ჯუსი ჯოკინენი, ადრიან ე. ბოსტომი, ანდრეას ჩატციტოფისი, დიანა მ, კატარინა გორტს Öberg, ჯონ ნ, შტეფან არვერ, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
მაჩვენებლები
- • ჰიპერცეპული აშლილობის მქონე პაციენტებმა შეამცირეს კეჰ-გის ლოკუსში მეთილიტაციის დონე.
- • ჰიპერცეპული აშლილობის მქონე პაციენტებს ჰქონდა მაღალი (TNF) -α დონეზე ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით.
აბსტრაქტული
ჰიპერცეპული განუკითხაობა (HD), რომელიც განპირობებულია როგორც არაპრაპილური სექსუალური განუკითხაობა, კომპალსირებით, იმპულსით და ქცევითი დამოკიდებულების კომპონენტებთან, და DSM 5- ის დიაგნოზით, შემოთავაზებულია ზოგიერთი დამახასიათებელი თვისება ნივთიერების გამოყენების არეულობის ჩათვლით, მათ შორის საერთო ნეიროტრანსმიტერის სისტემები და დიჰეგირებული ჰიპოთალამო-ჰიპოფიზი -დრიანი (HPA) ღერძი ფუნქცია. ამ კვლევაში შედიოდა 67 HD მამაკაცი პაციენტები და XXX მამაკაცი ჯანმრთელი მოხალისეები, რომლებიც მიზნად ისახავდნენ HPA- ღერძის CpG- ის საიტების იდენტიფიცირებას, სადაც ეპიგენეტიკური პროფილის მოდიფიცირება დაკავშირებულია ჰიპერცექსურობასთან.
გენომის მასშტაბით მეთილისრებელი ნიმუში იზომება მთელ სისხლში Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip- ის გამოყენებით, რომელიც ახდენს 850 KPG- ზე მეტი მეთილისტრირების მდგომარეობას. ანალიზის დაწყებამდე, გლობალური დნმ-ის მეთილიზაციის ნიმუში იყო წინასწარ დამუშავებული სტანდარტული ოქმების მიხედვით და შეესაბამებოდა სისხლის თეთრი უჯრედის ტიპის ჰეტეროგენურობას. ჩვენ გვქონდა CpG- ის საიტები, რომლებიც იმყოფებოდნენ HPA- ღერძის კვანძოვანი გენიდან: Corticotropin გათავისუფლების ჰორმონის (CRH), კორტიკოტროპინის გათავისუფლება ჰორმონის შემაკავშირებელ პროტეინს (CRHBP), კორტიკოტროპინის გათავისუფლება ჰორმონის რეცეპტორის 2000 (CRHR1), კორტიკოტროპინის გათავისუფლების ჰორმონის რეცეპტორი 1 (CRHR2), FKBP2 და გლუკოკორტიკოიდული რეცეპტორი (NR5C3). ჩვენ შევასრულეთ Methylation M- ღირებულებების მრავალჯერადი ხაზოვანი რეგრესიის მოდელები ჰიპერმგრძნობელობის კატეგორიული ცვლადით, დეპრესიის შესაცვლელად, დექსამეტაზონი არასასურველი მდგომარეობა, ბავშვთა ტრავმის კითხვარი საერთო ჯამი და პლაზმური დონეები TNF- ალფა და IL-6.
76 ტესტირებული ინდივიდუალური CpG ადგილიდან, ოთხი იყო ნომინალურად მნიშვნელოვანი (p <0.05), ასოცირებული CRH, CRHR2 და NR3C1 გენებთან. Cg23409074– მდებარეობს 48 bp დინების მიმართულებით ტრანსკრიფციის დაწყება საიტი CRH გენი - მნიშვნელოვნად ჰიპომეტრია ჰიპერსექსუალურ პაციენტებში, მას შემდეგ, რაც FDR- მეთოდის გამოყენებით მრავალჯერადი ტესტირების შესწორებების შემდეგ. Cg23409074- ის მეთილიზაციის დონე დადებითად შეესაბამებოდა CRH გენის გენური გამოხატვას 11 ჯანსაღი მამაკაცის დამოუკიდებელ კონტაქტში. მეთილიზაციის დონეები, რომლებიც გამოვლენილი CRH- ის ადგილზეა, cg23409074, მნიშვნელოვნად შეესაბამებოდა სისხლის და ოთხ სხვადასხვა ტვინს შორის.
CRH არის ტვინის ნეიროენდოკრინული სტრესული რეაგირების მნიშვნელოვანი ინტეგრატორი, რაც მთავარია როლი დამოკიდებულების პროცესში. ჩვენი შედეგები აჩვენებს ეპიგენტეციურ ცვლილებებს CRH გენიში, რომლებიც დაკავშირებულია ჰიპერცეფალურ არეულობასთან მამაკაცებში.
დისკუსია
ამ კვლევაში აღმოვაჩინეთ, რომ ჰიპერცეპული აშლილობის მქონე მამაკაცმა მეთილიტაციის ლოკუსის (cg23409074) ადგილას შემცირდა CRH გენის ტრანსკრიპციის დაწყების ადგილის XBXNUM- ის პლატფორმაზე. უფრო მეტიც, ეს მეთილიტაციის ლოკუსი მნიშვნელოვნად პოზიტიურად შეესაბამებოდა CRH გენის გამოხატვას ჯანსაღი მამაკაცის სუბიექტების დამოუკიდებელ კონტრაქტში. ჩვენი ცოდნა, ეს არის ჰიპერსექსუალური აშლილობის მქონე ეპიგენეზური ცვლილებების პირველი ანგარიში. ჩვენ გვქონდა გენომიმეტრიანი მეთილიზაციის ჩიპები მეტი 850K CpG საიტებზე, თუმცა, ჩვენს მიერ მიღებულ წინასწარ შედეგებზე დაყრდნობით, HPA დიზგულაცია მამაკაცებში ჰიპერცეპული აშლილობით (Chatzittofis et al., 2016), ჩვენ მივმართეთ მიზანმიმართულ მიდგომას HPA ღერძის კანდიდატის გენების შესახებ.
CRH არის ტვინის ნეიროენდოკრინული სტრესის რეაგირების, ინტეგრირებული ქცევისა და ვეგეტატიური ნერვული სისტემის მნიშვნელოვანი ინტეგრატორი (Arborelius et al., 1999), ასევე ნეიროპლასტიურობაში (Regev & Baram, 2014). ჰიპერექსუალური აშლილობის გათვალისწინებით, ნარკომანიის ნეირობიოლოგიის ფარგლებში, დადგენილია, რომ CRH- ს აქვს მნიშვნელოვანი როლი დამოკიდებულების პროცესში (Zorrilla et al., 2014). მღრღნელების მოდელებში, CRF სისტემა ახდენს დამოკიდებულებას ცენტრალურ გაფართოებულ ამიგდალაში მოქმედებების შედეგად, რაც ქმნის შფოთვით ქცევას, ჯილდოს დეფიციტს, იძულებითი წამლის თვით ადმინისტრაციას და სტრესით გამოწვეულ წამლის ძიების ქცევას (Zorrilla et al., 2014). გარდა ამისა, CRF ნეირონების აქტივაციამ მედიალურ პრეფრონტალურ ქერქში შეიძლება ხელი შეუწყოს კონტროლის დაკარგვას HD სუბიექტებში. ნაჩვენებია, რომ ნარკოტიკების ქრონიკული მოხმარება იწვევს ჰიპერაქტიურ HPA- ღერძს ACTH დონის გაზრდით, ხოლო CRH მთავარ როლს ასრულებს ნარკოტიკების მოხსნის დროს სტრესზე ნეგატიური აფექტური რეაქციების შუამავლობაში (კაკო და სხვები, 2008; Koob et al., 2014). ანალოგიურად, ჰიპერაქტიური HPA- ღერძი ACTH– ის მაღალი დონით და CRH გენის ეპიგენეტიკური ცვლილებებით მამაკაცებში პაციენტებში ჰიპერექსუალური აშლილობით შეიძლება გამოიწვიოს ლტოლვის წრე და რეციდივი, ახალი ნეგატიური ემოციური ალოსტატური მდგომარეობით, ჰიპერექსუალური ქცევის შენარჩუნება უშედეგო ძალისხმევით კომპენსირება მოახდინოს დისფორიული ემოციური მდგომარეობით. განმეორებით ჩაბმა სექსუალურ ფანტაზიებში, სურვილები ან ქცევა დისფორიული განწყობის მდგომარეობის და / ან ცხოვრებისეული სტრესული მოვლენების საპასუხოდ, ჰიპერსექსუალური აშლილობის შემოთავაზებულ დიაგნოსტიკურ კრიტერიუმებში ძირითადი სიმპტომებია (კაფკა, 2010). ჩვენი დასკვნები CRH გენის ჰიპომეტილაციის შესახებ ასოცირდება მეთილირების ლოკუსის წყვილით რომელიც დაკავშირებულია გენეტიკური გამოხატვის საშუალებით დამოუკიდებელი კოჰორტის შემთხვევაში, მომატებული მწვავე უკმარისობის მქონე მამრობითი სქესის მქონე პაციენტებში HPA ღერძის დიზრეგულაციის წინა დასკვნები მოლეკულურ დონეზე. ჰეროინის თვითდასაქმების ქცევა ასოცირებული იყო CRH- ს სიგნალის გენეტიკური გამოხატვის ნაწილში, რომელიც ნაწილობრივ რეგულირდება ცხოველების მოდელის (McFalls et al., 2016) მეთილიზაციის ცვლაში და ცნობილია, რომ გავლენა იქონიოს CRH (ჩენ et al. 2012). თუმცა, მაგნიტუდის განსხვავება CRH გენი ლოკუსში (cg23409074) იყო საკმაოდ დაბალი (საშუალო განსხვავება დაახლოებით 1.60%) და ფიზიოლოგიური შესაბამისობა დახვეწილი მეთილიზაციის ცვლილებები სრულად არ არის განსაზღვრული. თუმცა, არსებობს ლიტერატურის მზარდი სხეული კონკრეტული გენი, ვარაუდობენ ფართო სპექტრს ტრანსკრიფციით და დახვეწილი შედეგების შედეგებს მეთილიზაციის ცვლილებები (1-5), განსაკუთრებით კომპლექსური მრავალფუნქციური სინდრომებით, როგორიცაა დეპრესია ან შიზოფრენია (ლიენე და სხვ., 2016).
ამ კვლევაში ჩვენ მივიღეთ ყველაზე მნიშვნელოვანი confounders, როგორიცაა დეპრესია, DST არასამთავრობო ჩამორჩენის სტატუსი, CTQ საერთო ქულა და პლაზმური დონე TNF- ალფა, გათვალისწინებით, ასოციაციის ანალიზების შორის მეთილირება of HPA- ღერძი დაკავშირებული გენები და ჰიპკსიქსი არეულობის . საინტერესოა, რომ ჰიპერექსული აშლილობის მქონე პაციენტებში მნიშვნელოვნად მაღალია (TNF) -α დონეზე ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით (Jokinen et al., 2016). გამო გლუკოკორტიკოიდების და ანთებისა და ჯგუფის განსხვავებების ურთიერთქმედება TNF- ალფაში და IL-6 დონეებს შორის პაციენტებისა და ჯანსაღი კონტროლი, ჩვენ გამოყენებული ანთებითი მარკერები როგორც covariates გაითვალისწინოს დაბალი ხარისხის ნეიროინფლავმაციის პოტენციური უთანხმოება. იმუნური უკმარისობა მნიშვნელოვანია პათოფიზიოლოგიაში, რომელიც მოიცავს ფსიქიატრიულ დარღვევებს, მათ შორის ძირითადი დეპრესია, ბიპოლარული აშლილობა და შიზოფრენია (დენზერი და სხვები, 2008). დაბალი ხარისხის ნეიროინფლავმა ხშირად გვხვდება HPA ღერძით დაავადების მქონე პაციენტებში (ჰოროვიცი და სხვები) და ანთებითი ჰიპოთეზა ხაზს უსვამს ფსიქო-ნეირომიმუნოლოგიური დისფუნქციების როლს (ზუნსჟინი და სხვ.). შესაძლებელია, რომ ანთება და გლუკოკორტიკოიდული სიგნალი შეიძლება დამოუკიდებლად იმოქმედოს იმავე სტრუქტურებისა და პროცესებისადმი პირდაპირ ურთიერთქმედების შედეგების შეტევასთან ერთად; ამ კოჰორტიან პაციენტებში HD- ით უფრო მაღალია თნფ-ის დონეზე, ვიდრე ჯანმრთელი მამრობითი მოხალისეები, მიუხედავად HPA- ღერძის დიზგულაციისა (Jokinen et al., 2013). As ადრე ცნობილი (Chatzittofis et al., 2016), ანტიდეპრესანტული მედიკამენტების ან დეპრესიის სიმძიმის არ იყო მნიშვნელოვნად ასოცირდება HPA- ის ფუნქციურ ღონისძიებებთან ამ კვლევის მოსახლეობაში.
ამ კვლევის შემდგომ, იმის გამო, რომ პაციენტებმა განაცხადეს, რომ ადრეულ ასაკში უფრო მეტი პრობლემები აქვთ ჯანმრთელ კონტროლთან შედარებით და ბავშვთა ტრავმის ცნობილი შედეგები ეპიგენომაზე, რეგრესიის მოდელებში გამოვიყენეთ ადრეული ცხოვრებისეული უბედურება, რათა გავითვალისწინოთ ბავშვობის შესაძლო დამაბნეველი ეფექტი ტრავმა მეთილირების ნიმუშებზე. ადრეული ცხოვრებისეულ უბედურებასთან დაკავშირებული HPA– ღერძის დისრეგულირება ასახავს დაუცველობას და ბავშვობაში არსებული უბედურების შედეგების კომპენსაციის მცდელობას (Heim et al. 2008) და ადრეული ცხოვრებისეული უბედურება დაკავშირებულია HPA– ღერძთან დაკავშირებული გენების ეპიგენეტიკურ ცვლილებებთან (Turecki & Meaney, 2016).
ჰიპერცექსული აშლილობის კონცეპტუალიზაცია ინტენსიურად განიხილებოდა და მიუხედავად იმისა, რომ დიაგნოზი არ შედიოდა DSM-5- ში, კვლევის დარგმა გამოავლინა მაღალი ხარისხის საიმედოობა და მოქმედების შეთავაზება დიფუზური კრიტერიუმებისთვის ჰიპოსექსუალური არეულობისთვის (რეიდ და სხვები. , 2012).
კვლევის სიძლიერე არის შედარებით ჰომოგენური პაციენტის მოსახლეობა ჰიპერსექსუალური არეულობის ღრმა დიაგნოსტიკა, ჯანსაღი მოხალისეების ასაკის შესაბამისი ჯგუფი, დღემდე ან ფსიქიატრიული დარღვევების გარეშე, ისევე როგორც ძირითადი ფსიქიატრიული დარღვევებისა და მძიმე ტრავმატული გამოცდილების მქონე ოჯახის ისტორიის გარეშე. უფრო მეტიც, შესაძლებელია განიცადოს შესაძლო confounders, როგორიცაა ბავშვობის adversity, დეპრესია, neuroinflammatory მარკერები და dexamethasone ტესტის შედეგების შეიძლება განიხილებოდეს ძალა.
გარკვეული შეზღუდვები: ადრეული ცხოვრებისეული უსიამოვნების თვითშეფასება და კვლევის ჯვარი სექციური დიზაინი, რომელიც არ იძლევა რაიმე დასკვნებს მიზეზზე. უფრო მეტიც, რადგან ეს არის პირველი კვლევა, რომელიც ეპიგენომიკურ გამოკვლევას წარმოადგენს ადამიანებში ჰიპერცეფალურ არეულობასთან ერთად, ეს იქნება ღირებულება, რომელიც გამოიხატება ჩვენი დასკვნების გამოვლენა HD სუბიექტების დამოუკიდებელ კონტრაქტში. გარდა ამისა, CG23409074- ს აჩვენა, რომ CRH გენი გენის გამოხატულებასთან შედარებით ჯანსაღი კონტროლი იყო, ჯერ კიდევ არ არის ნაჩვენები, თუ რამდენად შეიძლება აისახოს HD სუბიექტების CRF- ის ღონისძიება შესწავლილი იქნებოდა კვლევისთვის. შემდგომი კვლევები საჭიროა CRH- ს პოტენციური დიფერენციალური გამოხატვის ნიმუშის კვლევაზე მამაკაცებში HD- ით. An მნიშვნელოვანი კითხვაა, თუ მთელი სისხლის CRH კომპონენტი მეთილიტაცია აისახება ტვინის ეფექტებზე. გამოიყენეთ საიმედო საშუალება, რომ შევაფასოთ მეთილიტაცია მთელი სისხლსა და ტვინში, მეთილისტრაციის დონეზე გამოვლენილი CRH საიტი, cg23409074, მნიშვნელოვნად შეესაბამება სისხლის და ოთხი განსხვავებული ტვინის რეგიონებში, უპირველეს ყოვლისა, ფრონტენტალური ქერქის ძლიერი კორელაციით, სტრესული რეაქციის ძირითადი რეგულატორი. ეს გარკვეულ მხარდაჭერას იძლევა, რომ მთელ სისხლში შეინიშნება დიფერენციალური მეთილისტრი მდგომარეობა ასახავს გარკვეულ ტვინის რეგიონებში მოდიფიცირებულ ცვლილებებს. უფრო მეტიც, მეთილიზაციისა და გამოხატვის ასოციაციის ანალიზი განხორციელდა ჯანსაღი მოხალისეების შედარებით მცირე ჯგუფში და მნიშვნელოვანი იყო ძლიერი მოდელები, მაგრამ არა პიერსონის კორელაციებით. ამ კონფლიქტურ შედეგს შეიძლება განვმარტოთ, რომ ამ მტკიცე ხაზოვანი მოდელები რეკომენდებული უნდა იქნას გამოყენებული მცირე ნიმუშის ზომის შემთხვევაში, რათა შეამოწმონ ნებისმიერი outliers ან heterosistasticity მონაცემები, რომელიც შეიძლება კომპენსაციის შედეგები (Joubert et al., 2012). გარდა ამისა, კორელაციის ანალიზების შესასრულებლად ჩვენ ინდივიდუალურად შევამცირებთ ერთმანეთისაგან განსხვავებულ ცვლილებებს, ხოლო სხვა შეუსაბამო პოტენციურმა დამაბნევებელმა ფაქტორებმა შეიძლება გამოიწვიოს მეთილიზაციის ნიმუშებში ცვლილებები, მაგ. დიეტა ანდერსენი და სხვა. 2016) და არა DST- ის პლაზმური კონცენტრაციების კონტროლი DST- ის (მენკე და სხვები, 2016) დროს.
დასკვნის გამოტანა ეპიგენეტიკური გამოკვლევა იყო CRH გენომში, რომელიც დაკავშირებულია ლიტერატურას ნარკომანიის ნეირობიოლოგიაზე, ჰიპერცეპული არეულობის მქონე მამაკაცებში, ხელს უწყობს ჰიპერცექსული აშლილობის პათოფიზიოლოგიური ბიოლოგიური მექანიზმების გამოხატვას.
;