J Addict Med. Автордың қолжазбасы; PMN 2015 Mar 16-да қол жетімді.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Бартли Г. Хоебель, PhD, Николай М. Авена, PhD, Мариам Е.Бокарсли, БА, және Педро Рада, MD
дерексіз
Табиғи тәуелділік пен нашақорлықтың арасындағы айырмашылық ғылыми және медициналық тұрғыдан алғанда көптеген көзқарастар тұрғысынан қызықты. «Табиғи тәуелділік» дегеніміз - бұл физиологиялық мінез-құлық жүйесін белсендіруге негізделген, мысалы, энергия теңгеріміне жету үшін метаболизмді, қоректенуді және тамақтануды басқарады. «Нашақорлық» көптеген жүйелерді олардың фармакологиясына негізделген белсенді етеді. Бұл шолуда келесі сұрақтар қарастырылады: (1) Тамақтану қашан табиғи тәуелділікті тудырады? Қант құмарлықтың белгілерін тудырады, егер жоспарлау шарттары көп тамақтануға себеп болса. (2) Неліктен тәуелділікке ұқсас мінез-құлық пайда болады? 10% сахарозаның ерітіндісіне қаныққан кезде акументтік ядролардағы дофамин бірнеше рет бөлініп шығады және ол ацетилхолиннің шығуын кешіктіріп, қанықтылықты кейінге қалдырады. Опиоидты қатысу налоксоннан немесе тамақтанудан туындаған тоқтату арқылы көрінеді. Ішкілік, тоқтату және абстиненциядан туындаған мотивация шамадан тыс тамақтануға әкелетін қатал циклдың негізі ретінде сипатталады. (3) Қандай тағамдар табиғи тәуелділікке әкелуі мүмкін? Әр түрлі қанттарды, сахаринді және жалған тамақтандыруды қанттың опиоидты-алып тастау сипаттамасы жоқ сияқты, майы жоғары диеталармен қанықтырумен салыстырады. (4) Табиғи тағамға тәуелділіктің семіздікке қатысы қандай? Төмен базальды допамин «допамин үшін тамақтануға» әкелетін жалпы фактор болуы мүмкін. (5) Нейрондық модельде аккумуляторлар допаминмен және ацетилхолинмен бақыланатын жақындау және болдырмау үшін бөлек GABA шығу жолдары ретінде бейнеленген. Бұл нәтижелер өз кезегінде тамақтануды бастайтын бүйірлік гипоталамус глутаматының босатылуын және оны тоқтататын GABA босатылуын бақылайды.
Табиғи және есірткіге тәуелділіктер
Тәуелділік анықтамасы пікірталасқа ашық. Ерте көзқараста нашақорлық ерік күші жетіспеушілігінен туындаған және нашақорлықты моральдық жағдайға айналдырады деп сипатталған.1 Кейіннен нашақорлық қазіргі заманғы нейропсихофармакологияда ерікті мінез-құлықты бақыланбайтын әдетке айналдыратын ми функциясындағы есірткі тудыратын созылмалы бейімделуден туындаған «ауру» ретінде сипатталды.2 Есірткіге тәуелділіктің ауру жағдайы ретінде бұл көзқарасы кінәні есірткіден адам ішінара ауыстырады; дегенмен, екі көзқараста ақырғы нәтиже мәжбүрлейтін мінез-құлық пен бақылауды жоғалту сипатталады. Соңғы кездері есірткіні төмендету бағытында жылжу болды және тәуелділік, оның ішінде тамақтану немесе жыныстық мінез-құлық сияқты әдеттер әдеттен тыс күшті, ләззат алуға деген құлшыныс болуы мүмкін.3-7 Психикалық бұзылыстардың диагностикалық және статистикалық нұсқаулығы тәуелділік мәселесін шешіп, диагноз қоюдың негізгі белгісі ретінде өмірді бұзатын, заттарды асыра пайдаланумен «тәуелділік» өлшемдеріне назар аударды.8 Бұзушылық мінез-құлық физикалық немесе психологиялық проблемаларды білмейтініне қарамастан жалғасуда, олар зорлық затынан туындаған немесе күшейетін болуы мүмкін.9 Енді пікірталастар келесі диагностикалық нұсқаулықты күтуде пайда болды.10 Біздің көзқарасымыз, жануарлардың зертханалық зерттеулерінің дәлелдеріне сүйене отырып, қантқа тәуелділік проблема тудыруы мүмкін және есірткіге тәуелділік сияқты нейрондық бейімделулер мен мінез-құлық өзгерістері болуы мүмкін.11,12 Бұл өзгерістер зертханада үлгілеуге болатын дұрыс емес тамақтану жағдайларында байқалады. Біздің зертханалық жануарлар моделімізге адамның жақын жағдайы тамақ ішудің бұзылуы немесе булими нерві болуы мүмкін. Тамақтанудың бұзылуы бар науқастарға тәуелділіктің дәлелдері ұсынылды.13,14 Миды зерттеу зерттеулерде семіздік популяциясындағы тәуелділіктің психологиялық қауіп-қатері медициналық қауіп-қатерлермен, оның ішінде жүрек-қантамыр функциясының бұзылуымен және 2 типті қант диабетімен ауыратын тәуелділікке байланысты өзгерістерге баса назар аударылды.15,16
«Нашақорлықты» түсіну үшін оны тудыратын нейрондық жүйелерді анықтау керек. Есірткіге тәуелді есірткі ішінара немесе мүмкін репродуктивті мінез-құлық үшін қалыптасқан жүйелер арқылы әрекет етеді. Бұл мінез-құлықтың белгілі бір түрлеріне тәуелділік генетикалық артықшылықтар арқылы дамыған болуы мүмкін, бұл бағдарламаланған тәуелділік процестері бар жануарларды таңдайды. Олай болса, 2 тәуелділіктің негізгі түрлері бар, олардың екеуі де мәжбүрлі және кейде қауіпті болуы мүмкін: (1), мысалы, тамақтану және жұптау үшін қауіпті мінез-құлыққа әкелетін және (ингредиенттен асып кететін 2) зиянды мінез-құлық. сенсорлық сигналдар және жасанды түрде марапаттау жүйелерін ынталандырады, мысалы, нашақорлық жағдайында.
Қорытындылай келе, табиғи тәуелділік қоршаған ортаны ынталандыру белгіленген, қалыпты рецепторлық жүйелер арқылы, мысалы, глюкорецепторлар арқылы әрекет ететін қант сияқты әрекет етуі мүмкін. Бұл жағдайда тартылған «жүйе» өмір сүру пайдасы ретінде энергияны реттеумен дамиды. Нашақорлық сенсорлық кірістерді айналып өтіп, өзінің нейрохимиялық функциясымен сипатталатын жүйеде әрекет ете алатын қосылыстардың нәтижесінде пайда болуы мүмкін. Осылайша, психостимуляторлар немесе опиаттар сияқты препараттар әртүрлі физиобехиологиялық функциялары бар бірнеше жүйені белсендіруі мүмкін. Егер есірткі тәуелді бола алады деп айту қисынсыз болар еді, егер табиғи ынталандыру, мысалы, энергияны басқару жүйесін белсендіру тәуелділік процесінің басталуы үшін жеткілікті болатындығы дәлелденсе.
СУГАР Табиғи тәуелділікті қашан жасайды? BINGES-те ЖЕҢІЛ ОТЫРЫП ҚОЛДАНУҒА БОЛАДЫ
10 жылдық қантқа тәуелділік туралы зерттеулерден кейін,11,17,18 тамақтану кестесін енгізу арқылы тамақтануға тәуелділіктің айқын белгілерін алу үшін біз әлі де сол негізгі әдісті қолданамыз, ол ораза ұстағаннан кейін қантты көп мөлшерде иіскейді. Біздің қантты арақ ішудің жануарлар үлгісінде «ішкіш» әдеттегідей үлкен тағам ретінде анықталады, және сол тағамды жейтін жануарларға қарағанда. Мерзімді, 12 сағаттық тамақтануды шектеу аштық пен тамақтануды күту үшін қолданылады. Содан кейін жануарларға кеміргіштермен бірге 25% глюкоза (немесе алкогольсіз сусынның қант концентрациясын модельдеу үшін 10% сахароза) ұсынылады. Күннің алғашқы тамағын бастау мүмкіндігі, әдетте қараңғы басталған кезде жеуге бастайтын уақыттан асатын 4 сағаттан кешіктірілді.19 3 апта ішінде бұл күнделікті тағамға шектеу және тамақтанудың кешіктірілуі егеуқұйрықтардың калориялы қабылдауының 32% -ын қанттан алады. Осы қант пен чаудың күнделікті 12-сағаттық кестесіндегі егеуқұйрықтар қол жетімділік апталарында тәуліктік қанттың мөлшерін жоғарылатады. 12 сағаттық қантқа қол жеткізе алатын егеуқұйрықтардың тек қол жетімділік кезінде үлкен тамақ ішіп қана қоймай, олар бүкіл тамақтану кезеңінде өздігінен болатындығын ескеру қызықты.11
Қант ерітіндісіне адвивитуммен кіретін егеуқұйрықтар бақылау тобына жатады. Олар белсенді емес, жеңіл фазада да қант ішеді. Бұл жануарлар егеуқұйрықтар сияқты қант ерітіндісін көп мөлшерде тұтынады; дегенмен, ол 24 сағат ішінде таралады. Біз қанттың жарнамалық лититумға қол жетімділігімен тамақтану мінез-құлқының белгілерін байқамаймыз.11 Нәтижесінде олар тәуелділік белгілерін көрсетпейді. Осылайша, бұл тамақтандырудың аралық кестесі, бұл иілуді және тәуелділіктің кейінгі белгілерін қоздыруда өте маңызды болып көрінеді. Ішінде Сурет 1нашақорлық нашақорлықтың алғашқы сатысы ретінде көрсетілген.
НЕГЕ СОҢҒЫ МІНДЕТТЕМЕЛЕР НӘРСЕЛЕРДІ ҰНАЙДЫ?
Иілу қайталану, артық допамин (DA) шығарылуын және ішімдік ішкен кезде рецидивті жоғарылататын прогрессивті өзгерістердің нәтижесінде болатын опиоидты ынталандыруды тудырады.
Опиоидты бейімдеу және оны алу белгілері
Қантқа тәуелділікті нашақорлықпен салыстыру жан-жақты қарастырылды.20,11 Бірнеше апта ішінде 12 сағаттық қантпен қайнату кестесінде егеуқұйрықтар налоксонға (3 мг / кг с.) Жауап ретінде опиоидті «кету» белгілерін көрсетеді, бұл опиоидтың қатысуын дәлелдейді және опиоидтың «тәуелділігін» ұсынады. »21 Қаражат налоксонсыз да көрінеді, тамақ пен қант 24 сағат ішінде қабылданбайды.11,21,24 Біздің сандық полимеразды тізбекті реакциямыз (qPCR) және қантқа байланған егеуқұйрықтардағы аутографиялық диаграммалар энгефалиннің мРНҚ реттелмегенін көрсетеді22 және реттелетін мурецепторлардың ядро аккумуляцияларына байлануы (NAc).23 Бұл дегеніміз, қайталанатын қантты ішу арқылы опиоидтар, мысалы, энкефалин немесе бета-эндорфин шығарылады, ал ми опиоид пептидтерін белгілі бір аймақтарда аз мөлшерде көрсету арқылы өтейді. Мүмкін постсинаптикалық жасушалар осы пептидтерге аз муопиоидты рецепторларды көрсету немесе ашу арқылы жауап береді. Егер рецепторларды налоксон тосып тастаса, немесе егеуқұйрықтар тамақтанбаса, жануарлар плюс-лабиринт кезінде мазасыздықты сезінеді24,21 жүзу сынағындағы депрессия (Ким және басқалар, жарияланбаған). Бұл мінез-құлық және нейрохимиялық өзгерістер жануарлар модельдерінде апиын тәрізді «кетудің» белгілері болып табылады.25
Допаминергиялық бейімделу және сезімталдық белгілері
Қарыншаның ортаңғы миындағы опиоидтық жүйе ішіне өте жағымды тағамдарды тұтыну кезінде DA жасушаларын ынталандыруға жауап береді.26,27 Штритумның әр түрлі бөліктерінде қантты майыстыру D1 рецепторларына DA байланысуының жоғарылауына әкеледі және D2-рецепторлар байланысының төмендеуімен бірге жүреді.23 Бұл орын алуы мүмкін, себебі әрбір иіс DA шығарады, жасушадан тыс деңгейлерді шамамен ХНУМХ% деңгейіне дейін көтереді.28,29 Тамақтандырудың әдеттегіден айырмашылығы, ішкен асқа жауап ретінде DA босату, әдетте, жаңадан шыққан тағаммен салыстырғанда қайталанатын тамақтану кезінде азаймайды.30,27 Көрінген Сурет 2, біздің лабораториялық үлгіде ішуді жеуге болатын шектеуді қалпына келтіретін жағдайлар, күнделікті әсерден 21 тәуліктен кейін де, DA-ны жоғарылатады. DA-дің қайталануының жоғарылауы геннің түзілуін және постсинаптикалық нейрондардың жасушаішілік сигнализация механизмін өзгерте алады, мүмкін DA шамадан тыс қозуын қалпына келтіретін жүйке бейімделуіне әкелуі мүмкін.31
Мезолимбиялық DA жүйесінің қайталанған психостимуляторлық белсенділігі мінез-құлық сезімталдығын тудырады.32-36 Дәлелдер көрсеткендей, мезолимбиялық DA жүйесі қантты майсыздандыру арқылы да өзгереді. Амфетаминге байланысты қиындықтар егеуқұйрықтарда қоздырғыштың гиперактивтілігін тудырады, қантқа тәуелді.37 Бұл әсер 9 күннен кейін егеуқұйрықтар майысуды тоқтатқаннан кейін пайда болды, бұл DA функциясының өзгеруі ұзаққа созылатындығын білдіреді. Керісінше, егеуқұйрықтар амфетаминді күнделікті енгізу арқылы сезімтал болған кезде, олар қант ішкенде 10 күннен кейін гиперактивтілік көрсетеді.38 Біз мұны қантты майсыздандыру мен амфетаминдік инъекциялар бірдей DA жүйесін сезімталдандырады, нәтижесінде мінез-құлықтың кросс-сенсибилизациясын тудырады деп түсінеміз.
Күшейту мотивациясының тұрақсыздық белгілері
Қантты арақ ішудің басқа ұзаққа созылатын әсері мыналарды қамтиды: а) 2 апта бойына ішімдік қабылдағаннан кейін қантты күшейтетін иінтіректі басу,39 б) егеуқұйрықтарға қантпен бас тарту тарихы бар алкогольді күшейтуді күшейту,40 және в) қантқа байланысты кескіндерге жауап күшейтілді.41 Бұл құбылыстарды қанттың «айырылу әсері», алкогольдің «шлюз эффектісі» және сәйкесінше «инкубациялық эффект» деп атайды. Олардың барлығы ішуден бас тарту кезінде пайда болады, күнделікті қантты ішу тоқтатылғаннан бірнеше апта өткен соң. Олар ішімдікке бой алдырған кезде көрінетіндіктен, оларды «құмарлықтың» белгілері ретінде санаттауға тырысады. Консервативті түрде, оларды метаболизмге қарсы тұрудың ажырамас бөлігі болып табылатын күшейтілген мотивацияның белгілері ретінде қарастыруға болады.15,42,43
Қорытындылай келе, қант психостимулятордың да, опиаттың да тәуелділікке ие қасиеттеріне ие. Амфетаминмен кросс-сенсибилизация допаминергиялық және тәуелділіктің кейбір кезеңдерінде маңызды. Налоксонмен қоздырғышты алу21 және қантпен байланысты кесектерге жауап ретінде абстиненттік инкубацияда опиоидты компоненттер бар.44 Бұл қантты тістену мотивациялық мінез-құлықтың ұзақ мерзімді өзгеруіне ықпал ететін артық допаминергиялық және опиоидты қоздырудың мінез-құлық және нейрохимиялық белгілеріне әкеледі деген болжамға әкеледі (Інжір. 1).
Мәжбүрлеу және өмірді бұзатын салдарлар ішудің бұзылуынан, булими нервінен немесе семіздіктен зардап шегетін кейбір адамдарда байқалады; осылайша кейбір адамдар психикалық бұзылулардың диагностикалық және статистикалық нұсқауларына байланысты «тәуелді» болуы мүмкін. Бұл айқын сұрақ туғызады: олардың тағамға тәуелділігі бар ма? Жоғарыда талқыланған жануарлар моделі кейбір жеуге жарамсыз жәндіктер мен булимиктерді қантқа тәуелді етуі мүмкін, бірақ бұл барлық тамақтану бұзылыстары мен семіздік туралы түсіндірмейді, дегенмен осы өте алыпсатарлық тақырыпта көп жарияланған.45-50
Қандай азық-түлік тағамдары потенциалды қосымша болып табылады? СУГАР ТУРАЛЫ ЕРЕКШЕ БАРЛЫҚ БАР
қант
Азық-түлікті шектеу мен ішуден гөрі тағамға тәуелділік көп. Жануарлар жейтін қоректік заттардың түрі де маңызды. Біздің тағамға тәуелділік туралы зерттеулеріміз негізінен қантқа (сахароза немесе глюкоза) бағытталған. Оң нәтиже қантқа арнайы қоректік зат ретінде байланысты болуы мүмкін. Оның тілде өзіндік рецепторлық жүйесі бар,51,52 ішек,53,54 бауыр,55 ұйқы безі,55 және ми.56 Глюкорецепторлар сіңіргіш мінез-құлық жүйесіне және онымен байланысты оқыту, эмоциялар және мотивациялық жүйелерге өмірді сақтайтын ақпаратты береді. Бәлкім, егеуқұйрықтардағы қантқа тәуелділік осы қанттың сенсорлық жүйесін шамадан тыс, бірнеше рет белсендірумен байланысты болады.
Сахарин және тәтті-дәм
Жасанды тәттілендіргіштерді сынау тәттінің ауызша құрамдас бөлігі тәуелділікті алу үшін жеткілікті ме екендігіне көз жеткізу үшін қызықты болар еді. «Диеталық алкогольсіз сусынның» дәмін модельдеу үшін біз 12-сағаттық үзіліске қол жеткіздік және 0.1% сахарин ерітіндісін қолдандық. Осы диеталық режимнен 8 күн өткеннен кейін, жануарлар 36 сағат ішінде тағамнан және сахариннен айырылды, оған байланысты соматикалық белгілері бар. мазасыздық әр 12 сағат сайын жиналды. Егеуқұйрықтарды тағамнан және сахариннен айыру 36 сағат ішінде тістердің шайқалуы, басының шайқалуы және маңдай астындағы дүмпулердің көбеюіне әкелді. Бұл жағымсыз күйге 5 мг / кг морфин немесе сахарин ерітіндісіне қол жеткізу оңай қарсы алынды (Хебель мен Маккарти, жарияланбаған). Осылайша, біз сахариннің жоспарланған сақиналары допаминді және опиоидпен байланысты тәуелділікті ынталандыруы мүмкін, мысалы, сахароза сияқты. Бұл таңқаларлық емес, Карролл зертханасында кеңейтілген зерттеулерде, сахарин кокаиннің орнын баса алады, ал сахариннің артықшылығы нашақорлықтың белгісі болып табылады.57,58 Сахариннің экстремалды күшейтетін құнын және оның тәуелділікке қатынасын бұдан әрі Ахмед пен әріптестері қолдайды,59 кейбір егеуқұйрықтар сахаринді кокаинді өзін-өзі басқаруды жөн көретінін көрсетті.
Қанттың тәттілігін қатар жүретін калориясыз сынаудың тағы бір әдісі - егеуқұйрықтар 10% сахарозаны ішіп жатқанда, асқазанды тазарту. Күткендей, ұятты маскүнемдер қанттың көп мөлшерін тұтынады, өйткені қанықтыру белгілері салыстырмалы түрде жетіспейді.60 3 аптаның ішінде бақсылық ішкеннен кейін, сахарозадан жасалған қант тамағының дәмі жасушадан тыс DA-ны 131% деңгейіне дейін арттырады.61
Постингативті көмірсулар
Нағыз сахарозаны қабылдау, сахаринге немесе ұятқа байланысты емес, тәуелді болады, өйткені кеңейтілген дәлелдер ішек глюкозасы рецепторлары мен басқа постингастриальды факторлардың талап етілетін дәмге тәуелділікпен көрінетін қант сыйлығы үшін маңызды екенін көрсетеді.62 Интрагастралық тамақпен байланысты хош иістерге артықшылық беріледі,63 және олар аккумуляторларды DA босатады.64-67 Осы кондициондық зерттеулер негізінде көмірсулар постестестивті металдар DA немесе опиоидтердің шығарылуына ықпал етуі мүмкін, бұл қант сатып алу, ұстау және қалпына келтіру кезінде қантпен қоздырылады.
Майдың таңқаларлық ерекшелігі
Біз налоксонмен қоздырылған мазасыздықты плюс-лабиринт тестін қолдана отырып, жоғары майлы диетадағы егеуқұйрықтардан бас тарту жағдайының белгісі ретінде таңдай алмағанымызды таң қалдырдық. Шығарылатын егеуқұйрықтарда өсімдік майы (Crisco) және кәдімгі Chow түйіршіктері бар немесе жоғары қантты, жоғары майлы түйіршіктердің тамақтану рационына сәйкес келмеді. Таза өсімдік майы да, жоғары майлы түйіршіктер де ішімдікті тудыратын кесте бойынша аз тұтынылды.68 Не жануарлар майға тәуелді болмады, немесе бұл апиын тәрізді кетіруді тудырмайтын тәуелділік түрі болды. Алынған кезде май қантқа байланысты болуы мүмкін, өйткені кокаин героинге жатады; яғни героинмен салыстырғанда май мен қантпен салыстырғанда майдың алынуының байқалатын мінез-құлық көріністері аз. Осыған байланысты біз егеуқұйрықтарда қантқа тәуелділіктен апиын тәрізді кету белгілерін іздеуге бейтараптықпен қарадық. Егер опиоидтық жүйеге егеуқұйрықтардың майға тәуелділігі айтарлықтай дәрежеде әсер етпесе, онда опиат тәрізді алу белгілері пайда болмайды. Қант тағамды ұзартатын опиоидтерді шығаратыны анық болса да,69,70 май бұл жолмен тиімді болмауы мүмкін. Майлар көмірсуларға қарағанда аз қанықтырады, калория үшін калория, бірақ қант, толығымен ауырсыну мен ыңғайсыздықты басатындай, қанықтылықты басады.71,72 Сондай-ақ, майлы қоздырғышы бар пептидтер, мысалы галанин, майлы РНҚ-ның жоғарылауын көрсететін, сондай-ақ кейбір опиоидтық жүйелерді тежейтін,73 осылайша қантпен қоздырылған опиоид негізіндегі шығаруды азайтуы мүмкін.68 Осылайша, май опиоидқа тәуелділікті тудырмайтын сияқты болса да, ол әлі де тәуелді болуы мүмкін, бірақ біз әлі өлшеген жоқпыз.
МІНДЕТТІ ЖӘНЕ МІНДЕТТІЛІКТІҢ СІЛТЕМЕСІ БАР ма? ӨЗІНІҢ ТӘУЕЛІ
Сахароза немесе глюкоза ішу, жалғыз, семіздікті тудырмайды
Жалпы дене салмағына келетін болсақ, кейбір зерттеулер майға немесе қантқа байланысты болу салмақтың бұзылуына әкеп соқтырмайтындығын анықтады,23,74-76 ал басқалары дене салмағының артуын көрсетті.77-79 Біздің зертханамызда глюкозаға немесе сахарозаға тәуелді егеуқұйрықтар, жоғарыда сипатталғандай, есірткіні қабылдайтын жануарлар сияқты көптеген белгілерді көрсетеді және қантқа тәуелділіктің жануарлар моделі ретінде қызмет етеді, бірақ олар аз мөлшерде жеп, қант қантының орнын толтырады. олардың дене салмағын бақылау.24,21 Қантқа адвивитумы бар бақылау тобы, олардың семіздікке ұшырамауы үшін олардың калориялы мөлшерін өтейді.
Тәтті-майды ішу дене салмағын арттырады
ХNUMX% қант ерітіндісіне сүйеніп жүрген жануарлар өздерінің дене салмағын реттей алатындығын көрсетсе де, ұқсас диетада ұсталынатын, бірақ тәтті, майы жоғары тамақ көзі барлар салмақ қосуды көрсетеді.80 Осы дәмді диетаға 2-сағаттық қол жетімділігі бар жануарлар, күннің қалған бөлігінде толықтай тамақтануға жарамды литвитум болғанына қарамастан, тіске жару үлгісін көрсетті. Ішектің үлкен мөлшерінің салдарынан дене салмағы жоғарылап, содан кейін ол стандартты чойдың өздігінен шектелуі нәтижесінде ішек арасында азайды. Алайда, дене салмағының күнделікті ауытқуларына қарамастан, тәтті-майлы шойынға қол жетімді жануарлар күнделікті стандартты Chow-қа қол жетімділігі бар бақылау тобына қарағанда едәуір көп салмаққа ие болды. Бұл ішу мен семіздіктің арасындағы байланысты түсінуге көмектеседі.81
Төмен базальды допамин
Кейбір семіздікке шалдыққан адамдар тамақтануға тәуелді деген теорияны тексеру үшін бізге семіз егеуқұйрықтар қажет. Потос зертханасында жүргізілген ауқымды жұмыс, семіздікке бейім егеуқұйрықтар мен семіздікке арналған диеталық егеуқұйрықтарда базальды DA деңгейі төмен және DA шығарылуын нашарлатады.82 Бұл DA жасушаларының атылуын басқаруда инсулин мен лептинге сезімталдықтың салмаққа байланысты өзгеруінің негізгі себептері бар деп саналады.83,84 Шектеулі диетадағы жеңіл салмақты егеуқұйрықтарда төмен базальды DA бар екендігі белгілі.85 Сонымен, ауыр және аз салмағы бар жануарлардың жасушадан тыс DA деңгейін қалпына келтіру құралы ретінде гиперфагиялық болуы мүмкін сияқты. Бұл егеуқұйрықтардың өздерін басқаратын кокаинге ұқсас, олардың DA жоғарылауын қамтамасыз етеді.86 Шын мәнінде, тамақтанумен шектелген қантты ішетін егеуқұйрықтар салмақ жоғалту нүктесінде әдеттегіден көбірек DA босатады, осылайша олар өздерінің DA деңгейін жоғарылатады.28
АККУМБЕНЦИЯЛЫҚ ФУНКЦИЯНЫҢ НЕГІЗДІК НЕГІЗІНДЕГІ ҚАЛЫҚТЫҚ МОДЕЛІ
Қантқа тәуелділік, семіздік сияқты, DA базальды деңгейімен де, DA-ның тамақпен шығарылуымен де байланысты екенін ескере отырып, бізге DA схемасының мінез-құлық мотивациясын бейнелейтін үлгі қажет. Бұл тізбектің опиоид жүйелерімен өзара әрекеттесуін күтуге болады. Біз NAc-тің мотивация үшін GABA-ның бөлек шығуы бар модельді ұсындық, ол локомация үшін доральді стриатумдағы құжатталған нәтижелерге ұқсас.87 Мотор жүйесіндегі нейротрансмиттердің теңгерімсіздігі Хантингтон Хореясы мен Паркинсон ауруына әкеледі.88,89 Аккумуляторлардағы нейротрансмиттердің дисбалансы жалпы мотивациялық гиперактивтілік пен депрессияға байланысты болуы мүмкін. Нақты жағдайлар гиперфагия және анорексия түрінде көрінуі мүмкін. Паркинсон ауруы туралы үлкен әдебиеттерден үзінділер алып,90 оңтайлы, «бару» мотивациясына («көзқарас»), оның ішінде үйренген көзқарас пен аппетитті мінез-құлыққа, ал теріс, «жоқ» мотивациясына («болдырмауға») арналған мамандандырылған GABA шығу жолы бар деп болжаймыз; оның ішінде үйренгендеріңді теріске шығару.91,87 Қабырғаға назар аудара отырып, кратрансмиттер ретінде динорфин мен Р субстанциясы бар «тура жол» болады. Болдырмау жолы, мүмкін, энкефалинді котрансмиттер ретінде қолданады және таламус пен вентральды мидағы «жанама жолды» алады. Кортекс-стриатальды-паллидум-таламус-кортекс ілмектері спиральда бірнеше рет айналуы мүмкін, бұл таным процестерінен қозғалтқыш белсенділігіне дейін.92 Стратиальды-ортаңғы ми жолдары спираль ретінде де сипатталған, қабығы өзекшеге әсер етеді, ол медиальды стиратумға, содан кейін дорсальді стератумға әсер етеді.93 Бұл қарыншаның ортаңғы миын жоғарылататын DA және GABA нейрондары арқылы танымның әрекетке айналу схемасына алып келеді. Тікелей немесе жанама түрде аккумуляторлардың шығуы гипоталамусқа да жетеді.94 Бүйірлік гипоталамуста глутамат енгізу тамақ ішуге бастайды және GABA оны тоқтатады. Мұны микроинджекциямен де, микродиализмен жүргізген зерттеулеріміз де көрсетті.95,96
Көрсетілгендей Сурет 3, Ортаңғы ми ішінен NAc-қа DA кіруі жақындауды ынталандырады және алдын-алуға кедергі келтіреді, осылайша мінез-құлықты қайталауға ықпал етеді. Қозу D1 рецепторлары арқылы GABA-динорфинді «жақындататын» нейрондарға және GABA-энкефалинді «болдырмауға» арналған нейрондардағы D2 типтері арқылы ингибирленеді. Шынында да, жергілікті D2 ынталандыру саңылаулар мен иектерді сүрту сияқты жағымсыздықты тудыруы мүмкін.97 D2 рецепторлары арқылы әсер ететін DA GABA-дің стрриаталды-паллидті нейронның глутаматқа реакциясын төмендетеді және глютаматериялық берілістің ұзақ мерзімді депрессиясына ықпал етеді.98 D1 рецепторлары күшті үйлестірілген глюта-жұп енуіне және ұзақ уақыт потенциацияға, ең болмағанда, ниграны құрайтын GABA нейрондарында реакцияны ынталандырады деп хабарланады.99,100 Каутатты әсер ететін көздің қозғалысындағы D1 рецепторлары, қайтадан D2-рецепторлардың қызметі керісінше болды.101 Бұл көрсетілген схемаға қолдау көрсетеді Сурет 3 аккумбенттер қабығы доральді стриатумға ұқсас сызықтар бойынша ұйымдастырылған. Аккументтерден паллидумға, ниграға және гипоталамусқа дейінгі жолдарды сипаттайтын әдебиетте әртүрлі көзқарастар бар. Әрқайсысы шартты жауаптарды алу және білдіру және аспаптық өнімділікке қатысты әр түрлі функцияға ие болуы мүмкін.102-104 Аккумуляциялар ішінде қабық пен ядро функцияларымен де, әрекеттерінің реттілігімен де ажыратылуы керек.105-109 Сонымен қатар, индуктивті вольтамметриямен қосалқы өлшеу қосындылардың «микроэнергетиктерінде» DA шығару функционалды спецификалық DA кірістерінің субпопуляцияларымен ерекшеленуі мүмкін.110
Зиянды есірткіге қарсы DA жоғарылауы рецепторлар және басқа жасушалық компоненттер үшін ген өндірісін өзгерте алатын, Delta FosB-нің постсинаптикалық, жасушаішілік жинақталуы сияқты төменгі ағымдық өзгерістерге әкеледі; бұл ішімдік ішкен кезде қалпына келтіретін қалпына келтіруге ықпал етуі мүмкін.31 Егер біз жасушааралық өзгерістердің мұндай каскадын есірткіге қарсы дәрі-дәрмектерге байланысты туындаса, онда ол DA-ның бірнеше рет жоғарылауы қантты ішуден туындаған кезде де пайда болуы мүмкін деп болжаймыз.11,61 Бұл гипотеза сахароза мен жыныстық мінез-құлық сияқты табиғи күшейткіштердің Delta FosB-ны NAc-тің өзгеруін көрсететін соңғы дәлелдемелермен расталады.111
Ацетилхолиндік интеурондар кейбір ұсынылған синапстарда DA-ға қарсы әрекеттерді жасай отырып, мінез-құлықты тоқтату үшін қарсылас ретінде әрекет етуі мүмкін. Сурет 3. ACh тәбеттік көзқарасты теориялық тұрғыдан кедергі келтіреді және теріс жолдан аулақ болуға ықпал етеді; бұл сәйкесінше M2 және M1 рецепторларындағы синаптикалық әсерге байланысты болуы мүмкін (Інжір. 3). Емшектегі көптеген зерттеулер ACh интертеуроны қоздыратын әрекетті, соның ішінде тамақтану және кокаинді қабылдауды тежейді деген пікірді қолдайды.61,91,112,113 Аккумуляторларға жергілікті қолданылатын мускариндік агонист жүзу сынағында мінез-құлық депрессиясын тудыруы мүмкін және салыстырмалы түрдегі M1 антагонисті депрессияны жеңілдетеді.114 Динорфин және басқа таратқыштар да осы жүйені басқарудың нәтижелерінің бірі ретінде депрессиямен басқарады.115 Шартты дәмнен бас тарту ACh шығарады116 Жергілікті АГ деңгейін жоғарылату үшін қолданылатын неостигмин холинергиялық инъекциямен жұпталған дәмді өшіру үшін жеткілікті.117 Бұл шамадан тыс ACh ауытқушылықты талап ететін дәмді теріске шығару ретінде көрінуі мүмкін. Аккумбенттердегі басқа мускариндік және никотиндік дәрілердің мүмкін болатын әрекеттері біздің модельге сәйкес келмейді94,118,119 кейбір мускариндік агонистердің DA шығаруы және кейбір мускариндік антагонисттердің ACh босату үшін M2 рецепторлары арқылы әрекет етуі мүмкіндігіне байланысты басқа жерде талқыланады.87,120 ACh интертеурондарын DA D2 рецепторлары арқылы тежеуі мүмкін, бұл Surmeier et al.98 Бұл ұсыныс сәйкес келеді Сурет 3бұл ACH аз босатылуы «алдын-алу жолындағы» белсенділікті азайтуға және «жақындауға» ықпал ететінін көрсетеді.
Қантты ішуден туындаған DA асқынулары нашақорлықты дамытудың белгілі тетіктері арқылы әсер етуі мүмкін деген ұсыныс білдіре отырып, аштықты қанықтыру сигналын төмендететін жалған тамақтандыруды ескеруге болады.61 жалпы есірткі реакциясын одан сайын DA реакциясы сияқты есірткіге, мысалы, есірткіге тәуелді кейбір есірткіге қарсы әрекет етеді121 және алкоголь.122 Бұл дегеніміз бұлимияда көрінгендей, адамның ішек тазаруының бұзылуы деген сөз. Қантты майсыздандыру және тазарту, егеуқұйрықтың эксперименттеріне сәйкес, аккумуляторларда АГ әсер етпейтін DA шығарады.
Аккумуляторлық GABA шығарылымдары, DA және ACh қарама-қарсы әсерінен, бүйірлік гипоталамустық глутамат пен GABA бөлінуін бақылауға қатысады. Рада тобында аккумуляторлы GABA шығатын жасушаларында мускариндік рецепторлар болатындығы және NAc-қа енгізілген мускариндік агонист бүйір гипоталамуста глутамат пен GABA бөлінуінде айтарлықтай өзгерістер тудыратын жаңа мәліметтер бар (Рада және басқалар, жарияланбаған). Бұл бүйрек гипоталамус глутаматының тамақты бастауға және ГАБА оны тоқтатуға қатысатындығы туралы микродиализге және жергілікті инъекцияға сәйкес келеді.95,123,124 Осылайша, модель гипоталамикалық тамақтану мен қанықтыру жүйелерін басқаруға қатысатын нәтижелер дәлелдейді. Аккумуляторларда DA және ACh гипоталамуста глутамат және GABA босату арқылы осы функцияларды бақылау арқылы тамақтану уәжін бастайды және тоқтата алады. Бұл шамадан тыс түсіндіру екені анық, бірақ бұл қазіргі уақытта біздің деректеріміз қолдайтын және сондықтан, ақырында пайда болатын үлкен суреттің бөлігі бола алатын теория.
ҚОРЫТЫНДЫ
Бұл мақалада қанттың көп мөлшерде тұтынылуы мидың және мінез-құлықтың теріс пайдалану есірткісінің әсеріне өте ұқсас болуы мүмкін екендігі туралы мәліметтер жинақталған. Осылайша, ерекше жағдайларда қант тәуелді болуы мүмкін. Екінші жағынан, майға, тіпті тәтті-майға тәуелді болу, әр түрлі нейрондық жүйелер қатысатынын болжап, теріс нәтиже берді. Майлылығы жоғары диета, егер егеуқұйрықтар күн сайын оған қосылса, артық салмақ алуға әкелуі мүмкін. Майлылығы жоғары диеталардағы семіздікке бейім егеуқұйрықтар NAc құрамындағы DA деңгейінің төмендігін, сонымен қатар аз салмақты егеуқұйрықтарды да көрсетеді, бұл екеуі де DA деңгейін қалпына келтіретін әдіспен оппортунистік түрде ауытқуы мүмкін дегенді білдіреді. Иілу әсерінен туындаған DA-дің қозғалуы локомотивтердің сенсибилизациясы және тағамға деген мотивацияның жоғарылауы сияқты нейронды бейімделу үшін ішінара жауапты болуы мүмкін. Опиоидтар - бұл суреттің тағы бір маңызды бөлігі, бірақ нақты жүйе белгісіз, өйткені опиоидтар мидың көптеген аймақтарында тамақтануды қоздыруы мүмкін. Меніңше, опиоидтар кету белгілері үшін және кюден туындаған рецидивтің тұрақтылыққа негізделген инкубациясы үшін жауапты болуы мүмкін. NAc-тегі ACh - бұл процесстегі қарсы күштердің бірі. Қантпен арақ ішу ACh шығаруды кейінге қалдыратын сияқты, ал жалған тамақтандыру оны күшейтеді. Мұның бәрі DA-ны ынталандыратын және NAc-тің алдын-алу нәтижелерін болдырмайтын модельге сәйкес келеді. Егер есірткіге құмарлық, қантты ішу немесе тазарту есірткі айналып өтпесе, ACh керісінше жасайды.
Алғыс
USPHS гранттары DA10608, MH65024 және AA12882 (BGH дейін) және DK-079793 (NMA) стипендиялары қолдауымен.
СІЛТЕМЕЛЕР