქოლოგიაში. ჩვენ დავამტკიცეთ, რომ ΔFosB დაგროვება NAC- ში სექსუალური გამოცდილების შემდეგ გრძელვადიანია და დამოკიდებულია NAC D1R- ის აქტივობაზე. თავის მხრივ, ამ D1R- შუამავლებმა ΔFOSB აეკრძალა NAC- ში კრიტიკულად გამოირჩეოდა Amph- ის გაუმჯობესებული ჯილდო და NAC- ში ხერხემლის სიმკვრივის მომატება, მიუხედავად იმისა, რომ სექსუალური გამოცდილების ეს შედეგები დამოკიდებულია სექსუალური ჯილდოსგან აბსტინენციის პერიოდში (ქვევრები და სხვა., XX). საბოლოოდ, ჩვენ ვაჩვენეთ, რომ NAc spinogenesis შეიძლება წვლილი შეიტანოს გრძელვადიანი გამოხატვის გრძელვადიანი გამოხატულება გამოხატული Amph ჯილდო მაგრამ არ არის კრიტიკული გაგრძელება გამოხატული ნარკოტიკების ჯილდო, როგორც გაზრდილი ხერხემლის სიმჭიდროვე NAC იყო გარდამავალი და დაკვირვება შემდეგ 7 დ, მაგრამ არა X დ, აბსტინენციის პერიოდი.

უკვე დიდი ხანია ცნობილია, რომ დოპამინი გათავისუფლებულია NAc- ს ბუნებრივი ჯილდოს ქცევის დროს, მათ შორის სქესობრივი ქცევის ჩათვლით. მგრძნობიარე ქალების შესვლის შემდეგ, ენკ-ში ექსტრაცელულური დოპამინი გაიზარდა და შეჯვარების დროს აღინიშნებაფიორინო და სხვები). ამჟამინდელი კვლევამ აჩვენა, რომ დოპამინის რეცეპტორების ანტაგონისტების ინექციამ ნაყოფის დროს არ გააჩინა გავლენა სექსუალური ქცევის დაწყების ან შესრულების შესახებ, რაც შეესაბამება იმ მოსაზრებას, რომ დოპამინი არ არის ჩართული ჯილდოს ქცევის გამოხატულებაში, არამედ სქესთან დაკავშირებული მინიშნებების წახალისების მიზნით (ბერიჯი და რობინსონი, 1998). სინამდვილეში, სექსუალური დაჯილდოების პროგნოზირება იწვევს მეზოლიმბური დოპამინის ჯილდოს სისტემის ფარგლებში ნეირონების აქტივაციას, მათ შორის დონალმენირულ უჯრედებს ვენტრალური ტექსტურით და მათი სამიზნე,ბოლფური და სხვები). განმეორებითი სქესობრივი ქცევის გამოვლენას ΔFOSB- ში ენკ-ში, რაც, თავის მხრივ, შუამდგომლობს სექსუალური ქცევის გამოცდილების გააქტიურებით (ქვევრები და სხვა., X). ამჟამინდელი შედეგები აჩვენებს, რომ შეჯვარება გამოწვეული ΔFosB upregulation არის, მართლაც, დამოკიდებულია D1R აქტივაცია NAc- ს დროს. ეს გამოკვლევა შეესაბამება წინა კვლევებით, რომ განმეორებითი ფსიქოსტიმულაციური მართვა მუდმივად გაიზარდა ΔFOSB- ში NAC საშუალო spiny ნეირონების გამოხატვისას D1R (ლი და სხვები; კიმი და სხვები) და რომ ასეთი ΔFOSB upregulation დამოკიდებულია D1R აქტივობაზე (ჟანგი და სხვები., 2002). გარდა ამისა, სენსიტირებული ნარკოტიკების რეაქციები, როგორც წესი, დაფიქსირდა პრეპარატის გამოცდილი ცხოველი, შეიძლება წარმოიშვას ადრე პრეპარატის არარსებობისას ΔFOSB- ის overexpression მიერ D1R გამოხატვის ნეირონების in striatum (კელზი და სხვები). თქცევას, როგორც ბუნებრივი, ასევე ნარკოტიკების ჯილდოების გაზრდას ΔFOSB- ში NAC- ის მეშვეობით D1R- დამოკიდებული მექანიზმი, რომელიც გამოხატავს ჯილდოს ქცევას.

უფრო მეტიც, მიმდინარე დასკვნები აჩვენებს, რომ ΔFOSB არის კრიტიკული შუამავლის კრიტიკული შუამავლის ბუნებრივი ჯილდო გამოცდილება და ფსიქოსტიმულაციური ჯილდო. როგორც აღინიშნა, ΔFOSB აქტივობა Nc- ში ადრე იყო გამოხატული სენსიტიური პრეპარატების რეაქციებში, ვინაიდან ΔFOSB- ის მეტ-ნაკლოვანება ნაყაში აგრძნობინებს ლოკომოტიკურ აქტივობას კოკაინზე ადრე მწვავე ან განმეორებითი მიღების შემდეგ (კელზი და სხვები), ზრდის მგრძნობელობის კოკაინის და მორფინის CPP (კელზი და სხვები; ზაქარიუ და სხვები), და იწვევს კოკაინის დაბალი დოზების თვითმართვალობას (კოლბი და სხვები). ამჟამინდელი კვლევა გვიჩვენებს, რომ D1R ან ΔFOSB აქტივობის ბლოკადა NAC- ში აკრძალული სექსის გამოცდილების გააქტიურების დროს ამფის ჯილდოს სენსიბილიზაციის დროს.

მიმდინარე კვლევამ აჩვენა, რომ აბსტინენციის პერიოდი სექსუალური ჯილდოდან არის საჭირო Amph ჯილდოს და NAc spinogenesis სენსიბილიზაციაზე. ჩვენ ვასკვნით, რომ ΔFOSB ამ აბსტინენციის პერიოდში ახდენს ნეირონურ ფუნქციას გავლენას ახდენს ქვედა დინების გენეტიკური გამოხატვის შეცვლაზე, რათა დაიწყოს სპინგენეზის დაწყება და სინაფსური ძალა. მართლაც, ΔFOSB- ის ინდუქციის ბლოკირება ნაქარგის დროს აკრძალვისას აღენიშნებოდა ხერხემლის სიმკვრივის გაზრდას Nc- ში გამოვლენილი ჯილდოს შემდეგ. უფრო მეტიც, D1R- ის ანტაგონისტის ინფექცია ყოველ ნაერთი სეზონის წინ აღინიშნებოდა ΔFosB- ის სექსის გამოცდილების გააქტიურების გაზრდისა და შემდგომი გაზრდილი ხერხემლის სიმკვრივის დროს.

ΔFOSB არის ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომელიც შეიძლება იმოქმედოს, როგორც ტრანსკრიპციული აქტივატორი ან რეპრესორი, რათა გავლენა მოახდინოს სამიზნე გენის გამოხატვის გავლენაზე, რაც, თავის მხრივ, გავლენას ახდენს ხერხემლის სიმკვრივისა და სინაფსური სიძლიერის შესახებ (ნესტლერი, 2008). Უფრო კონკრეტულად, ΔFosB ააქტიურებს ციკლური დამოკიდებულ კინაზას -3 (ბიბბ და სხვები; Kumar და სხვები., 2005), ბირთვული ფაქტორი κ B (NF-κB) (რუსო და სხვები., 2009b), და GluA2 subunit of glutamate AMPA რეცეპტორების (ვიოლიუ და სხვები) და რადრეული გენის გენოფონდის დაუყოვნებლივი ტრანსკრიფცია (ქვევრები და სხვა., X) და histone methyltransferase G9 (ლაბირინთი და სხვები). გyclic- დამოკიდებული kinase-5 არეგულირებს ციტოზულტეტულ ცილებს და ნეიროზას (ტეილორი და სხვები). გარდა ამისა, NF-κB- ის გააქტიურება ნაღმტყორცნების დენთრიზური ზონების რაოდენობას ზრდის, ხოლო NF-κB- ის დათრგუნვა ბაზალური დენდრიტული ხვრელების შემცირება და კოკინით გამოწვეული spines (რუსო და სხვები., 2009b). აქედან გამომდინარე, სქესობრივი ჯილდო იზრდება ΔFOSB- ში, რომელიც შეიძლება შეიცვალოს NAc- ს ხერხემლის სიმკვრივის მრავალრიცხოვანი სამიზნეების მეშვეობით (ანუ ციკლური-დამოკიდებული კინაზა- 5, NF-κB) და რომ საბოლოო შედეგი გამოწვეულია ნარკოტიკული ჯილდოსთვის, როგორც ჰიპოთეზებით რუსო და სხვები. (2009) განმეორებითი კოკაინის მოქმედებებისთვის.

მოულოდნელი დაკვირვება მიმდინარე კვლევაში იყო, რომ ენკ-ში მზარდი ხერხემლის სიმკვრივე იყო გარდამავალი და აღარ არის გამოვლენილი სქესობრივი გამოცდილების შემდეგ. ამრიგად, ხერხემლის სიმჭიდროვე გაიზარდა გაუმჯობესებული ამფის ჯილდოს დაწყებით და შეიძლება წვლილი შეიტანოს სენსიბილიზებული ამფის რეაქციების თავდაპირველი განვითარება ან მოკლევადიანი გამოხატულება. თუმცა, ხერხემლის სიმკვრივის მომატება არ იყო საჭირო გრძელვადიანი აბსტინენციის პერიოდის შემდეგ სენსიბილიზებული ამფის ჯილდოს არსებობისთვის. ადრე გვიჩვენეს, რომ სქესობრივი გამოცდილება იწვევს NMDA- ს რეცეპტორების NR-28- ს გაზრდას მოკლევადიანი (7, მაგრამ არა უმეტესი სეგმენტების შემდეგ), რომელიც გადაეცემა საბაზისო დონეს (ქვეწარმავლები და სხვები). ეს გაიზარდა NMDA რეცეპტორების გამოხატულება იყო ჰიპოთეზური უნდა იყოს მითითებული სქესის გამოცდილი გამოწვეული ჩუმად სინაპსი (ჰუანგი და სხვები; ბრაუნი და სხვები., 2011; ქვეწარმავლები და სხვები), და იმის გააზრება, რომ სქესის გამოცდილება გამოწვეული ხერხემლის ზრდა დამოკიდებულია გაუმჯობესებული NMDA რეცეპტორების საქმიანობაზე (ჰამილტონი და სხვები).

დასკვნის სახით, მიმდინარე კვლევა ხაზს უსვამს ნარკოტიკების ჯვარედინი ჯილდოს ბუნებრივი ჯილდოთი (სქესის) და მისი დამოკიდებულება ჯილდოს აბსტინენციის პერიოდში. უფრო მეტიც, ეს ქცევითი პლასტიურობა შუამავლებდა ΔFOSB- ის მეშვეობით D1R აქტივობის მეშვეობით NAC- ში. აქედან გამომდინარე, მონაცემები გვიჩვენებს, რომ ჯილდოს შედეგად მიღებული ბუნებრივი ჯილდოს დაკარგვა შეიძლება ადამიანს დაუცველი გახდეს ნარკომანიის განვითარებაზე და ამ გაზრდილი მოწყვლადობის ერთი შუამავალი არის ΔFOSB და მისი ტრანსკრიპციული მიზნები.

სქოლიოები

  • მიღებულია ოქტომბერი 29, 2013.
  • გადახედვა მიიღო დეკემბერი, 2011.
  • მიღებულია დეკემბერი, 2011.

  • ეს ნამუშევარი მხარს უჭერდა კანადის ჯანდაცვის კვლევითი ინსტიტუტის (LMC), ფსიქიკური ჯანმრთელობის ეროვნული ინსტიტუტის (EJN) და კანადის კანადის (KKP და LMC) საბუნებისმეტყველო მეცნიერებათა კვლევითი საბჭოს მიერ. მადლობას ვუხდით დოქტორ კეტრინ ვულლის (ჩრდილოდასავლეთის უნივერსიტეტი) დიოლისტური ეტიკეტირების ტექნიკით.

  • ავტორები აცხადებენ, რომ კონკურენტულ ფინანსურ ინტერესებს არ წარმოადგენენ.

  • კორესპონდენცია უნდა მიმართოთ დოქტორ ლიკი მ. კუენინს, ფიზიოლოგიისა და ბიოფიზიკის დეპარტამენტს, მისისიპის სამედიცინო ცენტრის უნივერსიტეტს, ჩრდილოეთ ამერიკულ ქუჩას, ჯექსონს, MS XXX. [ელ.ფოსტით დაცულია]

ლიტერატურა

  1. ↵
    1. ბალფურის ME,
    2. იუ ლ,
    3. Coolen LM

    (2004) სქესობრივი ქცევისა და სქესობრივი კავშირის ეკოლოგიური მინიშნებები მაოსოლიმბური სისტემის გააქტიურება მამრობითი ვირთხებში. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. რობინსონი TE

    (1998) რა როლს თამაშობს დოპამინი ჯილდოსთვის: ჰედონური გავლენა, ჯილდო სწავლა ან წახალისება? ტვინის რეს ტვინის რეს Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. ჩენ ჯ,
    3. ტეილორი JR,
    4. სვენნინსონი P,
    5. ნიში A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. საგავა ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. ნაირენი AC,
    11. Nestler EJ,
    12. გრეგარდ პ

    (2001) კოკაინის ქრონიკული ზემოქმედების ეფექტი რეგულირდება ნეირონული ცილის Cdk5. ბუნება 410: 376-380.

  4. ↵
    1. ბრედლი კისი,
    2. Meisel RL

    (2001) ბირთვული ქცევის ინდუქციური ბირთვში ბირთვში და ამფეტამინის სტიმულირებული ლოკომოტორული აქტივობა გამოირჩევა წინა სექსუალური გამოცდილების მქონე ქალი სირიის hamsters. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. ყავისფერი TE,
    2. ლი ბრ,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. იშკავა M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. შლუტერი OM

    (2011) კოკაინის გამოწვეული ლოკომოტორული სენსიტიზაციისთვის დამახინჯებული ინსპექტირების მექანიზმი. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. კამერონი CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Cocaine Abstinence ცვლის ბირთვს accumbens სროლის დინამიკა დროს მიზანი ორიენტირებული ქცევები კოკაინი და საქაროზა. ევრა ჯ ნეუროსი 35: 940-951.

  7. ↵
    1. ჩენ BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Synaptic პლასტიურობა mesolimbic სისტემაში: თერაპიული შედეგები ნივთიერების ბოროტად. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. კოლბი CR,
    2. Whisler K,
    3. სტეფენ C,
    4. Nestler EJ,
    5. თვითმმართველობის DW

    (2003) ΔFosB- ის სტრეატალური უჯრედების ტიპი-სპეციფიური ექსპრესის მომატება ხელს უწყობს კოკაინის მიმართ სტიმულს. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. ფიორინო DF,
    2. კურსი A,
    3. ფილიპსი AG

    (1997) დინამიური ცვლილებები ბირთვის accopens dopamine efflux დროს Coolidge ეფექტი მამრობითი rats. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. ფორლანო პრემიერ-
    2. ვულლი CS

    (2010) ბირთვში წინა და პოსტინაცფქური სქესის განსხვავებების რაოდენობრივი ანალიზი. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. კვერცხები KK,
    3. ბალფურის ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) შეზეთვის სიამოვნება: ადამიანისა და ცხოველის მოდელებისადმი სქესის ქცევის შესახებ ნარკოტიკული საშუალებების ეფექტიანი მიმოხილვა. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. ბრძენი RA,
    4. ლეჰმანი MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) მეტამფეტამინი მოქმედებს ნეირონების სუბპოპულაციებზე სექსუალური ქცევის მარეგულირებელ მამაკაცებში. ნეირომეცნიერების 166: 771-784.

  13. ↵
    1. ჰამილტონი AM,
    2. ო WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. პატრიკ GN,
    7. ზიტო კ

    (2012) ახალი დენდრიტური ხერხების მოქმედების დამოკიდებულება ზრდის პროტეაზას. ნეირონ 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. ჩაკვარეთი S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB overexpression in ბირთვი accumbens აძლიერებს სექსუალური ჯილდო ქალი სირიის hamsters. Genes ტვინის Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. ლი ბრ,
    5. ყავისფერი TE,
    6. Wayman G,
    7. მარი ჰ,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) In vivo კოკაინის გამოცდილება გენერირებას მდუმარე სინაპსი. ნეირონ 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) დამოკიდებულების ნერვული მექანიზმები: ჯილდოსთან დაკავშირებული სწავლისა და მეხსიერების როლი. ანუ Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) გლუტამატი ჰომეოსტაზის ჰიპოთეზა დამოკიდებულება. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Synaptic პლასტიურობა და დამოკიდებულების. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. კელლი AE

    (2004) მეხსიერება და დამოკიდებულება: საერთო ნერვული სქემები და მოლეკულური მექანიზმები. ნეირონ 44: 161-179.

  20. ↵
    1. კელზ MB,
    2. ჩენ ჯ,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. გილდენ ლ,
    6. Beckmann AM,
    7. სტეფენ C,
    8. Zhang YJ,
    9. მაროტი ლ,
    10. თვითმმართველობის DW,
    11. Tkatch T,
    12. ბარანოუსკას გ,
    13. სურმანიერ დიჯეი,
    14. Neve RL,
    15. დუმანის რს,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) ტრანსმისიის ფაქტორით გამოხატული ΔFosB ტვინის კონტროლი მგრძნობელობის კოკაინს. ბუნება 401: 272-276.

  21. ↵
    1. კიმ ი,
    2. თელიანი მაგისტრი,
    3. ბარონ მ,
    4. ქვიშები,
    5. ნაირენი AC,
    6. გრეგარდ პ

    (2009) Methylphenidate გამოწვეული dendritic ხერხემლის ფორმირების და ΔFosB გამოხატვის ბირთვის accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. კოობ გფ,
    2. ვოლკო ნდ

    (2010) ნარკოლოგიის დამოკიდებულება. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. ცანკოვა NM,
    5. თეობოლდ დე,
    6. Truong HT,
    7. რუსოს სჯ-ს,
    8. ლაპლანტ Q,
    9. საასიკი TS,
    10. უისლერი KN,
    11. Neve RL,
    12. თვითმმართველობის DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Chromatin რემოდელირების არის გასაღები მექანიზმი ძირითადი კოკაინის გამოწვეული პლასტიურობა in striatum. ნეირონ 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. ლაზონი NM,
    3. ეპისკოპოსი SF,
    4. მზე N,
    5. ტან ჰ

    (2008) Dopamine სიგნალი მეშვეობით D1 მსგავსი წინააღმდეგ D2 მსგავსი რეცეპტორების ბირთვის accumbens ძირითადი წინააღმდეგ ჭურვი დიფერენციალურად modulates ნიკოტინის ჯილდო მგრძნობელობა. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. ლი KW,
    2. კიმ ი,
    3. კიმ AM,
    4. Helmin K,
    5. ნაირენი AC,
    6. გრეგარდ პ

    (2006) კოკაინი გამოწვეული dendritic ხერხემლის ფორმირება D1 და DOPAMINE რეცეპტორების შემცველი საშუალო spiny ნეირონების ბირთვის accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. ლენეტ DA

    (1978) გაუმჯობესებული სამონტაჟო საშუალო იმუნოფუორესცენციის მიკროსკოპიისათვის. Am J კლინ პატოლი 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. იმედი BT,
    3. დემპსი ჯ,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. შაჰამ ი

    (2005) ცენტრალური Amygdala ERK სიგნალიზაციის გზა არის კრიკეტი ინფიცირების კოკაინის craving. ნატრო ნეუროსი 8: 212-219.

  28. ↵
    1. მამელი,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptic პლასტიურობა და დამოკიდებულების: სწავლის მექანიზმები წავიდა awry. ნეიროფომიკოლოგია 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3.,
    3. დიტემ DM,
    4. ლაპლანანტი Q,
    5. Renthal W,
    6. რუსოს სჯ-ს,
    7. მანქანათმშენებლობა M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. ჰაგარტი SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. ტარახოვსკი,
    16. შაფერი,
    17. Nestler EJ

    (2010) მთავარი როლი histone methyltransferase G9a კოკაინის გამოწვეული პლასტიურობა. მეცნიერება 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. ცენ კი,
    4. Wolf ME,
    5. მარინელი მ

    (2011) კალციუმის გამტარებელი AMPA რეცეპტორები წარმოადგენენ ბირთვში ინკორპორირებულ სინაპსებს, რომლებიც კოკაინის თვითგანათლებისგან ხანგრძლივი გაყვანის შემდეგ იღებენ ექსპერიმენტულ კოკაინს. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. მულენსი AJ

    (2006) სექსუალური გამოცდილება ქალი მღრღნელების: ფიჭური მექანიზმები და ფუნქციური შედეგები. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. მიულერი დელ,
    2. უაილდერი ედ

    (2005) Dopamine რეცეპტორები მოდიფიცირებული ΔFosB ინდუქციური მოქმედება შუალედური მორფინის მიღების შემდეგ. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) ნარკომანიის ტრანსკრიპციული მექანიზმები: ΔFosB- ის როლი. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. ბაროტო M,
    3. თვითმმართველობის DW

    (2001) ΔFOSB: მდგრადი მოლეკულური შეცვლა დამოკიდებულებისათვის. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. ოლაუსონი P,
    2. ჯენცშ ჯ.დ.,
    3. ტროონსონი N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. ტეილორი ჯ

    (2006) ΔFOSB ბირთვის accumbens არეგულირებს სურსათის გაძლიერება ინსტრუმენტული ქცევის და მოტივაცია. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. ოლსენი CM

    (2011) ბუნებრივი ჯილდოები, ნეიროპლასტიურობა და არაკორექტული დამოკიდებულება. ნეიროფომიკოლოგია 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. ბაროტო M,
    5. Monteggia L,
    6. დუმანის რს,
    7. Nestler EJ

    (2004) ΔFOSB- ის ინდუქცია ქრონიკული სტრესის შემდეგ ჯილდოსთან დაკავშირებულ ტვინის სტრუქტურებში. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. რობიონ ბ,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. იაზდანი S,
    7. ელმერ RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. მარტინ ბრ,
    11. Sim-Selley L,
    12. ბახტელ RK,
    13. თვითმმართველობის DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) თავის ტვინის ΔFosB ინდუცირების მკაფიო ნიმუშები წამლების ბოროტად გამოყენებით. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. კვერცხები KK,
    2. ბალფურის ME,
    3. ლეჰმანი MN,
    4. რიჩტენდი NM,
    5. იუ ლ,
    6. Coolen LM

    (2010) ნევროპლასტიურობა მეზოლიმბურულ სისტემაში, რომელიც გამოწვეულია ბუნებრივი ჯილდოით და შემდგომში შეღავათიანი ანაზღაურებით. ბიოლოგიური ფსიქიატრია 67: 872-879.

  40. ↵
    1. კვერცხები KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. ლეჰმანი MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFOSB ბირთვის accumbens არის კრიტიკული გაძლიერების ეფექტი სექსუალური ჯილდო. Genes ტვინის Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. კვერცხები KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. ლეჰმანი MN,
    7. Coolen LM

    (2012) ბუნებრივი ჯილდო გამოცდილება ცვლის AMPA და NMDA რეცეპტორების განაწილება და ფუნქცია ბირთვის accumbens. PLoS ერთი 7: ელექტრონული ვერსია.

  42. ↵
    1. რობერტსი MD,
    2. გილპინი ლ,
    3. პარკერი KE,
    4. ბავშვთა TE,
    5. იქნება MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamine DXAMXX რეცეპტორების მოდულაცია ბირთვის accumbens ამცირებს ნებაყოფლობითი საჭე გაშვებული ვირთხები გამოყვანილი აწარმოებს მაღალი დისტანციებზე. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. რუსოს სჯ-ს,
    2. მაგის-რობინსი MS,
    3. აბეს JL,
    4. Nestler EJ

    (2009) ნეიროტროფიული ფაქტორები და სტრუქტურული პლასტიურობა in დამოკიდებულების. ნეიროფომიკოლოგია 56 (დანართი XX): 1-73.

  44. ↵
    1. რუსოს სჯ-ს,
    2. ვილკინსონი MB,
    3. მაგის-რობინსი MS,
    4. დიტემ DM,
    5. Maze I,
    6. კრიშანი V,
    7. Renthal W,
    8. გრეჰე A,
    9. ბირნბაუმი SG,
    10. მწვანე TA,
    11. რობიონ ბ,
    12. ნაკლებად A,
    13. Perrotti LI,
    14. ბოლონოს კასი,
    15. Kumar A,
    16. კლარკის MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. ბაკარ ალ,
    20. ბარკერ PA,
    21. et al.

    (2009b) ბირთვული ფაქტორი κB სიგნალი არეგულირებს ნეირონულ მორფოლოგიასა და კოკაინის ჯილდოს. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. ტეილორი JR,
    2. ლინჩი WJ,
    3. სანჩეს ჰ,
    4. ოლაუსონი P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) ბირთვის ინჰიბირების Cdk5- ის დათრგუნვა აძლიერებს კოკაინის ლოკომოტორული აქტივობის და სტიმულს-მოტივაციო ეფექტებს. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. უილსონი H,
    3. Zhang Q,
    4. კვერცხები KK,
    5. Coolen LM

    (2009) სქესობრივი ჯილდო მამრობითი ვირთხებში: სექსუალური გამოცდილების გავლენა ეგაკულაციასთან და ინტრაციებთან დაკავშირებული განპირობებული ადგილის პარამეტრების შესახებ. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. თომას MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. შაჰამ ი

    (2008) ნევროპლასტიურობა მეზოოლიმბური დოპამინის სისტემაში და კოკაინის დამოკიდებულება. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. რობინ AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3.,
    5. დიტემ DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3.,
    9. Watts EL,
    10. უოლესის DL,
    11. იინგუესი SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. კრიშანი V,
    16. ბოლონოს კასი,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. ბერტონი O,
    20. ტამმინკა CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFOSB თავის ტვინის ჯილდოს სქემებში შუამავლებს მდგრადობას სტრესისა და ანტიდეპრესანტის რეაქციებში. ნატრო ნეუროსი 13: 745-752.

  49. ↵
    1. უოლესის DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. კარლე-ფლორენცია TL,
    5. ჩაკვარეთი S,
    6. Kumar A,
    7. გრემი დელ,
    8. მწვანე TA,
    9. Kirk A,
    10. იინგუესი SD,
    11. Perrotti LI,
    12. ბაროტო M,
    13. დილეონი RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. ბალონა-გუზმან CA

    (2008) ΔFOSB- ის გავლენა ბირთვში აღინიშნება ბუნებრივი ჯილდოსთან დაკავშირებული ქცევის შესახებ. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. მესი C,
    3. ოლქს ლ,
    4. გილდენ ლ,
    5. თორენი პ,
    6. Nestler EJ,
    7. ბრენე ს

    (2002) Δ FOSB არეგულირებს საჭე გაშვებას. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. ლაპლანანტი Q,
    3. თეობოლდ დე,
    4. მწვანე TA,
    5. ბახტელ RK,
    6. Perrotti LI,
    7. დილეონი RJ,
    8. რუსოს სჯ-ს,
    9. გარტ ჯეჯ,
    10. თვითმმართველობის DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFOSB ინდუქციური ორბიფრონული ქერქის შუალედში კოლაინით გამოწვეული შემეცნებითი დისფუნქციის მიმართ ტოლერანტობა. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010) ბერმუდის სამკუთხედის კოკაინის გამოწვეული neuroadaptations. ტენდენციები ნევროსი 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) AMPA რეცეპტორების ტრეფიკინგის რეგულაცია ბირთვში დოფამინისა და კოკაინის მიერ. ნეიროტოქსი რეს 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) ნეირომეცნიერებებში: კოკაინის ქცევითი ეფექტი შეცვალა. ბუნება 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. შის ჰესი,
    5. Xue LF,
    6. ჩენ C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. ში ჯ,
    11. ეპშტეინი DH,
    12. შაჰამ ი,
    13. ლუ ლ

    (2012) მეხსიერების მოძიება-გადაშენების პროცედურა, რათა თავიდან იქნეს აცილებული ნარკოტიკების მომატება და რეციდივი. მეცნიერება 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. ბოლანოს CA,
    3. Selley DE,
    4. თეობოლდ D,
    5. კასდიდი დეპუტატი,
    6. კელზ MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. ბერტონი O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. დილეონი RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) ბირთვში ΔFOSB- ის არსებითი როლი მორფინის მოქმედებისას აკლდება. ნატრო ნეუროსი 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. ნააკბეპუ ი,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) დოპამინი D1 რეცეპტორი კოკაინის გამოწვეული გენი გამოხატვის კრიტიკული შუამავალია. J Neurochem 82: 1453-1464.

ამ მუხლის მოტივით სტატიები

  • აპლიუსიაში სინაფსური პლასტიურობის რომანის ფორმის შესაძლო შემოწირულობანი ჯვარედინი ტვინის ჯილდოს, მეხსიერების და მათი დისფუნქციების შესახებ სწავლა და მეხსიერება, 18 წლის 2013 სექტემბერი, 20 (10): 580-591