Құмарлық: Оқу және есте сақтау ауруы (2005)

Тәуелділік теріс салдарға қарамастан, компульсиялық есірткі қолдану болып табылады. Тәуелді адамның мақсаттары өмірлік рөлдер, медицина ауруына, бас бостандығынан айыру және өзге де проблемаларға қарамастан, препараттарды алу, пайдалану және қалпына келтіру үшін тарылтады. Нашақорлықтың маңызды сипаты оның қатал табандылығы (1, 2). Кейбір адамдар темекіні, алкогольді немесе заңсыз есірткіні өз бетімен пайдалануды тоқтата алса да, көптеген адамдар генетикалық және ненгенетикалық факторлардың (3-5), нашақорлық, созылмалы және рецидивті жағдай болып табылады (2). Нашақорлықты емдеудегі орталық проблема, ұзаққа созылған есірткіге тәуелді емес кезеңдерден кейін, соңғы шығару симптомдары қалпына келгеннен кейін де, есірткіге тәуелді заттармен жиі шоғырланудың қайталану қаупі өте жоғары болып қалады. (6, 7). Егер мұндай жағдай болмаса, емделуді тек қана қорғаныш ортасында тәуелді адамдарды босатып, болашақ мінез-құлық туралы қатаң ескерту жасап, онымен жасаған жөн.

Жады ақауларының бұзылуы жиі есте сақтау қабілетіне байланысты жағдай деп есептеледі, бірақ миы патологиялық қауымдастықты тым көп немесе тым қатты жазса, не болады? Соңғы онжылдықта сыйақыға байланысты оқытуда допаминнің рөлін түсінудегі жетістіктер (8) тәуелділердің мінез-құлқы туралы ұзақ мерзімді бақылауларға сәйкес келетін «патологиялық оқыту» тәуелділіктің үлгісі үшін мықты іс қозғады (6). Бұл жұмыс допаминдік іс-әрекеттердің соңғы есептік талдауымен қатар (9, 10), есірткі мен есірткіге байланысты ынталандырулар олардың мотивациялық күшіне жетуі мүмкін механизмдерді ұсынды. Сонымен қатар, жасушалық және молекулалық зерттеулер тәуелділік препараттар мен қалыпты оқыту және жадтың әрекеттері арасындағы ұқсастығын анықтады (11-14)ескертуімен, жадты кодтау туралы біздің қазіргі біліміміз (15) және ол қалай сақталады (15, 16) кез-келген сүтқоректілердің жады жүйесі үшін толық емес. Мұнда мен тәуелділікте оқыту мен есте сақтаудың нейрондық тетіктерінің патологиялық үрдісі болып табылады, бұл қалыпты жағдайлардың арқасында сыйақы іздеумен және оларды болжай отырып, тірі қалу әрекеттерін қалыптастырады (11, 17-20).

Сыйақыларға ұмтылу үшін жүйке жүйелерін ұрлау

Жеке және түрдегі тіршілік ету организмдер шығындар мен тәуекелдерге қарамастан жұптасу үшін қажетті ресурстарды (мысалы, тамақ пен баспана) және алуды талап етеді. Мұндай өмір сүруге қатысты табиғи мақсаттар «сыйақы» ретінде әрекет етеді, яғни оларды тұтыну (немесе аяқтау) нәтиже береді (яғни «жағдайды жақсартады») деп күте отырып. Жақсы мақсаттарға ие мінез-құлық белгілі бір тұжырымға дейін сақталады және уақыт өте келе жоғарылайды (яғни, олар оң күш береді) (21). Аштық, шөлдік және сексуалдық көңіл-күй сияқты ішкі ынталандырушы күйлер, мақсаттарға қатысты мақсаттардың ынталандырушы құндылығын арттырады және мақсаттар объектілерін өздері көтереді, сондай-ақ тұтынудың қуанышын арттырады (мысалы, тамақ дәмі аш болған кезде жақсы болады) (22). Тамақтанудың көрінісі немесе иісі немесе өрескел әйелдің иісі сияқты сыйақыларға (ынталандыру ынталандыруларына) қатысты сыртқы белгілер мотивациялық жағдайларды бастауы немесе күшейтуі мүмкін, бұл күрделі және жиі қиын мінез-құлық тізбектерін, мысалы, аулауға немесе аң аулауға арналған ықтималдығын арттырады. азық-түлік, тіпті кедергілер алдында табысты қорытындыға жеткізілетін болады. Қажетті сыйақылар алуға қатысты мінез-құлық тізбегі (мысалы, аң аулау немесе жем-шөппен айналысатын дәйектілік) айналады. Нәтижесінде, күрделі іс-әрекеттердің бірқалыпты және нәтижелі түрде орындалуы мүмкін, себебі спортшы кәдімгі әрекеттердің автоматты түрде екенін, бірақ көптеген күтпеген жағдайларға жауап беру үшін жеткілікті икемді екенін түсінеді. Мұндай алдын-ала, автоматтандырылған мінез-құлық репертуарлары ақ марапаттың алдын-ала болжауымен белсендірілуі мүмкін (19, 23).

Тәуелді дәрілер есірткіге байланысты мінез-құлықтың белгілері басқа мақсаттардың барлығын дерлік созу мүмкіндігімен ерекшеленсе де, табиғи сыйақылардан туындаған адамдарды еске түсіретін мінез-құлық үлгілерін анықтайды. Табиғи сыйақылар сияқты, оң нәтиже (зиянды шындыққа қарамастан) препараттарға ұмтылады, бірақ адамдар тәуелділіктен тереңірек түсуде, есірткіге ұмтылу ата-аналарды балаларды қараусыз қалдырмауға ынталандырады, бұған бұрын заңға қайшы келетін тұлғалар қылмыс жасайды алкогольді немесе темекіге байланысты аурулармен ауыратын және ішетін және темекі тартатын адамдар бар (24). Қайталанатын есірткі қабылдау кезінде ішімдік пен опиоидтердің есірткіден бас тарту синдромдарын тудыруы мүмкін болатын тәуелділікті тудыратын гомеостатикалық бейімделулер пайда болады. Шығару, әсіресе аффективтік компонент, мотивациялық мемлекет болып саналады (25) және осылайша аштыққа немесе шөлдеуге ұқсас болуы мүмкін. Шығару белгілерін болдырмау немесе тоқтату есірткіні алуды ынталандырады (26), тәуелділік пен кету тәуелділікті түсіндірмейді (7, 19). Жануарлар модельдерінде, есірткіні тоқтатқаннан кейін есірткі өзін-өзі басқаруды қалпына келтіру, есірткіні қайтадан алудан гөрі, есірткіні қайта жандандыруға негізделген (27). Мүмкін, тәуелділік пен кету детоксикациядан кейін ұзаққа созылған рецидивтік тәуекелдің тәндік тұрақтылығын түсіндіре алмайды (6, 7, 19).

Детоксикациядан кейін есірткіні алдын-ала қолдануға байланысты адамдардың, орындардың, парапарнолардың немесе дене сезімдерінің көптігі (6, 7) сондай-ақ стресстен (28). Кортизол сияқты стресс және стресс гормондары марапат жолдарында физиологиялық әсерлерге ие, бірақ қызықтырады, бұл стресстің тәуелділікке ие дәрі-дәрмектермен допаминді шығаруды бастау қабілеті (28) және вентральдік тецикальды аймақта допаминдік нейрондарда эволюциялық синапстардың беріктігін арттыру (29). Cues препаратты ұнатады (11, 30), есірткі іздеу (19, 31)және есірткіні тұтыну. Дәрі-дәрмекпен байланысты препараттармен белсендірілген репертуарлардың препараттарды іздеуі / реагенттері нақты әлемде табысқа жету үшін жеткілікті икемді болуы керек, бірақ сонымен бірге, олар тиімді болған жағдайда, елеулі дәрежедегі және автоматты түрде болуы керек (19, 23, 31). Шындығында, автоматтандырылған дәрілік препараттарды іздестірудің тәуелді активтендіруі рецидивіндегі маңызды рөл ойнау үшін гипотезаға айналды. (18, 19, 23).

Субъективті дәрілік препараттар - бұл дәрі-дәрмектердің саналы көрінісі; субъективті шақырулар тек есірткі қол жетімді болмаса немесе егер тәуелді адам пайдалануды шектеуге тырысса (19, 23, 31). Субъективті препараттардың тәуелділігі, негізінен автоматтандырылған үдерістерге қарағанда, есірткі іздеуде және есірткі қабылдауда орталық себепші рөл атқаратыны туралы ашық сұрақ. (32). Шынында да, адамдар есірткі іздейді және өздігінен басқара алады, тіпті саналы шешім қабылдамаса да, оны ешқашан қайталамайды.

Зертханалық қондырғыларда дәрілік заттарды қабылдау (33, 34) және есірткіге байланысты заттар (35-37) симпатикалық жүйке жүйесін белсендіру секілді дәрі-дәрмектерді және физиологиялық реакцияларды жасауды көрсетті. Толық консенсус пайда болғанымен, функционалдық нейроэмирлеу зерттеулерінде амигдада, алдыңғы синглетте, орбитальды префронталь және дорсолиттік префронтальді кортексте және ядро ​​акументіндегі дәрі-дәрмектерге жауап ретінде белсендендірілген.

Допаминдік гипотеза

Фармакологиялық, зақымдалған, трансгендік және микродиализді қоса алғанда, үлкен формадағы жұмыс, тәуелділікке қарсы препараттардың маркетингтік қасиеттері олардың синапстардағы допаминді арттыруға байланысты екендігін анықтады, олар ортаңғы веналық триумальді аймақ нейрондарының ядро ​​акументіндегі (38-40), ол вентальдік стриатумды, әсіресе ядро ​​акументінің қабығының аймағында орналасқан (41). Прендональный кортекс және амигдала тәрізді басқа превентивті аудандарға арналған дозиметрлік протондарда дозиметрлік дозиметрлік пропорционалды пропорционалды дозиметрлік аймақ есірткі қабылдау әрекеттерін қалыптастыруда маңызды рөл атқарады. (42).

Addictive drugs түрлі химиялық отбасылар ұсынады, әртүрлі бастапқы молекулярлық нысандарды ынталандырады немесе бұғаттайды және вентральдік tegmental аймақ / ядро ​​accumbens контуры тыс көптеген байланысты емес әрекеттер бар, бірақ түрлі механизмдер арқылы (мысалы, сілтемелерді қараңыз 43, 44), олар, сайып келгенде, ядро ​​accumbens ішінде синаптической допаминді көбейтеді. Орталық рөліне қарамастан, допамин барлық тәуелділікке қарсы препараттар, әсіресе, опиоидтер үшін бүкіл тарих емес. Допаминді босатуға қосымша, опиоидтер сыйақы алу үшін тікелей акрумблерге әрекет етуі мүмкін, ал нореепинфрин де опиоидтердің тиімді әсер етуінде рөл атқаруы мүмкін (45).

Жақындағы мінез-құлық, физиологиялық, есептеу және молекулалық деңгейдегі жұмыс ядролық акумент, префронтальді кортекс және басқа да алдыңғы құрылымдардағы допаминнің әрекетін есірткі қабылдауды ынталандыратын дәрілер қабылдауды бақылауға болатын тетіктерді түсіндіруге кірісті жоғалады. Зерттеуді қарап шығудың екі маңызды ескертуі әдеттегі зертханалық жануарлардан нашақорлық сияқты күрделі адамгершілік жағдайларға дейін үйренетін нәрселерді кеңейтіп, жануардың ешқандай жануарлар үлгісі адам синдромын толығымен қайта шығармайтындығына әрдайым қатал. Міне, соңғы бірнеше жылда тәуелділіктің патогенезін зерттеуде маңызды прогреске қол жеткізілді.

Допамин әрекеті: сыйақыны болжау-қате гипотезасы

Воррал икемді аймағынан ядро ​​акументіне дейінгі допаминді болжау ми сыйақы схемасының негізгі компоненті болып табылады. Бұл схема мидың түрлі сыйақыларын бағалау үшін ортақ валюта ұсынады (21, 46). Воррал икемді аймағында / ядросы акументс схемасында допамин тамақтану және үйлену мүмкіндіктері сияқты табиғи ынталандыру үшін талап етіледі; Сонымен қатар, допамин сыйақы алу үшін есірткіге тәуелді болады (22, 39, 40, 47). Табиғи мақсаттар объектілері сияқты азық-түлік және есірткіге тәуелді препараттар арасындағы ең айқын айырмашылық биологиялық қажеттіліктерге қызмет етудің ішкі қабілетіне ие емес. Дегенмен, есірткіге тәуелді ретінде де, табиғи табыстары да ядро ​​акументіндегі және басқа да алдынғы құрылымдардағы допаминді шығарғандықтан, тәуелділік препараттары табиғи сыйақылардың әсерін лайықтап, осылайша мінез-құлықты қалыптастыра алады (9, 22, 23). Шынында да, тәуелділік препараттардың көптеген табиғи ынталандырулардан артық бәсекелік артықшылығы бар деп болжануда, олар допаминді босатудың көп деңгейін және ұзартылған ынталандыруды жасай алады.

Допаминді шығару арқылы қандай ақпарат кодталады? Допамин функциясының ерте көрінісі, ол гидоникалық сигнал (сигнал ләззаты) ретінде әрекет ететін болса, бірақ бұл көзқарас фармакологиялық қысымға, (48), генетикалық зерттеулер (49) онда жануарлар допаминнің сарқылуына қарамастан сахароза сияқты сыйақыларды («ұнатады») жалғастыра берді. Сонымен қатар, никотиннің әрекеті әрқашан құпия болып қала берді, өйткені никотин тәуелділікті күшейтеді және дофаминнің бөлінуіне себеп болады, бірақ эйфорияны аз шығарады.

Гипоналық сигнал ретінде әрекет етудің орнына, допамин марапатқа байланысты оқытуды қолданады, мақсаттың гидондық қасиеттерін қалайды және әрекет етеді, осылайша кейінгі марапатқа байланысты мінез-құлықты қалыптастырады (48). Эстрадалық маймылдардан, Шульц пен әріптестерден алынған жазбаларды қамтитын маңызды бірқатар эксперименттерде (8, 50-52) орта ми допаминдік нейрондардың пайдасына байланысты өртенген жағдайларды зерттеді. Бұл эксперименттер допаминді енгізу туралы маңызды ақпаратты ұсынды, бірақ ядро ​​акументіндегі, доральді стриатумда, амигдадада және префронтальді қабығында допаминнің əрекеттері туралы емес. Шульц және т.б. допаминдік нейроннан жасалған жазбалар, ал маймылдар тәтті шырын күтіп немесе жұмсады, бұл марапатталатын ынталандыру. Маймылдар визуалды немесе есту белгілерінен кейін белгілі бір уақыт өткеннен кейін шырынды күтеді. Нәтижесінде маймылдар допаминдік нейрондарды атудың өзгеретін үлгісі болды, өйткені сыйақылар пайда болған жағдайларды білді. Вахналық маймылдарда допаминдік нейрондар салыстырмалы түрде дәйекті базальды (тоникалық) ату өрнегін көрсетеді; Бұл базальды үлгінің үстінде орналасқан, қысқа мерзімді фасиялық шұғыл әрекет, оның уақыты марапатқа ие жануардың тәжірибесі арқылы айқындалады. Нақтырақ айтсақ, күтпеген сыйақы (шырын жеткізу) атыс қарқынды өсімін тудырады, бірақ маймыл белгілі бір сигналдардың (тон немесе жарық) бұл сыйақыны болжап отырғанын білетіндіктен, осы фазалық әрекеттің уақыты өзгереді. Допаминдік нейрондар шырынның жеткізілуіне жауап ретінде фазалық жарылыс болмайды, бірақ олар болжалды ынталандыруға жауап ретінде ертерек жасайды. Егер әдетте марапатқа байланысты ынталандыру ұсынылады, бірақ сыйақы сақталмаса, сыйақының күткен сәтте допаминдік нейрондардың тоникалық күйінде тоқтатылуы бар. Керісінше, сыйақы күтпеген уақытта немесе күтілгеннен асып кетсе, атыс кезінде фазалық жарылыс байқалады. Бұл фазалық жарылыстар мен үзілістер болжау-қателік сигналын кодтайды деп болжануда. Тоник белсенділігі күтуден ауытқымайды, бірақ фазалық жарылыстар марапатты жеткізудің жинақталған тарихына негізделген оңтайлы болжау қатесін (күтілгенден жақсы) білдіреді және сигнал теріс болжау қатесін (күтілгеннен нашар) (9, 53). Көптеген басқа бақылаулармен сәйкес болғанымен, осы күрделі эксперименттердің нәтижелері басқа зертханаларда толық қайталанбаған және дәрі-дәрмектерді марапаттау үшін де орындалмаған; осылайша оларды тәуелділікке тәуелді есірткіге қолдану эвристикалық болып қалады. Бұл жұмыста дәрі-дәрмектердің табиғи сыйақыларға қарағанда қосымша артықшылығы болатындығын ескеру маңызды. Тікелей фармакологиялық әрекеттерінің арқасында олардың допамин деңгейін тұтыну кезінде жоғарылату қабілеті уақыт өте келе бұзылмайды. Осылайша, ми бірнеше рет есірткінің «күткеннен де жақсы» екендігі туралы сигнал алады.

Берридж және Робинсон (48) сахарозаның жағымды (гедониялық) қасиеттері үшін допаминнің қажет еместігін көрсетті, бұл олардың зерттеулері кезінде допаминнен айырылған егеуқұйрықтарға «ұнады». Керісінше, олар допаминді тарататын ядро ​​акцияларға және ынталандыруға арналған белгілерге «ынталандыру белгілерін» тағайындауды делдалдық етеді деп ұсынды, өйткені бұл белгілер кейіннен «ұнатудан» ерекшеленетін мақсат объектісі үшін «қалау» күйін тудыруы мүмкін. Олардың ойынша, жануар допамин берілмеген жағдайда бір нәрсені «ұнатуы» мүмкін, бірақ жануар бұл ақпаратты оны алу үшін қажет мінез-құлықты ынталандыру үшін қолдана алмайды. Жалпы, допаминді шығару объектінің гедоникалық қасиеттерінің ішкі көрінісі емес деген қорытынды жасауға болады; Шульц және басқалардың тәжірибелері. оның орнына допамин болжамды-қателік сигналы ретінде қызмет етеді, бұл мінез-құлықты тиімді түрде марапаттайды.

Допамин функциясының бұл көрінісі күшейтуді оқытудың есептік модельдеріне сәйкес келеді (9, 53, 54). Арматуралық оқыту модельдері ағзаның мақсаты болашақ сыйақыны барынша көбейтетін етіп әрекет етуді үйрену деген гипотезаға негізделген. Мұндай модельдер бұрын сипатталған физиологиялық мәліметтерге қолданылған кезде, допаминдік нейрондардың кідірістері мен фазалық секіруі маймылдың («агент») жоспарланған немесе нақты әрекеттері «сынға алған» сыйақыны болжау қателіктерінің ішкі көрінісі ретінде тұжырымдалуы мүмкін. күшейту сигналдары (яғни жақсы, нашар немесе болжанған болып шығатын сыйақылар). Допаминді босату осылайша болжамды жақсарту үшін ынталандырушы-сыйақылы оқуды қалыптастыра алады, сонымен бірге ол ынталандырушы-әрекеттік оқуды қалыптастырады, яғни марапатқа байланысты ынталандыруға мінез-құлық реакциясы (8, 9). Есірткіге тәуелді препараттардың синаптической допамин деңгейінің сенімділігі, саны және сақталуы кезінде табиғи ынталандырудан асып кету ықтималдығын ескерсек, бұл гипотезалардың болжанған салдары дәрі-дәрмектерді болжайтын болжаудың мотивациялық маңыздылығын көмескілендіретін болады. Сонымен бірге көп нәрсе түсініксіз. Мысалы, Шульц пен әріптестер зерттеген маймылдарда допаминдік нейрондарды атқылау кезінде қысқа жарылыстар мен үзілістер болжамды-қателік сигнал ретінде қолданылады. Дегенмен, амфетамин сияқты препараттар бірнеше сағат бойы әрекет етуі мүмкін және осылайша тоник және фазик сияқты қалыпты допаминдік сигналды шығару үшін қалыпты допаминнің барлық қалыпты үлгілерін бұзады. Препаратпен байланысты допамин кинетикасының марапатқа байланысты мінез-құлқына әсері тек зерттеле бастайды (55).

Prefrontal Cortex үшін ролі

Қалыпты жағдайларда, ағзалар көптеген мақсаттарды бағалап, олардың арасында таңдауды қажет етеді. Нашақорлықтың маңызды аспектісі есірткіге байланысты мақсаттарды таңдаудың патологиялық таралуы болып табылады. Мақсатты ұсыну, құндылықтарды тағайындау және қорытынды бағалау негізінде іс-әрекеттерді таңдау префронтальді кортежке байланысты (56-59). Тамақтану немесе героинге арналған жеміс-жидек (немесе заманауи, сатып алу) мақсатты бағытталған мінез-құлықты сәтті аяқтау кедергілерге және алшақтықтарға қарамастан сақталуы керек күрделі және кеңейтілген әрекеттердің дәйектілігін талап етеді. Когнитивті бақылау, мақсатқа бағытталған мінез-құлықты табысты қорытындыға көшу үшін, префронтальды коротекадағы мақсатты ұсынуды белсенді түрде қамтамасыз етуге байланысты деп саналады (56, 59). Бұдан басқа, префронтальды қабықшаның ішіндегі ақпаратты жаңартып, жаңа мақсаттар таңдалуы және төзімділікке жол бермеуі фазиялық допаминнің шығарылуымен түсіндіріледі (8, 60).

Егер фазиялық допаминді босату префронтальді кортексте сигнал беруді қамтамасыз етсе, тәуелділікке қарсы препараттар префронтальді коротекадағы қалыпты допаминмен байланысты оқытуды бұзатын, сондай-ақ ядролардың акумбензасында және доральді стриатомада (9, 19). Сонымен қатар, тәуелді адамда қайталанатын, артық допаминергиялық бомбалауға бейресми бейімделулер (61) допаминді босатуды тікелей тудыратын препараттармен салыстырғанда, нашар допаминді ынталандыруды тудыратын табиғи сыйақыларға немесе марапатқа байланысты ережелерге жауаптарды азайтуы мүмкін; яғни табиғи ынталандыру тәуелді адамда болжанған префронтальды тежеу ​​механизмін аша алмауы мүмкін, сондықтан мақсат таңдауына әсер етпейді. Осындай сценарийдің нәтижесі есірткіге байланысты заттардың артық салмағы мен басқа нұсқалардан артық салмақ әкеліп, дəрігерді сипаттайтын есірткіні бақылауды жоғалтуға əкеліп соғатын дүниенің əлсіз көрінісі болар еді. Қызық атап өткен жөн, нейроэмирлеудің алғашқы зерттеулері тәуелді субъектілерде сингулярлық кортекс пен орбитальды префронтальды кортексте аномалды белсенділіктің үлгілері туралы хабарлады (62-64).

Тоникалық және фазалық допаминдік сигналдардың әсерлерін түсіну үшін нейробиологиялық зерттеу қажет болса да, тәуелділік препараттары оларды бұзады және осы бұзылудың функционалдық салдарларын, ынталандыру-награда оқыту және ынталандырудағы допаминнің рөлін қазіргі түсіну әрекеттесуді оқыту нашақорлықты дамытуға бірнеше маңызды салдары бар. Дәрілік препараттардың қолжетімділігін алдын-ала болжайтын ерекшеліктер ядро ​​акументіндегі және префронтальді қабығындағы допаминдік әрекеттер арқылы және препараттарды іздеуге арналған мінез-құлық репертуарлары префронтальді қабыршақтағы және доральді стриатумдағы допамин әрекеттері арқылы күшейтілетін болады (9, 18, 19, 23, 65).

Дәрі-дәрмектермен байланысты белгілердің ерекшеліктері

Сыйақыны ынталандыру және ынталандыру әрекетін үйрену белгілі бір контексте болатын нақты белгілерді байланыстырады, мысалы, сыйақыны «қалау», сыйақы алу үшін іс-әрекет жасау және сыйақыны тұтыну. (Контекстің маңызды аспектісі - бұл белгінің марапаттарға жақын немесе аз жеткізілгендігі [66]; мысалы, зертханада есірткіге байланысты туындайтын белгілерді бастан кешіру, көшедегі ұқсастықты сезінуден гөрі іс-әрекет жасауға әртүрлі әсер етеді.) Маңыздылығын түсіну және бұл ақпаратты тиісті жауаппен байланыстыру белгілі бір ақпарат үлгісін сақтауды талап етеді миында. Бұл сақталған ақпарат марапатқа байланысты ынталандырудың ішкі көріністерін, оның бағалауын және әрекет тізбектерінің сериясын қамтамасыз етуі тиіс, осылайша, нәтиже тиімді және тиімді мінез-құлықтық жауапты тудыруы мүмкін (19). Сонымен қатар, қауіп-қатер туралы сигнал беретін тосқауылдық белгілерге де сәйкес келуі керек.

Егер допамин әсерінің болжамды-қателік гипотезасы дұрыс болса, миға болжаудың маңыздылығын жаңартуға фазиялық допамин қажет. Prefrontal cortex функциясының допаминдік гипотезасы дұрыс болса, мақсатты таңдауды жаңарту үшін фазиялық допамин қажет. Дегенмен, екі жағдайда даопамин организмнің мотивациялық жағдайы туралы жалпы ақпаратты береді; Допаминдік нейрондар сыйақымен байланысты тұжырымдар, жоспарлар немесе әрекеттер туралы егжей-тегжейлі ақпаратты көрсетпейді. Допамин жүйесіндегі архитектура - ортаңғы ағымда орналасатын жасуша органдарының салыстырмалы түрде аз саны алдын-ала алдын-ала өртеліп, алдын-ала алдын-ала алдын-ала жорамалдауға болатын, бірнеше нейрондық инервирленген бірнеше нысандарды қамтитын, дәл ақпарат сақтауға мүмкіндік бермейді (67). Керісінше, бұл «спрей тәрізді» архитектура сенсорлық ақпараттың немесе іс-қимыл тізбегінің дәл көрінісін қолдайтын көптеген ми тізбектеріндегі айқын тітіркендіргіштерге жауаптарды үйлестіру үшін өте қолайлы. Тітіркендіргіш туралы және оның алдын-ала болжайтыны туралы нақты ақпарат (мысалы, белгілі бір аллея, белгілі бір рәсім немесе белгілі бір иіс - бірақ жақын иіс емес - есірткінің жеткізілуін болжайды) тәжірибенің егжей-тегжейін жазатын сенсорлық және есте сақтау жүйелеріне тәуелді. жоғары сенімділікпен. Белгілер туралы нақты ақпарат, олардың маңыздылығын бағалау және қозғалтқыштың реакциясы нақты нүктеден нүктеге дейінгі нейротрансмиссияны қолдайтын және глутамат сияқты қоздырғыш нейротрансмиттерді қолданатын тізбектерге байланысты. Осылайша, бұл глутамат пен допаминдік нейрондардың арасындағы ассоциативті өзара әрекеттесу, мысалы, ядролық акумент, префронтальды кортекс, амигдала және доральді стриатум сияқты функционалды әртүрлі құрылымдарда (68, 69) бұл организмнің мотивациялық жағдайы мен қоршаған ортаға әсер етудің ынталандырушылығы туралы ақпаратты қамтитын нақты сенсорлық ақпаратты немесе белгілі бір әрекеттер тізбегін біріктіреді. Сыйақымен байланысты ынталандыру және әрекет туралы жауаптар туралы толық ақпарат жазудың функционалдық талаптары ассоциативті ұзақ мерзімді есте сақтаудың басқа нысандарының негізінде ұқсас болуы мүмкін, олардан тәуелділікте сыйақыға байланысты жады жүйелерінің патологиялық ұрлық екенін білдіреді (11, 19).

Робинсон мен Берридж (30, 70) балама көзқарасты ұсынды - тәуелділіктің ынталандырушы сенсибилизация гипотезасы. Осыған орай, күнделікті дәрі-дәрмекпен емдеу кейбір дәрі-дәрмектерге төзімділікті арттырады, алайда прогрессивті жақсарту немесе сезімталу (71). Мысалы, егеуқұйрықтарда күнделікті кокаин немесе амфетаминді инъекциялау қозғалтқыш белсенділігінің прогрессивті өсуін тудырады. Сезімталу тәуелділіктің тартымды үлгісі болып табылады, себебі сенсибилизацию ұзаққа созылған процесс болып табылады және сенсибилизаттың кейбір түрлері контекстке тәуелді түрде көрсетілуі мүмкін (72). Мәселен, мысалы, егеуқұйрықтар күнделікті амфетамин инъекциясын үй торларына емес, сыналған торға салса, қайтадан сол сынақ торына орналастырған кезде олар сенсибирленген қимыл-қозғалыс әрекеттерін көрсетеді. Ынталандырушы сенсибилизация теориясы қозғалғыштықты сезінуге болатын сияқты, есірткіні қайталап енгізу жүйке жүйесін сенсибилизациялайды, бұл есірткіге және есірткіге байланысты белгілерге ынталандырушы айқындылықты (гедоникалық құндылықтан немесе «ұнатудан») айырады. Бұл ынталандырғыш көрнекілік есірткімен байланысты белгілер арқылы белсендірілуі мүмкін есірткіге қатты «ұмтылуға» әкеледі. (30, 70). Бастапқыда, көтермелеу сезімталдығы көрінісі допаминнің сыйақы болжау-қателік сигнал ретінде жұмыс жасайтындығына сәйкес келеді (9). Сондай-ақ, есірткіге тәуелді заттардың ынталандырушы күші тәуелді адамдарда күшейе түсуі мүмкін емес. Оның үстіне, осы белгілердің есірткіге қол жеткізуді немесе есірткіні іздестіруді белсендірудің мүмкіншіліктері ассоциативті оқыту тетіктеріне байланысты екендігі туралы келіспеушілік жоқ. Келіспеушілік нүктесі - бұл жануарлардың үлгілерінен түсінікті болғандықтан, сезімталудың нейрондық механизмі адамның тәуелділігіне қажетті рөл атқарады. Жануарлар модельдерінде сезгіштік locomotor мінез-құлық вендральді тумалия аймағында басталады және одан кейін ядро ​​акументінде (73, 74), бәлкім, допаминдік жауаптарды жақсарту арқылы. Ворральдік тецикальды аймақтың ядросы акументіне немесе префронтальді кортексқа және осы проекциялардың көптеген нейрондармен өзара әрекеттесу қабілетін салыстырмалы біртектілігін ескере отырып, осындай кеңейтілген (сенсибилизацияланған) допаминнің жауаптылығын нақты препараттарға қалай қосуға болатынын түсіндіру қиын. ассоциативті жадтың тетіктерін шақырмай-ақ, байланысты Әлі күнге дейін шатастырылған эксперименттік әдебиетке қарамастан, функционалды AMPA глутаматының рецепторлары болмаған гендік-нокаут тышқандарын зерттеуден алынған соңғы деректер, кокаинмен қозғалатын қоздыру қозғалтқышты сезімталу (нокаутқа арналған тышқандарда сақталған) және ассоциативті оқыту арасындағы диссоциацияны тапты; яғни тышқандар бұрын кокаинмен байланыстырылған контекстте орналастырылған кезде, қозғалтқыштың қозғалуына байланысты жауап бермеді, сондай-ақ олар шартты орынды қалайтын (75). Ең аз дегенде бұл эксперименттер кодтаудың ассоциативті оқу тетіктерінің маңызды рөлін көрсетеді ерекше есірткі заттарын және осы белгілерді қосу үшін ерекше жауаптар (19, 23). Адамдарда сенсибилизацианы көрсетуге тура келсе де (оның сенімділігі жоқ), оның рөлі нақты контексте допаминді босатуды ұлғайту арқылы допаминге тәуелді оқыту тетіктерін жетілдірмейтіні анық емес. Ақыр аяғында, жоғары дәрежелі, күшті бағаланған есірткі заттарын ұсынуға және оларды есірткіге тәуелді мінез-құлық пен эмоционалдық жауаптармен байланыстыруға жауапты оқу тетіктері.

Ақырында, тәуелділікті түсіндіру оның табандылық теориясын талап етеді. Ұзақ мерзімді естеліктер ұзақ жылдар бойы немесе тіпті өмір бойы сақталатын тетіктер туралы көп сұрақтар қойылады (15, 16, 76). Осы тұрғыдан алғанда, есірткіге және есірткі заттарына қатысты сезімтал допаминдік реакциялар есірткіге байланысты ассоциативті естеліктердің күшеюіне әкелуі мүмкін, бірақ тәуелділіктің сақталуы синапстар мен тізбектердің қайта құрылымына, ұзақ мерзімді ассоциативті жады (15, 16).

Нашақорлық пен ұзақ мерзімді есте сақтаудың жасушалық және молекулалық механизмдері

Жоғарыда аталған пікірталасқа сәйкес, мінез-құлық пен жүйелік деңгейдегі тәуелділіктің кандидаты молекулалық және жасушалық механизмдері, сайып келгенде, 1) допаминнің қайталанған эпизодтары есірткіні қабылдау әрекетін мәжбүрлеп қолдануға қаншалықты біріктіретінін, 2) есірткіден бас тарту қаупі туралы түсіндіруі керек. еркін мемлекет бірнеше жылдар бойына сақталуы мүмкін және 3) есірткімен байланысты белгілер мінез-құлықты бақылауға қалай келеді. Синаптикалық пластиканы жасушаішілік сигнализация механизмдері тәуелділіктің тартымды механизмі болып табылады, өйткені олар допаминді босату сияқты есірткіден туындаған сигналдарды жүйке қызметінің ұзақ мерзімді өзгеруіне және ақыр соңында нейрондық тізбектерді қайта құруға айналдыра алады. Синаптикалық икемділік күрделі, бірақ оны эвристикалық тұрғыдан қолданыстағы байланыстардың беріктігін немесе «салмағын» өзгертетін және синапс түзілуіне немесе дендриттердің немесе аксондардың құрылымын жоюға немесе қайта құруға әкелуі мүмкін механизмдерге бөлуге болады. (15).

Сипатталғандай, есірткі заттарының ерекшелігі және олардың мінез-құлықтың белгілі бір жүйесімен өзара байланысы, кем дегенде, тәуелділіктегі кейбір механизмдер ассоциативті және синапстарға тән болу керек деп болжайды. Синапсикалық күшін өзгертуге арналған ең жақсы сипатталған кандидаттар тетіктері синтездік және ассоциативті болып табылады, бұл ұзақ мерзімді потенциалдау және ұзақ мерзімді депрессия. Бұл тетіктер тәжірбиеге тәуелді пластиканың әртүрлі нысандарында маңызды рөлдерді атқаруға, оның ішінде әр түрлі оқыту мен жад (77, 78). Синаптическая пластиканың мұндай механизмдері нейрондарда генді және ақуыздың өрнегін өзгерту арқылы нейрондық схеманың қайта құрылуына алып келуі мүмкін, олар ұзақ мерзімді потенциалдау немесе ұзақ мерзімді депрессия арқылы ұзаққа созылған немесе азайтылған сигналдарды алады. Ұзақ мерзімді потенциалдау және ұзақ мерзімді депрессия осыған байланысты нуклеарлық тізбектің функциясына тәуелділікпен туындауға мүмкіндік беретін дәрілік заттардың өзгеруіне арналған маңызды кандидат механизмдері болды (11). Енді екі механизм теорияны есірткі қабылдаудың салдарынан ядролардың акументінде және мезолимиктің допаминдік нейрондарының басқа да нысандарында кездесетінін дәлелдейді және өсіп келе жатқан дәлелдер олардың тәуелділікті дамытуда маңызды рөл атқаруы мүмкін екенін көрсетеді. Осы нәтижелерді егжей-тегжейлі талқылау осы шолудың көлемінен асып түседі (шолулар, сілтемелерді қараңыз) 11, 79-81). Ұзақ мерзімді потенциалдану және ұзақ мерзімді депрессияға ұшыраған молекулярлық механизмдер негізгі ақуыздардың фосфорлану күйін реттеу, синапс кезінде глютамат рецепторларының болуына өзгерістер жасау және геннің өрнегін реттеу (78, 82).

Қалай естеліктер сақталуы туралы сұрақ (15, 16, 76) нашақорлыққа өте қатысы бар және әлі де қанағаттанарлық жауап бермейді, бірақ табандылық синапстар мен тізбектерді физикалық қайта құруды қарастырады. Провокациялық ерте нәтиже көрсеткендей, амфетамин мен кокаин ядрода аклемент пен префронтальды кортекстегі дендриттерде морфологиялық өзгерістер жасай алады (83, 84).

Дендрит, аксон және синапстардың физикалық қайта құруы үшін маңызды кандидатты механизм механизмі геннің өрнегіндегі немесе ақуызды аударғанда есірткіге байланысты өзгерістер болып табылады. Уақыттың шегінен тыс уақытта, геннің реттелуінің екі түрі ұзақ уақыттық есте сақтауға, оның ішінде тәуелділікті негіздеген гипотезалық патологиялық жады процестеріне: 1) ұзартылған немесе геннің немесе ақуыздың және 2 ) синапстардың физикалық қайта құрылуына әкелетін (яғни синаптическом күшінің өзгеруіне, жаңа синапстардың пайда болуына немесе қолданыстағы синапстардың кесілуіне әкеліп соғатын морфологиялық өзгерістер) және, демек, схемалар. Допаминді ынталандыруға және кокаин сияқты есірткіге тәуелділікке жауап ретінде геннің өрнегіндегі өзгерістердің екі түрі де байқалды (85, 86).

Қазіргі кездегі ең ұзақ өмір сүретін молекулярлық өзгерістер ядроның акумбензиясында және доральді стриатумында тәуелділікке қарсы дәрі-дәрмектерге (және басқа да ынталандыруларға) жауап болып табылады, бұл транскрипция факторының ΔFosB (85). Уақытша спектрдің екінші жағында допаминнің белсенділігін тәуелді болуы мүмкін көптеген гендердің өтпелі (минутына сағаттық) экспрессиясы₁ рецепторлар және CREB транскрипция коэффициенті, циклдық AMP-жауап элементін байланыстыратын белоктар (86). CREB көптеген ақуыз киназымен белсендіріледі, оның ішінде циклдық AMP тәуелді протеин киназы және бірнеше Ca²⁺кальций / калмодулинге тәуелді протеин киназының IV түріне тәуелді протеин киназы бар (87, 88). Себебі CREB циклдық AMP және Ca-ге жауап бере алады²⁺ осылайша, сәйкестікті табу детекторы ретінде әрекет ете алады, оны белсендіру ұзақ мерзімді күшейтуге және ассоциативті жадқа қатысуға үміткер ретінде қарастырылады. Шын мәнінде, омыртқасыздар мен тышқандарда зерттеудің үлкен бөлігі ұзақ уақыт бойы CREB үшін маңызды рөл атқарады (шолулар, сілтемелерді қараңыз) 87 және 88).

Ұзақ мерзімді есте сақтаудың патологиялық әдісі ретінде тәуелділіктің теориясын ескере отырып, CREB үшін ұзақ мерзімді есте сақтаудың бірнеше түрінде барған сайын жақсы орнатылған рөлін ескере отырып, (87, 88), сондай-ақ кокаин мен амфетаминнің CREB-ны белсендіру мүмкіндігін ескерді (88-90)марапатқа байланысты естеліктерді шоғырландыруда CREB ықтимал рөліне үлкен қызығушылық тудырды (11, 19). Мұндай рөлді дәлелдеу әлі де жетіспейді. Дегенмен, допаминнің кокаин мен амфетаминді ынталандыратын салыстырмалы түрде күшті дәлелдері бар₁ Төзімділік пен тәуелділікке арналған рецептор-CREB жолы. Төзімділікке және тәуелділікте болуы мүмкін ең жақсы зерттелген CREB-реттелетін мақсатты ген - бұл продинорфин гені (91-93), эндогендік опиоидты динорфин пептидтерін кодтайтын, олар каппа опиоидті рецепторлар агонистері болып табылады. Кокаин немесе амфетамин Допаминді ынталандыруға әкеледі₁ рецепторлар ядро ​​accumbens және dorsal striatum нейрондық, бұл, өз кезегінде, CREB фосфорлану және продинорфин генінің өрнегін активтендіру (93). Нәтижесінде алынған динорфин пептидтері стриатальды нейрондардың қайталанатын кепілдік аксонына тасымалданады, олардан допаминнің орта дозалы допаминдік нейрондарының терминалдарынан допамин шығаруды тоқтатады, осылайша допамин жүйелерінің жауаптылығын төмендетеді (91, 94). D₁ осылайша динорфиннің рецепторлық күшеюі осылайша гомеостатикалық бейімделу ретінде қабылдана алады, осылайша допаминді шығарудың нашарлауына кері әсерін тигізетін ядро ​​accumbens және dorsal striatum ішіндегі мақсатты нейрондарды шамадан тыс допаминді ынталандыруға болады (91). Осы идеяға сәйкес, вирустық вектормен байланысқан ядро ​​акументіндегі CREB-тің асқын экспрессиясы продинорфин генінің экспрессиясын арттырады және кокаиннің әсерлі әсерін азайтады (95). Кокаинді марапаттау әсері осы үлгідегі каппа рецепторлық антагонистін енгізу арқылы қалпына келтірілуі мүмкін (95).

Дофамин жүйелерінің жауаптылығын төмендететін динорфинді индукция сияқты үйеостатикалық бейімделу тәуелділікте және шығарылуда маңызды рөл атқарады (26, 96). Нашақорлықтың патогенезіне тәуелділіктің шектеулі рөлін ескере отырып (6, 11, 19, 27, 40), басқа зерттеулер препараттардың сыйақысын жақсартуға ықпал ететін ықтимал молекулалық механизмдерге шоғырландырылды (шолу үшін, сілтемелерді қараңыз) 12, 13). Ең жақсы зерттелетін үміткер - ΔFosB транскрипция коэффициенті. Транскриптті трансген тінтуір моделінде ΔFosB-дың ұзақ уақытқа созылған асқан экспрессиясы кокаиннің әсерлі әсерін арттырды, ал CREB-тің артық экспрессиясы және ΔFosB-ның қысқа мерзімді көрінісі дәрілік препаратты азайтудың кері әсеріне ие болды (97). Сонымен қатар, тінтуірдің миында гендік өрнектің айтарлықтай өзгеше профилі ΔFosB ұзартылған экспрессиясы арқылы CREB немесе қысқа мерзімді ΔFosB (97). Бұл нәтижелердің нәтижесі, кем дегенде, CREB-нің төменгі ағысында көрсетілген кейбір гендер, мысалы, пропердинфорин гені (93), толеранттылық пен тәуелділікпен айналысады және ΔFosB-нің төменгі жағында көрсетілген гендер сыйақыларға жауап беруді жақсарту және марапатқа байланысты белгілерге үміткерлер болуы мүмкін. Сараптама қазіргі эксперименталды технологиялармен қиындатады, себебі CREB-ті жасанды түрде асып түсіруге арналған барлық механизмдер CREB фосфорлануының қалыпты уақытша курсынан (минуттарынан) асып түседі және қалыпты жағдайдағы депософлорилиядан айтарлықтай асып кетеді. Осылайша, маркетингтік ассоциативті естеліктерді шоғырландыруда CREB рөлі бар дәлелдер негізінде алынып тасталмауы керек. Нашақорлықтың жануарлар үлгілерін дамыту бойынша жаңа күш (98, 99) синаптическая пластика, синаптическая қайта құру және тиісті мінез-құлыққа препараттардың индуцируемой генін экспрессиялаумен байланысты күш-жігермен өте пайдалы болуы мүмкін.

Қорытындылар

дерексіз  |  Сыйақыларға ұмтылу үшін жүйке жүйелерін ұрлау  |  Дәрі-дәрмектермен байланысты белгілердің ерекшеліктері  |  Нашақорлық пен ұзақ мерзімді есте сақтаудың жасушалық және молекулалық механизмдері  |  Қорытындылар  |  Әдебиеттер тізімі

Дәрі-дәрмекті қолдануға арналған допаминдік гипотеза 20 жыл бұрынғы валютаны алды (38-40). Сол кезде допамин көбінесе гедитондық сигнал ретінде тұжырымдалған болатын және тәуелділіктен және алып тастаудан комплексті дәрілік препараттарды қабылдаудың негізгі драйвері ретінде қарастырылғандықтан, тәуелділікті негізінен гедитониялық терминдерде түсінді. Талдаудың әртүрлі деңгейлеріндегі жақындағы күш-жігер допаминдік әрекетті әлдеқайда күрделі және әлдеқайда күрделі бейнелеп берді және ол тәуелділікті қалай тудыруы мүмкін, бірақ жаңа ақпарат және жаңа теориялық конструкциялар жауап берген көптеген мәселелерді көтерді. Осы шолуда мен тәуелділік туралы білетін нәрселер марапатқа байланысты оқыту мен есте сақтау механизмдерінің патологиялық үрдістерін білдіретіні туралы жақсы пікірде. Дегенмен, әртүрлі схемалардағы тоник және фазалық допаминдік сигналдарды бұзатын әртүрлі препараттар, осы бұзылыстың функционалдық салдары және т.б. сияқты дәлірек айтқанда, кейбір үлкен көлемді заттарды қоса алғанда, көптеген басқалар бар екенін білу керек. жасушалық және молекулалық механизмдер, олар синдукстар мен схемаларды түзететін есірткіге тәуелді болады. Бұл қиындықтарға қарамастан, негізгі және клиникалық неврология ғылымның бірнеше жыл бұрынғыдан гөрі, тәуелділікті әлдеқайда дәл және сенімді түрде қалыптастырды.

19, 2004; 15, 2004; желтоқсан қабылданды 3, 2004. Бостондағы Гарвард медициналық мектебінің нейробиология бөлімінен; және Гарвард университетінің проректордың кеңсесі. Мекен-жайы мен Проректордың Массачусетс Холл, Гарвард Университеті, Кембридж, MA ХНУМХ, д-р Хайманға хат-хабарлар мен қайта басылымдарды сұрастыру; [электрондық пошта қорғалған] (электрондық пошта).

Әдебиеттер тізімі

дерексіз  |  Сыйақыларға ұмтылу үшін жүйке жүйелерін ұрлау  |  Дәрі-дәрмектермен байланысты белгілердің ерекшеліктері  |  Нашақорлық пен ұзақ мерзімді есте сақтаудың жасушалық және молекулалық механизмдері  |  Қорытындылар  |  Әдебиеттер тізімі