Алкоголь мен есірткіге тәуелділіктің жануарлық модельдері (2013)

Rev Bras Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.

дерексіз

Нашақорлықтың денсаулығы мен әлеуметтік салдары бар. Соңғы 50 жылдары есірткі қабылдаудың нақты аспектілерін модельдеу үшін көптеген әдістер жасалды және нашақорлық пен нашақорлықтың нейробиологиялық негіздерін түсінуге үлкен ықпал етті. Соңғы екі онжылдықта зертханалық жануарларда тәуелділікке ұқсас мінез-құлықтың шынайы жақтарын байқауға тырысу үшін жаңа модельдер ұсынылды. Осы шолудың мақсаты есірткіге тәуелділікті және тәуелділікті зерттеуде қолданылатын клиникаға дейінгі процедураларға шолу жасау және жануарлардағы тәуелділіктің ерекше аспектілерін зерттеудегі соңғы жетістіктерді сипаттау.

Кілттік сөздер: Жануарлар моделі; тәуелділік; тәуелділік; нашақорлық

кіріспе

Нашақорлық - бұл денсаулыққа байланысты салдарымен ғана емес, сонымен бірге қоғамға әлеуметтік-экономикалық және құқықтық әсерімен де үлкен әлеуметтік міндет. Нашақорлық - адами құбылыс, оны зертханалық жағдайда мүмкін емес шектеулерсіз көбейтуге болмайды. Алайда, бұл синдромның кейбір мінез-құлық сипаттамаларын зертханалық жануарларда қанағаттанарлық түрде модельдеуге болады. Осылайша, есірткі қабылдау мінез-құлқының нақты аспектілерін модельдеу үшін көптеген әдістер әзірленді.^¹,² Жануарлардағы осындай мінез-құлықты зерттеу мүмкіндігі есірткіні қабылдаудың нейробиологиялық негіздерін және психоактивті заттардың пайдалы қасиеттеріне қатысатын ми жүйелерін түсінуге ықпал етті. Алайда, нашақорлықты зерттеудің негізгі мақсаты нашақорлықтың тетіктерін ашу; осылайша, соңғы екі онжылдықта зертханалық жануарларда тәуелділікке ұқсас мінез-құлықтың шынайы жақтарын байқауға тырысу үшін жаңа модельдер ұсынылды.^²

Осы шолудың мақсаты есірткіге тәуелділікті және тәуелділікті зерттеуде қолданылатын клиникаға дейінгі процедураларға шолу жасау және жануарлардағы тәуелділіктің ерекше аспектілерін зерттеудегі соңғы жетістіктерді сипаттау.

Еркін таңдау бөтелке моделі

Еркін таңдау бөтелкесі моделі - бұл ішімдік ішудің жолымен шектелген және алкогольге тәуелділікті зерттеуде жиі қолданылатын оперативті емес өзін-өзі басқару әдісі. Бұл әдіс инвазивті емес, техникалық тұрғыдан қарапайым және адамдар этанолды тұтынатын басқару бағытын қолданады. Этанолдың ауызша өзін-өзі басқарудың әдістері адамның алкогольді тұтыну үлгісі болып табылады және оның негізін құрайды, өйткені субьекттер алкогольді ішу-ішу тәсілін, сондай-ақ әсер ету кезінде ішкен мөлшерін таңдай алады. Бұл үлгіні этанол әсерінің қысқа немесе ұзақ мерзімді салдарын, алкогольді теріс пайдалану мен тәуелділікке байланысты нейробиологиялық механизмдерді зерттеу үшін қолдануға болады.^¹ Сонымен қатар, бұл әдістер алкогольді шамадан тыс ішудің алдын алу үшін фармакологиялық емдеуді болжауға болады, бұл олардың болжамды негізділігін көрсетеді.^³

Рихтер және Кэмпбелл,^⁴ in1940, бірінші болып зертханалық егеуқұйрықтар этанолды ерікті түрде тұтынатыны туралы хабарлады. Олар егеуқұйрықтар ішуді су бөтелкесі мен екі бөтелкеге артықшылықты сынау басталған сұйылтылған этанол ерітіндісі бар бөтелке арасында бөлетіндігін көрсетті. Кеміргіштердің алкогольді тұтынуы көбінесе осы әдіс арқылы бағаланады, онда алкоголь мен су ерітінділері өз үй торларында болады, сонымен қатар тағамдық қоспалар бар. Сонымен қатар, жануарлар суға және этанолдың әр түрлі концентрациясы бар бірнеше бөтелкеге бір уақытта қол жеткізе алады. Этанолды ұсыну үшін бір немесе бірнеше бөтелкелерді қолдана отырып, таңдаудың еркін әдісі ерікті және өздігінен тұтынуды бағалау үшін пайдалы, өйткені жануар сұйықтықты ішуге мәжбүр болмайды.^⁵ Жалпы, алкогольді тұтынудың балама ерітінділерінің көбірек саны ұсынылған кезде көбейетіні дәлелденді.^⁶

Этанол қабылдауды өлшеу әдетте әр 24 сағатта бір рет су мен этанол бөтелкелерін өлшеу арқылы жасалады. Алкогольге тәуелділік тәулігіне г этанолға / кг дене салмағына және тұтынылған сұйықтықтың пайыздық мөлшеріне байланысты.^⁷ Алайда, этанолдың әсері 24 сағат ішінде егеуқұйрық немесе тышқан тұтынған этанолдың жалпы мөлшеріне ғана емес, сонымен қатар этанол ерітіндісіне жақындау жиілігімен және мөлшерімен өлшенетін ішу уақыты мен үлгісіне де байланысты. әр тәсіл бойынша тұтынылады.^⁸ Екі өлшемді де қолдану дене салмағының аздығына немесе сұйықтықтың көптігіне байланысты алкогольді көп тұтынатын жануарлардың пікірлерін жоюға арналған.^⁷

Ерітінділерге үнемі қол жетімділік жағдайында зерттелген кеміргіштер егеуқұйрықтар мен тышқандарда шамадан тыс ішуге болады деп есептелетін 80 мг / дл (егеуқұйрық) немесе 100 мг / дл (тышқандар) этанолдың қандағы концентрациясына жету үшін жеткілікті мөлшерде ішпейді. .^⁹,¹⁰ Этанолды тұтыну үзіліссіз қол жетімділікпен жоғарылайтыны көрсетілді. Бөртпелердегі этанолға үзіліссіз қол жеткізу моделі (24-сағаттық кез-келген басқа кезең) этанолды көп тұтынудың (9 г / кг / тәулігіне) ішу заңдылықтарына әкелді.^¹¹ Көптеген дәлелдемелер этанолға үзіліссіз қол жетімділік қабылдауды жоғарылатудың әдіснамалық құралдарымен қамтамасыз етуі мүмкін екендігін көрсетеді.^¹²

Бұл процедуралардағы алкоголь концентрациясы тағы бір маңызды мәселе болып табылады, өйткені төмен концентрацияны олардың жұмсақ тәтті дәмі мен жоғары концентрациясы олардың жағымсыз дәміне байланысты қабылданбауы мүмкін. Осылайша, әдетте 4% (v / v) -дан төмен этанол концентрациясы тиісті фармакологиялық эффект туғызатын қандағы жоғары концентрацияны тудырмайды және 8-12% концентрациясы кеміргіштердің тұтынуы үшін қолайлы стандарт болып табылады деп саналады. . Көптеген кеміргіш штаммдар әдетте жоғары концентрацияланған этанол ерітінділерінен ішпейтіндіктен, кеміргіштерден алкогольдің фармакологиялық тұрғыдан тиісті мөлшерін ішімдік ішуге, соның ішінде этанолдың жоғарылау концентрациясын ұсынуға және мәжбүрлеу кезеңін шектеуге үйрету үшін бірнеше процедуралар әзірленді. этанолға әсер ету.^¹,⁶

Этанолдың тұтынылуын арттырудың тағы бір тәсілі ерітіндінің жағымдылығын арттыру арқылы ынталандыру мәнін айла-шарғы жасауды қамтиды; оған этанол ерітіндісіне сахароза немесе сахарин сияқты тәтті хош иісті зат қосу арқылы қол жеткізуге болады. Тәттілендіргіш концентрациясы экспозиция кезеңінде тұрақты сақталуы немесе біртіндеп төмендеуі мүмкін.^¹²

1940-тің аяғынан бастап кеміргіш штамдар жоғары этанолды таңдау үшін селективті өсіру арқылы жасалғанын атап өту керек. Содан бері егеуқұйрықтар мен тышқандардың бірнеше штамдары жоғары және төмен этил спирті үшін таңдалды және алкогольге тәуелділік саласындағы жүздеген басылымдарда қолданылды.^¹³

Сұйық диета

Либер & ДеКарлидің классикалық зерттеуінде,^¹⁴ этанол тамақтанудың жалғыз көзі болып табылатын сұйық диетаға жоғары концентрацияда қосылып, егеуқұйрықтар мен тышқандар диетадағы этанолды қабылдауға мәжбүр етті. Диета оның тағамдық құндылығы алкогольдің жағымсыз гастатикалық қасиетін жеңіп, күніне 14-16 г / кг-ға дейін алкогольді ішімдіктерді өндіретін етіп жасалған.

Gilpin соавт. Және тағы басқалар жасаған соңғы зерттеуде^¹⁵ егеуқұйрықтарға 9.2% (v / v) этанол-сұйық диетаға рұқсат етілген, онда 41% диета калориялары этанолдан алынған. Авторлар тәжірибедегі барлық күндері 9.2% (v / v) алкогольді сұйықтықты диетаның орташа тәуліктік мөлшері 79.04 ± 3.64 г / кг / күніне этанол қабылдауға тең болатынын көрсетті. Қандағы алкогольдің орташа концентрациясы 9.52 мг / дл болды, қараңғы цикл басталғаннан екі сағат өткенде және жарық циклі басталғаннан кейін 0.27 мг / дл 352 сағатқа жақын болды. Осылайша, сұйық диетаны тұтыну жарық кезеңінде аз болғанымен, егеуқұйрықтар қан спиртінің фармакологиялық тұрғыдан концентрациясын ұстап тұру үшін жеткілікті мөлшерде тұтынылады. Сұйық диетаны қолдану кезінде этанолды қабылдау, сонымен қатар, сұйық диетадан шығу кезінде егеуқұйрықтар сыналған кезде реактивті алкогольді жоғарылатуға мүмкіндік берді.

Сонымен қатар, дені сау жануарларда соматикалық шығарылу белгілерінің белгілі бір шоқжұлдыздарын жасау мүмкіндігі,^¹⁶,¹⁷ және этанолдың күшейтетін және қозғаушы қасиеттерін зерттеуге мүмкіндік береді;^¹⁵ Сұйық диетаның құрамында алкогольді тамақтандыру әдісі қандағы алкоголь деңгейіне әкеледі, бұл клиникалық жағдайларды еліктейді және алкогольден туындаған көптеген патологиялық асқынулардың тәжірибелік қайталануына мүмкіндік береді, мысалы, алкогольдің алкогольден туындаған метаболикалық бұзылыстары және алкогольдің өзара әрекеттесуі. өнеркәсіптік еріткіштері бар этанол, көп қолданылатын дәрілер және қоректік заттар.^¹⁸

Алкоголь буы

Алкоголь буының ингаляциясы моделі алкогольге тәуелділік жағдайын тудыру мақсатында жасалды.^¹⁹,²⁰ Хаттамада егеуқұйрықтарды немесе тышқандарды этанол буына ұшырату үшін коммерциялық қол жетімді алкогольді ингаляциялық жүйелер қолданылады. Алкогольді буды ингаляциялау - эксперимент жүргізуші анықтаған дозаны, ұзақтығын және әсер ету үлгісін бақылауға мүмкіндік беретін және инвазивті емес процедура, жануардың өз еркімен алкогольді тұтынуға бейімділігімен шектелмейді. Алкоголь буларының әсерін тоқтатқаннан кейін, жануарлар төзімділік пен физикалық тәуелділіктің белгілерін көрсетеді және көптеген мотивациялық, өткір кету және ұзаққа созылған абстракцияға байланысты мінез-құлыққа тексерілуі мүмкін.^²¹

Гилпин және т.б.^¹⁵ алкоголь буларына ұшыраған егеуқұйрықтарды 4 сағат ішінде және мидың диализаттарындағы алкоголь концентрациясын және 30-сағаттық экспозиция кезінде 4-минуттық аралықта құйрық венасынан алынған қан үлгілерін, сондай-ақ алкоголь буларының әсерін тоқтатқаннан кейінгі 8 сағатта өлшеді. Олар булардың әсерінен қан мен миға түсетін алкогольдің максималды деңгейі сәйкесінше 208 ± 15 мг / дл және 215 ± 25 мг / дл екенін анықтады. Алкоголь буларының әсерін тоқтатқаннан кейін сегіз сағат өткенде, қан мен ми спирті буға дейінгі бастапқы деңгейге оралды, шамамен 0%.

Гилпин және т.б.^¹⁵ алкогольдің ұзақ уақыт ішу кезінде болатын адам жағдайын модельдеу үшін созылмалы үзік-үзік алкогольдік буға ұшыраған егеуқұйрықтарды шығару кезеңдері. Бу 6 апта ішінде үзіліссіз кесте бойынша жеткізілді (00: 8 pm, 00: 4 am off). Үздіксіз бу әсеріне созылмалы әсер ету, үздіксіз бу әсеріне қарағанда, алкогольді көп қабылдауды күшейтеді.^²² Қан спиртінің деңгейі құйрықтан веналарды іріктеу арқылы бағаланды, ал бу камерасына буланған этанолдың мөлшері (мл / сағ) 125-250 мг / дл диапазонында алкогольдің қан деңгейін ұстап тұру үшін қажет болатындай етіп өзгертілді. Авторлар алкогольге тәуелділіктің уәжді жақтарын тексеру үшін оперативті процедураларды қолданған. Бу әсерінен кейінгі 10-6 сағат ішінде, егеуқұйрықтар сынақтан өткеннен кейін, 8% в / в ауызды алкогольге реактивті реакциялар артты, будың кейінгі сынақ күндері. Алкогольдің созылмалы буының моделін қолданған алдыңғы зерттеулер көрсеткендей, егеуқұйрыққа тәуелділіктің мотивациялық белгілері өткір кету нүктелерінде кездеседі, бұл мазасыздық тәрізді мінез-құлықтың жоғарылауымен, алкогольдік ішімдіктердің көбеюімен және алкогольді жедел қабылдаған кезде ерте жұмыс істеуге дайын болуымен дәлелденеді, тіпті жануарлар булардың әсерінен қанында алкоголь болса да.^²¹-²⁵ Алкогольге тәуелділіктің барлық жануарлар модельдері, шын мәнінде, алкогольге тәуелділік компоненттерінің модельдері болып табылады.

Будың әсер ету моделі бет әлсіздігіне ие, өйткені жануарлар этанолды тұтынуға мәжбүр. Бұл модельдің ең қызықты жағы оның болжамды негізділігі болып табылады (жануарлар моделі адамның жағдайын емдеудің механизмдері мен ықтимал әдістерін қаншалықты жақсы болжайды). Мәселен, акампрозат, алкогольді ішімдік ішуге ішімдік ішуді ішімдікке тәуелділікті басу арқылы бұғаттайтын есірткі, алкогольге тәуелді емес алкогольді будың ингаляциясы арқылы жасалған егеуқұйрықпен тиімді басады, бірақ алкоголь буына ұшырамаған тәуелді емес бақылауда.^²⁶

Операнттық өзін-өзі басқару

Заттың арматуралық қасиеттерін бағалаудың ең тікелей процедурасы - бұл затты алу үшін жануарлардың жұмыс істейтіндігін (жалпы, бұл бастыруды басу дегенді білдіреді) тексеру. Нашақорлықты зерттеу үшін есірткіні өзін-өзі басқару модельдерін қолдану есірткі күшейткіш ретінде әрекет етеді деген болжамға негізделген; яғни олар оларды жеткізуге әкелетін мінез-құлық ықтималдығын арттырады. Осылайша, дәрі-дәрмектің өзін-өзі басқаруы препараттың әсерімен күшейтілген оперативті реакция ретінде қарастырылады және зертханалық жануарларға ерікті түрде есірткі қабылдауды зерттеу әдісі болып табылады. Бұл процедура бойынша жануар реакцияны орындайды, мысалы, препараттың дозасын беретін тұтқаны басу. 1930 жылдары Скиннер оперативті кондиционерлеу саласында дәстүрлі түрде зерттелген дәрі-дәрмектердің басқа күшейткіштермен функционалды ұқсастықтары бар деп болжануда.^²⁷

Операнттық кондиционер 1960 жылдарынан бастап нашақорлықтың жануарлар үлгісі ретінде қолданылды. Апта^²⁸ сипатталған, 1962-де егеуқұйрықтағы морфинді тамыр ішілік өзін-өзі басқару әдісі сипатталған. Содан бері героинге оперативті өзін-өзі басқару көрсетілді,^²⁹,³⁰ кокаин,^³¹-³³ амфетамин,^³⁴ никотин,^³⁵-³⁷ этанол,^³⁸-⁴⁰ және дельта-9-THC.^⁴¹

Көктамыр ішілік өзін-өзі басқару жануарларда есірткіні күшейтетін әсерді бағалау үшін ең сенімді және болжамды эксперименталды модель болып саналады.^²⁷ Бұл әдіс дәрі-дәрмектердің күшейтетін қасиеттерін бағалау үшін жоғары және болжамды негізділікті көрсетеді. Алайда, нашақорлықты емдеуде заттардың ықтимал емдік әсерін анықтауға арналған өзін-өзі басқару модельдерінің болжамды негізділігін бағалау осы мақсатта дәрі-дәрмектердің аз болуы және қазіргі уақытта толықтай дерлік болуымен шектелген. алкоголь немесе темекі шегумен шектеледі.^¹,²⁷

Оперантты есірткіні өзін-өзі басқару процедурасын жүргізу кезінде қолданылатын құралдар операциялық қораптар немесе Скиннер қорапшалары деп аталатын коммерциялық қол жетімді камералардан тұрады. Камерада тұтқалармен жабдықталған панель бар, олар жануар басатын және инфузиялық сорғыны іске қосатын және препараттың дозасын беретін реакцияны жібереді. Басқа реакцияларға негізделген жүйелерді, мысалы, тышқандарға арналған мұрынды сылау немесе көгершіндерге арналған дискілерді тарту сияқты жүйелерді де қолдануға болады. Препараттың жеткізілуін дискриминациялық ынталандыру және / немесе қайталама күшейткіштер ретінде жарық немесе тон сияқты басқа оқиғалардың пайда болуына сәйкес бағдарламалануы мүмкін. Препарат әдетте көктамыр ішіне катетер арқылы жеткізіледі, дегенмен басқа жолдарды да қолдануға болады, мысалы, этанолды ішуге немесе никотинмен ингаляцияға.^²⁷,³⁶

Көктамыр ішіне өзін-өзі енгізу катетерді мойын венасына хирургиялық имплантациялауды қамтиды. Катетерді тері астына егеуқұйрықтардың артқы жағына жібереді, сонда ол кішкене тілік арқылы шығады және әбзелдер жүйесінің ішіне орнатылатын пластикалық тұғырға бекітіледі. Операциядан кейін жануарларға кондиционерлеу процедурасы басталғанға дейін бірнеше күн бойы тамақтануға және суға тегін қол жеткізе отырып, өздерінің үй торларында қалпына келтіруге рұқсат етіледі. Оперантты камераның төбесіндегі тесік теңестірілген катетердің өтуіне және еркін қозғалуына мүмкіндік береді, ол тепе-теңдікке айналдырғышпен және инфузиялық сорғымен байланысады.^²⁷,³⁶

Бұл модельдің бірінші кезеңі - операнттық мінез-құлықты иемдену. Осы мақсатта жануарларды үздіксіз күшейтуге үйретеді, онда әр реакция (иінтіректі басу) препарат инфузиясымен (көктамыр ішіне өзін-өзі енгізу) немесе ерітіндінің бір тамшысымен (ішке өзін-өзі енгізу) күшейтіледі. Препаратты өзін-өзі басқаруды сатып алу қоршаған ортаға және фармакологиялық манипуляцияларға сезімтал. Мысалы, Covington & Miczek^⁴² Бұрын кокаинге ұшыраған егеуқұйрықтардың едәуір көп бөлігі (15.0 мг / кг, күн сайын бір рет 10 күн ішінде) тұзды ерітіндімен алдын-ала өңдеуден өткен бақыланатын жануарларға қарағанда кокаиннің өзін-өзі басқаратындығын хабарлады.

Өзін-өзі басқару парадигмасында есірткіні алу мотивациясын бағалау үшін прогрессивті қатынас (PR) кестелері қолданылады. Арматураның PR кестесі дәрі-дәрмек инфузиясын жеткізуге қажетті жауаптар санын көбейту арқылы жүзеге асырылады. Мысалы, Ричардсон мен Робертс^⁴³ егеуқұйрық 60 сағат ішінде 5 минут ішінде жауап реакциясының критерийіне сәйкес келмеуі үшін бірінен кейін басталатын және тез өсетін реакциялардың жоғарылауын талап ету үшін әрбір келесі кокаин инфузиясының алгоритмін ұсынды. сессия. Прогрессия коэффициенті 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 болды ... Соңғы аяқталған коэффициент, бұл финалға әкеледі инфузия, үзіліс нүктесі ретінде анықталады. Өзін-өзі басқару хаттамасында PR кестелеріндегі үзіліс нүктесі жануардың препаратты өзін-өзі басқаруға деген ынтасын көрсетеді.

Жақында біз ауыспалы стресске ұшыраған жануарларға көктамыр ішіне никотинмен қамтамасыз ету үшін сыну нүктесіндегі мүмкін биіктіктерді бағалау үшін PR кестесін қолдандық. Сатып алу және қызмет көрсету кезеңінен кейін есірткіні күшейтудің PR кестесіне сәйкес өзін-өзі басқару бағаланды. Жауап талаптарының ілгерілеуі 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 алгоритмі бойынша жүрді ... Егеуқұйрықтар әр қатынастың талаптарын сәтті орындауға 60 минут уақыт берді. Соңғы инфузия үзіліс нүктесі ретінде анықталды.^³⁶,³⁷ Біздің зерттеуімізде PR-кестелер бақылауға қатысты стресстен бұрын ұшыраған егеуқұйрықтардағы сыну нүктелерінің едәуір артуын анықтады, бұл стресске ұшырау никотиннің өзін-өзі басқаруға мотивациясын арттыруы мүмкін деген болжам жасайды. Бұл мәліметтер басқа нәтижелерге сәйкес келеді, жеңіліс стрессінің төрт эпизодына әсер ету PR-кестесі кезінде кокаиннің ыдырау нүктесін арттырады.^⁴² Сол сияқты, аяғынан соққы беретін стресске ұшыраған егеуқұйрықтар героинге қатысты бақылауды бұзған кезде жоғарылағаны дәлелденді.^⁴⁴

Өзін-өзі басқару хаттамасын, сонымен қатар, созылмалы күшейту кестесінде дәрілік заттардың күшейту әсерін өлшеу үшін де қолдануға болады (әдетте 24 сағат), бұл ішек ретінде белгілі. Біздің зертханамыздың нәтижелері никотинді көктамыр ішіне енгізудің 24 сағаттық ішек сессиясында никотинді тұтынуды жоғарылатқанын көрсетті.^³⁷

Өзін-өзі басқару процедураларының басты кемшілігі - олар басқа әдістермен салыстырғанда уақытты және қымбаттығында. Сонымен қатар, кеміргіштерде көктамыр ішілік жолды қолданатын ұзақ мерзімді зерттеулер имплантацияланған катетерлердің ұзақтығымен шектеледі.^²⁷

Орынды кондиционерлеу

Шартты преференция процедурасында негізінен шартсыз ынталандыру ретінде әрекет ететін дәрілік препараттың әсерлері бұрын бейтарап тітіркендіргішпен бірнеше рет жұптастырылады. Табиғатта Павлов болып табылатын бұл процесте бейтарап қоздырғыш шартты ынталандыру (CS) ретінде әрекет ету қабілетіне ие болады. Осыдан кейін, бұл дәрілік препарат аппетитикалық қасиеттері бар кездегі мінез-құлықты анықтай алады. Шартты артықшылықты зерттеуде қолданылатын ең кең таралған әдістер қоршаған ортаны ынталандыруды ҚҚ ретінде қолданады және шартты орынға басымдық беру деп аталады (CPP). СРП парадигмасына арналған сынақ аппараттары, әдетте, қоздырғыш өлшемдерімен ерекшеленетін гильотин есіктерімен бөлінген екі бөлек бөліктен тұратын қораптардан тұрады. Мысалы, бөліктер еденге, қабырға түсіне, өрнекке немесе иіске байланысты әртүрлі болуы мүмкін.^⁴⁵ Препаратпен жұпталмайтын үшінші (бейтарап) бөлік, әдетте, аппаратта болады.^⁴⁶

Типтік CPP протоколы үш фазадан тұрады: алдын-ала кондициялау, кондиционерлеу және пост-кондициялау (тест). Алдын ала кондициялау кезеңінде барлық жануарларға (егеуқұйрық немесе тінтуір) 15 күн ішінде бүкіл аппаратқа 3 минут ішінде кіруге мүмкіндік беретін гильотин есіктері алынып, бейтарап бөлімге орналастырылады. 3 күні жануар аппаратқа орналастырылады және әр бөлімде өткізілген уақыт жазылады. Кондиционерлеу кезеңінде гильотин есіктері оқшауланған және сол жануар препарат пен оның көлік құралына балама инъекциялар алады. Есірткіні енгізу арнайы бөліммен және автокөліктің баламасымен біріктіріледі. Әр инъекциядан кейін жануар тиісті бөлімде 30-40 минутқа қамалады. Кондиционерді тексеру үшін жануар бүкіл аппаратқа кіруге мүмкіндік беретін гильотин есіктері алынып, бейтарап бөлімге орналастырылады. Әр бөлімде өткізілген уақыт 15 минутқа алдын-ала кондициялау кезеңінде сипатталғандай жазылады; тест дәрі-дәрмексіз жағдайда жасалады.^⁴⁶ Препараттың әсерімен жұптасқан бөлмеде уақыттың көбеюі СКП дамуын және, демек, препараттың аппетиттік әсерін көрсетеді.

CPP адамдарға тәуелділік тудыратын барлық препараттар туралы хабарланған; дегенмен, нәтижелер апиындар мен психостимуляторлар үшін анағұрлым сенімді.^⁴⁵

Тәуелді мінез-құлықты жануарлар зерттеулері

Жоғарыда сипатталған модельдерді қолдану есірткіні қабылдаудың нейробиологиялық негіздері туралы түсінігімізді айтарлықтай арттырды. Алайда, нашақорлықты зерттеудің негізгі мақсаты нашақорлық механизмдеріне назар аудару. Нашақорлық - бұл есірткіні қабылдау ғана емес, сонымен қатар жағымсыз салдарға қарамастан есірткіні мәжбүрлеп қолдану. Бақылауды жоғалту есірткіні көп тұтынуға, есірткіні мәжбүрлеп іздеуге және оны қолданудан бас тартуға әкеледі. Осылайша, соңғы жылдары есірткіні күшейтуді зерттеуге ғана емес, тәуелділіктің нақты элементтерін модельдеу үшін өзін-өзі басқару әдісін қолдануға көп күш жұмсалды. Атап айтқанда, DSM-IV есірткіге тәуелділік диагнозын жануарда модельдеуге болатындығын анықтауға күш жұмсалды.^²

Deroche-Gamonet және басқалардың маңызды зерттеуі.^⁴⁷ нашақорлықты тергеудің осы жаңа стратегиясының мысалы болып табылады. Авторлар кокаинді тамыр ішілік өзін-өзі басқаруды кеміргіштерде нашақорлық тәрізді мінез-құлықтың байқалуы мүмкін екендігін зерттеу үшін қолданды. Олар тәуелділіктің диагностикалық үш критерийіне ұқсайтын мінез-құлық (есірткіні қабылдауды тоқтату немесе шектеу қиындықтары; есірткіні қабылдауға және тұтынуға бағытталған іс-әрекеттері бар есірткіні қабылдауға өте жоғары уәждеме; жағымсыз салдарға қарамастан затты ұдайы пайдалану) болуы мүмкін екенін көрсетті. кокаинді өзін-өзі басқаруға үйретілген егеуқұйрықтарда модельделген.

Нашақорлықтың өсуі есірткіні жиі қолданудан тәуелділікке ауысу тән. Ұзақ уақытқа қол жетімділік (ішек, жоғарыдан қараңыз) есірткінің, әсіресе кокаин мен этанолдың көбеюін көрсету үшін кеңінен қолданылды. Дәрі-дәрмектерді өзін-өзі басқаруға кеңейтілген рұқсат етілген егеуқұйрықтар қабылдауды толеранттылыққа тікелей қатысы жоқ бірнеше күн ішінде біртіндеп арттырады. Мысалы, егеуқұйрықтардың өзін-өзі басқаруына кеңейтілген қол жетімділігі бар егеуқұйрықтар (ХНУМХ / сағат) тәулік бойына біртіндеп олардың кокаин қабылдауын арттырды, ал есірткіге қол жетімділігі шектеулі адамдар (6 сағат / тәулік) есірткіні өзін-өзі басқарудың айтарлықтай тұрақты көрсеткіштерін ұстап тұрды, тіпті кейіннен. бірнеше айлық тестілеу.^{⁴⁸,⁴⁹} Өзін-өзі басқаратын препаратқа кеңейтілген қол жетімділігі бар кокаин қабылдаудың күшеюі туралы бірнеше хабарламада айтылған.^⁵⁰-⁵² Ескаланған кокаиннің өзін-өзі басқаруын көрсеткен егеуқұйрықтар препаратқа деген ынтаның жоғарылағанын көрсетті, бұған PR-кестелердегі бұзылу нүктелерінің жоғарылауы,^⁵³ ол тәуелді мінез-құлықтың басқа мінез-құлқын сипаттайды.

Препаратты компрессивті қолдану жағымсыз салдарға қарамастан клиникаға дейінгі зерттеулерде де модельденді. Бұл зерттеулерде есірткіні іздеу немесе қабылдау әрекеті теріс ынталандырумен біріктірілді. Мысалы, Вандершурен және т.б.^⁵⁴ кокаинді өзін-өзі басқару тәжірибесімен шектелген егеуқұйрықтардағы есірткіге тәуелді мінез-құлықты басатын CS-ті (аяқтың соққысы), бірақ кокаин қабылдауға бұрын қол жетімді болған егеуқұйрықтарда емес екенін көрсетті.

Препараттарды, әсіресе этанолды ауызша ішу арқылы жүргізілген зерттеулерде ащы-дәмдік хинині бар ерітіндіні қабылдау әдетте жағымсыз қоздыру ретінде қолданылады.^⁵⁵ Бұрын егеуқұйрықтарда 3-4 ай бойы қол жетімді болған этанол ерітіндісіне хинин қосылуы олардың хининнің ащы дәміне қарамастан этанол қабылдауын азайта алмады.^⁵⁶ Сол сияқты Лесчер және басқалар.^⁵⁷ Этанолға ұзақ уақыт қол жеткізгеннен кейін (8 апта) тышқандар хининге бей-жай қарамады деп хабарлады, өйткені олар теріс концентрацияда хинині бар және онсыз бөтелкелерден этанолдың тең мөлшерін ішкен.

Есірткіні қолданудан бас тартудың қиындығы сонымен бірге нашақорлыққа да тән; зертханалық жануарларда препаратты жануардың тұтқасына басу арқылы жеткізілмеген жағдайда өзін-өзі басқару үлгісінде дәрі іздеуді бағалау арқылы зерттеуге болады. Оперант мінез-құлқының жойылуына мұндай қарсылық героинге немесе кокаинді өзін-өзі басқаруға кеңейтілген тарихы бар егеуқұйрықтарда байқалды.^{⁴⁷,⁵⁸}

Нашақорлық созылмалы рецидивтік бұзылыстың сипаттамаларына ие. Шынында да, тәуелді адамдардың едәуір бөлігі есірткі қабылдаудан ұзақ уақытқа созылғаннан кейін де қайта бастайды; осылайша тәуелділіктің механизмдерін зерттеуде рецидивтің клиникаға дейінгі моделі де маңызды. Бұл тұрғыда де Вит & Стюарт^⁵⁹ шартты емес инъекциялық инъекциялар немесе кокаинмен жұпталған тістерге қайта әсер ету операцияның жауабы жойылғаннан кейін тұтқаны басу әрекетін қалпына келтіретінін хабарлады. Осы нәтижелерге сүйене отырып, олар қалпына келтіру моделін есірткіні қолданудың рецидивімен байланысты факторларды зерттеу үшін қолдануға болатындығын ұсынды.

Жануарлардың екі моделі рецидивті зерттеу үшін пайдалы екенін дәлелдеді.^⁶⁰ Біреуі - өзін-өзі басқаруды қалпына келтіру.^⁶¹,⁶² Жануарлардың рецидивін зерттеудің екінші эксперименттік моделі - бұл ЦӨЗ қалпына келтіру.^{⁴⁶,⁶³,⁶⁴} Бұл модельдерде жануарлар алдымен шартты жауап алуға үйренеді, содан кейін бұл мінез-құлықтың жойылу процесіне ұшырайды. Мінез-құлық жойылғаннан кейін эксперименталды манипуляциялар (мысалы, есірткіге немесе есірткіге жатпайтын ынталандыруларға әсер ету) тағайындалады және есірткіге қарсы әрекеттің бұрын басталуына әкеледі. Бұл нәтиже мен рецидивтің айқын ұқсастығы бұл процедураны рецидивтің үлгісі ретінде және құлшынысты бағалау ретінде қолдануға әкелді.^⁶⁰

Қалпына келтіру моделінің маңызды аспектісі зертханалық жануарларда есірткіні іздеуді қалпына келтіретін адамдарда рецидивті және құмарлықты тудыратын факторлардың байқалуы болып табылады. Бұл факторларға есірткіге немесе есірткіге байланысты қайталанулар мен стресстерге ұшырау жатады.^{⁶⁵,⁶⁶}

Стресстік оқиғаларға ұшырау есірткі қабылдаудың негізгі факторы болып саналады.^{⁶⁷,⁶⁸} Клиникаға дейінгі зерттеулер көрсеткендей, стресс никотинді, кокаинді, героинді және этанолдың өзін-өзі басқаруды қалпына келтіре алады.^⁶⁹-⁷¹ Сол сияқты, бірнеше зерттеулер көрсеткендей, стресске ұшырау опиоидтық, амфетаминдік, кокаиндік және никотиндік СРП-ны қалпына келтіруге ықпал етеді.^{⁶⁴,⁷¹-⁷⁴}

Қалпына келтіру моделінің беделін растайтын дәлелді дәлелдемелер бар, бірақ оның болжамды күші де, функционалды баламасы да толық анықталмаған.^⁶⁰

Қорытынды ескертулер

Бұл шолу теріс пайдалану және тәуелділік жауапкершілігін бағалау үшін жиі қолданылатын кейбір рәсімдерді жинақтады. Бұл жануарлардың модельдері есірткіні қабылдаудың нейробиологиялық және молекулалық механизмдерін зерттеу үшін кеңінен қолданылады. Сонымен қатар, DSM-IV критерийлеріне негізделген жануарларды зерттеудегі тәуелділік белгілерін модельдеудегі соңғы жетістіктер нашақорлықтың нейрондық және генетикалық фонын зерттеуге керемет мүмкіндік береді. Бұл жаңа тәсілдер сонымен қатар нашақор науқастың күресу стратегиясын жақсарту үшін терапевтік агенттерді зерттеу үшін тамаша құрал болып табылады.

Клеопатра С. Планета - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) ғылыми қызметкері.

Әдебиеттер тізімі

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Кеміргіштердегі есірткінің күшеюі мен тәуелділік қасиеттерін бағалау: шолу. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ сілтемелер ]

2. Вандершурен Л.Ж., Ахмед С.Ш. Тәуелді мінез-құлықты жануарлар зерттеулері. Суық көктемгі Харб перспективасы Мед. 2013; 3: a011932. [ сілтемелер ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Этанолға тәуелді емес қосылыстар: тәуелділік процестерін зерттеудің жаңа фармакологиялық құралдары. Фармакол Sci бағыттары. 1997; 18: 54-9. [ сілтемелер ]

4. Рихтер CP, Кэмпбелл KH. Алкогольдің дәмдік шектері және егеуқұйрықтар таңдаған ерітінді концентрациясы. Ғылым. 1940; 9: 507-8. [ сілтемелер ]

5. Тордоф М.Г., Бахманов А.А. Алкоголь мен су бөтелкелерінің санының ерітінді ішімдігіне әсер етуі. Alkohol Clin Exp. 2003; 27: 600-6. [ сілтемелер ]

6. Бойль А.Е., Смит Б.Р., Спивак К, Амит З. Егеуқұйрықтарға этанолдың ерікті тұтынылуы: қабылдаудың соңғы нәтижесін анықтауда экспозиция парадигмасының маңызы. Behav фармакол. 1994; 5: 502-12. [ сілтемелер ]

7. Макбрайд WJ, Ли Т.К. Алкоголизмнің жануарлық модельдері: кеміргіштердегі жоғары алкогольдік мінез-құлықтың нейробиологиясы. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ сілтемелер ]

8. Лиман РФ, Хайлиг М, Каннингем CL, Стефенс Д.Н., Дука Т, О'Малли СС. Этанолды тұтыну: оны қалай өлшеу керек? Адам мен жануарлардың фенотиптері арасындағы консилиумға қол жеткізу. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ сілтемелер ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Алкогольді ұнататын Р егеуқұйрық және алкогольді көп ішудің жануарлар моделі. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ сілтемелер ]

10. Crabbe JC, Metten P, Родос Дж.С., Ю Ч., Браун Л.Л., Филипс Т.Ж. және басқалар. Қандағы этанолдың жоғары концентрациясы үшін таңдалған тышқандар қараңғыда мас күйінде ішуді көрсетеді. Биол психиатриясы. 2009; 65: 662-70. [ сілтемелер ]

11. Ақылды РА. Әр түрлі кестелерде этанол әсерінен кейін егеуқұйрықтарға этанолды ерікті қабылдау. Психофармакология. 1973; 29: 203-10. [ сілтемелер ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Алкогольді ішімдікті ішуді клиникаға дейінгі зерттеулер. Энн NY акад. 2011; 1216: 24-40. [ сілтемелер ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Алкогольді ішудің күрделілігі: кеміргіштердің генетикалық модельдерін зерттеу. Генет мінез-құлқы. 2010; 40: 737-50. [ сілтемелер ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Этанолға тәуелділік және төзімділік: егеуқұйрықтағы тамақтануды бақылайтын тәжірибелік модель. Res Commun Chem Pathol фармакол. 1973; 6: 983-91. [ сілтемелер ]

15. Гилпин Н.В., Смит А.Д., Коул М, Вайсс Ф, Коб Г.Ф., Ричардсон Х.Н. Алкогольге тәуелді егеуқұйрықтардың қаны мен миындағы операциялық мінез-құлық және алкоголь деңгейі. Alkohol Clin Exp. 2009; 33: 2113-23. [ сілтемелер ]

16. Фрай Г.Д., Чапин Р.Е., Вогель Р.А., Майлман Р.Б, Кильц CD, Мюллер Р.А. және басқалар. Жедел және созылмалы 1,3-бутанидиолды емнің орталық жүйке жүйесінің жұмысына әсері: этанолмен салыстыру. J Фармакол Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ сілтемелер ]

17. Majchrowicz E. Этанолға физикалық тәуелділік индукциясы және егеуқұйрықтардағы байланысты өзгерістер. Психофармакология. 1975; 43: 245-54. [ сілтемелер ]

18. Либер CS, DeCarli LM. Ұсынылатын қоректік заттар алкоголь дозасының уытты әсерін төмендетпейді, бұл қандағы этанолдың едәуір мөлшерін қамтамасыз етеді. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ сілтемелер ]

19. Голдштейн Д.Б., Пал Н. Тышқаннан алкогольге тәуелділік этанолды деммен жұту арқылы: шығарылу реакциясын жоғарылату. Ғылым. 1971; 172: 288-90. [ сілтемелер ]

20. Роджерс Дж, Wiener SG, Блум FE. Бөртпелерге арналған этанолды ұзақ уақыт қолданудың әдістері: ингаляция немесе сұйық диеталарға қарағанда ингаляцияның артықшылығы. Нейрондық биологиялық мінез-құлық. 1979; 27: 466-86. [ сілтемелер ]

21. Гилпин Н.В., Ричардсон Х.Н., Коул М, Коб Г.Ф. Бөртпелердегі алкогольді будың ингаляциясы. Curr Protoc нейроцидтері. 2008; 9 тарау: 9.29 бөлімі. [ сілтемелер ]

22. О'Делл Л.Е., Робертс А.Ж., Смит RT, Кооб Г.Ф. Алкогольдің булануымен үздіксіз әсер еткеннен кейін мезгіл-мезгіл күшейтілген алкогольдің өзін-өзі басқаруы. Алкоголь клиникасы 2004; 28: 1676-82. [ сілтемелер ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Кортикотропинді босататын фактор 1 антагонистері этанолға тәуелді егеуқұйрықтарда этанолдың өзін-өзі басқаруын селективті түрде төмендетеді. Биол психиатриясы. 2007; 61: 78-86. [ сілтемелер ]

24. Робертс А.Ж., Коул М, Коб Г.Ф. Амигдала ішіндегі мускимол тәуелді егеуқұйрықтарда этанолдың этанолдың өзін-өзі басқаруын төмендетеді. Alkohol Clin Exp. 1996; 20: 1289-98. [ сілтемелер ]

25. Валдез Г.Р., Робертс А.Ж., Чан К, Дэвис Х, Бреннан М, Зоррилла Е.П. және басқалар. Этанолдың өзін-өзі қабылдауының жоғарылауы және жедел этанолды шығарып тастау және мазасыздық тәрізді мінез-құлық: кортикотропинді босататын фактормен реттеу. Alkohol Clin Exp. 2002; 26: 1494-501. [ сілтемелер ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Са-ацетил гомотауринаты арқылы созылмалы мас күйінде қалған егеуқұйрықтардың жоғары алкогольді қабылдауын дозадан тәуелділігі. Алкоголь. 1987; 4: 97-102. [ сілтемелер ]

27. Панлилио Л.В., Голдберг С.Р. Модель және тергеу құралы ретінде жануарлар мен адамдардағы дәрілерді өзін-өзі басқару. Тәуелділік. 2007; 102: 1863-70. [ сілтемелер ]

28. JR апта. Эксперименттік морфиндік тәуелділік: бұзылмаған егеуқұйрықтарға автоматты көктамыр ішіне енгізу әдісі. Ғылым. 1962; 138: 143-4. [ сілтемелер ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Ротберг Р.М., Шустер CR. Морфиндік иммунизациядан кейін резус маймылының героинді өзін-өзі басқарудағы өзгерістері. Табиғат. 1974; 252: 708-10. [ сілтемелер ]

30. Паттисон Л.П., Макинтош С., Будыгин Е.А., Хемби С.Е. Кокаин, героин және спидболдың өзін-өзі басқарғаннан кейін егеуқұйрықтарға допаминнің аккумбальды берілуін дифференциалды реттеу J Нейрохим. 2012; 122: 138-46. [ сілтемелер ]

31. Хилл С.Й., Пауэлл Б.Д. Кокаин мен морфинді өзін-өзі басқару: дифференциалды тәрбиенің эффектілері. Фармаколдың биохимиялық мінез-құлқы. 1976; 5: 701-4. [ сілтемелер ]

32. Мицек К.А., Муцлер Н.Х. Егеуқұйрықтардағы IV кокаиннің өзін-өзі басқаруына әлеуметтік стресстің белсенді әсері. Психофармакология (Берл). 1996; 128: 256-64. [ сілтемелер ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Егеуқұйрықтардағы әлеуметтік жеңіліс: героин емес, кокаин мен «жылдам» спорттық өзін-өзі басқару. Психофармакология (Берл). 2011; 215: 165-75. [ сілтемелер ]

34. Pickens R, Harris WC. Д-амфетаминді егеуқұйрықтармен өзін-өзі басқару. Психофармакология. 1968; 12: 158-63. [ сілтемелер ]

35. Голдберг С.Р., спелман РД, Голдберг Д.М. Никотинді көктамыр ішіне енгізудің арқасында жоғары жылдамдықтағы тұрақты мінез-құлық. Ғылым. 1981; 214: 573-5. [ сілтемелер ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Стресс мінез-құлықты сезінуге итермелейді, никотинге деген құштарлықты арттырады және ядродағы аккумуляторларда CREB-нің төмендеуіне әкеледі. Фармаколдың биохимиялық мінез-құлқы. 2012; 101: 434-42. [ сілтемелер ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF және басқалар. Қайталанған кокаинге дейін әсер еткеннен кейін никотинге тәуелділіктің жоғарылауы егеуқұйрықтардың ядросында BDNF-тің өзгеруімен бірге жүреді. Фармаколдың биохимиялық мінез-құлқы. 2013; 104: 169-76. [ сілтемелер ]

38. Смит С.Г., Дэвис В.М. Ретінде алкоголь ішілік өзін-өзі басқару. Фармакол рез. 1974; 6: 379-402. [ сілтемелер ]

39. Грант KA, Samson HH. Еркін тамақтандыратын егеуқұйрықтарда этанолды ауызша қабылдау. Алкоголь. 1985; 2: 317-21. [ сілтемелер ]

40. Робертс А.Ж., Хейзер С.Ж., Коб Г.Ф. Тәттіленбеген этанолға қарсы тәттіні жедел басқару: қандағы алкоголь деңгейіне әсері. Alkohol Clin Exp. 1999; 23: 1151-7. [ сілтемелер ]

41. Джастинова З, Танда Г., Редхи Г.Х., Голдберг С.Р. Дельта9-тетрагидроканнабинолды (THC) есірткіге тәуелді емес маймылдармен өзін-өзі басқару. Психофармакология (Берл). 2003; 169: 135-40. [ сілтемелер ]

42. Ковингтон 3rd HE, Мицек К.А. Қайталанатын әлеуметтік-жеңіліс стресс, кокаин немесе морфин. Мінез-құлықтың сенсибилизациясына және тамыр ішілік кокаинді өзін-өзі басқаруға әсер ететін әсерлері. Психофармакология (Берл). 2001; 158: 388-98. [ сілтемелер ]

43. Ричардсон Н.Р., Робертс DC. Дәрі-дәрмектерді егеуқұйрықтарда өзін-өзі басқаруды зерттеу кезінде прогрессивті арақатынас кестесі: күшейту тиімділігін бағалау әдісі. J Нейроцистердің әдістері. 1996; 66: 1-11. [ сілтемелер ]

44. Шахам Ю, Стюарт Дж. Жеңіл күйзеліске ұшырау егеуқұйрықтағы героинді ішілік ішімдік ішудің өзін-өзі басқарудың күшейтетін тиімділігін арттырады. Психофармакология (Берл). 1994; 114: 523-7. [ сілтемелер ]

45. Бардо М.Т., Бевинс Р.А. Шартты орынға артықшылық беру: бұл есірткіге қатысты сыйлық туралы біздің клиникалық түсінікке не қосады? Психофармакология (Берл). 2000; 153: 31-43. [ сілтемелер ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Амфетаминмен ауыратын жерді стресстен қалпына келтіру және жасөспірім егеуқұйрықтарда өсетін ядродағы тирозин гидроксилазасының өзгеруі. Фармаколдың биохимиялық мінез-құлқы. 2010; 96: 160-5. [ сілтемелер ]

47. Дероше-Гамонет V, Белин Д, Пьяцца ПВ. Етеккірге тәуелділікке тәуелділіктің дәлелі. Ғылым. 2004; 305: 1014-7. [ сілтемелер ]

48. Ахмед С.Ш., Кооф Г.Ф. Дәрі-дәрмектің қалыпты мөлшерінен режимге ауысуы: гедоникалық белгіленген нүктенің өзгеруі. Ғылым. 1998; 282: 298-300. [ сілтемелер ]

49. Ахмед С.Ш., Кооф Г.Ф. Егеуқұйрықтардың өсуінен кейін кокаинді өзін-өзі басқарудың белгіленген нүктесінің ұзаққа созылуы. Психофармакология (Берл). 1999; 146: 303-12. [ сілтемелер ]

50. Бен-Шахар О, Posthumus EJ, Waldroup SA, Эттенберг А. Өздігінен басқарылатын кокаинге күн сайын қол жетімді болғаннан кейін есірткіге деген ынтаны күшейтеді. Прог нейропсихофармакол Биол психиатриясы. 2008; 32: 863-9. [ сілтемелер ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Қарқынды кокаинді ішудің екі режимі: әлеуметтік жеңіліс стресстен кейін төзімділіктің жоғарылауы және егеуқұйрыққа қол жетімділіктің кеңеюіне байланысты қабылдау жылдамдығы. Психофармакология (Берл). 2009; 206: 109-20. [ сілтемелер ]

52. Хао Y, Мартин-Фардон Р., Вайсс Ф. Метаботропты глутамат рецепторының 2 / 3 және метаботропты глутамат рецепторы 5 рецепторларының кокаинмен өсетін егеуқұйрықтардағы ретрегуляциясы: тәуелділікке көшу факторы. Биол психиатриясы. 2010; 68: 240-8. [ сілтемелер ]

53. Лю Ю, Робертс ДС, Морган Д. егеуқұйрықтардағы кокаин ұстайтын үзіліс нүктелеріне өзін-өзі басқарудың және ажыратудың әсері. Психофармакология (Берл). 2005; 179: 644-51. [ сілтемелер ]

54. Вандершурен Л.Ж., Эверитт Дж.Д. Есірткіге ұмтылу кокаинді ұзақ уақыт басқарғаннан кейін мәжбүр болады. Ғылым. 2004; 305: 1017-9. [ сілтемелер ]

55. Wolffgramm J. Нашақорлықтың дамуына этофармакологиялық көзқарас. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ сілтемелер ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Алкогольге деген мотивация 3-тен 4 айға дейінгі алкогольді өзін-өзі басқарудың бірнеше айынан кейін хининдік аддукцияға төзімді болады. Alkohol Clin Exp. 2010; 34: 1565-73. [ сілтемелер ]

57. Лессер ХБМ, Ван Керхоф LWM, Вандершурен LJMJ. Еркек тышқандарындағы икемді емес және немқұрайлы алкогольді ішімдіктер. Alkohol Clin Exp. 2010; 34: 1219-25. [ сілтемелер ]

58. Ахмед Ш., Уокер Дж.Р., Коб Г.Ф. Есірткі күшейген тарихы бар егеуқұйрыққа героин қабылдауға деген ынтаның тұрақты өсуі. Нейропсихофармакология. 2000; 22: 413-21. [ сілтемелер ]

59. de Wit H, Stewart J. Бөртпедегі кокаинмен күшейтілген реакцияны қалпына келтіру. Психофармакология (Берл). 1981; 75: 134-43. [ сілтемелер ]

60. Katz J, Higgins S. Құмарлықтың және есірткіні қолданудың қайталану моделінің жарамдылығы. Психофармакология (Берл). 2003; 168: 21-30. [ сілтемелер ]

61. Шахам Ю, Раджаби Х, Стюарт Дж. Опиоидпен жұмыс жасайтын егеуқұйрықтарда героин іздестіруге рецидив: күйзеліс, героинді толтыру және алу. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ сілтемелер ]

62. Шахам Ю, Адамсон Л.К., Борхки С, Корригалл В.А. Егеуқұйрықтарда никотинді қалпына келтіру және өздігінен қалпына келтіру. Психофармакология (Берл). 1997; 130: 396-403. [ сілтемелер ]

63. Мюллер Д., Стюарт Дж. Кокаин тудырған шартты орынға артықшылық: жойылғаннан кейін кокаинді инъекциялау арқылы қалпына келтіру. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ сілтемелер ]

64. Рибейро До Коуто В, Агилар М.А., Манзанедо С, Родригес-Ариас М, Армарио А, Минарро Дж. Әлеуметтік стресс тышқандарда морфин тудырған орынға ие болуды қалпына келтірудегі физикалық стресс сияқты тиімді. Психофармакология (Берл). 2006; 185: 459-70. [ сілтемелер ]

65. Чиамулера С, Борго С, Фальчетто S, Валерио Е, Тессари М. Никотин ұзақ уақыт жойылғаннан кейін никотинді өзін-өзі басқаруды қалпына келтіреді. Психофармакология (Берл). 1996; 127: 102-7. [ сілтемелер ]

66. Агилар М.А., Родригес-Ариас М, Минарро Дж. Есірткіге тәуелді жерді қалпына келтірудің нейробиологиялық механизмдері. 2009; 59: 253-77: миды қалпына келтіру. [ сілтемелер ]

67. Синха Р. Стресс есірткі қабылдау мен аурудың қайталану қаупін қалай арттырады? Психофармакология (Берл). 2001; 158: 343-59. [ сілтемелер ]

68. Sinha R, Гарсия M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Стресстен туындаған кокаинге құштарлық және гипоталамикалық-гипофиздік-адренальды реакциялар кокаиннің рецидиві нәтижелерін болжайды. Арх ген психиатриясы. 2006; 63: 324-31. [ сілтемелер ]

69. Буцек Е, Ле АД, Ван А, Стюарт Дж, Шахам Ю. Стресс егеуқұйрықтарда изолятор емес, іздеген никотинді қалпына келтіреді. Психофармакология (Берл). 1999; 144: 183-8. [ сілтемелер ]

70. Шахам Ю, Эрб С., Стюарт Дж. Ескі егеуқұйрықтарда іздейтін героин мен кокаинге стресстің қайталануы: шолу. 2000; 33: 13-33. [ сілтемелер ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, соавт. Егеуқұйрықтарда алкоголь іздеуді стресстен қалпына келтіру 1 (NK1) антагонисті L822429 нейрокининді таңдамалы түрде басады. Психофармакология (Берл). 2011; 218: 111-9. [ сілтемелер ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Амфетамин қоздырғышын қалпына келтіру ұзаққа созылады және ядро аккумуляторларындағы AMPA рецепторларының төмендеуімен байланысты. Неврология. 2008; 151: 313-9. [ сілтемелер ]

73. Редила В.А., Чавкин С. Кокаин іздеуді стресстен қалпына келтіру каппа опиоид жүйесінің көмегімен жүзеге асырылады. Психофармакология (Берл). 2008; 200: 59-70. [ сілтемелер ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Жедел тежелу стрессіне шалдығу егеуқұйрықтардағы никотинмен қоздырылған орынды жақсартады. Behav фармакол. 2009; 20: 109-13. [ сілтемелер ]

Сырттай: КлеопатраS. Планета, Родовия Araraquara-Jaú, км 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Бразилия. Электрондық пошта: [электрондық пошта қорғалған]

ашу Авторлар мүдделер қайшылығы туралы хабарлайды.

Алкогольдің және есірткіге тәуелділіктің Animal Model (2013)