Операциялық оқыту кезінде кортикострийлік желілердегі нейропластиктің клиникалық маңыздылығы (2013)

Neurosci Biobehav авторының қолжазбасы; PMC 2014 Nov 1 нұсқасында қол жетімді.

Соңғы редакцияланған пішінде жарияланады:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Осы мақаланың баспагердің соңғы редакцияланған нұсқасын мына жерден алуға болады Neurosci Biobehav Rev

Бару:

дерексіз

Допамин мен глутамат нейронды пластикада, оқу мен есте сақтау мен тәуелділікте маңызды қызмет атқарады. Заманауи теориялар осы екі, кең таралған нейротрансмиттерлік жүйелер мотивациялық және ассоциативті ақпаратты өңдеуде интегративті рөл атқарады деп тұжырымдайды. Бұл жүйелерді, әсіресе допамин (DA) D1 және глутамат (Глю) N-метил-Д-аспартат рецепторлары (NMDAR) арқылы біріктірілген сигнализация, хроматин құрылымының өзгеруіне, ген экспрессиясының, синаптикалық пластиканың өзгеруіне әкелетін жасушаішілік сигнализация каскадтарын іске қосады. және, сайып келгенде, мінез-құлық. Тәуелді дәрі-дәрмектер сонымен қатар негізгі қосылысты өзгертетін құрылымдық өзгерістерге әкелетін молекулалық және геномдық деңгейлердегі ұзақ мерзімді нейродаптациялар тудырады. Шынында да, нашақорлықтың есірткі D1- және NMDA-мен үйлесетін нейрондық каскадтардың әдеттегі оқу нәтижелерімен бөлісетіндігінің дәлелі нашақорлықтың нейробиологиясы туралы қазіргі кездегі зерттеулердің маңызды пікірлерін ұсынады. Мұндай есірткіден туындаған нейродативтілік ақпараттың қалыпты өңделуіне және жүріс-тұрысына ықпал етуі мүмкін, нәтижесінде дұрыс емес шешім қабылдау, бақылауды жоғалту және тәуелділікті сипаттайтын компульсивтілік. Мұндай ерекшеліктер көптеген басқа нейропсихиатриялық ауруларға да тән. Мінез-құлық проблемалары оперативті оқумен және мінез-құлқымен байланысты қиындықтар ретінде қарастырылады, әрі қарай зерттеуді қажет ететін күрделі мәселелер мен оларды емдеудің ерекше мүмкіндіктері бар. Осы шолуда Энн Э. Келли мен әріптестердің интегративті жұмысы жоғары бағаланады, олар тек NMDAR, D1 рецепторлары (D1R) үшін ғана емес, сонымен қатар олармен байланысқан сигнал каскадтарында ғана емес, сонымен қатар басқа глюкалық рецепторлар мен ақуыз синтезінде оперативті оқуда маңызды рөл атқарады. кортико-стриатальды-лимбиялық желі. Соңғы жұмыс тәбетті оқытудың эпигенетикалық процестерге әсерін кеңейтті. Бұл процестерді жақсырақ түсіну терінің әсерінен жүйке пластикасына байланысты процестерді жүргізуге және функционалды мінез-құлық бейімделуіне ықпал етуге көмектеседі.

Оперативті оқыту - бұл мінез-құлыққа бейімделудің ең қарапайым түрлерінің бірі (Rescorla, 1994). Қоршаған ортамен өзара әрекеттесу арқылы жануар өз әрекеттерінің салдары туралы біле алады, сол арқылы қазіргі жағдайды жаңа мінез-құлық арқылы өзгеріп, қолайлы жағдай туғызады (Скиннер, 1953). Мінез-құлықтың нәтижесінде болатын өзгеріс күрт және ұзаққа созылады. Кейбір ғалымдар жедел оқыту «білімнің» негізі деп тұжырымдайды (Шнайтер, 1987), «шығармашылық» негізі болуы мүмкін (Pryor соавт., 1969) шешім қабылдаудың негізі болып табылады және есірткіге тәуелділіктің пайда болуына ықпал етеді. Ағзаның іс-әрекеті реакцияның нәтижесімен байланысты өзгереді, физиологиялық механизмдер іске қосылады, олар бұл өзгерістердің тұрақты болуын қамтамасыз етеді; Thorndike гипотеза бойынша олар «мөрмен бекітілген» (Thorndike, 1911). Тіпті Скиннер жауап беру нәтижелеріне байланысты шарттар бізді өзгертеді деп сендірді: «Ер адамдар әлемге қарай әрекет етеді, оны өзгертеді және солай болады. өзгерді өз кезегінде олардың әрекеттерінің салдары ». (Скиннер, 1957, б. 1).

Біздің психологиялық өміріміздегі операнттық мінез-құлық қатынастарының барлық жерде кездесетіндігін ескере отырып, оперативті оқытудың нейробиологиясы (яғни оперативті реакцияны алғашқы игеру) кеңістіктік оқыту сияқты басқа негізгі оқыту процестерімен (мысалы, Моррис) таңқаларлықтай назар аударды. Су лабиринті) немесе Павловтық қорқынышты кондиционерлеу. Дегенмен, оперативті қатынастар біздің өміріміздің кез-келген сәтінде және көптеген белгілі жүйке-психиатриялық жағдайларда жұмыс істейді деп ойлайды: нашақорлық, аутизм және басқа да ауыр проблемалар. Осы шолуда біз Энн Келлидің оперативті оқытудың нейробиологиясы туралы көбірек түсінуге ұмтылған кездегі ғылыми-зерттеу мансабының соңғы жиырма жылын бөліп алдық, ол таратылған желілерде пайда болатын операнттық оқытудың молекулалық, жасушалық және геномдық құрамдас бөліктері пайда болады деген үмітпен. емдеудің жақсы нұсқаларын хабарлау.

Мінез-құлықтың қымбаттығы және Операнттың мінез-құлқы

Нашақорлық - АҚШ-тағы және бүкіл әлемдегі зиянды, қайта қалпына келтіретін және денсаулыққа зиян келтіретін мәселелердің бірі. Есірткіні теріс пайдалану тек осы елде жыл сайын денсаулыққа байланысты проблемалар, жазатайым оқиғалар, жоғалған жұмыс және сақтандыру сыйлықақыларына шамамен 484 миллиард доллар шығын әкеледі (Саясат, 2001). Сонымен қатар, жыл сайын 540,000 адам есірткіге байланысты аурулардан қайтыс болады деген болжам бар. Бұл бағалауларға ата-аналар төлейтін ақшалай емес немесе жанама психоәлеуметтік шығындар кірмейді1, жұбайлар, інілер, достар және жалпы біздің қауымдастық. Бұл елдегі әрбір азаматтың қандай-да бір жолмен есірткіге тәуелділігі мен тәуелділігі болуы мүмкін (мысалы, қылмыстық мінез-құлық құрбаны, автомобиль апаты немесе отбасы мүшесінің әрекеті). Есірткіге тәуелділік таным мен мінез-құлықтағы түбегейлі өзгерістер тұрғысынан қаралады, нашақорлықтың компульсивті табиғатын шешімдер мен эмоциялармен кодтау желілеріндегі патологиялық өзгерістерге байланыстыруға көңіл бөлінеді (Everitt және басқалар, 2001). Осылайша, оперативті оқыту жүйелерін жақсы түсіну тәуелділіктің нейрондық себептері туралы түсінігімізді арттырады.

Ауруларды бақылау орталықтарының (CDC) мәліметтері бойынша, 1 балаларындағы 88 аутизмі бар екендігі анықталды (Басқару, 2012). Аутизм спектрінің бұзылыстары (АСД) барлық этникалық ортадан және әлеуметтік-экономикалық деңгейдегі адамдарға әсер етеді. ASDs әлсіретуі мүмкін және қоғамға үлкен шығындармен өмір бойғы күтімді қажет етеді (әр адамға $ 3,000,000) (Ганц, 2007). Жақында қолданбалы мінез-құлық талдауы (ABA) және динамикалық және икемді академиялық, әлеуметтік және коммуникативті мінез-құлықты көрсететін белгілі бір туынды құралдар (мысалы, Денвердің бастапқы моделі) ерте, қарқынды терапиямен керемет жетістікке қол жеткізуге болатындығын көрсетті (Sallows and Graupner, 2005, Доусон және т.б., 2010, Уоррен және т.б., 2011). Бұл модельдердің сәтті болғаны соншалық, АСД диагнозы қойылған көптеген балалар құрдастарынан кейін «ажыратылмайтын» деп аталады. Кейбіреулер, 40-50% аутизм диагнозымен балалардың толық емделуіне мүмкіндік береді (McEachin соавт., 1993). Сонымен қатар, аутизмді емдеудегі АВА терапиясының жетістіктері оның аутизм терапиясымен синонимі деген жалпы түсінікке алып келді (Дилленбургер және Кинан, 2009) практиктердің наразылығына, ұйымдастырушылық мінез-құлықты басқарудың (OBM), клиникалық мінез-құлықтың талдауы мен жануарларды оқытуға; жағдайларға қолданылатын мінез-құлықты талдауды қолданатын кәсіптер емес аутизммен байланысты. АВА қағидаттарының көпшілігі қазіргі заманғы оперант теориясына және мінез-құлықты экспериментальды талдауға негізделген: мүмкін болатын операцияларды бағалау, орынсыз мінез-құлықтың кейінгі функцияларын анықтау, жақсы мінез-құлықты нығайту, қалаусыз әрекеттерді жазалау және осы қатынастарды бағалау үлкен әлеуметтік-экономикалық контекст (мысалы, мінез-құлықтық экономика). ABA-дағы өздерінің семиналдық мақаласында, Берер, Қасқыр және Рисли (1968) оперант теориясы мен АБА-ның «тұжырымдамалық жүйелер» өлшемі арасындағы нақты байланысты баяндайды, дегенмен бұл қағазға толық шолу осы шолуда қарастырылмайды. Осылайша, ASDs этиологиясы негізінен нейро-генетикалық болып саналады, және ASD-ге қатысты терапия мен емдеудегі операнттық мінез-құлықтың маңызды рөлін ескере отырып, операнттық мінез-құлықтың нейробиологиясын тереңірек түсіну біздің ойымызды шешуге көмектеседі. ASDs.

«Ауыр проблемалық мінез-құлық» термині мектептегі қорлықтан бастап, өзін-өзі жарақаттауға дейінгі көптеген мәселелерді қамтиды. Ауыр проблемалық мінез-құлықты әдетте дамып келе жатқан балалар көрсете алады, бірақ даму және / немесе ақыл-ой кемістігі бар балаларда жиі кездеседі. Ауыр проблемалық мінез-құлық адамдарға олардың қарқындылығы мен болжау мүмкін еместігі сияқты елеулі әлеуметтік және білім беру кедергілерін тудырады. Емдеуге мектептен шеттетуді, арнайы ортаға орналастыруды, қылмыстық сот төрелігі жүйесін, қамауға алуды немесе түрмеге қамауды жатқызуға болады. Психологтар мен педагогтар бұл заңдылықтарды «дұрыс емес» немесе «орынсыз» деп қарастырудың орнына, қазіргі кезде көптеген проблемалық мінез-құлықтарды функционалды деп санайды. Басқаша айтқанда, оперантты мінез-құлық ретінде қарастырылған кезде, ауыр мінез-құлық проблемаларын алға тартатын күшейтетін жағдайларды анықтауға, бағалауға және өзгертуге болады. Осы проблемалардың қауіпті сипаты мен ықтимал нейрофизиологиялық мәселелердің туындауына байланысты, көптеген адамдар өмір сүру жағдайларына немесе емделмеген жағдайда өмірге немесе қол жетімсіз жағдайларға түседі. Бұл күрделі проблемалардың генетикалық-қоршаған ортаның өзара әрекеттесуінен пайда болу мүмкіндігі қазір ғана қарастырылуда. Операнттылық мінез-құлықтың нейробиологиясын жақсырақ білу емдеудің балама әдістерін жақсартуға мүмкіндік береді.

Мінез-құлықтың ұзаққа созылған өзгеруіндегі жүйке серпімділігінің механизмдері

Операнттық жағдайлардың әсерінен ұзақ уақытқа созылатын мінез-құлық модификациясы мидағы маңызды өзгерістердің нәтижесі болып табылады: синаптикалық байланыстардың күшеюі, нейрондық ансамбльдердің қайта конфигурациясы, жаңа белоктардың синтезделуі, ген экспрессиясының реттелуі және эпигенетикалық модификациялар. . Ұзақ мерзімді потенциация (LTP) пластикке байланысты жиі қолданылатын жүйелердің бірі болды және мәліметтер NMDAR активтенуін негізгі бастама ретінде маңызды әсер етеді. Яғни, синаптикалық ынталандырудың жоғары жиіліктегі үлгілері NMDAR-ны белсендіреді, нәтижесінде Ca ағыны пайда болады2+өз кезегінде бірнеше сигнал беру тетіктерін іске қосады, олардың кейбіреулері ERK-ке қосылады (Жасушадан тыс рецепторлардың сигналдары Kinase). ERK ұзақ мерзімді естеліктердің қалыптасуы мен тұрақтылығын үйлестіретін транскрипцияның әртүрлі факторларын реттейді деп ойлайды (Левенсон және т.б., 2004). NMDAR-Ca рөлін растайтын маңызды деректер бар2+Қорқыныш жағдайында және Morris Water лабиринтінде оқу кезінде ұзақ уақыт бойына мінез-құлықты өзгерту мен есте сақтау қабілеттілігін арттыратын ARK каскады (Atkins және басқалар, 1998, Blum және басқалар, 1999, Schafe соавт., 2000); жақында жасалған есеп бұл каскадты азық-түлік үшін қолайлы кондицияға, сонымен бірге омыртқасыздарда (Ribeiro және т.б., 2005). NMDAR-мен қоздырылған жүйке пластикасы, ERK жолымен транскрипциялық ережелер арқылы, операциялық кондиционердің нейрондық көрінісін және мінез-құлықтың ұзақ уақыттық өзгеруін зерттеудің талғампаз моделін ұсынады.

Осы модельді тікелей кеңейту кезінде Келли және әріптестер (Kelley және басқалар, 1997) алғаш рет NMDAR активтенуінің ядро ​​аккумуляторларындағы оперативті оқудағы рөлін зерттеді, сенсорлық, марапатты және моторлық ақпараттарды кешенді интеграциялауда үлкен рөл атқарады деген болжам жасалды. Стандартты операциялық кондиционерлеу камераларына және журнал жаттығуларына бейімделгеннен кейін NMDAR антагонистінің инъекциясы (+/-) - 2-амин-5-фосфонопентаноид қышқылы (AP-5) тікелей азық-түлік шектеулі ядросының аккумулятор ядросына (NAc) енгізілді. егеуқұйрықтарды алғашқы төрт, 15 минуттық, операциялық кондицияға дейінгі сеанстарға дейін. Енді камераға тұтқаны салып, пресстер сахароза түйіршіктерімен нығайтылды2. Алғашқы 4 жаттығуларында AP-5-пен өңделген егеуқұйрықтар автомобильмен өңделген егеуқұйрықтарға қарағанда өте аз рычаг пресстер жасады. Барлық 5 сеанстарына барлық егеуқұйрықтар өңделмеген және екі топ та рычагты басудың асимптотикалық деңгейіне тез жетті. Маңыздысы, 5-ге дейін AP-10-ді NAc-ке микроинекциялауth сеанс ешқандай әсер еткен жоқ. Жеке тәжірибелер бірдей емделген егеуқұйрықтарда (мысалы, хирургия, айыру және т.б.) өздігінен, шартсыз тамақтану мен моторлы мінез-құлыққа AP-5 әсерін тигізбеді. Сондықтан, тұзды инфузиялармен салыстырғанда, ҰАК-тегі АП-5 инфузиясы / NMDAR блокадасы алғашқы оперантты оқуды нашарлатты, бірақ кейінгі жұмысына әсер етпеді, немесе NMDAR блокадасы сахароза немесе стихиялық қозғалыс мотивациясына әсер етпеді. Осылайша, бұл деректер NMDAR активтендіруі оның нейрондық пластикадағы рөлі арқылы үйрену үшін өте маңызды деген ортақ пікірге сәйкес келеді.

Энн Келли зертханасында жүргізілген бұл зерттеулер NMDA рецепторларының кортико-лимбикалық-стриатальды тораптың негізгі түйінінде оперативті оқытудағы рөлін көрсететін алғашқы зерттеулер болып табылады. Эрнандес және басқалар (Hernandez және т.б., 2005) бұл әсерді тікелей шағылыстырды, және, атап айтқанда, сессиядан кейінгі AP-5 инфузияларын оперативті оқытуда NMDAR-ды іске қосудың уақытқа байланысты контекстік рөлі оқуға әсер етпеді. Басқаша айтқанда, камераға және операнттық жағдайларға әсер ету кезінде NMDAR активтенуі сабақтан кейін басталуы үшін қажет болды, бірақ сессиядан кейін қажет емес. Бұл зерттеу сессиядан кейінгі есірткінің басқа мінез-құлыққа арналған препараттарға, мысалы, қорқыныш сезімін алдын-алуға әсер етуімен салыстырылады (Кастеллано және т.б., 1993). Келли және басқалар. (Kelley және басқалар, 1997) сонымен қатар АП-5-нің ядроға сіңірілетін қабыққа (NAS) енуі оперантты оқуға өте аз әсер еткенін көрсетті, бұл оперантты кондиционерлеу NMDAR-дің нейронды әрекетінен гөрі дискретті желідегі пластикалық өзгерістерге әкеледі деп болжайды. Бұл желіні неғұрлым нақты сипаттау нейробиологтарға мінез-құлықты жүргізу үшін маңызды болып табылатын дискретті ядроларды анықтауға және бір уақытта аталған мінез-құлықтың нақты рецепторлық медиациясын анықтауға көмектесу арқылы оқуды немесе пластикалық сипаттағы кемшіліктерді қамтитын сансыз нейропсихиатриялық жағдайларға пайда әкелуі мүмкін.

Осы нәтижелерді кеңейту үшін, Болдуин және басқалар. (2000) базальді амигдала (BLA) және медиальды маңдай қыртысының (mPFC) құрамындағы AP-5 инфузиясы оперантты оқытуды нашарлатқанын анықтады, бірақ AP-5 доральді (dSUB) немесе вентральды (DSUB) ішіне енгізгенде оперантты оқытуға әсер етпеді. vSUB) оқу жоспары. Бұдан басқа, бұл әсерлер қайтадан бастапқы кондициялау сатысымен шектелді, өйткені NMDAR блокадасы кейінгі эксплуатациялық жұмысқа, мотордың өздігінен жүруіне немесе өздігінен тамақтануға әсер етпеді. МакКи және т.б. (McKee және т.б., 2010) оперантты оқытуда NMDAR активтендіру рөлін доральді медиальды стрийатумға (DMS) және алдыңғы цингулярлы кортекске (ACC) дейін кеңейтті, бірақ оперантты оқытуда орбито-фронтальды кортекс (OFC) үшін ешқандай рөл таппады. Бақылау зерттеулерінде мотивациялық немесе мотор жетіспеушілігінің дәлелдері табылған жоқ. Анджейский және басқалар. (Andrzejewski және басқалар, 2004) сонымен бірге NMDARлардың амигдаланың (CeA) және 2 басқа ядродағы орталық ядродағы рөлін зерттеді. Оқытудың жетіспеушілігі CeA-ға және артқы бүйірлік штрийге (PLS) АП-5 инфузиясын енгізгеннен кейін байқалды, бірақ CES-тегі AP-5 инфузиясымен стихиялы қозғалтқышқа және тамақтану режиміне терең әсер етті. және PLS. Бұл нәтижелер NMDAR-дің таратылған желідегі белсенділігіне байланысты, олардың әрқайсысы белгілі бір сенсорлық, мотивациялық, моторлық және оқуды өңдеуге мүмкіндік береді. Әрине, болашақ зерттеулер «оперант» желісінің шектерін бағалау үшін қажет.

Бірге, бұл алғашқы зерттеулер NAC, BLA, mPFC, DMS және ACC кортико-лимбиялық стриатальды желідегі оперантты оқуды басқаратын, кейінгі жұмыс үшін қажет емес маңызды бағыт болып табылатындығын көрсетеді. Әрі қарайғы жұмыс осы желіні және әр аймақтың нақтырақ рөлдерін нақтылауға болатынына қарамастан, мұндай желі құрылғаннан кейін қатаң реттелуі мүмкін тәуелді немесе зиянды мінез-құлықты үйренудің негізінде жатыр.

Сыйақыны өңдеуге және иілгіштікке дофаминнің қатысуы

Арматураға негізделген өңдеу сонымен қатар мезокортиколимбиялық DA жүйелеріне, олардың қарыншалық тегментальды аймақтағы DA нейрондарынан және олардың ядро ​​аккумбенттеріне (NAc), амигдалаға, алдын-ала кортекске (PFC) және басқа да алдыңғы ми аймақтарына кіретіндігіне байланысты, бірақ нақты табиғаты сыйақыларды өңдеудегі DA рөлі әлі де дау тудырады. Ертедегі бір теория DA-мен ләззат алу ләззатына ие деп тұжырымдады, өйткені көптеген табиғи және дәрілік препараттар мезокортиколимбалық жүйелерді белсендіреді және олардың блокадасы көптеген арматуралардың мінез-құлық тиімділігін төмендетеді (Wise және Bozarth, 1985). Екінші болжамда мезокортиколимбиялық DA нейрондары сыйлық беруді үйренеді және болжайды, өйткені олар тәбетсіз шартталған ынталандыруларға, бірақ шартсыз ынталандыруларға емес (немесе олардың өздеріне) жағылады (Шульц, 1998, 2002). Үшінші, өте әсерлі гипотеза, мезокортиколимбиялық DA жүйелері ынталандыру мен сыйлықтың нейрондық көріністеріне байланысты ынталандыру қасиеттерін кодтайды деп сендіреді. Шынында да, DA тәтті сыйлықтардың гедоникалық әсерін делдал етпейді, бірақ сол сыйақыларға бағытталған мінез-құлық үшін қажет (Берридж және Робинсон, 1998). Төртіншіден, мезокортиколимбалық DA жүйелері күшті мінез-құлыққа әсер ететін функцияларды қосады деп санайды, себебі DA депрессиясы «оңай» кестеге (мысалы, FR-5) күшейтілген кезде операнттың жауап беруіне аз әсер етеді, өйткені бірақ одан да күшті кестеге әсерлі әсер етеді (Salamone және басқалар, 1994, Salamone және басқалар, 2001). Дегенмен, Д.А.-ның оперативті мінез-құлықтағы рөлі сөзсіз болса да, оның рөлінің нақты сипаты мен егжей-тегжейі қолданылатын дайындық пен экспериментатордың теориялық бағыты функциясы болып қалуы мүмкін.

Біз D1R әрекеті арқылы оперативті оқытудағы DA рөлін жоғарыда аталған көптеген құрылымдарда тексердік. Болдуин және басқалар. (Болдуин және басқалар, 2002b) PFC-де D1R блокадасы оперативті оқытуды нашарлатқанын, бірақ өнімділікке әсер етпейтінін көрсетті. BLA және CeA-дағы D1R блокадасы сонымен қатар оперантты оқытуды нашарлатты (Andrzejewski және басқалар, 2005), дозаға тәуелді түрде. Алайда, D1R-дің басқа құрылымдардағы рөлін басқа D1R-дің дәрі-дәрмек әсерінен бөлу қиын болды. Мысалы, Эрнандес және басқалар (Hernandez және т.б., 2005NAc-те D1R сеансының алдындағы блокададан кейін операнттық мінез-құлыққа терең әсерін көрсетті; алайда тамақтың науасына мұрынмен сұғу (көбінесе павловиялықтардың аппетитті шарты деп саналады) айтарлықтай төмендеді. Анджейский және басқалар (Andrzejewski және басқалар, 2006) DSUBNUMXR блокадасын vSUB-де анықтады, бірақ dSUB, оперантты оқытуды нашарлатпады, бірақ тағы да мотивациялық жетіспеушіліктер табылды. DA D1R активтенуі оперативті оқумен байланысты икемділікті басқару үшін өте маңызды болып көрінетінімен, нақты рөл біршама қиын болып қалады. Пайда болған айғақтар бізге оперативті оқытудағы NMDAR және D1R сыни интерактивті рөлін ұсынуға себеп болды.

NMDAR және DA D1R активтенуінің жасушааралық жақындастығы: сәйкестік детекторлары

Осы дәлелдемелерден бастап біз NMDAR-ларды DA D1R-мен бірге, атап айтқанда, кіретін сигналдарды кездейсоқ анықтау синаптикалық конфигурацияны қалыптастыруда маңызды рөл ойнайды және оперантты оқыту негізінде болатын нейрондық ансамбльдер маңызды рөл атқарады ().Джей және т.б., 2004). NDMARs және DA D1Rs динамикалық түрде өзара әрекеттеседі. Мысалы, стриатальды кесектердегі NMDA-ға тәуелді LTP D1 блоктайды, бірақ D2 антагонисттері емес (Weiss және басқалар, 2000). In vivo Икемділікке байланысты құбылыстардағы NMDA-D1 әрекеттесуінің дәлелі LTP бірнеше тізбектерде және құрылымдарда болатындығын көрсетеді. Мысалы, гиппокампальды-алдын-ала кортекс синапстарындағы LTP NMDA және D1 рецепторларының бірлескен белсенділігіне, сондай-ақ PKA-мен (жасушаішілік) каскадтарға байланысты.Джей және т.б., 2004). Стриатумда да, алдын-ала қыртыста да D1 активтенуі NMDA-рецепторлармен әрекеттесетін реакцияларды күшейтеді (Cepeda және басқалар, 1993, Seamans соавт., 2001, Ванг пен О'Доннелл, 2001 ж). Аккумуляцияланған нейрондардың гипокампальды қоздырғыштық белсенділігінің потенциациясы D1 және NMDA рецепторларының бірлескен әрекетін талап етеді, ал амигдало-аккумбендер жолында ұқсас синергизм байқалады (Флореско және т.б., 2001b, a). Молекулалық зерттеулер бұл нәтижелерді толықтырады, бұл CREB-нің D1-дегі фосфорлануының NMDA-рецепторларға тәуелділігін көрсетеді (ақуызды байланыстыратын CAMP жауап элементі) (Das және т.б., 1997, Карлезон және Конради, 2004), транскрипция факторы есірткі әсер ететін жасушалық жолдардағы ескі процестердің және негізгі ақуыздардың эволюциялық сақталған модуляторы деп есептелді (Silva және басқалар, 1998, Nestler, 2001). Кездейсоқ активация қарама-қайшылығы үшін күшті қолдау кортикостриатальды қозу мен допаминергиялық активацияны уақытша үйлестірген кезде синаптикалық беріктікті ұзақ мерзімді жақсартуды көрсетеді (Wickens және т.б., 1996). Басқа деректер NMDA және D1 активациясы арқылы глутамат және дофаминдік сигналдардың гиппокампус пен стриатумдағы ERK белсенділігін тудыруы үшін біріктірілетінін, осылайша есірткіні үйренуге және қолдануға байланысты желілерді қайта құруға мүмкіндік береді (Valjent және басқалар, 2005, Kафзан және т.б., 2006). Осылайша, оқуға қажетті талаптарды ескере отырып, допаминергиялық және глютаматериялық сигналдардың үйлесімді келуі және оның нейромолекулалық салдары синаптикалық өзгерулерге әкелетін транскрипциялық өзгерістерді бастайтын сәйкестік детекторы ретінде қызмет етеді деген болжам қызықтырады. Бұл каскадтар тәуелділік процесінде өзгертілетіндер екенін атап өткен жөн (Hyman және Malenka, 2001).

Бұл гипотезаны тікелей тексеруде Болдуин және басқалар. (Болдуин және басқалар, 2002b) AP-5 және R (+) дозаларын тапты - 7-хлоро-8-гидрокси-3-метил-1-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1H-3-бензазепин гидрохлориді (SCH-23390) (D1) оперативті оқуға айтарлықтай әсер етпеген PFC. Алайда, қарапайым емес егеуқұйрықтардың ПФК-на біріктіріліп, енгізілгенде, оперативті оқыту айтарлықтай нашарлады, бұл екі рецептордың арасындағы күшті синергияны білдіреді. Яғни, операнттық мінез-құлықпен байланысты икемділік аз мөлшерде NMDAR немесе D1R блокадасымен мүмкін, бірақ екеуі де емес. Біз дозаға тәуелді кейбір әсерлерді көргенімізге қарамастан, оперантты оқыту тұжырымдаманы үйрену сияқты «барлық немесе ештеңе» құбылыстары ма екен деп ойладық (Ослер және Траутман, 1961). Біздің тәжірибемізде біздің егеуқұйрықтар тек уақытты тек басу кезінде алдымен камерада зерттеу, мұрын шылау, иіссу, өсіру, тәрбиелеу және т.с.с. өткізетіні белгілі болды. Бірнеше сессиядан кейін басқару егеуқұйрықтары «алды» және стадон сияқты аз (мысалы, жауаптары бағдарламаланбаған) және одан да аз (мысалы, жауаптары бағдарламаланбаған) өсірді, өсірді, зерттеді, жылтыратты және т.с.с. және Симмелхаг өздерінің ырымшылдыққа қатысты тәжірибелік тәжірибесінде көрсетті (Staddon және Simmelhag, 1971). Сондықтан бастапқы оперативті оқыту біртіндеп және біртіндеп өзгеретіннен айырмашылығы, «еңкейту нүктесі» немесе шегі тәрізді процесті қамтуы мүмкін. Сурет 1 NAc-қа бағытталған екі егеуқұйрықтың кумулятивтік жауаптарын көрсетеді. Біреуі алғашқы бес сессияға дейін көлік құралына құйылса, екіншісі AP-5-пен тұндырылған. Функциялардағы ұқсастық таңқаларлық және біздің түсінігімізге сәйкес келетін сияқты: жауап берудің, біршама тез, жоғары және тұрақты жауап беру жылдамдығының біртіндеп және баяу өсуі байқалады. AP-5 өңделген егеуқұйрықтың осы өтуде кешіктірілгенін ескеріңіз, бұл «түсу нүктесі» NMDAR блокадасымен кешіктірілгенін білдіреді.

Сурет 1 

Жиынтық тұтқаны сеанстар бойымен басады. Бірінші 5, 5 минуттық сеанстардың алдында ядро ​​аккумуляциясының өзегіне (NAc) инфузия түскеннен кейін екі өкілетті егеуқұйрықтардың әрекеті, бір көлік құралымен және бір AP-15-пен өңделген. Инфузиялар кейін тоқтатты ...

Бұл мінез-құлық деректері мен басқа да бақылаулар осы «құлау нүктесі» гипотезасына қатысты сенімді дәлел келтіруі мүмкін, бірақ нейробиология сәйкес келсе, бұл үлкен пайда әкеледі, өйткені бұл оперативті оқыту үшін «сыни кезеңді» білдіреді және араласу мақсаттарын ұсынады. уақытқа байланысты сән. Қалай дегенде де, оперативті оқыту уақытқа, қоршаған ортаға және нейрофизиологиялық қатынастарға байланысты контекстік тұрғыдан жоғары болып көрінеді.

Оперантты оқытудың жасушаішілік сигналдық моделі

Жоғарыда айтылғандай, оқудың жасушааралық молекулалық құрамдас бөліктері (жалпы алғанда, міндетті түрде оқуға міндетті емес) үлкен қызығушылық тудырды. NMDAR активтендірудің рөлі туралы біздің жеке нәтижелеріміз LTP туралы осы нәтижелер туралы толық ақпарат алды. Алайда, LTP үшін жауап беретін жасушаішілік сигнал каскадтары қазір жақсы түсіндірілген. Олар бірдей оперативті оқыту кезінде синаптикалық жолдарды қайта құруға жауапты каскадтар ма? Болдуин және басқалар (Болдуина және басқалар, 2002a) 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-metilpiperazine dihydrochloride (H-7) қосылысы бар оперативті оқу сабақтарына дейін егеуқұйрықтардың NAc-тегі ақуыз киназының белсенділігі, LTP үшін қажет жасушаішілік сигналдың маңызды құрамдас бөліктері. Егеуқұйрықтардың жеке тобында CAMP-ға тәуелді ақуыз киназының (PKA) белсенділігі Rp-adenosine 3 ′, 5′-циклдік монофосфотиотатты триетлямин (Rp-cAMPS) оперативті оқу сабақтарына дейін бірден тежелді. Екі жағдайда да, ақуыз киназасының сигналын, сонымен қатар PKA белсенділігі оперативті оқыту үшін қажет деп болжауға негіз болды. Осылайша, операциялық оқумен байланысты нейрондық пластиканың бірнеше жасушаішілік компоненттері анықталды.

PKA, PKC және басқа ақуыздық киназалар әрекеттері бірнеше көрнекті модельдерге сәйкес жасуша ішілік біріктіріледі ERK (Valjent және басқалар, 2005, Kафзан және т.б., 2006). Фосфорланған ERK (pERK) нейрондардың ядросына транслокация жасайды, мұнда CREB белсенділігі модуляцияланған, ұзақ мерзімді нейронды пластиканың эволюциялық сақталған делдалы ретінде кеңінен таралған. Бір таңқаларлығы, біз оперативті оқуда ERK-дің рөлі аз. Біріншіден, оперативті оқу сабақтарына дейін NAc ішіне енгізілген U0126 (pERK ингибиторы) байқалған нәтиже бермеді (Сурет 2, панель А). Біз алдыңғы парадигмалар мен дайындықтарды бірдей қолдандық, алайда бұл препаратпен тәжірибеміз болмағандықтан, бұл теріс әсер белгісіз техникалық ақаулардың салдарынан болуы мүмкін. Екіншіден, біз батыстық стандартты блоктар мен коммерциялық қол жетімді антиденелерді қолдана отырып оперативті үйренуден кейін ERK фосфорлануын зерттедік. 6 егеуқұйрықтардың екі тобы іске қосылды: 1) стандартты оперантты оқыту (FR-1 / VR-2) және 2) басқаруды біріктірді (бірдей күшейткіштерді алды, бірақ оларды шығару үшін тұтқаны басудың қажеті жоқ). Мидар 5-тен бес минут ішінде жиналдыth сессиясы және Western blot өңдейді. Зерттелетін 12-тің кез-келген аймағында, соның ішінде NAc-те ERK, pERK немесе pERK / ERK қатынасында айырмашылықтар байқалған жоқ (Сурет 2, панель B). Біршама, бірақ статистикалық маңызды, vSUB және PFC-де pERK-да әсер болды, бұл басқару элементтеріне қатысты 20% -ға жуық өсуді құрады. Әсер статистикалық тұрғыдан маңызды болғанына қарамастан, біз жүргізген салыстырулардың санын ескере отырып, өте қарапайым және мүмкін 1 типтік қате болуы мүмкін. Үшіншіден, біз оперативті оқудан кейін мидың еркін өзгермелі бөлімдерінде стандартты иммуногистохимиялық әдістерді қолдана отырып, мидың барлық көлемін жартылай сандық түрде елестетуге тырыстық. Бұл егеуқұйрықтар Батыс дақтарының тәжірибелерімен бірдей өңделді, алайда ми жиналғаннан кейін мидың барлық бөліктері кесіліп, pERK-ны локализациялау үшін антиденелер қолданылды.

Сурет 2 

Оперативті оқытудағы ERK рөлі. A панелі оқу сессияларына дейін NAc ішіне енгізілген U0126 көлік құралдарымен басқарылатын элементтермен салыстырғанда ешқандай әсер етпейтінін көрсетеді. В панелі ERK-1 және ERK-2 фосфорлануының егеуқұйрықтарда оперантты үйренгенін көрсетпейді ...

Тағы бір рет, PFC мен vSUB-де айтарлықтай бояу болған кезде, NAc-те өте аз болды (Сурет 2, панель C). Бұл мәліметтер батыстықтардың нәтижелерімен тығыз сәйкес келеді және оперативті оқудағы ERK-дің шектеулі рөлін ұсынады, бұл көптеген басқа оқу формаларында осы киназ үшін шешуші рөлді көрсететін көптеген зерттеулерге қарағанда (Левенсон және т.б., 2004, Chwang соавт., 2006, Kафзан және т.б., 2006). Алайда, NMDAR / D1R кездейсоқ активтенуі ядроға ERK-тен тәуелсіз сигнал беру жолдарын тарта алады.

CREB-тің жүйке пластикасындағы рөлі

pERRE модуляциясы pCREB оқыту кезінде өте маңызды, өйткені CREB - бұл белгілі бір гендердің экспрессиясын жоғарылататын немесе тыныштандыратын транскрипция факторы. Бұл гендер рецепторлардың, мембраналардың және басқа да құрылымдардың жүйке пластикасы үшін маңызды блоктарын құрайтын белгілі бір белоктардың синтезінің реттеушісі болып саналады. Шынында да, біз NAc-те ақуыз синтезінің оперативті оқыту кезінде өте маңызды екенін дәлелдедік (Hernandez және т.б., 2002). Ақуыз синтезінің тежегішін, анизомицинді қолдана отырып, NAc-ке сеанстан кейінгі инфузия трансплантация факторларын және әсер ететін операцияны үйренуге кедергі келтіретінін көрсеттік. de novo ақуыз синтезі. Бір қызығы, сеанстан кейін 2 немесе 4 инфузиясы ешқандай нәтиже бермеді; өнімділік сынағы немесе тамақтану сынағы кезінде анизомицин де әсер етпеді. Тағы бір рет, біз бірнеше құрылымдарды, рецепторларды, сигнал беру механизмдерін және қазір ақуыз синтезін қамтитын, қатаң бақыланатын, уақытша және контексттік оқыту жүйесінің негізгі ерекшеліктерін ашқанымызға ұқсайды.

Оперантты оқытудың ақуыз синтезіне тәуелділікті анықтау, біздің зертханамыздағы маңызды мәселелердің бірі болды, дегенмен бұл ақуыз синтезінің ерекшелігіне қатысты үлкен сұрақ туғызды. Сондықтан оперативті оқыту барысында қандай гендер синтезделуі / реттелуі мүмкін екендігін анықтау үшін бірнеше тәжірибе жүргіздік. Стандартты қолдану орнында Батыстық зерттеулерде қолданылатын егеуқұйрықтармен будандастыру әдістері бізде ерте гендердің (IEG) болатындығын анықтады. Homer1a және egr1 (zif-268) бақылаушы егеуқұйрықтармен салыстырғанда 3-тен кейін бірден реттелдіrd дискретті кортико-лимбиялық-стриатальды түйіндердегі операциялық жаттығулар. Гендік өрнек кортекс пен стриатумда кеңейген, ал кейбір жағдайларда гиппокамп, бірақ таңқаларлық, бұл вентральды стриатумда емес (яғни, Н.А.). «Ерте білім беру тобынан» айырмашылығы, егеуқұйрықтардың екінші тобы 23 оперативті оқу сабақтарын бастан өткерді. Десе де Homer1a және egr1 Зерттелген ядролардың барлығында ядролардың ерте кездегі тобымен салыстырғанда экспрессияның төмендеуі, бұл гендердің операнттық жағдайларға ерте әсер ету кезінде, бірақ кейінірек емес экспозиция кезінде пластикаға байланысты қызметтерге қатысатынын болжайды. Генетральды стриатум (VLS) жалғыз ерекшелік болды, ол генетикалық тұрғыдан алғанда, тіпті ұзақ операция кезінде экспозиция кезінде де «желіде» қалады. Көптеген ғалымдар ұзақ уақыттық жаттығуды «әдеттің қалыптасуы» деп атағанына қарамастан, бұл жауаптар икемді және икемді болып табылады (күшейтудің «уақытша» әсерін немесе операнттың шартты жағдайлары жойылғанда немесе жойылғанда болатын азайтуды қарастырыңыз): VLS осы бақылау функциясын қосуы мүмкін.

Басқа глутамат рецепторлары да оперантты оқытумен байланысты икемділікке көмектеседі

Homer1a 1 метаботрофты глутамат рецепторлары тобын (mGluR1 және mGluR5) реттейді және жасайды деп саналады. mGluR5s NMDAR-дің белсенділігін олардың өткізгіштігін Ca-ға өзгерту арқылы күшейтеді2+ (Pisani және басқалар, 2001), NMDAR қоздырғышының бір механизмі mGluR5 белсенділігіне байланысты болуы мүмкін деген қызықты мүмкіндікті арттырады. Жақында біз мГлуРХНУМХ әрекетін оперативті оқытуда олардың белсенділігін 5 препаратымен ((3-Метил-2-тиазолил) пиридинмен (MTEP) бұғаттау арқылы тікелей сынап көрдік. Біздің алдын-ала нәтижелеріміз, DMS-де mGluR4 әрекетін оқшаулау оперативті оқуды нашарлатады, дегенмен бұл нәтиже бойынша тәжірибелер жалғасуда.

Біздің зертханада AMPA рецепторларын белсендіру және оперантты оқыту зерттелген. Эрнандес және басқалар. (2002) Оперативті оқыту кезінде NPAR-та AMPAR-ті іске қосудың уақыт шектеулі рөлін көрсетті. Алайда бұл әсер көптеген сессияларда сақталды және глутамат рецепторларының кейбір реттелуінен немесе ұзақ уақыт ішке енуінен болуы мүмкін. Бұл жанжал қосымша эмпирикалық қолдауды қажет етеді, бірақ біз AMPAR сеанстық блокадасының сессиядан кейінгі блокадаға қатысты ұзақ мерзімді нәтиже беретініне таңқаларлықпыз, бұл оперативті оқуда ешқандай өзгеріс тудырмады.

Оперантты оқыту кезіндегі эпигенетикалық өзгерістер

Транскрипция факторларын белсендірумен қатар, NMDAR және D1R белсенділігі геномдық ДНҚ-ны ұйымдастыратын және конденсациялайтын ақуызға, хроматинге гистон ацетилациясы сияқты модификацияны да тудырады. Бұл модификациялар геннің транскрипциясына / дыбыссыздығына қатысатын жалдау сигналдарын қамтамасыз етеді және транскрипциялық аппараттың көмегімен ДНҚ-ға қол жеткізуге әсер етеді. NMDAR активтенуі және байланысқан жасушаішілік сигнал беру каскадтары, оның ішінде гистон 3 (H3) ацетилизациясы, мінез-құлықтың ұзақ уақытқа созылуын, Павлов қорқынышын және Morris су лабиринтін оқытуды басқарады (Atkins және басқалар, 1998, Blum және басқалар, 1999, Schafe соавт., 2000). Жақында біз оперативті оқыту хроматинді өзгертетінін анықтай бастадық. Шынында да, гистон H3 ацетилденуінің өрнегі оперантты мінез-құлықты орындау кезінде белгілі бір құрылымдарда сахароза жемін басқарумен салыстырғанда жоғарылаған. Бұл тәжірибеде RI-30 »кестесін басқан егеуқұйрықтар сеанстан кейін 30 минуттан кейін құрбан болды. Мидар стандартты протоколдарды қолдана отырып, антицетил-гистон H3 (Лизин 14) жинап, өңдеп, инкубациялады.

Бір қызығы, басқарылатын басқару элементтеріне қатысты, біз жоғары деңгейлі гистон H3 ацетилизациясын DMS-де көрдік, бұл құрылым оперативті оқытудың негізгі қатысушысы ретінде қарастырылады. Бұл оперативті оқыту кезінде гистон модификациясын көрсету туралы алғашқы алғашқы мәліметтер. Алайда, H3 гистонының ацетилденуінің әлемдік деңгейінің жоғарылауы IEG-ден басқа гендердің промоутерлеріндегі модификациялардың нәтижесі болуы мүмкін, және осы экспериментте пайдаланылған егеуқұйрықтар үлкен жаттығуларға ие болды. Сонымен, оперантты оқыту кезінде ацетилизацияның локусы туралы қосымша ақпарат қажет. Осыған қарамастан, бұл мәліметтер көптеген басқа есептермен қатар, оперативті оқыту кезінде эпигенетикалық процестердің жүретіндігін көрсетеді. Гистон ацетилизациясы сияқты ұзаққа созылған модификациялар бізге операнттық мінез-құлықтың төзімді табиғатын, оның өзгеруге тұрақтылығын және кейбір бұзылуларды емдеуге қайта есептеу мүмкіндігін түсінуге көмектеседі.

Эпигенетикалық процестер дәрі-дәрмектерді қабылдау және үйрену кезінде де өзгереді. Кокаиннің өзін-өзі басқаруы кезінде D1R-ге тәуелді аспаптық парадигма, хроматин модификациясы стриатумның жекелеген аймақтарында, мысалы, көптеген пластикаға негізделген гендердің қоздырғыштарында жүзеге асырылады. Cbp, NR2B, Psd95, және GluR2. Cbp CREB-тің қоздырғыш әсерімен белсендірілуі үшін өте маңызды және ішілік гистон ацетилтранфераза (HAT) белсенділігі бар (Шайвиц және Гринберг, 1999). Кесілген нысанын білдіретін трансгенді тышқандар Cbp бірнеше оқу жетіспеушілігі бар (Wood және басқалар, 2005). NR2B, NMDAR кешенінің қосалқы бөлімі құрамында глутамат байланыстыратын алаң бар және LTP үшін маңызды, ал субунит NR2A емес (Фостер және басқалар, Foster және басқалар, 2010). The NR2B қосалқы бөлшекті CaMKII фосфорлайды, PP1 депфосфорлайды және NMDAR интернационализациясын жүргізеді (Roche және басқалар, 2001). Psd-95 ингибируют NR2B- NMDAR-ді ішкі ішке қосу (Roche және басқалар, 2001синтетикалық локализацияны және NMDAR тұрақтандыруын басқарады (Li және т.б., 2003). GluR2 AMPAR құрамына кіреді және жасушаішілік ақуыз киназасы мен ақуыз фосфатаза белсенділігімен модуляцияланған маңызды фосфорлану учаскесін қамтиды. Фосфорлануы GluR2 AMPARs-тің кальций мен басқа катиондарға өткізгіштігін жартылай басқарады. Бір қызығы, егеуқұйрықтың доральді стриатумындағы mGluR5 ынталандыруы GluR2 фосфорлану, NMDAR антагонизмімен бұғатталған әсер (Ahn және Choe, 2009).

Оперантты оқытудың жасуша ішіндегі конвергенция моделі

Динамикалық және қызықты жұмыстың аясында біз оперативті оқытуға қатысты нейрондық пластиканы тереңірек түсінуге ықпал ететін NMDAR-DA D1R конвергенциясының моделін жасадық. Сурет 4 глутамат кодталған сенсорлық / ақпаратты өңдейтін сигналдар NMDAR және AMPAR қосылып, Ca-ға әкелетін басым болжамды көрсетеді.2+ жасушаға түсу. D1R-дің DA активтенуі аденилді циклазаны (қара, жебемен белгіленген) және өз кезегінде CAMP-ді белсендіреді. Екі сигнал беру жолы бірнеше жерде өзара әрекеттеседі, мысалы, NMDAR активтенуі нәтижесінде пайда болған CaM, айнымалы токқа әсер етеді (дегенмен бұл сәл өзгертілген көрініс). PKA MEK-ті іске қосады, сонымен қатар Рас / Рафты (жолақты сызықпен белгіленеді) тежейді, бұл тек жолдардың конверсиясын ғана емес, сонымен қатар сигналдардың үстемдігі үшін бәсекелесе алатындығын білдіреді.

Сурет 4 

Оперант лекциясының жасушаішілік сигналдық моделі. Нейронды серпімділікке қатысатын функционалды және құрылымдық өзгерістер кортикальды-стриатальды-лимбиялық желілерде NMDAR және DA D1R үйлестірілген активациясын тудырады. Бұл сан басымдықты қорытындылайды ...

Ықтимал конвергенцияның бірнеше нүктелері көрсетілген, атап айтқанда CREB, MEK және ERK белсенділігі. Икемділікке байланысты критикалық эффектілер, мысалы, CREB-ге тәуелді IEG транскрипциясы көрсетілген Арка, Гомер1a, және egr1. Homer1a mGluR5 рецепторлары (сұр көрсеткімен көрсетілген), кейіннен Ca-ны күшейтеді2+ Gαq-ақуызды біріктірілген фосфолипаза C (PLC) белсенділігі арқылы ағу (бұл потенциация сары жебе және жарықтандыру болттарымен ұсынылған); mGluR5 белсенділігі DA D1R белсенділенуін күшейтеді. Арк жақында белсендірілген синапстарға тасымалданады, мүмкін «тегтеу» рөлін орындайды. Жақында пайда болған мәліметтер маңызды рөл атқарады Арк AMPAR қосалқы бөлшектеріндегі ERK және кальцийдің L типті кернеуін реттеу. DARPP-32, PKA белсенділігімен ядрода жинақталады, ақуыз фосфатаза 1 (PP1) белсенділігін ингибирлейді, ол ішкі депосфордану белсенділігі арқылы хроматинді модификациялауға тікелей қатысады (жарты шеңберлі оқпен фосфат тобын ұстап алады) ). Histone deactyase (HDAC) әрекеттері Histone 3 (H3) -тен ацетил топтарын «ұстап алатын» инверттелген бағыттағы сызықпен ұсынылған. Бұл гистонды модификациялар геннің транскрипциясын қосатын немесе басатын хроматинді босаңсытады немесе қысады (суретте көрсетілген нақты модификациялар транскрипция үшін IEG промоутерлерінен талап етілетін нақты өзгертулерді білдірмейді) (Сурет 4 негізделген (Терлеу, 2001, Келли мен Берридж, 2002, Хаберный және Карр, 2005, Ostlund және Balleine, 2005, Valjent және басқалар, 2005). Сондықтан, кортико-стриатальды-лимбиялық NMDAR және DA D1R-дан алынған ақпараттың нейромолекулярлық жақындастығы, ақыға негізделген оқытудың икемділігі үшін субстратты қамтамасыз етеді. Осы модельде ұсынылған мидың ядросы мен нейрондары тек назарға енді, бірақ негізгі стрриаталды, лимбиялық және кортикальды аймақтарды қамтуы мүмкін. Біздің күдіктерімізше, орташа спиральды нейрондар, әсіресе стриатумда, ерекше күйге ауысуды тудыратын кернеуге тәуелді иондық арналардың өте жоғары тығыздығына байланысты икемділікке байланысты функцияларға жақсы сәйкес келеді (Хоук және Даналық, 1995) кең таралған, глутаматты кодталған кортикальды, лимбиялық және таламикалық афференттердің конвергенциясымен, сондай-ақ ортаңғы мидың моноаминергиялық кірістерімен.

Келли және әріптестер (Kelley және басқалар, 1997) бастапқыда NAc үшін жүйке пластикасында және оперативті оқытуда шешуші рөл атқарды. Шынында да, біздің зертхана білікті түрде ұйымдастырылған мультидисциплинарлық әдісті қолдана отырып, әртүрлі мінез-құлық парадигмаларындағы ядролардың рөлін зерттеді (мысалы, мінез-құлықты эксперименттік талдау, мінез-құлық неврологиясы, молекулалық және жасушалық неврология және т.б.). Доктор Келли ядролардың құрылымы, физиологиясы, байланысы және қызметі туралы білгендердің бірі болды. Алайда, біздің бірнеше эксперименттеріміз доктор Келлидің алғашқы сөзіне қайшы келетін сияқты. Оперантты оқыту кезінде MEK / ERK-дің NAc-қа қатысудың сенімді болмауы және гендердің экспрессиясының болмауы NAc-дағы пластиканың оперативті оқыту үшін шешуші маңызы бар екендігіне екі батыл ерекшелік болып табылады. Біріншіден, MEK / ERK мидың кез-келген жерінде оперативті оқуға қатыспауы мүмкін. Біздің 12 басқа сайттарға жүргізген зерттеулеріміз оперативті оқыту мен басқару элементтері арасындағы айырмашылықты аз болды. МЭК / ЭРК жолы егеуқұйрықтар «алған кезде» көрінетін «маңызды кезеңде» немесе «ұшу нүктесінде» қатысуы мүмкін және біздің зерттеулерде бұл эффектіні анықтайтын уақытша шешім болмады, әсіресе ERK активациясы динамикалық және салыстырмалы түрде жылдам оқиға. Біздің U0126 дозалары ERK активациясын тежеу ​​үшін тым төмен болуы мүмкін. Дегенмен, бірдей ықтимал гипотеза жүйке пластикасына қатысатын гендердің CREB-транскрипциясы тікелей PKAc немесе CAM сияқты басқа сигнал беру жолдарымен белсендіріледі дегенді білдіреді (қараңыз) Сурет 4), MEK / ERK жолын айналып өту. Мүмкін, бізде икемділікке байланысты маңызды гендер немесе NAc нейрондарының мүмкін болатын эпигенетикалық модификациясының операнттық мінез-құлқын іске қосатын және анықтайтын саны анықталған жоқ. Біз бұл сұрақтарды Анн сияқты қатаңдық пен ынта-жігермен тартамыз деп үміттенеміз.

Клиникалық зардаптар

Осы шолудың негізгі гипотезасы - ұсынылған модель Сурет 4 көптеген клиникалық мәселелердің емі туралы ақпарат бере алады. Есірткіге тәуелділік есірткіге тәуелділіктің маңыздылығы болып табылады, өйткені есірткіге тәуелділік оперантты оқытумен бірдей көптеген молекулалық процестерге қатты әсер етеді. Соңғы жылдары нашақорлықты зерттеудегі таңқаларлық нәтижелер есірткіге тәуелділікті емдеудің тетіктерінің едәуір сәйкес келетінін және оқудың қалыпты сыйақысына байланысты болып табылады (Hyman және Malenka, 2001, Nestler, 2001, Ванг және т.б., 2009). Біз осы арнайы басылымдағы көптеген шолуларда есірткіге тәуелділік пен сыйақымен байланысты әдеттегі оқыту арасындағы байланысты талғампаздықпен атап өткеніне сенімдіміз. Бұл қарым-қатынас біздің тәуелділікті түсінуімізде шешуші рөл атқарғанын мойындағанымыз жөн, алайда біз Доктор Келлидің оперативті оқыту бойынша жұмысының пайда болатын деректермен және басқа клиникалық мәселелер бойынша тұжырымдармен маңызды жаңа байланыстарын келтіргіміз келеді. Бұл салдарлар екі жалпы тақырыпқа бөлінеді: 1) қаншалықты оперативті болатындығын жақсы түсіну арқылы қызмет етуі мүмкін оқудың бұзылуымен байланысты клиникалық проблемалар. оқыту созылмалы нейромолекулалық механизмдер арқылы және 2) жалғасатын клиникалық проблемалар, бұрыннан үйреніп алған, және, мүмкін, өте төзімді, оперантты мінез-құлық және оның нейромолекулалық құрамы. Бұл соңғы жағдай тәуелділік проблемасын көтереді деп ойлаймыз, өйткені бұл өте зиянды және ұзаққа созылатын жанама әсерлері бар тұрақты оперантты мінез-құлық ретінде қарастырылады.

Кіріспеде айтылғандай, аутизм спектрінің бұзылыстары қазіргі уақытта 1 баланың 88-іне әсер етеді деп саналады. Қарым-қатынастың жетіспеушілігі, әлеуметтік өзара әрекеттесу проблемалары және стереотиптік мінез-құлық үлгілері аутизмді сипаттайды, дегенмен қарым-қатынас дағдылары Аспергермен ауыратын балаларға тән болуы мүмкін. Оперантты принциптерге негізделген ерте интенсивті мінез-құлық терапиясы (EIBT) керемет нәтиже беретін кешенді емдеу режимінің негізін құрайды. Бұл өте дербестендірілген және контексттелген ерте терапия, әдетте, көптеген жылдар бойы аптасына кем дегенде 40 сағаттық жеке терапияны қамтиды. Деректер интервенция неғұрлым ерте басталса, соғұрлым сәттілік деңгейі жақсаратынын көрсетеді. Мұндай жағдайлардың көпшілігінде (кейбір болжамдар 40-50% құрайды), қарапайым сыныптарға толықтай кіру минималды немесе қосымша тіректерсіз мүмкін болады (Ловаас, 1987, Sallows and Graupner, 2005, LeBlanc және Fagiolini, 2011). Бұл нәтижелер EIBT жетістіктерінің қозғаушы компоненті ретінде интимдік жүйке пластикасын көрсетеді. Аутизмді емдеу қоғамдастығының зерттеушілері дамудың «сыни кезеңдері» туралы кеңінен ойлайды, бұл жүйке пластикасының жоғарылауымен сәйкес келеді (LeBlanc және Fagiolini, 2011). Осылайша, оперативті оқыту туралы біздің зерттеуіміз екі мүмкін болуы мүмкін: 1) аутистік «мидың» пластикалық потенциалы төмендеуі мүмкін, ал интенсивті тәжірибе мен терапия арқылы бұл қысқартуларды жеңіп, 2) мүмкін, оперативті оқыту туралы егжей-тегжейлі түсіну, үлкен жастағы балалар терапиядан пайда көре алатындай икемділік кезеңдерін тудырады.

Жасанды оқыту, EIBT және нейронды пластикалық үлестірімнің негізі ASD-дің болуы туралы алыпсатарлық пікірталас болғанымен, растайтын дәлелдерді біріктірудің бірнеше көздері бар. Бастапқыда ASDs мұрагерлік себептері - Fragile X синдромы (FXS), бір ген тринуклеотидінің FMR1 генімен қайталануы. FXS оқытудың бұзылуымен, әлеуметтік мінез-құлықтың жетіспеушілігімен, сондай-ақ кейбір физикалық (ең алдымен бет әлсіздіктерімен) байланысты. FMR1 гені қалыпты жүйке дамуы үшін қажет Fragile X ақыл-ой дамуының ақуызын (FMRP) кодтайды (Кроуфорд соавт., 2001, Антар және т.б., 2004). Сонымен қатар, FMRP 1 mGluR тобын белсенді түрде модуляциялайды, ал FMRP белсенділігінің жетіспеушілігі NMDAR LTP дисрегулациялайды (Антар және т.б., 2004). Біздің жақында MGluR5 ингибиторы MTEP-мен жұмыс «қалыпты» жағдайда осы рецепторды оперативті оқытуда маңызды рөл атқарады. MGluR5 белсенділігін модуляциялауға негізделген фармакотерапия FXS-мен ауыратын адамдарда қолданылуы үшін зерттелуде (Хагерман және т.б., 2012).

«Регрессивті аутизм» деп аталатын аутизмнің тағы бір түрі, себебі бұл формасы бар балалар әдетте біраз уақыт дамиды, содан кейін «қалыпты» қарым-қатынас пен әлеуметтік дағдыларын жоғалтады, жақында PKA белсенділігінің төмендеуімен және PKA каталитикалық бөлімшесімен байланысты болды. с-изоформ. Өлімнен кейінгі жағдайды регрессивті емес аутизммен салыстырған кезде, алдыңғы регрессиялық аутизм кортикалы PKA белсенділігі мен көрінісін көрсетті (Цзы және басқалар, 2011). Басқа кортикальды аймақтарда ешқандай айырмашылық байқалмады, регрессивті емес аутизм мен аутист емес бақылау арасындағы айырмашылық жоқ. Осылайша, регрессивті аутизм ақуыздардың фосфорлануымен және аномалды жасушаішілік сигналмен PKA-мен байланысқан болуы мүмкін. Біздің жұмысымыз PKA үшін оперативті оқуда шешуші рөлді көрсетті, бұл жақында өткен регрессивті аутизммен жақсы жұмыс жасады.

Рубенштейн-Тайби синдромы (RTS) - бұл CREB байланыстыратын ақуыз (CREBBP) генінің мутацияларынан туындаған аутосомды доминантты ауру. Қысқа бойлық, бас бармақ, бет әлпеті және оқудың орташа ауырлығыBartsch соавт., 2010). Мұндағы маңызды импорт - бұл оперативті оқыту, CREB функциясы және RTS арасындағы айқын байланыс. Мүмкін, РТС бар балалар EIBT немесе CREB генінің транскрипциясын модулдеуді қосатын, толықтыратын немесе қосатын кейбір фармакологиялық терапияны қолдана алады. CREB фосфорлануы IEG функциясын және жаңа ақуыздардың синтезін басқаратын сияқты және оперантты оқытумен байланысты жүйке пластикасын реттейтін сияқты.

Сонымен, біздің деректеріміз және жасушаішілік модель эпигенетикалық процестерді оперант мінез-құлқының тұрақты сипатына жауап береді. Біздің операнттың мінез-құлқын «әдеттің қалыптасуы» деп қарастыру, риясыз қалпына келтірудің бірнеше рет демонстрациясы және операнттың репертуарымен байланысты шектеусіз еске түсіру кезеңі бұл идеяға үлкен ықпал етеді. Шынында да, көптеген күрделі проблемалық мінез-құлық емделуге едәуір қайшы келетіндігін дәлелдеді, осылайша әлеуметтік мүмкіндіктердің шектеулі болуына, химиялық тұрғыдан шектелуге, ауруханаға жатқызуға және ауруханаға жатқызуға әкелді. Алайда, ауыр мінез-құлыққа қатысты бақылау қатынастарын анықтау үшін диагностикалық құралдардың кең тобы, көбінесе «проблемалық мінез-құлықтың функционалдық талдауы» немесе «мінез-құлықтың функционалды талдауы» деп аталады. Әдетте, бұл мінез-құлық сыныптары оперант ретінде қарастырылады, назар аудару, қалаған заттарға / іс-әрекеттерге қол жеткізу немесе жағымсыз жағдайлардан қашу / аулақ болу (Лерман және Ивата, 1993). Қолда бар осы ақпаратпен терапияны күшейтудің балама көздерін немесе сол қажетті жағдайларды туғызатын балама тиісті операцияларды қамтамасыз етуге болатындай етіп бағыттауға болады, мүмкін бастапқы оперант орынсыз мінез-құлықты үйренгеннен кейін де. Оперантты оқытуды тереңірек түсіну, гистон ацетилациясы сияқты фармакотерапиялық мақсаттарды қамтамасыз ете алады ма, бұл экспантанның құрып кетуін күшейтеді және / немесе жаңа оперантты оқытуға ықпал етеді?

Бұл ұғымдардың көбісі алыпсатарлық болғанымен, доктор Анн Келлидің және оперативті оқыту саласындағы әріптестерінің жұмысы, ең болмағанда, нашақорлықтың табиғаты мен барысы туралы хабардар етеді. Біз сондай-ақ ASDs, FXS және RTS-ке қатысты оқу жетіспеушілігін, сондай-ақ белгілі бір күрделі проблемалық операнттық репертуарлардың күшімен байланысты қиыншылықтарды түсінуге көмектесу үшін өз теорияларымыз бен тұжырымдарымызды кеңейткіміз келеді.

مور 

Сурет 3 

Оперантты жұмыс кезінде ацетилденген гистон H3 тығыздығы басқару элементтеріне қатысты DMS-де жоғарылайды, бірақ NAc, PFC немесе ACC емес. Оң жақта көрсетілген DMS боялған секцияларының бейнелі-бейнографиялық суреттері.

Highlights

Оперантты оқыту - бұл мінез-құлықтың іргелі процесі

Оперантты оқыту NMDAR және D1R рецепторларын үйлестіруді қажет етеді

Операналды оқыту кезінде жасушаішілік сигнал каскадтары қарқынды әсер етеді

Нашақорлық, аутизм және ауыр мінез-құлықтың ықтимал емдік мақсаттары

Сілтемелер

1Есірткіге қатысты проблемалары бар балалардың ата-аналарының денсаулығы мен әл-ауқатына «ұйқысыз түндердің» немесе стресстің жоғарылауының нақты, бірақ қиын бағасын қарастырыңыз.

2Бұл бірінші процедура екі рычагты қолданды, олардың біреуінде бағдарламаланған VR-2 кестесі егеуқұйрықтар арасында теңгерілді. Екінші, «дұрыс емес» тетік бастапқыда ықтимал орын ауыстыруды немесе дискриминацияланбаған мінез-құлықты өлшеуге арналған. Біз оны түсіндіруден гөрі артық және күрделі деп таптық. Осылайша, кейінгі зерттеулерде біз осы екінші тетікті алып тастадық. Сонымен қатар, бастапқы сеанстарды 1-ке емес, 2 кезінде VR-5-ке баяу көшіп, біз арматураның бастапқы кестесін FR-4-ке өзгерттік. Бұл кішігірім процедуралық өзгерістер бірнеше көшірмелер берілген біздің нәтижелерге әсер етпейді.

Баспадан бас тарту: Бұл басылымға қабылданбаған қолжазбаның PDF файлы. Біздің тапсырыс берушілерге қызмет ретінде біз бұл қолжазбаның алғашқы нұсқасын ұсынамыз. Қолжазба түпнұсқа көшірмесіне көшіруден бұрын, көшіруден, басып шығарудан және дәлелдемелерді қайта қараудан өтеді. Өндіріс процесінде мазмұнға әсер етуі мүмкін қателер табылуы мүмкін екенін және журналға қатысты барлық құқықтық ескертулердің бар екенін ескеріңіз.

Әдебиеттер тізімі

  1. Ahn SM, Choe ES. I-топтағы метаботропты глутамат рецепторларын қоздырғыштың горизонтальды стриатумында ынталандырудан кейінгі 2 сериніндегі GluR880 AMPA рецепторларының фосфорлануындағы өзгерістер. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Анджейский М.Е., Садегхиан К, Келли А. Орталық амигдалар және доральді стриатальды NMDA-рецепторларды аспаптық оқуға және өздігінен жүруге тарту. Мінез-құлық неврологиясы. 2004; 118 [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  3. Анджейский, М.Е., Спенсер ТК, Келли А.Е. Аспаптық оқыту, бірақ өнімділік емес, амигдаладағы допамин D1-рецепторлардың белсенділенуін қажет етеді. Неврология. 2005; 135: 335 –345. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  4. Анджейский, М.Е., Спенсер ТК, Келли А.Е. Вентральды және дорсальды субикулярлық допамин D-sub-1 рецепторларын инструментальды оқуға, стихиялық қозғалысқа және мотивацияға тарту. Мінез-құлық неврологиясы. 2006; 120: 542 –553. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  5. Антар Л.Н., Афроз Р, Диктенберг Дж.Б, Кэрролл Р.С., Басселл Дж.Д. Метаботропты глутамат рецепторларының активациясы дендрит пен синапстарда нәзік × ақыл-ойдың тежелу ақуызын және FMR1 mRNA локализациясын реттейді. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2004; 24: 2648 –2655. [PubMed]
  6. Аткинс CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. MAPK каскады сүтқоректілердің ассоциативті оқуы үшін қажет. Табиғат неврологиясы. 1998; 1: 602 –609. [PubMed]
  7. Болдуин А.Е., Садегхиан К, Холахан М.Р., Келли А.Е. Аппеттивті инструменталды оқыту ядро ​​аккумуляцияларында CAMP-ға тәуелді ақуыз киназасын ингибирлеу арқылы бұзылады. Оқу мен есте сақтаудың нейробиологиясы. 2002a; 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Болдуин А.Е., Садегхиан К, Келли А.Е. Аппетиталды аспаптық оқыту NMDA мен допамин D1 рецепторларының медиальды алдын-ала қыртыста белсенді қосылуын талап етеді. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2002b; 22: 1063 –1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Рубинштейн-Тайби синдромындағы мұрагерлік және ауыспалы өрнек. Медициналық генетика бойынша американдық журнал A. 2010; 152A: 2254-2261. [PubMed]
  10. Берридж К.К., Робинсон Т.Э. Дофаминнің сыйақылардағы рөлі қандай: гондондық әсер, марапатқа ие болу немесе ынталандырушы шапшаңдық? Brain Res Brain Res Rev 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Дорсальды гиппокамптың CA1 / CA2 қосалқы аймағындағы митогенмен белсендірілген ақуыз киназының каскады ұзақ уақыт кеңістіктік жад үшін қажет. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 1999; 19: 3535 –3544. [PubMed]
  12. Карлезон В.А., Джр, Конрад С. Психотроптық препараттарға ерте әсер етудің нейробиологиялық салдарын түсіну: мінез-құлықты молекулалармен байланыстыру. Нейрофармакология. 2004; 47 (1): 47 –60. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Бета-эндорфин мен GABAergic препараттарының жад сақтауды реттеудегі өзара әрекеттесуі. Мінез-құлық және нейрондық биология. 1993; 60: 123 –128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Бухвальд Н.А., Левин М.С. Неоприатумдағы дофаминнің нейромодуляциялық әрекеті қоздырғыш амин қышқылы рецепторларының қосалқы түрлеріне байланысты. Америка Құрама Штаттары Ұлттық ғылым академиясының еңбектері. 1993; 90: 9576 –9580. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  15. Чван В.Б, О'Риордан К.Дж., Левенсон Дж.М., Сватт ДжД. ERK / MAPK қорқыныштың контекстік кондиционалды күйінен кейін гиппокампальді гистон фосфорлануын реттейді. Mem оқыңыз. 2006; 13: 322-328. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  16. CfD басқару. Аутизм спектрінің бұзылуы. Ауруларды бақылау орталықтары; 2012.
  17. Кроуфорд DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 және нәзік Х синдромы: адам геномының эпидемиологиясына шолу. Медицинадағы генетика: Американдық медициналық генетика колледжінің ресми журналы. 2001; 3: 359 –371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. NMDA және D1 рецепторлары CREB-нің фосфорлануын және бастапқы культурадағы сриаталды нейрондарда с-фос индукциясын реттейді. Синапс. 1997; 25: 227 –233. [PubMed]
  19. Доусон Г., Роджерс С., Мунсон Дж, Смит М, Уинтер Дж, Гринсон Дж, Дональдсон А, Варли Дж. Аутизмі бар балалар үшін араласудың кездейсоқ, бақыланатын сынақтары: Ерте іске қосылатын Денвер моделі. Педиатрия. 2010; 125: e17 –23. [PubMed]
  20. Дилленбургер К, Кинан М. Зияткерлік және даму мүгедектігі журналы. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Тәуелділік мінезінің нейропсихологиялық негізі. Brain Res Brain Res Rev 2001; 36: 129-138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. D1 допамині және NMDA рецепторлары базальді амигдаламен қоздырылған ядро ​​аккумуляторлық нейрондарының атқылауының потенциациясын жүргізеді. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2001a; 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Допамин көмегімен нейрондар өсетін гиппокампальды және амигдалармен қозғалатын белсенділікті модуляциялау: кірісті таңдаудың жасушалық механизмдері. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2001b; 21: 2851 –2860. [PubMed]
  24. Фостер К.А., Маклафлин Н, Эдбауэр Д., Филлипс М, Болтон А, Константин-Патон М, Шенг М. ұзақ мерзімді потенциациядағы цитоплазмалық NR2A және NR2B ерекше рөлдері. J Neurosci. 30: 2676-2685. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  25. Фостер К.А., Маклафлин Н, Эдбауэр Д., Филлипс М, Болтон А, Константин-Патон М, Шенг М.Р ұзақ мерзімді потенциалдаудағы NR2A және NR2B цитоплазмалық құйрықтары. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2010; 30: 2676 –2685. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  26. Ganz ML. Аутизмнің өсіп келе жатқан әлеуметтік шығындарының өмір бойына бөлінуі. Педиатрия және жасөспірімдер медицинасы мұрағаты. 2007; 161: 343-349. [PubMed]
  27. Хаберный С.Л., Карр К.Д. Азық-түлікті шектеу егеуқұйрықтардағы D-1 допаминдік рецепторларын ынталандырғаннан кейін NMDA-рецепторлармен байланысқан кальций-калододулин киназасы II мен NMDA рецепторлары / жасушадан тыс сигналмен реттелетін киназ 2 / 1-циклдік амп реакциясы элементі-ядро бойындағы ақуыз фосфорлануын күшейтеді. Неврология. 2005; 132: 1035 –1043. [PubMed]
  28. Хагерман Р, Лаутерборн Дж, Ау Дж, Берри-Кравис Е Фрагиль Х синдромы және емдеудің мақсатты сынақтары. Жасушаларды саралаудағы нәтижелер мен проблемалар. 2012; 54: 297 –335. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  29. Эрнандес П.Ж., Анджежевский М.Е., Садеджиан К, Панкспеп Дж.Б, Келли А.Е. AMPA / кайнат, NMDA және допамин D1 рецепторларының функциясы ядро ​​бойына сіңеді: аспаптық жадты кодтау мен шоғырлауда контекст шектеулі рөл атқарады. Есте сақтаңыз. 2005; 12: 285 –295. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  30. Эрнандес П.Ж., Садеджиан К, Келли А.Е. Аспаптық оқытуды ертерек шоғырландыру ядро ​​аккумуляцияларында ақуыз синтезін қажет етеді. Табиғат неврологиясы. 2002; 5: 1327 –1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Базальды ганглия, церебральды және церебральды қабықшаларды байланыстыратын модульдік сәулет: олардың әрекетті жоспарлаудағы және басқарудағы рөлі. Цереб кортексі. 1995; 5: 95 –110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Маленка ТК. Тәуелділік және ми: мәжбүрлеудің нейробиологиясы және оның тұрақтылығы. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695 –703. [PubMed]
  33. Джей ТМ, Рочер С, Хотте М, Наудон Л, Гурден Н, Үйлену М. Гиппокампальды қыртыстық синапстарға дейінгі икемділік допаминнің және стресстің жоғалуымен бұзылған: психиатриялық аурулар үшін маңыздылығы. Нейроуыттылықты зерттеу. 2004; 6: 233 –244. [PubMed]
  34. Джи Л, Чаухан В., Флория М.Ж., Чаухан А. Регрессиялық аутизмнің фронтальды қыртысында ақуыз киназының А белсенділігі мен өрнегінің ми аймағына тән төмендеуі. PloS бір. 2011; 6: e23751. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  35. Кафзан Н, О'Риордан К.Дж., Манган К.П., Левенсон Дж.М., Розенблюм К. PloS one. 2006; 1: e138. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  36. Келли А.Е., Берридж KC. Табиғи сыйақылардың нейрологиясы: есірткіге тәуелділік. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2002; 22: 3306 –3311. [PubMed]
  37. Келли А.Е., Смит-Роа С.Л., Холахан М.Р. Жауап беруді күшейту әдісі N-метил-D-аспартат рецепторларының ядродағы аккумбенттер өзегіндегі белсенділігіне байланысты. Америка Құрама Штаттары Ұлттық ғылым академиясының еңбектері. 1997; 94: 12174 –12179. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Аутизм: «сыни кезең» бұзылысы? Нейронды икемділік. 2011; 2011: 921680. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  39. Лерман DC, Ивата БА. Өзіне-өзі зиян келтіретін мінез-құлықты сақтайтын айнымалыларды сипаттау және эксперименттік талдау. Қолданбалы мінез-құлықты талдау журналы. 1993; 26: 293 –319. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown Brown, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Гиппокампада жады қалыптастыру кезінде гистон ацетилденуін реттеу. Биологиялық химия журналы. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Ли Б, Оцу Ю, Мерфи ТХ, Раймонд Л.А. NMDA рецепторларының десенсибилизациясының дамудың төмендеуі синапсқа ауысумен және постсинаптикалық тығыздықпен - 95 өзара әрекеттесуімен байланысты. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2003; 23: 11244 –11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Мінез-құлықпен емдеу және жас аутист балалардағы қалыпты оқу және интеллектуалды жұмыс. Кеңес беру және клиникалық психология журналы. 1987; 55: 3 –9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Ерте қарқынды мінез-құлықтық ем алған аутизмі бар балалар үшін ұзақ мерзімді нәтиже. Психикалық дамуы тежелген американдық журнал: AJMR. 1993; 97: 359 –372. талқылау 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andjjewski ME. Оперантты оқыту NMDA-рецепторлардың алдыңғы цингулярлы кортекс пен дорсимедиальды стриатумда белсенділенуін талап етеді, бірақ орбитальды қыртыста емес. Мінез-құлық неврологиясы. 2010; 124: 500 –509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Нашақорлыққа негізделген ұзақ мерзімді пластиктің молекулалық негізі. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  46. Ослер С.Ф., Траутман Г.Е. Тұжырымдамаға қол жеткізу: II. Интеллекттің екі деңгейінде тұжырымдамаға қол жеткізуге ынталандыру күрделілігінің әсері. Эксперименттік психология журналы. 1961; 62: 9 –13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Медиальды маңдай қыртысының зақымдануы алуды бұзады, бірақ мақсатты бағытталған оқытуды білдірмейді. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2005; 25: 7763 –7770. [PubMed]
  48. Писани А, Губеллини П, Бонси П, Конкэт F, Пиккони В, Центонзе Д, Бернарди Г, Калабреси П. Метаботропты глутамат рецепторы 5 орташа спринальды нейрондарда N-метил-D-аспартат реакцияларының потенциалын жасайды. Неврология. 2001; 106: 579 –587. [PubMed]
  49. OoNDC саясаты. АҚШ-тағы есірткіні теріс пайдаланудың экономикалық шығындары. 2001: 1992-1998.
  50. Прайор К.В., Хааг Р, О'Рейли Дж. Шығармашылық порпоаз: жаңа мінез-құлыққа үйрету. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653-661. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Нәтиженің девальвациясы туралы бір сынақтан кейін инструменталды жауап беру депрессиясы туралы ескерту. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27-37. [PubMed]
  52. Рибейро МДж, Шофилд МГ, Кеменес I, О'Ши М, Кеменес Г, Бенджамин PR. MAPK-ны іске қосу тағамды сыйақымен кондиционерлегеннен кейін ұзақ мерзімді жадыны шоғырландыру үшін қажет. Mem оқыңыз. 2005; 12: 538-545. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. NMDA рецепторларының ішкі түзілуінің молекулалық детерминанттары. Табиғат неврологиясы. 2001; 4: 794 –802. [PubMed]
  54. Саламонон Дж.Д., немере ағалары М.С., МакКалло Л.Д., Карриеро Д.Л., Берковиц Р.Ж. Азық-түлікке арналған инструменталды тұтқаны басу кезінде допаминдік нуклеус көбейеді, бірақ тегін тамақ тұтынылмайды. Фармакология, биохимия және мінез-құлық. 1994; 49: 25 –31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens допаминнің тұндырылуы жануарларды жоғары белгіленген арақатынас талаптарына жоғары сезімтал етеді, бірақ алғашқы азық-түлікті күшейтуге әсер етпейді. Неврология. 2001; 105: 863 –870. [PubMed]
  56. Салайды GO, Graupner TD. Аутизмі бар балаларға арналған интенсивті мінез-құлық емдеу: төрт жылдық нәтижелер және болжамшылар. Психикалық дамуы тежелген американдық журнал: AJMR. 2005; 110: 417 –438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Амигдалада ERK / MAP киназасын активтендіру павловиялық қорқынышты жадта сақтау үшін қажет. Нейробиология журналы: Неврология қоғамының ресми журналы. 2000; 20: 8177 –8187. [PubMed]
  58. Шнайтертер Р. Білімді іс-әрекет ретінде: радикалды мінез-құлықтың эпистемологиясы. In: Modgil S, Modgil C, редакторлар. BF Скиннер: консенсус және қарама-қайшылық. Нью-Йорк: маршрут; 1987. 57 – 68 бет.
  59. Шульц В. Дофаминдік нейрондардың болжамды сыйақы сигналы. Нейрофизиология журналы. 1998; 80: 1 –27. [PubMed]
  60. Шульц В. Допаминмен марапаттау және марапаттау. Нейрон. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejovowski TJ. D1 / D5 допаминді рецепторлы модуляция қоздырғыш синаптикалық кірістерді V қабығына дейінгі кортекс нейрондарына жібереді. Америка Құрама Штаттары Ұлттық ғылым академиясының еңбектері. 2001; 98: 301 –306. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  62. Шайвиц А.Ж., Гринберг М.Е. CREB: әр түрлі жасушадан тыс сигналдардың әсерімен қоздырылған транскрипция факторы. Анну Рев Биохим. 1999; 68: 821 –861. [PubMed]
  63. Сильва А.Ж., Коган Дж.Х., Франкланд PW, Kida S. CREB және есте сақтау. Анну Рев Неврчи. 1998; 21: 127 –148. [PubMed]
  64. Скиннер Б.Ф. Ғылым және адамның мінез-құлқы. Нью-Йорк: MacMillan компаниясы; 1953.
  65. Скиннер Б.Ф. Ауызша мінез-құлық. Нью-Йорк: Эпплтон-Ғасыр-Crofts; 1957.
  66. Стадмон Джер, Симмелхаг В.Л. «Ырымшылдық» эксперименті: бейімделгіш мінез-құлық қағидаттарына оның әсерін қайта зерттеу. Психологиялық шолу. 1971; 78: 3 –43.
  67. Терең JD. Нейрондық MAP киназ каскады: синаптикалық икемділік пен жадыны сақтайтын биохимиялық сигналды интеграциялау жүйесі. J Neurochem. 2001; 76: 1 –10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Жануарлардың интеллектісі. Нью-Йорк: Макмиллан; 1911.
  69. Вальжент Е, Пасколи V, Свеннингсон П, Пол С, Энслен Н, Корвол Ж.С., Стипанович А, Кабоче Дж, Ломбросо П.Ж., Наирн А.С., Гринегард П, Хервэ Д, Джирауль Ж.А. Ақуыз фосфатаза каскадының реттелуі допамин мен глутамат сигналдарының стиратумдағы ERK-ті белсенді етуіне мүмкіндік береді. Америка Құрама Штаттары Ұлттық ғылым академиясының еңбектері. 2005; 102: 491 –496. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  70. Ванг Дж, О'Доннелл П.Д (1) допаминді рецепторлар V қабаты прфронтальды кортикальды пирамидалы нейрондарда nmda-қоздырғышының жоғарылауын күшейтеді. Cereb Cortex. 2001; 11: 452-462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Созылмалы кокаинмен қоздырылған H3 ацетилациясы және ядродағы аккумуляциялардағы CaMKIIalpha-ның транскрипциялық белсенділігі есірткіні күшейту үшін маңызды болып табылады. Нейропсихофармакология 2009 [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  72. Уоррен З, Макфетер М.Л., Сэт Н, Фосс-Фейг Дж., Глассер А, Вээнстра-Вандервеле Дж. Аутизм спектрінің бұзылыстарына ерте қарқынды араласуды жүйелі түрде қарау. Педиатрия. 2011; 127: e1303 –1311. [PubMed]
  73. Вайсс Ф, Малдонадо-Влаар СС, Парсонс Л.Х., Керр Т.М., Смит Д.Л., Бен-Шахар О. Ескі егістердегі есірткіге байланысты қоздырғыштар арқылы кокаин іздейтін мінез-құлықты бақылау: амигдалада сөніп қалған оперантқа жауап беретін және жасушадан тыс допамин деңгейінің қалпына келуіне әсер ету. және ядро ​​аккумуляциясы. Америка Құрама Штаттары Ұлттық ғылым академиясының еңбектері. 2000; 97: 4321 –4326. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Допамин, әдетте, in vitro-да кортекстің жоғары жиілікті ынталандыруынан кейін егеуқұйрықтың кортикостриаталды синапстарының депрессиясын қалпына келтіреді. Неврология. 1996; 70: 1 –5. [PubMed]
  75. Ақылды РА, Бозарт М.А. Дәрілік препараттар мен эйфорияның мида механизмдері. Психиатр мед. 1985; 3: 445 –460. [PubMed]
  76. Ағаш М.А., Каплан МП, Парк А, Бланчард Е.Ж., Оливейра А.М., Ломбарди Т.Л., Абель Т. Трансгендік тышқандар CREB-байланыстыратын ақуыздың (CBP) қиылған түрінде гиппокампальды синаптикалық икемділік пен жадты сақтауда тапшылықты көрсетеді. Есте сақтаңыз. 2005; 12: 111 –119. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]