ПІКІРЛЕР: Эрик Нестлер DeltaFosB және тәуелділік туралы толығырақ мәлімет береді. (Содан бері көп нәрсе табылды.) Қарапайым тілмен айтқанда, DeltaFosB есірткіні және белгілі бір табиғи сыйақыларды созылмалы тұтынуға жауап ретінде сыйақы тізбегінде жоғарылайды. Оның эволюциялық мақсаты - жақсы болған кезде оны алу (тамақ пен жыныстық қатынас), яғни сыйақы орталығын сенсибилизациялау. Алайда, табиғи сыйақының супер-қалыпты нұсқалары DeltaFosB-тің шамадан тыс тұтынылуына және жинақталуына әкелуі мүмкін ... және мидың өзгеруі көбірек құмарлықты тудырады. Бір қызығы, жасөспірімдер DeltaFosB-ны ересектерге қарағанда әлдеқайда көп шығарады, бұл олардың тәуелділікке бейім болуының бір себебі.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Транс. R. Soc. B 12 қазан 2008 vol. 363 нөмірі жоқ. 1507 3245-3255
+ Авторлық қатысу Нейро ғылымдарының бөлімі, Синай Медицина мектебі
Нью-Йорк, NY 10029, АҚШ
дерексіз
Гендердің экспрессиясын реттеу тәуелді жағдайды анықтайтын мінез-құлық ауытқуларының тұрақтылығын ескере отырып, есірткіге тәуелділіктің сенімді механизмі болып саналады. Нашақорлық процесіне әсер ететін белгілі көптеген транскрипция факторларының ішіндегі ең жақсы сипаттамалардың бірі ΔFosB болып табылады, ол мидың сыйақы аймақтарында іс жүзінде барлық есірткі заттарына созылмалы әсер ету арқылы индукцияланады және есірткі әсеріне сезімтал жауаптар береді. ΔFosB жоғары тұрақты ақуыз болғандықтан, дәрілік препараттар есірткіні қолдану тоқтатылғаннан кейін ұзақ уақыт бойы геннің экспрессиясының өзгеруіне әкелетін механизм болып табылады. ΔFosB мақсатты гендерді реттейді және оның мінез-құлық әсерлерін тудыратын егжей-тегжейлі молекулярлық механизмдерді зерттеу үшін зерттеулер жүргізілуде. Біз осы сұраққа ДНК экспрессиялық массивтерін қолданып, хроматинді қайта өңдеуді талдауды қоса отырып, препаратты реттейтін ген промоторларында гистондардың кейінгі трансформациялық өзгерулеріндегі өзгерістерді - ΔFosB индукциясының көмегімен теріс қолданылатын есірткілермен реттелетін гендерді анықтау және түсіну үшін егжей-тегжейлі қамтылған молекулярлық механизмдер. Біздің нәтижелеріміз хроматинді түзетуді есірткіден туындаған мінез-құлықтың пластикасы негізіндегі маңызды реттеу механизмі ретінде анықтайды және ΔFosB ми сыйақы беру жолдарында нақты мақсатты гендердің экспрессиясын реттей отырып, тәуелділіктің қалайша ықпал ете алатыны туралы түбегейлі жаңа түсінік беруді уәде етеді.
1. кіріспе
Нашақорлықтың транскрипциялық механизмдерін зерттеу гипофиза негізделген, бұл гендік білдірудің реттелуі теріс препаратқа созылмалы әсер ету мидағы ұзаққа созылған өзгерістерге себеп болатын маңызды механизм болып табылады, ол тәуелділікті анықтайтын мінез-құлық бұзылыстарының негізінде жатыр (Nestler 2001). Бұл гипотезаның нәтижесі, допаминергиялық және глутамергичті препараттардағы және мидағы белгілі бір нейрондық клеткалардың түрлерінің морфологиясында тәуелді күйде болатын коррелирленген препараттарға негізделген өзгерістері ішінара геннің өрнегіндегі өзгерістер арқылы жүзеге асырылады.
Соңғы 15 жылдағы жұмыс гендік экспрессияның есірткіге тәуелділіктегі рөлін арттыра түсетін дәлелдер келтірді, өйткені бірнеше транскрипция факторлары - мақсатты гендердің промотор аймақтарындағы нақты жауап элементтерімен байланысатын және сол гендердің экспрессиясын реттейтін ақуыздар. есірткіге қарсы әрекет. Белгілі мысалдарға ΔFosB (Fos отбасының ақуызы), cAMP-жауап элементі-байланыстыратын белоктар (CREB), индуцирленген cAMP ерте репрессоры (ICER), транскрипциялық факторларды (АТФ) белсендіру, ерте өсу реакциясының ақуыздары (EGRs), 1 ядросы accumbens (NAC1 ), ядролық факторы κB (NFκB) және глюкокортикоидты рецепторлар (О'Донован және басқалар 1999 ж; Mackler және т.б. 2000; Анг және т.б. 2001; Deroche-Gamonet және т.б. 2003; Carlezon және басқалар. 2005; Жасыл және басқалар. 2006, 2008). Бұл шолу нашақорлықтың транскрипциялық тетіктерін зерттеу үшін қолданылған эксперименттік тәсілдердің түрлерін көрсетудің әдісі ретінде тәуелділік үдерісінде бірегей рөл ойнайтын ΔFosB-ға бағытталған.
2. Препараттарды теріс пайдалану арқылы ядро акументіндегі ΔFosB индукциясын енгізу
ΔFosB фосБ генімен кодталады (1 сурет) және басқа Fos отбасылық транскрипция факторларымен, яғни c-Fos, FosB, Fra1 және Fra2 (Morgan & Curran 1995 ж). Бұл Fos отбасылық протеиндері жануарлардың отбасылық протеиндерімен (c-Jun, JunB немесе JunD) гетеродимеризирует, олар AP-1 сайттарына (консенсус реті: TGAC / GTCA) кіретін белсенді активатор протеин-1 (AP-1) транскрипция факторларын қалыптастырады кейбір транскрипциясын реттейтін кейбір гендердің промотерлері. Бұл Fos отбасылық протеиндері көптеген мазасыздандырылған есірткі заттарын (мысалы,2 сурет; Graybiel және т.б. 1990; Young және басқалар. 1991; Хоуп және басқалар. 1992). Бұл реакциялар, ең алдымен, дәрілердің марапаттау және локомотивтік іс-әрекеттерінің маңызды делдалдары болып табылатын ядролық акумент және доральді стриатумда айқын көрінеді. Алайда осы Fos отбасылық протеиндері өте тұрақсыз және препаратты енгізу кезінде бірнеше сағат ішінде базальды деңгейге қайта оралады.
Сурет 1
ΔFosB бірегей тұрақтылығының биохимиялық негізі: (a) FosB (338 aa, Mr шамамен 38 kD) және (b) ΔFosB (237 aa, Mr шамамен 26 кД) fosB генімен кодталған. ΔFosB альтернативті қосылу жолымен түзіледі және FosB құрамында болатын 101-аминқышқылдарының C-терминалы жоқ. MechanismsFosB тұрақтылығын ескеретін екі механизм белгілі. Біріншіден, ΔFosB толық ұзындықтағы FosB (және барлық басқа Fos отбасылық ақуыздарында кездесетін) C-терминалында болатын екі дегронды домендерге ие емес. Осы дегрондық домендердің бірі протеазомада барлық жерде және деградация үшін FosB-ны мақсат етеді. Басқа дегронды домен FosB деградациясын ubikuitin- және протеазомадан тәуелсіз механизммен бағыттайды. Екіншіден, ΔFosB казеинкиназа 2 (CK2) және, мүмкін, ақуызды одан әрі тұрақтандыратын N-терминалында басқа ақуыз киназаларымен (?) Фосфорланады.
Сурет 2
Сұйықтыққа қарсы есірткіге жауап ретінде басқа Fos отбасылық протеиндерінің тез және өтпелі индукциясына қарсы ΔFosB біртіндеп жинақталған схемасы. (а) Авторганограмма созылмалы ынталандыруға қарсы (1 тәуліктік кокаин әсерінен кейінгі) 2-1 сағаттан кейін біртіндеп ынталандыру (33-1 сағаттан кейін) арқылы акументалды ядродағы Fos отбасылық белоктарының дифференциалды индукциясын суреттейді. (b) (i) Fos отбасылық белоктарының бірнеше толқыны (c-Fos, FosB, ΔFosB (2 kD изоформасы) және, мүмкін, (?) Fra35, Fra37) ядролық акумент және доральді стриатальді нейрондарда есірткі заты. Сондай-ақ, ΔFosB (XNUMX-XNUMX kD) биохимиялық модифицирленген изоформалары; олар дәрілік заттарды жедел енгізу арқылы төмен деңгейде туындайды, бірақ олардың тұрақтылығына байланысты ұзақ уақыт бойы миында сақталады. (ii) Қайталанатын (мысалы, күніне екі рет) дәрі-дәрмекті енгізу кезінде, әрбір жедел ынталандыру тұрақты ΔFosB изооформының деңгейін төмендетеді. Бұл әрбір өткір ынталандырушы индуцирленген ΔFosB-ді көрсететін қабаттасқан сызықтардың төменгі жиыны арқылы көрсетіледі. Нәтижесінде ΔFosB жалпы деңгейлерінің біртіндеп созылмалы емдеу үрдісінде қайталанған ынталандырулармен артуы. Бұл графиктегі қадамдық сызықпен көрсетілген.
Дезинфекцияны созылмалы қолданудан кейін әртүрлі жауаптар пайда болады (2 сурет). ΔFosB биохимиялық түрлендірілген изоформы (Mr 35-37 kD) бірнеше рет есірткіге ұшырағаннан кейін бір ми аймағында жиналады, ал басқа барлық Fos отбасы мүшелері төзімділікті көрсетеді (яғни бастапқы дәрілік заттармен салыстырғанда индукцияның төмендеуі); Chen және т.б. 1995, 1997; Хирой және т.б. 1997). Мұндай ΔFosB-ны жинау іс жүзінде барлық теріс қолданылатын есірткілер үшін байқалды (кесте 1; Хоуп және басқалар. 1994; Nye және басқалар. 1995; Moratalla және т.б. 1996; Nye & Nestler 1996 ж; Пич және т.б. 1997; Мюллер және Унтервальд 2005 ж; McDaid және т.б. 2006b), бірақ әртүрлі препараттар ядро accumbens ядросында қабықтың және доральді стриатомен салыстырғанда көрінетін индукцияның салыстырмалы дәрежесінен біршама ерекшеленеді (Perrotti және басқалар. 2008). Кем дегенде кейбір препараттардың теріс пайдалануы үшін ΔFosB индукциясы осы ми аймақтарында орналасқан ортаңғы шприцті нейрондардың динорфинмен қамтылған жиынтығы үшін селективті болып табылады (Nye және басқалар. 1995; Moratalla және т.б. 1996; Мюллер және Унтервальд 2005 ж; Ли және т.б. 2006), бірақ мұны нақты анықтау үшін көп жұмыс қажет. ΔFosB-нің 35-37 kD изооформы осы ми аймақтарындағы белсенді және ұзаққа созылатын AP-1 комплексін қалыптастыру үшін, негізінен, JunD-мен димерлейді.Chen және т.б. 1997; Хирой және т.б. 1998; Перес-Отао және басқалар. 1998). Ядро акументіндегі ΔFosB препаратын индукциялау дәрілік препараттардың фармакологиялық қасиеттеріне жауап ретінде қарастырылады және ерікті дәрілік заттарға байланысты емес, өйткені кокаинді өздігінен басқаратын немесе дәрілерді инъекцияға қабылдаған жануарлар осы транскрипция коэффициентінің индукциясын көрсетеді Бұл ми аймағында (Perrotti және басқалар. 2008).
Кесте 1
Созылмалы қабылдаудан кейін ΔFosB индуцирует ядролық акументпен белгілі теріс қолданылатын есірткі.
| Опиаттарa |
| Кокаинa |
| амфетамин |
| метамфетамин |
| никотинa |
| этанолa |
| фенциклидин |
| каннабиноиды |
· ↵индукция тергеуші-басқарылатын препараттан басқа, өздігінен басқарылатын дәрілік препарат туралы хабарлады. ΔFosB дәрілерін индукция егеуқұйрықтар мен тышқандарда көрсетілді, тек мынадай: тек тышқандар, каннабиноидтер; егеуқұйрық, метамфетамин, фенциклидин.
Tол 35-37 kD ΔFosB изоформы созылмалы есірткі әсерімен жинақталады, өйткені олардың өте ұзақ жартысы (Chen және т.б. 1997; Alibhai және басқалар. 2007). Керісінше, ΔFosB немесе оның мРНК тұрақтылығы препаратты енгізу арқылы реттелетініне ешқандай дәлел жоқ. Сондықтан оның тұрақтылығы нәтижесінде ΔFosB протеині нейрондарда есірткіге ұшырау тоқтатылғаннан кейін кем дегенде бірнеше апта бойы сақталады. Қазір бұл тұрақтылық келесі екі факторға байланысты екенін білеміз (1 сурет): (i) толық FOSB және басқа барлық Fos отбасы ақуыздарының C-терминалында кездесетін ΔFosB-дегі екі дегрондардың жоқтығы және осы протеиндерді жылдам ыдырау үшін және (ii) ΔFosB фосфорлануы N-терминалы касаин киназы 2 және, мүмкін, басқа протеин киназдары (Ulery және басқалар. 2006; Карле және т.б. 2007). Tол ΔFosB изооформының тұрақтылығы жаңа молекулалық механизмді қамтамасыз етеді, оның көмегімен есірткіге байланысты есірткі туындаған өзгерістер есірткіге қатысты ұзаққа созылған кезеңдерге қарамастан сақталуы мүмкін. Сондықтан, ΔFosB тәуелді мемлекетті бастауға және оны қолдауға көмектесетін тұрақты «молекулярлық қосқыш» ретінде жұмыс істейдіNestler және т.б. 2001; McClung және т.б. 2004).
3. ΔFosB ядросы акументіндегі рөлі қатерлі есірткіге мінез-құлыққа қатысты жауаптарды реттейді
Нашақорлықта ΔFosB рөлін түсіну көбінесе ΔFosB ядросының акументінде және ересек жануарлардың доральді стриатумында таңдауға болатын битрангендік тышқандарды зерттеуден пайда болды (Келз және басқалар. 1999). Ең маңыздысы, бұл тышқандар ΔFosB-нің асинхронды басуында препараттардың протеинді тудыратын деп санайтын динфорфин бар ортаңғы майда нейрондарда іріктеп алуға болады. Белгілі бір жолмен созылмалы есірткіге ұшырағаннан кейін жануарларға ұқсайтын ΔFosB-overexpressing тышқандарының мінез-құлық фенотипі кесте 2. Жедел және созылмалы емдеуден кейін тышқандар кокаиннің қоздырғыштарын көтеруді көрсетеді (Келз және басқалар. 1999). Сонымен қатар, кокаин мен морфинді жерсіндіретін талдауларда (мысалы,Келз және басқалар. 1999; Zachariou және т.б. 2006), сондай-ақ ΔFosB (артық емес) әсерінен шыққандарға қарағанда кокаиннің төменгі дозаларын өздігінен басқарадыColby және т.б. 2003). Сондай-ақ, ΔFosB ядросы акументсінде асып кетуден асып кету опиаттың физикалық тәуелділіктерін дамытуды асқындырады және опиат аппараттарының төзімділігін арттырады (Zachariou және т.б. 2006). Керісінше, ΔFosB-білдіретін тышқандар Моррис су лабиринтінде бағаланған кеңістіктік оқуды қоса алғанда, басқа да мінез-құлық салаларында қалыпты болып табылады (Келз және басқалар. 1999).
Нашақорлықтың транскрипциялық механизмдері: ΔFosB рөлі
Кесте 2
Динорфиндегі ΔFosB индукциясына арналған мінез-құлық фенотипі + ядролардың акумбиналары мен доральді стриатумның нейрондарыa.
| STIMULUS | PHENOTYPE |
| Кокаин | шұғыл басқаруға локомоторлық жауаптарды арттырды |
| Қайталануды басқару үшін локомотивті сезімталуды жоғарылатады | |
| төменгі дозада шартты орынның артықшылығын арттырады | |
| төменгі дозада кокаиннің өзін-өзі басқаруын арттыру | |
| прогрессивті арақатынас процедурасында ынталандыру ынталандыруды арттырды | |
| морфин | препараттардың төменгі мөлшерлерінде шартты орынның артықшылықтарын арттырады |
| физикалық тәуелділіктің дамуын және шығарылуын жоғарылатады | |
| бастапқы анальгезиялық реакцияларды төмендету, төзімділікті күшейту | |
| алкоголь | анхиолитикалық жауаптардың артуы |
| доңғалақ жүгірісі | дөңгелектің қозғалысын арттыру |
| сахароза | прогрессивті арақатынас процедурасында сахароза үшін ынталандыруды күшейтеді |
| жоғары май | жоғары майлы диетаны шығару кезінде алаңдаушылыққа ұқсас жауаптарды көтерді |
| жыныс | сексуалдық мінез-құлқының өсуі |
· ↵a Осы кестеде сипатталған фенотиптер ΔFosB-нің битрансгенді тышқандарда индуцируемой переносимости негізінде белгіленеді, мұнда ΔFosB білдіру ядролардың акумбензияларының және доральді стриатумның динорфин + нейрондарына бағытталған; ΔFosB-нің бірнеше рет төменгі деңгейлері гиппокампус және фронтал кортексте байқалады. Көптеген жағдайларда фенотип үрдісі вирустық-генерацияланатын геннің трансферін пайдалану арқылы ядро акументінде тікелей ΔFosB білдіруімен тікелей байланысты.
ΔFosB оверсспрессияның ядролық акументіне, вирустық-генерацияланатын ген трансферін қолдану арқылы, нақты баланстық деректердіZachariou және т.б. 2006), бұл мидың бұл аймағы битрансгенді тышқандарда байқалатын фенотипті есепке алатындығын көрсетеді, мұнда ΔFosB-ақ доральді стритатумда және кейбір басқа ми аймақтарында аз дәрежеде көрінеді. Сонымен қатар, бұл мінез-құлық фенотиптерінің көпшілігін көрсете алмайтын, әртүрлі битрансгенді тышқандардағы ядрода акументальды және доральді стриатумдағы энцефалинді орта зеңбірек нейронына бағытталған, әсіресе бұл құбылыстарда динорфин + ядросының акумбенз нейрондарына әсер етеді.
ΔFosB-тің артық көрінісінен айырмашылығы, мутантты Jun протеинінің (ΔcJun немесе ΔJunD) артықшылығы - AP-1 арқылы жасалынған транскрипцияның басым басымдықты антагонисті ретінде - битрансгенді тышқандарды немесе вирустық-генерацияланатын генді трансферттеу арқылы кері әсерін береді мінез-құлық әсері (Peakman және т.б. 2003; Zachariou және т.б. 2006). Tбұл мәліметтер dynFosB индукциясы ядролардың динорфині бар орташа тікенді нейрондарында жануардың кокаинге және басқа да теріс әсер ететін есірткіге сезімталдығын арттырады және есірткіге қатысты ұзаққа созылған сенсибилизация механизмін көрсете алады.
ΔFosB әсерлері есірткіге сезімталдықтың реттелуінен тыс тәуелділік үдерісіне байланысты күрделі мінез-құлыққа дейін кеңеюі мүмкін. ΔFosB-тің тышқандарынан асып түсетін тышқандар ΔFosB кокаинді өздігінен басқаратын өзін-өзі басқару тәжірибелерінде өздігінен басқаруға тырысады, бұл ΔFosB жануарларды кокаиннің ынталандырушы ынталандыру қасиеттеріне сезімталдыққа әкелуі және соның нәтижесінде есірткі шыққаннан кейін қайталануына бейімділікке әкелуі мүмкін (Colby және т.б. 2003). ΔFosB-мульти-экспрессирующих тышқандар да алкогольдің анхиолитті әсерлерін күшейтеді (Picetti және басқалар. 2001), адамдағы алкогольді тұтынудың артуымен байланысты фенотип. Сонымен бірге, бұл ΔFosB, есірткіге тәуелділікке деген сезімталдықты арттырудан басқа, есірткіні іздестіру әрекеттеріне ықпал ететін мінез-құлқындағы сапалы өзгерістерді тудырады және жоғарыда айтылған көзқарасты қолдайды, бұл ΔFosB тәуелділер үшін тұрақты молекулалық қосқыш ретінде жұмыс істейді жағдайы. Ағымдағы зерттеулер бойынша маңызды мәселе - ΔFosB деңгейлері нормалданғаннан кейін де (төменде қараңыз) кейін есірткіге әсер ету кезінде ΔFosB жинақталуы есірткіні іздестіруге мүмкіндік береді.
4. Табиғи жетістіктер арқылы ядро акументіндегі ΔFosB индукциясы
Ядролардың акумбензасы қалыпты түрде тамақ, сусын, секс және әлеуметтік өзара әрекеттесу секілді табиғи сыйақыларға жауап беру арқылы жұмыс істейді деп есептеледі. Нәтижесінде, бұл ми аймағының табиғи тәуелділікке (мысалы, патологиялық тамақтану, құмар ойындар, жаттығу және т.б.) ықтимал рөлі үлкен қызығушылық тудырады. Осындай жағдайлардың жануарлардың үлгілері шектеулі; соған қарамастан, біз және басқалар табиғи табыстың бірнеше түрін тұтынудың жоғары деңгейін ядроның акументінде тұрақты 35-37 kD изоформының жиналуына әкелетінін анықтады. Бұл дөңгелектің жоғары деңгейінен кейін байқалды (Werme және т.б. 2002) сондай-ақ созылмалы сахарозды, жоғары майлы тағамды немесе жынысты тұтынғаннан кейін (Teegarden & Bale 2007; Уоллес және т.б. 2007; Teegarden және т.б. баспасөзде). Кейбір жағдайларда бұл индукция орта шприцті нейрондардың динорфин + ішкі жиыны үшін іріктеледі (Werme және т.б. 2002). Индуктивтіліктің, битрансгенді тышқанды және вирустық-генерацияланатын гендердің трансфертін зерттеу ядроның акументбегіндегі ΔFosB-нің асқын экспрессиясының бұл табиғи табыстарға жетуін және тұтынуын арттырады, ал басым басымдықты муф-ақуыздың артық эффектісі кері әсерді көрсетедіt (кесте 2; Werme және т.б. 2002; Olausson және басқалар. 2006; Уоллес және т.б. 2007). Бұл деректер ми аймағындағы ΔFosB жануарларды есірткіге ғана емес, сонымен бірге табиғи сыйақыларға да сезімтал етеді және табиғи тәуелділіктер жағдайына ықпал етуі мүмкін.
5. Созылмалы күйзеліске ұшыраған ядро акументіндегі ΔFosB индукциясы
ΔFosB созылмалы есірткіге және табиғи табыстарға әсер етуі арқылы ядро акументіне енгізілген айғақтарды ескере отырып, ΔFosB-ның созылмалы күйзелістерді қоса алғанда, созылмалы күйзелістердің бірнеше түрінен кейін осы ми аймағында өте индуцирленген екендігін ескеру өте қызықты болды. әлеуметтік жеңіліске (Perrotti және басқалар. 2004; Vialou және басқалар. 2007). Дегенмен, есірткіден және жаратылыстанудан айырмашылығы, бұл индукция бұл ми аймағында кеңінен байқалады, себебі ол орта мүйізді нейрондардың екеуінде деинфорфин + мен энкепалин +. Алғашқы дәлелдер ΔFosB индукциясының бұл стресске жеке бейімделуіне көмектесетін жағымды, қате жауап беруі мүмкін екенін көрсетеді. Бұл гипотеза индуцируемая, битрангениялық тышқандарды немесе вирустық-генерацияланатын гендерді пайдалану арқылы ядро акументбелерінде ΔFosB-нің асқын экспрессиясы бірнеше мінез-құлық талдауында (мысалы, әлеуметтік жеңіліске, мәжбүрлі жүзу сынағына) антидепрессанттарға ұқсас жауаптар береді. ΔcJun өрнегі депрессияға ұқсас әсерлер пайда болады (Vialou және басқалар. 2007). Сонымен қатар, стандартты антидепрессант препараттарды созылмалы қабылдау стресске ұқсас әсер етеді және бұл ми аймағында ΔFosB индуцирует. Осы нәтижелерді дәлелдеу үшін әрі қарай жұмыс істеу қажет болғанымен, мұндай рөл қадағалауға сәйкес келеді ΔFosB мидың сыйақы схемасының сезімталдығын жоғарылатады және осылайша жануарларға стресстік кезеңдерді жеңуге көмектеседі. Бір қызығы, ΔFosB ядросындағы accumbens-те бұл гипотеза ролі жақында периакудукоктық сұр үшін ұсынылғанға ұқсас, транскрипция коэффициенті созылмалы стресспенБертон және басқалар. 2007).
6. Ядролық акументпен ΔFosB үшін мақсатты гендер
ΔFosB транскрипция факторы болғандықтан, ол басқа гендердің экспрессиясын күшейту немесе күшейту арқылы ядро акументіндегі қызықты мінез-құлық фенотипін шығарады. Көрсетілгендей 1 сурет, ΔFosB - толық ұзындығы FosB-дегі C-терминалының транактивациялау доменінің басым бөлігінің жетіспейтін фосБ генінің қысқартылған өнімі, бірақ димеризация мен ДНҚ-байланысатын домендерді сақтайды. ΔFosB Jun жанұясының мүшелеріне байланыстырады және нәтижесінде алынған димет ДНҚ-да AP-1 сайттарын байланыстырады. Кейбір in vitro зерттеулерде ΔFosB-дің транактивация аймағының үлкен бөлігі болмағандықтан, ол AP-1 белсенділігінің теріс реттегіші ретінде жұмыс істейді, ал кейбіреулері ΔFosB AP-1 сайттарында транскрипциясын белсендіре алатынын көрсетеді (Добразанский және басқалар. 1991; Накабеппу және Натанс 1991 ж; Йен және т.б. 1991; Chen және т.б. 1997).
ΔFosB немесе оның басым теріс ΔcJun-ін асқын импульсінен шығаратын және Affymetrix чиптерінде геннің өрнегін талдайтын, индуцируемые, битранжниковые тышқандар көмегімен біз in vivo ядросында accumbens, ΔFosB негізінен транскрипциялық активатор ретінде жұмыс істейді, ал ол гендердің кішкене жиыны үшін репрессор ретінде қызмет етеді (McClung & Nestler 2003 ж). Менқызықтыратын болса, ΔFosB-нің бұл дифференциалдық белсенділігі - бұл гендік қысымды және генін белсендіруге әкелетін ұзақ мерзімді, жоғары деңгейлерге әкелетін қысқа мерзімді, төменгі деңгейлермен ұзақтығы мен ΔFosB білдіру дәрежесі. Бұл қысқа мерзімді және ұзақ мерзімді ΔFosB өрнектерінің мінез-құлыққа қарсы әсерлерге әкелетіні туралы қорытындыға сәйкес келеді: қысқа мерзімді ΔCJun өрнегі сияқты ΔFosB өрнегі кокаиндік преференцияларды төмендетеді, ал ұзақ мерзімді ΔFosB өрнегі кокаиндік артықшылықты арттырады (McClung & Nestler 2003 ж). Бұл ауысымға жауапты механизм қазіргі уақытта тергеу жүргізілуде; алыпсатарлық болып қалатын тағы бір жаңа мүмкіндік болса, ΔFosB жоғары деңгейде AP-1 транскрипциясын белсендіретін гомогендер құра аладыДжориссен және басқалар. 2007).
ΔFosB-дің бірнеше мақсатты гендері үміткердің гендік тәсіліменкесте 3). Бір кандидат ген - GluR2, альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропион қышқылы (AMPA) глутаматтың рецепторлық бөлімі (Келз және басқалар. 1999). Индуктивті битрансгеникалық тышқандарда ΔFosB асты экспрессиясы GluR2 өрнегін ядро акументбелерінде селективті түрде арттырады, бірақ кейбір басқа AMPA глутаматының рецепторлық бөлімдерінде әсер етпейді, ал ΔcJun өрнегі кокаиннің GluR2 (Peakman және т.б. 2003). AP-1 кешені ΔFosB (және, ең алдымен, JunD) GluR1 промоутерінде бар AP-2 консенсусының торабын байланыстырады. Сонымен қатар, GluR2 вирустық генетикалық трансферттің көмегімен асып кетуден асып кету кокаиннің әсерін арттырады, бұл ΔFosB ұзақ уақытқа созылған (Келз және басқалар. 1999). GluR2 бар AMPA арналары осы бөлімшені қамтымайтын AMPA арналарымен салыстырғанда жалпы өткізгіштігі жоғары болғандықтан, ядро accumbens-інде GluR2-ның кокаин- және ΔFosB арқылы реттелуі, кем дегенде ішінара, глутамергичті жауаптардың созылмалы есірткіге ұшырағаннан кейін осы нейрондықKauer & Malenka 2007 ж; кесте 3).
Ядролық accumbens-те ΔFosB үшін жарамды мақсаттар мысалдарыa.
| нысана | ми аймағы |
| ↑ GluR2 | глютаматқа сезімталдықты төмендетеді |
| ↓ Динорфинb | κ-опиоидті кері байланыс циклінің төмендету |
| ↑ Cdk5 | Дентритті процестерді кеңейту |
| ↑ NFкB | Дентритті процестерді кеңейту; жасушалардың өмір сүру жолдарын реттеу |
| ↓ c-Фос | қысқа мерзімдік Fos отбасылық протеиндерінен молекулярлық қосқышты өткір түрде ΔFosB-ге индуцирленген түрде созды |
· ↵a ΔFosB мидағы көптеген гендердің экспрессиясын реттейтініне қарамастан (мысалы, McClung & Nestler 2003), кестеде тек келесі критерийлердің кем дегенде үшеуіне сәйкес келетін гендер келтірілген: (i) uponFosB кезінде экспрессияның жоғарылауы (↑) немесе төмендеуі (↓). шамадан тыс экспрессия, (ii) ΔcJun арқылы өзара немесе эквивалентті реттеу, AP-1-медиацияланған транскрипцияның басым теріс ингибиторы, (iii) ΔFosB бар AP-1 кешендері геннің промотор аймағында AP-1 алаңдарымен байланысады және ( iv) ΔFosB in vitro-да гендердің промотор белсенділігіне әсер етеді.
· ↵ΔFosB есірткіге тәуелділіктегі модельдерде (Zachariou және т.б., 2006) динорфин генін репрессияға ұшыратқанына қарамастан, ол әртүрлі жағдайларда генді белсендіруге әрекет ететін басқа да дәлелдер бар (Cenci 2002 қараңыз).
Кесте 3
Ядролық акумбензада ΔFosB үшін жарамды мақсаттар мысалдары.
Ядролық accumbens-дегі ΔFosB генінің тағы бір кандидаты опиоидты пептид, динорфин. ΔFosB бұл ми аймағындағы динорфинді жасайтын жасушаларда арнайы теріс қолданылатын есірткі заттарымен туындауы мүмкін екенін еске түсіріңіз. Қолданудың емдеу жағдайларына байланысты, есірткінің теріс әсерлері динорфинге әсер ететін күрделі әсер етеді. Динорфиндік ген құрамында ΔFosB бар AP-1 комплекстерін байланыстыратын AP-1 ұқсас сайттар бар. Сонымен қатар, ΔFosB индукциясы ядроның акумбиндерінде динорфиндік геннің экспрессиясынZachariou және т.б. 2006). Динорфин ВТО допаминдік нейрондарында κ-опиоидті рецепторларды белсендіреді және допаминергиялық трансмиссияны тежейді және осылайша марапаттау тетіктерін төмендетеді (Shippenberg & Rea 1997 ж). HСонымен, динорфин экспрессиясының ΔFosB репрессиясы осы транскрипция факторы арқылы жүзеге асырылатын сыйақы механизмдерін жақсартуға ықпал етуі мүмкін. Қазір ΔFosB мінез-құлық фенотипіне динорфин генінің репрессиясының қатысуын қолдайтын тікелей дәлелдер бар. (Zachariou және т.б. 2006).
Соңғы деректер дәлелдейді, бұл ΔFosB молекулярлық ауысымды құруға көмектесетін c-fos генін де созады - созылмалы есірткіге ұшырағаннан кейін ΔFosB басым жинақталған препараттардың өткір есірткіден кейін бірнеше қысқа мерзімді Fos отбасылық протеиндерінің индукциясынанБұрын берілген (Renthal et al. баспасөзде). C-fos экспрессиясының ΔFosB репрессиясына жауап беретін механизм күрделі және төменде қамтылған.
ΔFosB нысаналы генін анықтау үшін қолданылатын тағы бір тәсіл, бұрын сипатталғандай, ДНҚ-өрнек массивтерін пайдаланатын ядро accumbens-ΔFosB (немесе ΔcJun) индуцируемой асқын экспрессиясында орын алатын өзгерістерді өлшеді. Бұл тәсіл бұл ми аймағында ΔFosB өрнегімен көтерілген немесе төмендейтін көптеген гендерді анықтауға әкелді (Chen et al. 2000, 2003; Анг және т.б. 2001; McClung & Nestler 2003 ж). ТgenFosB әсерінен транскрипциялық активатор ретінде индукцияланған сияқты гендер циклинге тәуелді киназа-5 (Cdk5) және оның кофакторы P35 болып табылады. (Bibb және т.б. 2001; McClung & Nestler 2003 ж). Cdk5-тің ядро accumbens-де созылмалы кокаині, ΔcJun-дің экспрессиясында блокқа салынған әсері, және ΔFosB-дің Cdk5 геніне AP-1-ның промоутердегіChen және т.б. 2000; Peakman және т.б. 2003). Cdk5 ΔFosB маңызды мақсаты болып табылады, өйткені оның экспрессиясы көптеген синаптидтік ақуыздардың фосфорлану күйінде болатын өзгерістерге тікелей байланысты, соның ішінде глутаматтың рецепторлық бөлімдері (Bibb және т.б. 2001), сонымен қатар омыртқа тығыздығының жоғарылауы (Norrholm және басқалар. 2003; Ли және т.б. 2006), созылмалы кокаинмен әкімшілікпен байланысты ядро акументінде (Робинсон және Колб 2004 ж). Жақында Cdk5 белсенділігінің ядро акументіндегі қызметін реттеу кокаиннің мінез-құлық әсеріндегі өзгерістермен тікелей байланысты болды (Тейлор және басқалар. 2007).
Микроағзаларды пайдалану арқылы анықталған тағы бір ΔFosB мақсаты - NFKB. Бұл транскрипция коэффициенті ΔFosB асты экспрессиясы және созылмалы кокаин арқылы ядро accumbens түрінде пайда болады, әсері ΔcJun өрнегімен блокталған (Анг және т.б. 2001; Peakman және т.б. 2003). Соңғы дәлелдер NFκB индукциясы сонымен қатар кокаиннің денесінде дендриттік омыртқаларды нейрондардағы индукция қабілетіне ықпал етуі мүмкін деп болжайды (Руссо және т.б. 2007). Сонымен қатар, NFKB кейбір стриреальных аймақтарда метамфетаминнің кейбір нейротоксикалық әсеріне қатысы бар (Асанума және кадет 1998 ж). NFkB - бұл ΔFosB үшін мақсатты ген болып табылатын байқау, ΔFosB коданың гендік көріністегі әсерін қамтамасыз ететін тетіктердің күрделілігіне баса назар аударады. Осылайша, ΔFosB арқылы тікелей гендік промоутерлерде AP-1 тораптары арқылы реттелетін гендерден басқа, ΔFosB көптеген NFkB экспрессиясы арқылы және басқа ықтимал транскрипциялық нормативтік ақуыз арқылы көптеген қосымша гендерді реттейтін боладыs.
ДНҚ өрнегі жиыны ΔFosB тарапынан тікелей немесе жанама түрде қолданылуы мүмкін көптеген қосымша гендердің тізімін береді. Бұл гендер арасында қосымша нейротрансмиттерлік рецепторлар, преа-және postsinaptic функцияларға қатысатын белоктар, көптеген ионды каналдар мен жасушааралық сигнал ақуыздары, сондай-ақ нейронды цитозбелсенді және жасуша өсуін реттейтін белоктарMcClung & Nestler 2003 ж). Бұл көптеген протеиндердің әрқайсысын ΔFosB арқылы әрекет етуші адал ниетті мақсаттар ретінде дәлелдеу үшін әрі әрбір протеиннің кокаиндік әрекеттердің күрделі нейрондық және мінез-құлқлық аспектілерін медиацияда ойнайтын нақты рөлін анықтау үшін одан әрі жұмыс жасау қажет. Ақыр соңында, әрине, жеке мақсатты гендерді талдаумен шектелмей, тәуелді мемлекеттің ортақ мүддесі үшін келісілген реттеу талап етілуі мүмкін гендердің топтарын реттеуіне көшу өте маңызды болады.
7. Басқа ми аймақтарында ΔFosB индукциясы
Осы уақытқа дейін талқылау тек ядро акулементіне бағытталған. Бұл ми сыйлығының маңызды аймағы болса да, кокаин мен басқа да есірткіге тәуелділікке ықпал ететін қосымша әрекеттер үшін маңызды болса, басқа да көптеген ми жерлері тәуелділікті дамыту мен қолдауда шешуші рөл атқарады. Маңызды мәселе, яғни, басқа ми аймақтарында әрекет ететін ΔFosB ядро акулаларынан тыс, нашақорлыққа әсер етуі мүмкін бе. МенҚазіргі кезде, стимуляторларды және апиын есірткіге тәуелді препараттарды ΔFosB-ді көптеген ми аймақтарында тудыратын дәлелдемелер бар, бұл тәуелділіктің әр түрлі аспектілерінеn (Nye және басқалар. 1995; Perrotti және басқалар. 2005, 2008; McDaid және т.б. 2006a,b; Лю және т.б. 2007).
Жақында жүргізілген зерттеу жүйелі түрде әртүрлі ми аймақтарында ΔFosB индукциясын төрт түрлі есірткіге қарсы: кокаин; морфин; каннабиноидтер; және этанол (кесте 4; Perrotti және басқалар. 2008). Барлық төрт препарат транскрипция коэффициентін ядролардың акумбензи және доральді стриатумында, сондай-ақ префронтальды коротекста, амигдалда, гиппокампусда, стрии терминалының қабатының ядросында және алдыңғы аралықтың артқы қабығының интерстициальді ядросында өзгереді.. Кокаин мен этанол тек қана бүйірлік септумда ΔFosB индуциясын тудырады, каннабиноидтерден басқа барлық препараттар периакудукалды сұр түспен ΔFosB тудырады, ал кокаин артқы вентальдік тикеальдық аймақта эргиялық жасушалардың гамма-аминобутир қышқылында (GABA) ΔFosB индукциясында бірегей болып табылады (Perrotti et әл. 2005, 2008). Бұдан басқа, морфинді ventral pallidum ΔFosB индуцируетіне көрсетті (McDaid және т.б. 2006a). Осы аймақтардың әрқайсысында созылмалы есірткіге ұшырайтын жинақталған ΔFosB-нің 35-37 kD изоформасы және алу кезінде салыстырмалы түрде ұзақ уақыт сақталады.
Кесте 4
ΔFosB индукциясын көрсететін мидың аймақтарын салыстыру, препараттарды теріс пайдаланудың созылмалы әсерінен кейінa.
| Кокаин | морфин | этанол | каннабиноиды | |
| ядролардың акумбензы | ||||
| өзек | + | + | + | + |
| Shell | + | + | + | + |
| доральді стриатум | + | + | + | + |
| веналық палидумb | nd | + | nd | nd |
| prefrontal кортексc | + | + | + | + |
| бүйірлік септум | + | - | + | - |
| медиальді септум | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| гиппокампус | ||||
| тісжегі гирусы | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| амигдала | ||||
| базальды | + | + | + | + |
| орталық | + | + | + | + |
| medial | + | + | + | + |
| periaqueductal сұр | + | + | + | - |
| вендральді аймақ | + | - | - | - |
| негізгі нигра | - | - | - | - |
· ↵a Кестеде әртүрлі препараттармен ΔFosB индукциясының салыстырмалы деңгейлері көрсетілмейді. Perrotti және басқаларды қараңыз. (2008).
· ↵В кофе-какаин, этанол және каннабиноидтердің вентральдік палдидтегі ΔFosB индукциясына әсері әлі зерттелген жоқ, бірақ мұндай индукция метамфетаминге (McDaid және т.б., 2006b) жауап ретінде байқалды.
· ↵c ΔFosB индукциясы префронтальді кортекстің бірнеше бөлігіндегі, оның ішінде инфарктримиялық (медиальдық префронталь) және орбитофонтал кортексінде байқалады.
Болашақ зерттеулердің негізгі мақсаты - бұл мидың әрқайсысы үшін ΔFosB-мен делдал болатын жүйке және мінез-құлық фенотиптерін анықтау үшін жоғарыда сипатталғандарға ұқсас зерттеулерді жүргізу. Бұл үлкен іс-шара болып табылады, бірақ ΔFosB-ның нашақорлық үдерісіне ғаламдық әсерін түсіну өте маңызды.
Біз жақында бұл мәселеде вирустық аралық генін трансфронтал борттың субрегионында ΔFosB әрекеттерін сипаттау үшін, атап айтқанда, орбитальды форфонталь қыртысының сипаттамасын қолдану арқылы маңызды қадам жасадық. Бұл аймақ тәуелділікте, атап айтқанда, тәуелділік жағдайын сипаттайтын импульсивтілік пен компульсивтілікке ықпал еткенКаливас және Волков 2005). Бір қызығы, өздігінен басқарылатын және салмақталған кокаин бұрын көрсетілгендей ΔFosB салыстырмалы деңгейлерін тудыратын ядро акументіне қарағанда, біз кокаиннің өзін-өзі басқарудың орбитадағы фронтальды кортексте ΔFosB индукциясын бірнеше есе арттыратындығын байқадық, бұл жауаптың дәрілік заттарды қолданудың ерікті аспектілерімен байланысты болуы мүмкін (Winstanley және басқалар. 2007). Орбитадағы фронтал кортекс ішінде ΔFosB танымдық препараттарға енгізілген өзгерістерге ықпал ете алатынын анықтау үшін назар аудару және шешімдер қабылдау үшін кеміргіштер сынақтарын қолдандық (мысалы, бес рет таңдамалы реакция уақыты мен кешіктіру-дисконттау сынақтары). Біз созылмалы кокаин емдеуі өткір кокаин туындаған когнитивті бұзылыстарға төзімділікті анықтады. Вирус арқылы осы аймақта ΔFosB-тің асқын экспрессиясы созылмалы кокаиннің әсерін, ал ΔJunD басым теріс антагонистінің артық көрінісі бұл мінез-құлықты бейімдеуге жол бермейді. Микроорганикалық талдаудың ДНҚ-ны талдау осы мінез-құлықты өзгертуге негізделген бірнеше ықтимал молекулярлық механизмдерді анықтады, соның ішінде кокаин- және ΔFosB арқылы метаботрофикалық глутаматтың рецепторлары mGluR5 және GABAA рецептор, сондай-ақ P (Winstanley және басқалар. 2007). Осы және көптеген басқа ықтимал ΔFosB мақсаттарының әсері әрі қарай тергеуді қажет етеді.
Бұл қорытындылар ΔFosB кокаиннің когнитивтік-бұзатын әсеріне төзімділікке көмектесетінін көрсетеді. Кокаиннің зиянды әсеріне төзімділік танытатын тұтынушылар кокаинге тәуелді болады, ал жұмысында немесе мектепте дәрі-дәрмектерді көп бұзатын адамдар тәуелді бола алмайды (Shaffer & Eber 2002 ж). Сондықтан кокаин-тәжірибелі адамдарда өткір кокаин туындаған когнитивтік бұзылуларға төзімділік нашақорлықты сақтауға көмектеседі. Осылайша, орбиталық корформеде ΔFosB индукциясы тәуелділік жағдайын тудыруы мүмкін, мысалы, ΔFosB препараттың ынталандырушы және ынталандырушы мотивациялық әсерлерін күшейту арқылы тәуелділікті арттырады.
8. ΔFosB әрекетінің эпигенетикалық механизмдері
Соңғы уақытқа дейін мидағы транскрипциялық реттеудің барлық зерттеулері тұрақты мРНҚ деңгейлерін өлшеуге негізделген. Мысалы, ΔFosB мақсатты гендерін іздеу мРНҚ-ны statedFosB немесе ΔcJun шамадан тыс экспрессиясына байланысты жоғары немесе төмен реттелгенін анықтауға қатысты, бұрын айтылғандай. Бұл талдау деңгейі ΔFosB үшін болжамды мақсатты анықтауда өте пайдалы болды; дегенмен, ол негізінде жатқан тетіктер туралы түсінік беруімен шектелген. Керісінше, механизмдердің барлық зерттеулері in vitro шараларға, мысалы, gelFosB-ның гельдің жылжу талдауларында геннің промоторлық тізбектерімен байланысуына немесе cellFosB-тің жасуша өсіруіндегі геннің промоторлық белсенділігінің реттелуіне байланысты болды. Бұл қанағаттанарлықсыз, себебі транскрипцияны реттеу тетіктері жасуша түрінен жасуша түріне дейін күрт өзгеріп отырады, сондықтан есірткі немесе ΔFosB есірткі миында оның нақты гендерін in vivo-да қалай реттейтіні белгісіз болып қалады.
Эпигенетикалық механизмдерді зерттеу бірінші рет конвертті бір қадамға итеріп, өзін-өзі ұстайтын жануарлардың миында транскрипциялық реттеуді тікелей зерттеуге мүмкіндік береді (Цанкова және басқалар. 2007). Тарихи жолдарда эпигенетика термині жасушалық белгілердің ДНҚ тізбегі өзгермей мұраға алынуы мүмкін механизмдерді сипаттайды. Біз «хромосомалық аймақтардың құрылымдық бейімделуін тіркеу, сигнал беру немесе өзгертілген қызмет жағдайларын мәңгі тоқтату үшін» терминін кеңінен қолданамызBird 2007). Осылайша, біз қазір гендердің белсенділігі гендердің айналасындағы говондардың ковалентті модификациясымен (мысалы, ацетилдену, метилдену) бақыланатындығын және әртүрлі типтегі коактиваторларды немесе транскрипцияның корепрессорларын жалғаумен басқарылатынын білеміз. Хроматинді иммунопреципитация (ChIP) талдауы хроматин биологиясы туралы өсіп келе жатқан білімнің артықшылығын пайдаланып, жануардың мидың белгілі бір аймағында геннің активтену күйін анықтауға мүмкіндік береді.
Хроматинді реттеуді зерттеудің мысалдары кокаиннің егжей-тегжейлі молекулалық механизмдерін түсінуімізге көмектеседі және ΔFosB 3 сурет. Жоғарыда айтылғандай, ΔFosB қолданыстағы генге байланысты транскрипциялық активатор немесе репрессор ретінде жұмыс істей алады. Осы әрекеттерді түсіну үшін біз ΔFosB, cdk5 үшін екі өкіл генінің нысандарының хроматиндік жағдайын талдадық, ол ΔFosB және c-fos индуцирует, ол ядроның акумбензасында қуғындалады. Хроматиннің иммуноприпитациялау зерттеулері көрсеткендей, кокаин осы ми аймағындағы cdk5 генін мынадай каскадты арқылы белсендіреді: ΔFosB cdk5 геніне байланыстырады, содан кейін гистон ацетилтрансферазаларын (HAT, жақын гистондардың ацетилаты) және SWI-SNF факторларын шақырады; екеуі де ген транскрипциясын қолдайды (Кумар және басқалар. 2005; Levine et al. 2005). Созылмалы кокаин гистон деацетилазының фосфорилизациясы мен ингибирлеуі арқылы гистон-ацетилуін күшейтеді (HDAC, ол әдетте деацетилат және гендерді тоқтатады; Renthal et al. 2007). Керісінше, кокаин c-fos генін репрессиялайды: ΔFosB осы генге байланған кезде HDAC және мүмкін гистонды метилтрансферазаларды (HMT, метилат жақын гистондар) құрастырады және осылайша c-fos транскрипциясын (3 сурет; Renthal et al. баспасөзде). Орталық сұрақ: ΔFosB генді сол геннің промоторымен байланысқан кезде активтендіретінін немесе басатындығын не анықтайды?
Сурет 3
ΔFosB әрекетінің эпигенетикалық механизмдері. Суретте ΔFosB активтендіретін генге (мысалы, cdk5), репрессивтерге (мысалы, c-fos) қарсы болған кезде әртүрлі салдары көрінеді. (a) cdk5 промоутерінде ΔFosB генін белсендіруді ынталандыратын HAT және SWI-SNF факторларын қабылдайды. Сонымен қатар, ХДО-ны алып тастау үшін дәлелдер бар (мәтінді қараңыз). (b) Керісінше, c-fos промоутерінде, ΔFosB HDAC1, сондай-ақ, мүмкін, геннің өрнегін басып шығаратын HMT'дарды шақырады. A, P және M тиісінше гистон аскетиляциясы, фосфориляция және метиллену.
Бұл есірткіге тәуелділіктің эпигенетикалық механизмдерін ерте зерттеу өте қызықты, өйткені олар молекулярлық тетіктер туралы түбегейлі жаңа ақпараттарды ашуға уәде береді, олар арқылы есірткіге тәуелділік ядрода акументалды және басқа ми аймақтарында гендік көріністі реттейді. Чиптік талдауларда (егер хроматин құрылымында немесе транскрипция коэффициентін байланыстыруда геномды кеңейтілсе) ДНҚ-өрнектерді массивтер деп аталатын ChIP деп аталатын затпен біріктіру дәрілік заттар мен ΔFosB мақсатты гендерді сенімділік пен толықтықтың әлдеқайда көп деңгейіне сәйкестендіруге әкеледі. Сонымен қатар, эпигенетикалық механизмдер тәуелділіктің жай-күйі үшін өте ұзақ өмір сүретін құбылыстарды ортаға салуға әсіресе тартымды үміткерлер болып табылады. Осылайша, гистондық модификациядағы және ілеспе эпигенетикалық өзгерістердегі дәрілік және ΔFosB индуцированных өзгерістер әлеуетті тетіктерді қамтамасыз етеді, оған сәйкес транскрипциялық өзгерістер есірткіге ұшырағаннан кейін ұзаққа созылуы мүмкін және тіпті ΔFosB қалыпты деңгейге дейін төмендейді.
9. Қорытындылар
Табиғи сыйақыларға, стресстерге немесе есірткіге тәуелділіктің созылмалы әсерінен ядролық акументтегі ΔFosB индукциясының схемасы бұл ми аймағында ақуыздың қалыпты жұмыс істеуі туралы қызықты гипотеза тудырады. Суретте көрсетілгендей 2 сурет, қалыпты жағдайда umbFosB ядросының аккумуляторында айтарлықтай деңгей бар. Бұл стриатальды аймақтарға ғана тән, өйткені ΔFosB бастапқыда мидың барлық жерінде іс жүзінде анықталмайды. Біздің ойымызша, ΔFosB деңгейлері протеиннің уақытша қасиеттерін ескере отырып, салыстырмалы түрде ұзақ уақыт бойы интеграцияланған эмоционалды тітіркендіргіштердің әсерін жеке тұлғаның оқуын білдіреді. VersFosB индукциясының жасушалық ерекшелігіндегі аверсивті тітіркендіргіштерге қарсы сыйақы беру арқылы ішінара айырмашылықтар аз зерттелген және осы айырмашылықтардың функционалдық салдарын түсіндіру үшін қосымша жұмыс қажет. Біз бұдан әрі эмоционалды ынталандырудың жоғары деңгейі нейрондарда onsFosB көп мөлшерде қоздыратын болғандықтан, нейрондардың қызметі өзгеріп отырады, сондықтан олар пайдалы тітіркендіргіштерге сезімтал болады. Осылайша, ΔFosB индукциясы ядро акументінің афферентті жобалары арқылы сыйақыға байланысты (яғни эмоционалды) есте сақтауды арттырады. Қалыпты жағдайда ΔFosB орташа деңгейлерін сыйақы немесе аверсивті ынталандыру арқылы индукциялау жануарлардың экологиялық қиындықтарға бейімделуін күшейту арқылы адаптивті болады. Алайда, патологиялық жағдайда байқалатын ΔFosB-нің шамадан тыс индукциясы (мысалы, есірткіге тәуелділіктің созылмалы әсер етуі) ядро тізбегінің шамадан тыс сенсибилизациясына әкеліп соқтырады және сайып келгенде есірткіге тәуелділікпен байланысты патологиялық мінез-құлыққа ықпал етеді (мысалы, есірткіні мәжбүрлеп іздеу және қабылдау). BrainFosB индукциясы мидың басқа аймақтарында тәуелді күйдің ерекше аспектілеріне ықпал етуі мүмкін, бұл жақында орбитофронтальды кортекстегі ΔFosB әсерінің нәтижелері.
Егер бұл гипотеза дұрыс болса, бұл жеке адамның сыйақылар схемасының активтендіру күйін, сондай-ақ жеке адамның дәрежесін бағалау үшін биомаркер ретінде ядро акумбенттеріндегі немесе мүмкін мидың басқа аймақтарындағы ΔFosB деңгейлерін пайдалануға болатындығы туралы қызықты мүмкіндік туғызады. тәуелділіктің дамуы кезінде де, ұзаққа созылған бас тарту немесе емдеу кезінде оның біртіндеп төмендеуі кезінде де «тәуелді». ΔFosB-ті тәуелділіктің белгісі ретінде пайдалану жануарлар модельдерінде көрсетілген. Жасөспірім жануарлар ΔFosB индукциясын егде жастағы жануарлармен салыстырғанда әлдеқайда көп көрсетеді, олардың тәуелділіктегі үлкен осалдығы (Ehrlich және т.б. 2002). Сонымен қатар, никотинді GABA-мен марапаттау әсерін азайтуB рецепторлық оң аллостериялық модулятор ядроның акумбензиясында ΔFosB никотинді индукциясыныңMombereau et al. 2007). Жоғары спекулятивті болса да, ΔFosB үшін жоғары жақындығы бар шағын PET-лиганың молекуласы тәуелділікке байланысты бұзылуларды диагностикалауға, сондай-ақ емдеу барысында прогресті қадағалауға болады.
Ақырында, ΔFosB өзі немесе ол реттейтін көптеген гендердің кез-келгені - ДНҚ экспрессивтік массивтері немесе чип талдауларындағы ChIP арқылы анықталған - есірткіге тәуелділіктің түбегейлі жаңа емдеу әдістерін дамытудың әлеуетті мақсаттарын білдіреді. Біз есірткіге тәуелділікті емдеудің дәстүрлі мақсаттарынан (мысалы, нейротрансмиттерлік рецепторлар мен тасымалдаушылардан) тыс қарау маңызды деп санаймыз. Қазіргі заманғы озық технологияларға қабілетті геномдық транскрипция карталары біздің тәуелділіктің бұзылуларын жақсы емдеу және емдеу үшін осындай жаңа мақсаттардың перспективалық көзін ұсынады.
Алғыс
Ақпаратты ашу. Автор осы шолуды дайындауға қызығушылық туғызбайды.
Сілтемелер
· «Нашақорлықтың нейробиологиясы: жаңа көріністер» пікірсайыс жиналысына 17-нің бір үлесі.
· © 2008 Корольдік қоғам
Әдебиеттер тізімі
1. ↵
1. Алибхай И.Н.,
2. Жасыл ТА,
3. Поташкин Ж.А.,
4. Nestler EJ
2007 fosB және ΔfosB mRNA экспрессиясын реттеу: in vivo және in vitro зерттеулер. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Чен Дж,
3. Загурас П,
4. Магна Н,
5. Голландия Дж,
6. Шеффер Е,
7. Nestler EJ
2001 НФКБ индукциясына созылмалы кокаинді енгізу арқылы ядро акументіндегі индукция. Дж. Нейрохем. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Асанума М,
2. кадет JL
1998 Striatal NFkB ДНҚ-байланыстыру белсенділігінің метамфетаминді индуцирленген өсуі трансгенді супероксидтік дисмутаза түрінде өткізіледі. Мол. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Бертон О,
2. және т.б.
2007 Periaqueductal сұр кезінде ΔFosB индуктивтілігі интенсивті белсенділікті жоюға көмектеседі. Нейрон. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Бибб Дж.,
2. және т.б.
2001 Кокаинге созылмалы әсер етудің әсері Cdk5 нейрондық ақуызымен реттеледі. Табиғат. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. құс A
2007 эпигенетиктерді қабылдау. Табиғат. 447, 396-398. doi: 10.1038 / табиғат05913.
7. ↵
1. Карле TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Алибхай И.Н.,
5. Уилкинсон М.Б,
6. Кумар А,
7. Nestler EJ
2007 консервацияланған C-терминал дегроны доменінің болмауы ΔFosB бірегей тұрақтылығына ықпал етеді. EUR. Дж.Нейросчи. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Карлезон, кіші,
2. Думан Р.С.,
3. Nestler EJ
2005 CREB көптеген бет-жүзі. Трендтер Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
Паркинсон ауруының егеуқұйрықтар үлгісіндегі l-DOPA-туындаған дискинезия патогенезіне қатысатын транскрипция факторлары. Аминоқышқылдар. 2002, 23–105.
10. ↵
1. Чен Дж.С.,
2. Жоқ,
3. Келз МБ,
4. Хирои Н,
5. Накабеппу Y,
6. BT үміт,
7. Nestler EJ
1995 Электроконвульсивті басып шығару (ECS) және кокаин емдеу арқылы ΔFosB және FosB-ұқсас ақуыздарды реттеу. Мол. Фармакол. 48, 880-889.
11. ↵
1. Чен Дж,
2. Келз МБ,
3. BT үміт,
4. Накабеппу Y,
5. Nestler EJ
1997 созылмалы FRAs: созылмалы емдеу арқылы мидағы индуцирленген ΔFosB тұрақты нұсқалары. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
12. ↵
1. Чен Дж.С.,
2. Чжан Ю.Ж.,
3. Келз МБ,
4. Штефен С,
5. Ang ES,
6. Ценг Л,
7. Nestler EJ
2000 Созылмалы электроконвульсивті ұстамалар арқылы гиппокампада циклинге тәуелді киназ 5 индукциясы: ΔFosB рөлі. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
13. ↵
1. Чен Дж,
2. Ньютон СС,
3. Ценг Л,
4. Адамс DH,
5. Dow AL,
6. Мэдсен ТМ,
7. Nestler EJ,
8. Думан Р.С.
2003 ΔFosB трансгенді тышқандарында және электроконвультивтік талшықтар арқылы CCAAT-күшейтетін байланыстырушы белоктардың бета-ның төмендеуі. Нейропсихофармакология. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Колби CR,
2. Whisler K,
3. Штефен С,
4. Nestler EJ,
5. Өзіндік DW
2003 ΔFosB кокаин үшін ынталандыруды күшейтеді. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. және т.б.
2003 Глюкокортикоидты рецептор кокаинді теріс пайдалануды азайтудың ықтимал мақсаты ретінде. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
16. ↵
1. Добразанский П,
2. Ногучи Т,
3. Ковары К,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Браво Р.
1991 FosB генінің, FosB және оның қысқаша формасы, FosB / SF екеуі де фибробласттарда транскрипциялық активатор болып табылады. Мол. Cell Biol. 11, 5470-5478.
17. ↵
1. Эрлих М.Е.,
2. Зоммер Дж,
3. Canas E,
4. Унтервальд Э.М.
2002 Periadolescent тышқандар кокаин мен амфетаминге жауап ретінде ΔFosB-нің реттелуін жақсартады. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
18. ↵
1. Грейбиел А.М.,
2. Мораталла Р,
3. Робертсон Х.А.
1990 Амфетамин және кокаин стриозом-матрицалық бөлімдерде және стриатумның лимбикалық бөлімдеріндегі c-фос генінің препаратқа тән белсенділігін тудырады. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. Жасыл ТА,
2. Алибхай И.Н.,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Кумар А,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Стресс немесе амфетамин арқылы ядроның акumbендеріндегі ICER экспрессиясын индукциялау эмоционалдық ынталандыруларға мінез-құлықты арттырады. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
20. ↵
1. Жасыл ТА,
2. Алибхай И.Н.,
3. Унтерберг С,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 ядроның акументіндегі ATF2, ATF3 және ATF4 транскрипция факторларын (АТФ) белсендіруді индукциялау және эмоционалдық мінез-құлықты реттеу. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Хирои Н,
2. Қоңыр Дж,
3. Хайле С,
4. Е,
5. Гринберг М.Е.,
6. Nestler EJ
1997 ж. Proc. Natl Acad. Ғылыми. АҚШ. 94, 10 397–10. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Хирои Н,
2. Қоңыр Дж,
3. Е,
4. Сауду Ф,
5. Вайдя В.А.,
6. Думан Р.С.,
7. Гринберг М.Е.,
8. Nestler EJ
1998 Электроконвульсивті ұстамалардың молекулалық, жасушалық және мінез-құлық әрекеттеріндегі fosB генінің негізгі рөлі. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
23. ↵
1. B үміті,
2. Кософский Б,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Созылмалы ядро акументіндегі созылмалы кокаин арқылы IEG өрнегін және AP-1 байланысын реттеу. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. BT үміт,
2. Жоқ,
3. Келз МБ,
4. Self DW,
5. Иадарола МДж,
6. Накабеппу Y,
7. Думан Р.С.,
8. Nestler EJ
1994 созылмалы кокаин және басқа созылмалы емдеу арқылы мидағы өзгерген Fos-ұқсас протеиндерден тұратын ұзақ уақытқа созылатын AP-1 кешенін индукциялау. Нейрон. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Джориссен Н,
2. Ulery P,
3. Генри Л,
4. Гурнени С,
5. Nestler EJ,
6. Руденко Г.
Транскрипция коэффициентінің 2007 Dimerization және DNA-байланыстырушы қасиеттері ΔFosB. Биохимия. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Нашақорлықтың нейрондық негізі: ынталандыру және таңдау патологиясы. Am. J. Психиатрия. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Кауэр Дж.,
2. Маленка ТК
2007 синаптикалық пластикалық және тәуелділік. Нат. Невросций. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Келз МБ,
2. және т.б.
1999 Мидағы ΔFosB транскрипция коэффициентінің экспрессиясы кокаинге сезімталдықты бақылайды. Табиғат. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Кумар А,
2. және т.б.
2005 хроматинді қайта өңдеу - бұл стриатумдағы кокаин-индуцирленген пластиканың негізгі механизмі. Нейрон. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Ли КВ,
2. Ким Ы,
3. Ким AM,
4. Гельмин К,
5. Нэрн,
6. Greengard P
2006 D1 және D2 допаминді рецепторлары бар ортаңғы шырышты нейрондарда ядро акументіндегі кокаин-индуцирленген дендрит омыртқасының түзілуі. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Левин А,
2. Гуан З,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Кандел Е,
6. Шварц Дж
2005 CREB-байланыстырушы протеин тінтуірдің стриатумындағы fosB промоторында гистондарды ацетиляциялау арқылы кокаинге жауап береді. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Лю ХФ,
2. Чжоу WH,
3. Чжу штабы,
4. Лай МДж,
5. Чен В.С.
MNA (2007) мазцариникалық рецепторлардың антиссенс олигонуклеотидті VNA-ға 5 микроинжитациясы NAc-дағы FosB өрнегін және героин сезімтал егеуқұйрықтардың гиппокампусын тежейді. Нейроци. Бык. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Маклер SA,
2. Корутла Л,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 - бұл егеуқұйрықта кокаин-индуцирленген сезімталуды болдырмауға мүмкіндік беретін ми POZ / BTB ақуызы. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 CREB және ΔFosB арқылы гендік экспрессияны және кокаин сыйақысын реттеу. Нат. Нейроци. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Бертон О,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: мидағы ұзақ мерзімді бейімделу үшін молекулалық қосқыш. Мол. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid Дж,
2. Даллимор Дж.,
3. Макки А.Р.,
4. Napier TC
Морфинді сезімтал егеуқұйрықтардағы акрамальді және палидалық pCREB және ΔFosB өзгерістер: вентальдік палидумдағы рецепторлық-электрофизиологиялық шаралармен корреляция. Нейропсихофармакология. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. McDaid Дж,
2. Грэм МП,
3. Napier TC
Метамфетаминмен туындаған сезімталу сүтқоректілердің миының лимбиялық тізбегінде pCREB және ΔFosB-ді әртүрлі түрде өзгертеді. Мол. Фармакол. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Люльер Л,
3. Каупман К,
4. Cryan JF
ННотиннің маркерлі қасиеттерінің 2007 GABAB рецепторлы-оң модуляцияға негізделген қоршауы ядро accumbens ΔFosB жинақталуының төмендеуімен байланысты. J. Фармакол. Exp. Терапия. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Мораталла Р,
2. Элибол Р,
3. Вальехо М,
4. Грейбиел AM
1996 Созылмалы кокаинді емдеу және алу кезінде стриатумдағы индуцирленген Fos-Jun протеиндерін білдіруде желі деңгейіндегі өзгерістер. Нейрон. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Карран Т
1995 Жедел ерте гендер: он жылдан кейін. Трендтер Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Мюллер Д.Л.,
2. Унтервальд Э.М.
2005 D1 допаминді рецепторлары ΔFosB индукциясын үзік морфинді енгізгеннен кейін егеуқұйрыққан стриатурада модуляциялайды. J. Фармакол. Exp. Терапия. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Накабеппу Y,
2. Натханс Д.
1991 A FosB-ның Fos / Jun транскрипциялық белсенділігін ингибирленген табиғи түрде кездесетін қысқартылған нысаны. Ұяшық. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Нашақорлыққа негізделген ұзақ мерзімді пластиктің молекулалық негізі. Нат. Невросций. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Баррот М,
3. Өзіндік DW
2001 ΔFosB: тәуелділікке арналған тұрақты молекулалық қосқыш. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Норрхолм С.Д.,
2. Бибб Дж.,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Тейлор Дж.,
6. Greengard P
ХНУМХ ядроның акмембензиндегі дендритикалық омыртқалардың кокаинмен индуцирленген пролиферациясы циклинге тәуелді киназ-2003 белсенділігіне байланысты. Неврология. 5, 116-19. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Жоқ,
2. Nestler EJ
ХНУМС созылмалы морфиндік басқарумен егеуқұйрықта созылмалы Фрас (Фосқа тән антигендер) индукциясы. Мол. Фармакол. 1996, 49-636.
47. ↵
1. Nye H,
2. BT үміт,
3. Келз М,
4. Иадарола М,
5. Nestler EJ
ХНУМС Созылмалы Fra (Fos-related antigen) индукциясының стриатум және ядро акументіндегі кокаинді фармакологиялық зерттеу. J. Фармакол. Exp. Терапия. 1995, 275-1671.
48. ↵
1. О'Донован К.Ж.,
2. Tourtellotte WG,
3. Миллбрандт Дж,
4. Baraban JM
1999 EGR тобының транскрипциялық-реттеуші факторлар: молекулалық және жүйелік неврология интерфейсіндегі прогресс. Трендтер Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Олауссон П,
2. Jentsch JD,
3. Тронсон Н,
4. Нев Р,
5. Nestler EJ,
6. Тейлор Дж
Ядро акументіндегі 2006 ΔFosB тағамдық күшейтілген аспаптық мінез-құлықты және ынталандыруды реттейді. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. және т.б.
2003 индуцирленген, трансгенді тышқандардағы c-Jun басым басым теріс мутантының ми аймағының нақты экспрессиясы кокаинге сезімталдықты төмендетеді. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Перес-Отано I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-паркинсонизм допаминергических жолдардағы Δ-FosB-ұқсас ақуыздың тұрақты көрінісі болып табылады. Мол. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Баррот М,
5. Монтеггия L,
6. Думан Р.С.,
7. Nestler EJ
2004 Созылмалы стресстен кейін марапаттарға байланысты ми аймағында ΔFosB индукциясы. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. және т.б.
2005 ΔFosB псостимулярлы емдеуден кейін вентральдік тикігальді аймақтың артқы жағындағы GABаергиялық жасуша популяциясында жинақталады. EUR. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. және т.б.
2008 Мидағы индукция ΔFosB индукциясының әртүрлі үлгілері есірткінің теріс пайдалануы. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 ΔFosB трансгенді тышқандардағы этанол әсерлері. Soc. Нейросчи. Абс. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Паглиуси С.Р.,
3. Тессари М,
4. Талабот-Айер Д,
5. Huijsduijnen R төбесі,
6. Chiamulera C
1997 Никотин мен кокаиннің тәуелділік қасиеттері үшін жалпы нейрондық субстраттар. Ғылым. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal W,
2. және т.б.
2007 Histone deacetylase 5 созылмалы эмоционалдық ынталандыруға мінез-құлықты бейімдеуді эпигенетикалық бақылайды. Нейрон. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Рентал, В., Карле, ТЛ, Лабиринт, И., Ковингтон III, ХЭ, Трюонг, Х.Т., Алибхай, И., Кумар, А., Олсон, Э.Н & Нестлер, Э.Ж Баспасөзде. ΔFosB созылмалы амфетаминнен кейін с-фос генінің эпигенетикалық десенсибилизациясын жүргізеді. Дж.Нейросчи.
59. ↵
1. Робинзон ТЭ,
2. Колб Б.
2004 Құрылымдық пластика, есірткінің теріс әсеріне ұшырайды. Нейрофармакология. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ және т.б. 2007 NFκB сигналы кокаин-индуцирленген мінез-құлықты және жасушалық пластиканы реттейді. Soc. Нейроци. Абс., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Эбер Г.Б.
ХНУМС Құрама Штаттарындағы Ұлттық Comorbidity Survey зерттеуінде кокаин тәуелділігінің симптомдары уақытша прогрессиясы. Құмарлық. 2002, 97-543. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Шиппенберг Т.С.,
2. Rea W
1997 кокаиннің мінез-құлық әсеріне сезімталу: динорфин мен каппа-опиоидті рецепторлардың агонистері арқылы модуляция. Фармакол. Биохим. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Тейлор Дж.,
2. Lynch WJ,
3. Санчес Н,
4. Олауссон П,
5. Nestler EJ,
6. Бибб Дж
2007 Cdk5-дің ядро акументіндегі ингибирлеуі қоздырғышты белсендіруді және кокаиннің ынталандырушы мотивациялық әсерлерін күшейтеді. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Диеталық артықшылықта төмендету эмоционалдылықты жоғарылату және диеталық рецепті үшін қауіп тудырады. Биол. Психиатрия. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Баспасөз хабарламаларында. ΔДопаминдік сигнализациядағы FosB-медиацияның өзгеруі дәмді жоғары майлы диетамен қалыпқа келтіріледі. Биол. Психиатрия.
66. ↵
1. Цанкова Н,
2. Renthal W,
3. Кумар А,
4. Nestler EJ
2007 Психиатриялық бұзылыстарда эпигенетикалық реттеу. Нат. Невросций. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Руденко Г,
3. Nestler EJ
2006 Фосфорлану арқылы ΔFosB тұрақтылығын реттеу. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Виалу, В.Ф., Штайнер, М.А., Кришнан, В., Бертон, О. & Нестлер, Э.Дж. 2007 Созылмалы әлеуметтік жеңілістегі аккумуляторлардағы ΔFosB рөлі. Soc. Нейросчи. Абс., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB-дің ядродағы әсері табиғи сыйақы туралы. Soc. Нейросчи. Абс., 310.19.
70. ↵
1. Верме М,
2. Messer C,
3. Олсон Л,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Брене С.
2002 ΔFosB дөңгелектің жұмысын реттейді. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. және т.б.
Орбитадағы фронтал кортексінде 2007 ΔFosB индукциясы кокаинмен туындаған когнитивті дисфункцияға төзімділік береді. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Йен Дж,
2. Даналық RM,
3. Тратнер I,
4. Верма IM
1991 ФосБ балама біріктірілген нысаны Fos ақуыздары арқылы транскрипциялық активтендірудің және трансформацияның теріс реттегіші болып табылады. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. Жас СТ,
2. Поррино Л.Ж.,
3. Иадарола М.Дж.
1991 Кокаин допаминергиялық D1 рецепторлары арқылы стриатальды c-фос-иммунореактивті ақуыздарды индуцирует. Proc. Natl Acad. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. және т.б.
2006 Морфиндік әрекетіндегі ядро акументіндегі ΔFosB үшін маңызды рөл. Нат. Нейроци. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Complore
· Connotea
· Digg
Осы мақалаға негізделген мақалалар
o EW Klee,
o Дж.О. Эбберт,
o Х.Шнайдер,
o RD Hurt,
o және SC Ekker
Никотин Никотинді Тоб Рэсінің Биологиялық Әсерлерін Зебрабиш Май 1, 2011 13: 301-312
o дерексіз
o LA Брианд,
o FM вассолері,
o RC Пирс,
o RJ Валентино,
o және JA Blendy
Стресті туындататын қалпына келтіретін венеральды тегістік аффференцент: cAMP Response Element-Binding ProteinJ рөлі. Нейроци. Желтоқсан 1, 2010 30: 16149-16159
o дерексіз
o В. Виалу,
o I. лабиринт,
o В. Рентал,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
o Э. Моузон,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o және EJ Nestler
Ісіктердің реакциясының факторы созылмалы әлеуметтік стресті созылуына ықпал етеді, ал Delta FosBJ индукция арқылы жүзеге асады. Нейроци. Қазан 27, 2010 30: 14585-14592
o дерексіз
o Ф. Касанец,
o V. Deroche-Gamonet,
o Н.Берсон,
o Э.Баладо,
o М. Лафурадж,
o О. Манзони,
o және PV Piazza
Нашақорлыққа көшу синаптическая пластикадағы тұрақты іркіліспен байланысты. Маусым 25, 2010 328: 1709-1712
o дерексіз
o Ю. Лю,
o BJ Aragona,
o К.А. Янг,
o DM Dietz,
o М. Каббадж,
o М. Мазей-Робисон,
o Э.Дж. Нестлер,
o және Z. Wang
Допамин ядросы акументінің мономолекулярлы кеміргіштерінде Ппрс амфетаминмен байланысты әлеуметтік байланыстардың бұзылуына көмектеседі. Natl. Акад. Ғылыми жұмыс. АҚШ қаңтар 19, 2010 107: 1217-1222
o дерексіз
o I. лабиринт,
o Ковингтон,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o В. Рентал,
o SJ Руссо,
o Механик,
o Э. Моузон,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Ю.Рен,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o П. Грингард,
o Тараховский,
o А.Шефер,
o және EJ Nestler
Кокаинмен индукцияланған пластикадағы гистонның метилтрансферазасының G9а-ның маңызды рөлі January 8, 2010 327: 213-216
o дерексіз
o SJ Руссо,
o М.Б. Уилкинсон,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. лабиринт,
o В. Кришнан,
o В. Рентал,
o Грэм,
o SG Birnbaum,
o TA жасыл,
o Б. Робисон,
o А. Лесселонг,
o LI Perrotti,
o Боланос CA,
o А. Кумар,
o М.С. Кларк,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o АЛ Бхакар,
o Па Баркер,
o және EJ Nestler
N ядролық факторы B сигналы нейрондық морфологияны және кокаин провизиясын реттейді. Нейроци. Наурыз айы 18, 2009 29: 3529-3537
o дерексіз
o Ю.Ким,
o Тейлан М.А.
o Барон,
o Құмдар,
o Айнымалы ток,
o және P. Greengard
Метилфенидатпен туындаған дендрит омыртқасының қалыптасуы және ядро accumbensProc жүйесінде Делта} FosB өрнегі. Natl. Акад. Ғылыми жұмыс. АҚШ ақпан 24, 2009 106: 2915-2920
o дерексіз
o Чандлер,
o BW Fletcher,
o және ND Volkow
Қылмыстық әділет жүйесінде нашақорлық пен тәуелділікті емдеу: қоғамдық денсаулықты сақтау және қауіпсіздік ЖАММА қаңтар 14, 2009 301: 183-190
o дерексіз
o D. L Wallace,
o В. Виалу,
o Л.Риос,
o Карле-Флоренция TL,
o С. Чакраварти,
o А. Кумар,
o DL Graham,
o TA жасыл,
o А.Кирк,
o SD Инигес,
o LI Perrotti,
o Баррот,
o RJ DiLeone,
o Э.Дж. Нестлер,
o және CA Боланос-Гузман
Nucleus Accumbens-та Табиғи марапаттарға қатысты мінез-құлыққа арналған Delta FosB-ның әсері. Нейроци. Қазан 8, 2008 28: 10272-10277
o дерексіз
;
