Норэфинэфрин медиалай-фронтальды коротексада акумбензинді ғана қолдайды (2018).

. 2018; 12: 7.

2018 желісінде жарияланған Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

дерексіз

Осы зертханадан алынған алдыңғы нәтижелер мынаны көрсетеді: (1), тәуелді дәрілердің әр түрлі кластары Frontal Cortex (mpFC) медиалды препаратында непинефриннің (NE) берілуін қажет етеді, бұл шартты орынға артықшылық беру және ядро ​​аккумуляторларындағы допамин (DA) тонусын жоғарылату үшін қажет. (NAc Shell); (2) тек тамақпен шектелген тышқандар сүтті шоколадпен байланысты контекстке шартты артықшылық жасау үшін mpFC-тегі НЕ берілуін талап етеді; және (3) азық-түлікпен шектелген тышқандар жағымды тағамды бірінші рет сезінгенде, ақысыз тамақтандырылған тышқандардың mpFC NE шығысының едәуір артуын көрсетеді. Осы зерттеуде біз тек азық-түлік шектеулі тышқандарда табиғи сыйақыға ие фронтальды кортикальды NE жоғары деңгейлері мезоаккумбендердің DA берілуін ынталандырады деген болжамды тексердік. Осы мақсатта біз сүт шоколадымен алғашқы тәжірибенің Shell аккумуляцияларында DA шығуын және азық-түліктің шектелген және лимбиялық аймақтарында с-фос экспрессиясының жоғарылау қабілеттілігін зерттедік. ad-libitum тамақтандырылған тышқандар. Сонымен қатар, екі тамақтану тобындағы екі жауапқа да фронтальды кортикальды NE-дің селективті сарқылуының әсері тексерілді. Тек тамақ өнімдерімен шектелген тышқандардың сүт шоколадында Shell препаратындағы базадан тыс DA шығуы және ядродағы жаңа жеуге болмайтын зат ұсынғаннан гөрі c-fos өрнегі пайда болды. Сонымен қатар, фронтальды кортикальды NE-дің сарқылуы NAc Shell-де азық-түлік шектеулі тышқандарға шығарылатын DA ағымының көбеюіне де, с-фостың үлкен көрінісіне де жол бермеді. Бұл тұжырымдар расталғандай, азық-түлік шектеулі тышқандарда жаңа дәмді тағам тәуелді дәрі-дәрмектермен қозғалмалы тізбекті белсендіреді және мотивациялық бұзылыстардың норадренергиялық фармакологиясын дамытады.

Түйінді сөздер: тәуелділік, ынталандыру мотивациясы, жаңашылдыққа жауап, мотивациялық тізбектер, көрнекі ынталандыру, стресс

кіріспе

Жүріс-тұрыс бұзылыстарының транс-диагностикалық фенотипі ретінде мотивациялық-қоздырғышты дисфункционалды өңдеу ұсынылды (Робинсон мен Берридж, ; Капур және т.б., ; Sinha және Jastreboff, ; Винтон-Браун және т.б. ; Nusslock және қорытпа, ). Сонымен, дисфункционалды мотивацияның нейробиологиялық тетіктерін ашу іргелі зерттеулер үшін үлкен міндет болып табылады.

Допаминнің (DA) берілуі мотивацияда негізгі рөл атқарады (Ди Чиара және Бассарео, ; Кабиб пен Пуглиси-Аллегра, ; Берридж және Крингельбах, ), NAc DA берілуінің қатты бұзылуы әрдайым дәлелді жауаптардың дамуына немесе көрінуіне кедергі бола бермейді (Надер және басқалар, ). Сонымен қатар, NAc Shell-де DA рецепторларының фармакологиялық блокадасы глутамат рецепторларының жергілікті антагонизмі тудыратын табиғи ынталандыруларға тәбетті / аулақ жауаптардың көрінісін бұзады, бірақ GABAergic берілісін ынталандыруға ықпал етпейді (Faure et al.). ; Ричард және басқалар, ). Қорытындылай келе, DA және опиоидтар ағзаның жағдайына байланысты тамақ мотивациясына дербес қатысады (Бечара және ван дер Кой, ; Балдо және басқалар, ; Өрістер мен Марголис, ). Бұл тұжырымдар мидың әртүрлі тізбектерінің мотивацияға қатысуын қолдайды және дисфункционалды мотивация белгілі бір ми тізбегінің жұмысымен байланысты болуы мүмкін деген болжамды ұсынады.

NAc-тің мотивациялық процестерге қатысуы Frontal Cortex медиальды бақылауымен басқарылады (mpFC; Ричард және Берридж, ; Фиор және басқалар, ; Пужара және басқалар, ; Quiroz соавт., ) және фронтальды кортикальды непинефрин (NE) және DA берілісі NAc Shell-де DA шығарылуын қарама-қарсы жолмен модуляциялайды. Осылайша, mPFC-де DA көбеюі стресс және жаңа жағымды тағамдар тудыратын мезоцумбендердің DA шығаруын тежейді (Deutch және т.б.,) ; Дохерти мен Граттон, ; Паскучи және т.б., ; Bimpisidis және басқалар, ), ал күшейтілген NE берілуі NAc Shell-де DA жоғарылауына әсер етеді, бұл тәуелді есірткінің әр түрлі кластарымен және өткір стресстен туындайды (Darracq et al., ; Ventura және т.б., , , ; Никниокаилл мен Граттон, ; Паскучи және т.б., ). МЕФО-ға тәуелді мезоаккумбендердің DA белсенді активтенуі мидың белгілі екі қоздырғышына, яғни стресске және тәуелділікке қарсы препараттарға реакциясын сипаттайды, бұл тізбектің қосылуы дисфункционалды мотивация қаупін арттыруы мүмкін деген болжам жасайды. Осы көзқарасқа сәйкес, mpFC NE селективті сарқылуы NAc-та DA шығуын жоғарылатуға және тәуелді есірткі әсер ететін шартты орынға тәуелділіктің дамуына жол бермейді (Ventura соавт., , , ).

Күшті мезоаккумбендер DA босату, не күшті стресстік қиындықтар тудырады (Никниокаил және Граттон, ) немесе амфетаминді енгізу (Darracq соавт., ) фронтальды кортикальды NE жоғары концентрациясымен белсендірілген төмен альфа1 адренергиялық рецепторлардың блокадасының алдын-алу жолымен алдын алады (Рамос және Арнстен, ). Бұл тұжырымдар тәуелді есірткі мен стресс мезоаккумбендердің DA босатуын mpFC-де NE-нің үлкен өсуіне ықпал ететіні туралы пікірді қолдайды. Соңғы деректер азық-түлікпен шектелген тышқандар жағымды тағамның алғашқы тәжірибесіне жауап береді (сүт шоколады), содан кейін mpFC NE жоғарылайды. ad libitum тамақтандырылған тышқандар. Сонымен қатар, азық-түлік шектеулі және ақысыз тамақтандырылған тышқандар сүт шоколадымен байланыстырылған контексті таңдауға бейім болса да, тек жауап берушілерде бұл жауап фронтальды кортикальды NE-ні беруді қажет етеді (Ventura соавт., ). Бұл тұжырымдар азық-түлік шектеулі тышқандарда тәтті тағамның жаңа тәжірибесі әдетте есірткіге тәуелді жануарларда байқалатын мотивациялық тізбектермен байланысты деген болжамды алға тартады. Бұл гипотезаны тексеру үшін келесі эксперименттер бағаланды: (1) сүт шоколады NAc қабығындағы NAc қабығындағы DA шығарылымын шығарады ма; және (2) сүтті шоколадтың алғашқы тәжірибесі мидың лимбиялық және стриатальды аймақтарында с-фос өрнегінің әр түрлі өрбуіне ықпал ете ме, жоқ па ad libitum тамақтандырылған және азық-түлікке тыйым салынған тышқандар.

Материалдар мен әдістер

Жануарлар мен тұрғын үй

C57BL / 6JIco штаммының еркек тышқандары (Чарльз өзені, Комо, Италия), 8-9 апталар эксперименттер кезінде ескі, 12 с / 12 с жарық / қараңғы циклде сақталған болатын 07.00 am және 07.00 pm арасында). Әр тәжірибелік топ 5-8 жануарлардан тұрды. Барлық жануарларға Хельсинки Декларациясында айтылған қағидаттарға сәйкес емделді. Барлық тәжірибелер Еуропалық Қоғамдастық Кеңесінің директиваларына (116 / 92 / EEC және 26 / 2014 / UE) негізделген жануарларды зерттеуге пайдалану туралы итальяндық ұлттық заңға (DL 86 / 609 және DL 2010 / 63) сәйкес жүргізілді, итальяндық денсаулық сақтау министрлігінің этика комитетімен мақұлданған (лицензия / мақұлдау нөмірі: 10 / 2011-B және 42 / 2015-PR).

Тышқандар жеке-жеке орналастырылып, әр түрлі тамақтандыру режиміне, дәлірек айтсақ, тамақ алуға тағайындалған ad libitum (FF) немесе тағамды шектеу режиміне (FR) ұшырайды. ФР тышқандары күнделікті бір рет (xNUMX pm) тағамның бастапқы салмағының 07.00% жоғалуын тудыратын мөлшерде қабылдады. FF жағдайында тамақ күніне бір рет (15 pm) күнделікті тұтыну мөлшерінен асатын мөлшерде берілді (07.00 г; Вентура және Пуглиси-Аллегра, ; Ventura және т.б., ). Дифференциалды тамақтандыру режимі эксперименттерден 4 күн бұрын басталды.

Есірткілер

Коммерциялық жолмен сатып алынған Zoletil 100, Virbac, Milano, Италия (Hetl HCl 50 мг / мл + zolazepam HCl 50 мг / мл) және Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italy (xylazine 20 mg / ml) анестетиктер ретінде қолданылды, XNUM. гидроксидопамин (6-OHDA) және GBR 6 (GBR), Сигмадан (Сигма Альдрих, Милан, Италия) сатып алынды. Золетил (12909 мг / кг), Ромпун (30 мг / кг) және GBR (12 мг / кг) тұзды ерітіндіде (15% NaCl) ерітілді және 0.9 мл / кг көлемінде ішке ішіне енгізілді (ip). 10-OHDA құрамында Na-метабисульфит (6 M) бар тұзда ерітілді.

Stimuli

Сүт шоколадының бір бөлігі (1 г, Милка ©: Май = 29.5%; Көмірсулар 58.5%; Ақуыздар 6.6%) барлық тәжірибелерде (MC) жағымды тағам ретінде пайдаланылды. Бірдей көлемдегі Lego © Fos эксперименттеріндегі және ынталандырылған жерде (CPP; OBJ) ынталандыру жаңалығын бақылау үшін пайдаланылды. FF тышқандары 0.1 ± 0.05 г MC және FR тышқандарын 0.7 ± 0.1 (тұтындыp <0.01, tэксперимент жағдайына қарамастан 40 мин. экспозиция жағдайында.

MpFC-де NE тұндыру

Жануарлар Золетил мен Ромпунмен наркозданды, содан кейін стереотаксикалық жақтауға орнатылды (Дэвид Копф Инструменттер, Туйунга, Калифорния, АҚШ). Допаминергиялық нейрондарды қорғау үшін тышқандарға 15-OHDA микро инъекциясынан 30 минут бұрын GBR (6 мг / кг, ip) енгізілді. 6-OHDA екі жақты инъекциясы (әр жағынан 1.5 мкг / 0.1 мл / 2 мин) mpFC (координаттары: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V брегмаға қатысты (Франклин және Паксинос, ) тот баспайтын болаттан жасалған каннула арқылы (сыртқы диаметрі 0.15 мм, UNIMED, Швейцария), полиэтилен түтігі арқылы 1 мкл шприцке қосылған және CMA / 100 сорғымен басқарылады (NE тозған топ). Каннула инфузия аяқталғаннан кейін қосымша 2 минутқа қалдырылды. Шамдық жануарларға осындай емдеу жүргізілді, бірақ ішілік ішілік көлік алынды. Алдыңғы тәжірибелерде базальды немесе фармакологиялық / табиғи ынталандырылған NE немесе DA шығысында немесе CPP немесе шартты орынға қараусыздық (CPA) сынағында (Ventura соавт., Т.с.с.) шамамен өңделген және аңғал жануарлар арасында айтарлықтай айырмашылық байқалмағанын ескеріңіз. , ; Паскучи және т.б., ), осылайша GBR-тің қазіргі тәжірибелердегі байқалған әсерлерге әсерін жоққа шығарады.

Барлық тәжірибелерде жануарлар операциядан кейін 7 күннен кейін қолданылды.

MpFC-де NE және DA тіндерінің деңгейі алдын-ала сипатталғандай бағаланды (Ventura et al., , , ), таусылу дәрежесін бағалау үшін. Микродиализ тәжірибелерінде NAc Shell-дегі DA деңгейі бастапқы деңгейге оралғанда (алғашқы сынамадан кейін 120 мин) mpFC-ден ткань үлгілерін жинау үшін тышқандар декапациямен өлтірілді. С-fos эксперименті кезінде фронталь полюсі миды формалинге батырмас бұрын бірден шығарылды («Иммуностаинг және кескін анализдері» бөлімін қараңыз). Ақырында, мпФФ-та және NAc Shell-де NE және DA тіндерінің деңгейін бағалау үшін операциядан кейін 10 күннен кейін өңделмеген тышқандардың екі тобы (ұятсыз және NE-тозған) құрбан болды. Нейротоксиннің субкортикалық төгілуін болдырмау үшін тышқандардың соңғы тобы қосылды.

Микродиализ

Анестезия мен хирургиялық жиынтық NE-нің сарқылуымен сипатталғандай. Тышқандар NAc қабығында бағыттаушы канула (тот баспайтын болат, OD 0.38 мм білік, Metalant AB, Стокгольм, Швеция) имплантацияланды (Вентура және басқалар, , , ). 4.5 мм ұзындықтағы бағыттаушы каннула эпоксидті желіммен бекітілді; тұрақтылық үшін тіс цементі қосылды. Брегмадан алынған координаталар (Франклин мен Паксинос бойынша өлшенеді, ) болды: + 1.60 антеропостерор және 0.6 жанынан. Зонд (диализ мембранасының ұзындығы 1 мм, 0.24 мм, MAB 4 куброфан микродиализ зонд, Metalant AB) микродиализ тәжірибелерінен бұрын 24 с енгізілді. Микродиализ зондын гид-канулаға қолмен енгізуді жеңілдету үшін жануарлар жеңіл наркоздандырылды, содан кейін олар өз үйлеріне қайтарылды. Шығарылатын және шығатын түтіктер жергілікті қолданылатын парафильммен қорғалған. Мембраналар тексерілді пробиркалар қалпына келтіруді тексеру үшін қолданудан бір күн бұрын DA қалпына келтіру (салыстырмалы қалпына келтіру (%): 10.7 ± 0.82%).

Микродиализ зондына CMA / 100 сорғы қосылды (Carnegie Medicine Стокгольм, Швеция), PE-20 түтігі және ультра төмен моментті қос каналды сұйық бұрылыс (375 / D / 22QM моделі, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, Пенсильвания, АҚШ) еркін қозғалысқа мүмкіндік береді. Жасанды CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl)2 және 4 mM KCl) 2 мкл / мин тұрақты ағым жылдамдығымен диализ зондымен айдалды. Зондты орналастырғаннан кейін 22-24 сағ эксперименттер жүргізілді. Әр жануар микродиализ қондырғыларымен (Instech Laboratories, Inc.) жабдықталған дөңгелек торға және еденде үйге арналған төсек-орын жабдықталған. Диализді перфузиялау 1 сағтан кейін басталды, сол кезде бастапқы сынамалар жиналғанға дейін тышқандар шамамен 2 с уақытқа бөлінбеді. Сыналғанға дейін бірден жиналған үш үлгінің орташа концентрациясы (10% -дан төмен) базальды концентрация ретінде алынды.

Үш бастапқы сынаманы жинағаннан кейін бірден шоколадтың бір бөлігі торға енгізілді. Тәжірибені CPP жаттығу уақытында сақтау үшін 40 мин сынағында екі рет диализаттар жиналды. Дұрыс орналастырылған каннуласы бар тышқандар туралы ғана ақпарат беріледі. Орналастыру метилен көгілдір түсімен бағаланды. Дизисаттың жиырма микролитрі жоғары өнімді сұйықтық хроматографиясы (HPLC) арқылы талданды. Қалған 20 мкл келесі кейінгі талдау үшін сақталды. Зондты қалпына келтіру үшін концентрациялар (pg / 20 мкл) түзетілмеді. HPLC жүйесі Альянс (Waters Corporation, Milford, MA, АҚШ) жүйесінен және кондиционды ұяшықпен (M 5200) және аналитикалық ұяшықпен (M 5021) қамтамасыз етілген кулометриялық детектордан (ESA Model 5011A Coulochem II) тұрады. Кондиционерлік камера 400 мВ-да, 1 мВ-да 200 электродында және N2 мВ-да 150 электродында орнатылды. 18 ° C температурасында сақталған Nova-Pack C3.9 баған (150 × 30 мм, су) қолданылды. Ағынның жылдамдығы ХНУМХ мл / мин болды. Жылжымалы фаза бұрын сипатталғандай болды (Ventura соавт., , ). Талдауды анықтау шегі 0.1 pg болды.

Immunostaining және имидждік талдау

Шам немесе NE тозған FF және FR тышқандары жеке үй торына ұқсас, бірақ тамақ пен сусыз, бос торға ұшырады, 1 сағ төрт күн қатарынан жаңашыл орта ықпал ететін c-fos активтенуін азайту үшін. 5-ші күні тінтуірдің алдында жаңа стимулятор (MC немесе OBJ, толығырақ «Стимули» бөлімін қараңыз) орналастырылды. Тышқандар 40 минуттық ынталандырумен, CPP-дегі жаттығулардың ұзақтығына және диализатты жинауға сәйкес келді, содан кейін декапитациямен өлтірер алдында келесі 20 минутқа шығарылды және үй торларында қалдырылды. Бұл процедура алдыңғы және алдын-ала алынған мәліметтерге байланысты қабылданды, бұл тышқандарда 60 мин тышқандарға c-fos ақуыздарының жинақталуы үшін қажет (Conversi et al.) ; Колелли және басқалар, , ).

Фронтальды полюсті алып тастағаннан кейін, NE сарқылуын бағалау үшін миды салқындатылған 10% бейтарап буферлі формалинге батырып, бір түн ішінде сақтап, содан кейін 30 ° C температурасында 4 ° C-қа дейін криопротекциялады (Conversi et al, ; Паолон және басқалар, ; Колелли және басқалар, , ). Мұздатылған корональды секциялар (40 мкм қалыңдығы) бүкіл мидың сырғымалы микротомымен кесіліп, содан кейін бұрын сипатталғандай иммунопероксидаза әдісімен иммундық таңбаланған (Conversi соавт., ; Колелли және басқалар, , ). Қоянға қарсы анти-фос (1 / 20,000; Онкогендік ғылымдар) бастапқы антидене ретінде қолданылды және биотинилденген антидененің көмегімен екінші реттік иммунодезия жүргізілді (1: 1000 ешкі аналарға қоян, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, АҚШ). Пероксидазды таңбалау авидин-биотинді стандартты процедурамен алынды (Vectastain ABC элиталық жиынтығы, Vector Laboratories, сұйылтылған 1: 500) және хромогендік реакция металды жетілдірілген DAB бар секциялармен (Vector Laboratories) жасалды. FF және FR тышқандарынан алынған тіндік үлгілерді иммуногистохимиялық талдау әр түрлі партияларда жүргізілді.

Бөлімдер Nikon Eclipse 80i микроскопының көмегімен Nikon DS-5M CCD камерасымен жабдықталған, бұрын сипатталғандай талданды (Conversi соавт., ; Колелли және басқалар, , ). Үлгілер Linux үшін IMAGEJ 1.38 g көпшілікке арналған домен кескінін талдау бағдарламалық жасақтамасының көмегімен сандық суретке түсуге ұшырады (Abramoff соавт., ). Иммунореактивті ядролардың тығыздығы өлшеніп, олардың саны / ХНУМХ мм түрінде көрсетілді2.

Орналастыру

Мінез-құлық эксперименттері жайластырғыш қондырғылардың көмегімен жүзеге асырылды (Cabib et al., ; Ventura және т.б., , ). Аппарат екі Plexiglas сұр камерасынан (15.6 × 15.6 × 20 см) және орталық аллеядан (15.6 × 5.6 × 20 см) тұрды. Екі жылжымалы есіктер (4.6 × 20 см) аллеяны камераларға жалғады. Әр камерада шартты ынталандыру ретінде қара Плексигладан жасалған және әр түрлі өрнектермен (әрқашан камераның бетін жауып тұратын) екі үшбұрышты параллелепипедтер (5.6 × 5.6 × 20 см) қолданылды. Орынды баптауға арналған жаттығу процедурасы бұрын сипатталған (Кабиб және басқалар, ; Ventura және т.б., , ). Қысқаша айтқанда, 1 күні (претест), тышқандар 20 мин ішінде бүкіл құрылғыны зерттей алды. Келесі 8 күн ішінде (кондиционерлеу кезеңі) тышқандар күн сайын екі камераның бірінде кезек-кезек 40 мин ішінде ұсталды. Жануарлардың жартысы үшін (FR және FF топтарынан) бір шаблон тұрақты түрде MC (1 г), ал екіншісі стандартты тамақпен (тінтуірдің стандартты диета 1 г) үйлескен; екінші жартысында бір үлгі тұрақты түрде MC (1 г), ал екіншісі OBJ-мен жұпталды.

статистика

Микродиализ эксперименті үшін тышқандардың төрт тобы қолданылды: FF sham, n = 7; FF таусылды, n = 5; FR ұят, n = 6; FR таусылды, n = 6. Деректерді (DA шығысы: pg / 20 мкл) екі жақты ANOVA факторлармен (MC әсерінен кейінгі минуттық блоктар) және тәуелсіз фактормен: өңдеуді (6-OHDA сарқылуы немесе Shamның сарқылуы) талдады. Қайталанған шараның қарапайым әсері (DA деңгейінің уақытқа байланысты өзгеруі) әр топтың ішінде де бағаланды.

Fos эксперименттері үшін алты топ тышқандар қолданылды (n = Әрқайсысы 5). Деректер (c-fos иммундастылған ядролардың тығыздығы) екі тәуелсіз айнымалысы бар екі жақты ANOVA-мен талданды: новаторлық ынталандыру (MC немесе OBJ) және емдеу (6-OHDA сарқылуы немесе Shamның сарқылуы). Post hoc факторлар арасындағы маңызды өзара әрекеттесулер анықталған кезде талдау (Тукейдің түзетуі) жүргізілді.

CPP тәжірибелері үшін тышқандардың төрт тобы қолданылды: FF 1 тобы және FR MN тышқандары (n = Әрқайсысы 8) MC-мен жұптастырылған, стандартты тамақ шұңқыры және FF-тің басқа тобы бар бөлімді бөлуге үйретілді.n = 8) және FR (n = 7) тышқандар MC-мен жұптасып, жеуге болмайтын затпен жұпталған бөлімді ажыратуға үйретілді. Мінез-құлық деректері (бөлімде өткізілген секундтар) екі факторлы ANOVA факторлармен (бөлікпен) және тәуелсіз фактормен (тамақтану күйі: FF, FR) талданды. Бөлімнің қарапайым топ ішіндегі әсері әр топтың арасында факторлар арасындағы маңызды өзара әрекеттесулер анықталған кезде бағаланды.

нәтижелері

MNF-тегі 6-OHDA инфузиясының тіндік катехоламиндер құрамына әсері

Шамдағы DA және NE тіндердің деңгейі және әртүрлі эксперименттер нәтижесінде НО-шыған тышқандар кестеде келтірілген Table1.1. Барлық жағдайларда, GBR қорғанысымен жергілікті 6-OHDA инфузиясы NE-ны айтарлықтай төмендетеді, бірақ DA деңгейіне әсер етпеді mpFC. NAc Shell-де NE және DA деңгейлері мидың осы аймағында нейротоксиннің диффузиясын тексеру үшін тышқандардың жекелеген топтарында бағаланды (анықталмаған). Нәтижелер NAc Shell-де mpFC NE сарқылуының DA немесе NE-ге әсер етпейтінін көрсетеді.

Кесте 1  

Шам және 6OHDA өңделген тышқандардағы норепинефриннің (NE) және дофаминнің (DA) тіндерінің деңгейі.

Тәжірибе 1: тышқандардың NAc қабығындағы DA шығуы бірінші рет MC-ге ұшырады

NNc Shell-де DA шығуына 40 мин тәжірибесінің MC-мен әсері суретте келтірілген Сурет1.1. FF тышқандарында жиналған деректерді статистикалық талдау қандай да бір негізгі әсерді немесе факторлар арасындағы маңызды өзара әрекетті анықтаған жоқ; Шынында да, NCc қабығындағы DA шығуына әсер етпейтін MC немесе mpFC NE сарқылуы әсер етпеді (сурет) (Сурет 1,1, сол). Оның орнына, FR тышқандарында жиналған мәліметтер үшін факторлар арасындағы маңызды өзара әрекеттесу анықталды (F(2,20) = 11.19; p <0.001), mpFC NE сарқылуымен жойылған жалған жұмыс жасайтын жануарлардың бастапқы деңгейімен (0) салыстырғанда DA шығысының прогрессивті өсуіне байланысты (сурет) (Сурет 1,1, оң жақта).

Сурет 1  

Фронтальды кортекстің (mpFC) непинефриннің (NE) сарқылуының допаминнің (DA) ағып кетуіне әсері (орташа pg / 20 мкл ± SEM), еркін берілетін (FF) және тамақпен шектелген (NAc Shell) ядродағы FR) тышқандар. * Айтарлықтай ...

Тәжірибе 2: Тышқандарда иммуностационды С-ға немесе алғаш рет ММ-ге немесе жеуге болмайтын затқа ұшырайды

C-fos өрнегіне MC немесе OBJ-ге 40 мин әсерінің әсері суретте көрсетілген Сурет2.2. Түрлі эксперименттік топтардағы NAc c-fos өрнегінің бейнелері суретте көрсетілген Сурет3.3. Айта кету керек, осы тәжірибелерде қолданылған тіндердің сынамаларының көптігіне байланысты FF және FR тышқандарында жиналған сынамалар әртүрлі партияларда өңделді, сондықтан осы екі топта алынған нәтижелер арасындағы тікелей салыстырудың мағынасы жоқ.

Сурет 2  

Түрлі эксперимент жағдайында пластиктің кішкене бөлігін (OBJ) немесе сүт шоколадының бір бөлігін (MC) алғашқы зерттеу нәтижесінде пайда болған C-fos өрнегі (орташа тығыздығы ± SEM). #Жаңа стимулдың негізгі әсері (OBJ vs. MC; толығырақ мәтінді қараңыз). ...
Сурет 3  

NAc Core және Shell тегін берілетін (FF, жоғарғы) және азық-түлікке тыйым салынған тышқандардың (FR, төменгі) тышқандарынан алынған иммундық үлгінің үлгілері. (А) Шамамен таусылған тышқандар MC-ге ұшырайды, (Б) OBJ-ға ұшыраған бақсы-тозған тышқандар, (c) НМ-ден зардап шеккен, (г) NE-таусылған ...

FF тышқандарында жиналған деректер бойынша статистикалық талдаулар Орталық Амигдалада (CeA) факторлық ынталандырудың (MC vs OBJ) айтарлықтай әсерін анықтады. F(1,28) = 7.35; p <0.05), емдеуге қарамастан MC әсер еткен тышқандардағы жоғары c-fos экспрессиясына байланысты (сурет) (Сурет 2,2, төменгі сол жақта) және Дорсомедиальды Стриатумда (DMS); F(1,28) = 14.44; p <0.001) OBJ әсеріне ұшыраған тышқандардағы c-fos экспрессиясының жоғарылауына байланысты (сурет) (Сурет 2,2, жоғарғы сол жақ). FF тышқандарында жиналған деректердің статистикалық талдауы арқылы NE сарқылуының әсері де, факторлардың ынталандыруы мен емделуі арасындағы маңызды өзара әрекеттесу де анықталған жоқ, бұл mpFC NE-нің сарқылуы FF тышқандарында мүлдем тиімсіз екенін көрсетті.

FR тышқандарында жиналған мәліметтерге келсек (сурет) (Сурет 2,2, оң жақта) статистикалық талдаулар DMS-де ынталандырушы факторлардың (OBJ vs MC) және емдеудің (Sham vs. NE-нің сарқылуы) арасындағы маңызды өзара әрекеттесулерді анықтады (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc ядросы (F(1,24) = 12.28; p <0.005) және NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Жалған жұмыс жасайтын тышқандарда MC c-fos иммундық боялған ядролардың көбірек өсуіне ықпал етті, содан кейін NAc Core мен Shell-да OBJ (сурет (Сурет 2,2, оң). NAc Shell-де MC-к-fos экспрессиясының төмендеуі және NAc Core-де OBJ-қоздырғышы бар c-fos өрнегінің жоғарылауы салдарынан бұл әсер NE-ден сарқылған жануарларда байқалмады. Бақыланатын FR тышқандарының DMS-де OBJ c-fos өрнегін MC ұсынғаннан гөрі жоғары деңгейге көтере алмады (сурет) (Сурет 2,2, жоғарғы оң). Фронтальды кортикальды сарқылу ОСЖ-де DB-де енгізілген c-fos өрнегін едәуір арттырды, сөйтіп FF тышқандарында байқалған c-fos активтену үлгісі қалпына келді.

ФР тышқандарының CeA-де статистикалық талдаулар тек факторлық ынталандырудың негізгі әсерін анықтады (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) емдеуге қарамастан MC әсер еткен тышқандардағы жоғары c-fos экспрессиясына байланысты (сурет) (Сурет 2,2, төменгі оң жақ).

3 эксперименті: Жұптастырылған мәтінмән үшін шартты артықшылық

Суретте Сурет44 бұл CPP тәжірибелерінен алынған мәліметтер. Ешқандай FR немесе FF тышқандары әдеттегі Chow тағамымен жұпталған кезде MC-мен жұпталған бөлікке маңызды артықшылықты көрсетті (тамақтандыру жағдайына қарамастан жұптастырудың негізгі әсері) F(1,13) = 12.36; p <0.005; Сурет Сурет4A) .4A). Оның орнына, басқа бөлік OBJ-мен жұпталған кезде (сурет) (Сурет4B), 4B), тек FR тышқандары MC-жұптасқанға едәуір артықшылықты көрсетті (жұптау және тамақтандыру жағдайы арасындағы маңызды өзара әрекеттесу: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Сурет 4  

Шектелген тамақтандырудың (FR) әр түрлі эксперименттік жағдайда сүт шоколадымен (MC) жұпталған контекст үшін шартты артықшылыққа әсері (± SEM бөлімінде жұмсалған секундтар). (A) Бөлшекке қарсы MC жұпталған купе ...

талқылау

Осы зерттеудің негізгі нәтижелері: (1) тек жалған өңделген ФР тышқандары NAc Shell-де DA ағымының жоғарылауын MC-мен алғашқы тәжірибе кезінде көрсетті; (2) тек жалған өңделген ФР тышқандары NAc Shell-де MC-индукцияланған c-fos өрнегін романның жеуге болмайтын объектімен алынғаннан үлкенірек көрсетті; (3) FF тышқандарында және mpFC NE-тозған FR тышқандарында c-fos өрнегі жағымды тағам ұсынғаннан гөрі үлкен; және (4) FF және FR тышқандарының екеуі әдеттегі тамақпен байланысты болған кезде MC жұптастырылған контекстке шартты артықшылықты әзірледі, тек FR тышқандары басқа зат объектінің жаңалығымен байланысты болған кезде дәмді тағаммен жұпталған бөлікке артықшылық жасады.

Азық-түлік шектеулі, бірақ жоқ ad libitum Физ тышқандары NAc қабығындағы DA шығуын күшейтеді, сүтті шоколадты алғаш рет бастан кешіргенде, бұл реакция фронтальды кортикальды NE-нің тұндыруымен алдын алады

Тәжірибелердің алғашқы жиынтығы көрсеткендей, MC-мен алғашқы тәжірибе FF тышқандарына емес, NAc Shell-де DA шығуын арттырады. Бұл егеуқұйрықтарда алынған қазіргі және алдыңғы нәтижелер арасындағы сәйкессіздікті атап өткен жөн (Бассарео мен Ди Чиара, ), бұл түрдің айырмашылығымен, сондай-ақ қолданылған сүт шоколадының түріндегі айырмашылықтармен оңай түсіндірілуі мүмкін (алдыңғы зерттеуде ақ шоколад: Ventura соавт., толығырақ).

Біздің деректер сонымен қатар мезоаккумбендердің DA-ның жаңа тағамға ФР тышқандарымен реакциясы интактикалық фронтальды кортикальды норадренергиялық берілісті қажет ететіндігін көрсетеді, өйткені ол фронтальды кортикальды NE-дің селективті сарқылуымен жойылды. Норадренергиялық сарқылу FF тышқандарының NAc-қа DA шығуына әсер етпеді, дегенмен бұл тышқандарда MC арқылы шығарылатын mpFC NE шығысының қалыпты өсуіне жол бермейтіндігі көрсетілген (Ventura соавт., ). Бұл нәтиже NAc Shell-де DA шығуын тек mpFC құрамындағы NE үлкен концентрацияларымен басқарылады деген пікірді қолдайды.

Пайдаланылған шоколадтың мөлшеріне mpFC NE сарқылуының әсері болған жоқ, дегенмен FR тышқандары FF тышқандарына қарағанда анағұрлым көп жеді («Материалдар мен әдістер» бөлімін қараңыз), бұл мәліметтер тышқандарда жағымды тағамға ұшыраған тышқандарға сәйкес келеді. әлдеқайда ұзақ уақыт (Вентура және басқалар, ) және тамақтану режимі мезоаккумбендердің DA-ны жақсартуды қажет етпейтінін жалпы бақылаумен (Никола, ; Boekhoudt соавт., ).

MC-нің алғашқы тәжірибесі стриумдағы с-фос өрнегінің әртүрлі үлгісін ұсынады ad libitum Азық-түлік өнімдерімен шектелген тышқандар мен фронтальды кортикальды NE депрессиясы тек азық-түлік шектеулі тышқандарға ынталандырғыш стимули шығарған c-fos өрнегіне әсер етеді.

Екінші тәжірибелер жиынтығымен, МК-мен алғашқы тәжірибе ағзаның тамақтану жағдайына байланысты әртүрлі ми тізбектері бар-жоғын бағалады. Осы мақсатта біз мидағы тамақтың көмегімен алынған мидың с-фос-активтендіру үлгісін бағаладық, өйткені бұл ми картаға түсіру стратегиясын кеміргіштерде қолдануды қолдайды (Кнапска соавт., ; Аго және т.б., ; Хименес-Санчес және т.б., ). Миға c-fos өрнегін белсендіретін белгілі ынталандыру әсерін бақылау үшін (Дженкинс және басқалар, ; Струттер және басқалар, ; Knapska соавт., ; Ринальди және т.б., ), біз жаңадан жеуге болмайтын объектінің әсерін қолдандық (OBJ).

Алынған нәтижелер тексерілген гипотезаны қатты қолдайды. Осылайша, тек FR тышқандарында NAc c-fos өрнегі MC ұсынған OBJ ұсынғаннан үлкен болды; сонымен қатар, бұл тышқандарда, бірақ емес ad-libitum Берілген тышқандар, mpFC NE сарқылуы, NAc Shell ішіне MC шығарған, c-fos өрнегі таңдамалы түрде азаяды, бұл mPFC NE берілісінің қажеттілігін көрсетеді. Бұл тұжырымдар микродиализ нәтижесінде алынған нәтижелерге параллель және стриатальды с-фос өрнектегі DA рецепторларын ынталандырудың маңызды рөлі үшін күшті дәлелдер болғандықтан, екеуінің арасындағы себептік байланысты қолдайды (Badiani et al., ; Баррот және басқалар, ; Карр және т.б., ; Бертран-Гонсалес және басқалар, ; Колелли және басқалар, ; Аго және т.б., ). Керісінше, шамалы таусылған тышқандардың DMS-де OBJ- және MC-ұшыраған тышқандарда c-fos экспрессиясының көбірек өсуі байқалды. РМҚ-да жаңадан жеуге болмайтын объектімен алынған күшті активация тышқандар мен егеуқұйрықтардағы алдыңғы нәтижелермен үйлеседі (Struthers et al., ; Ринальди және т.б., ) және жаңа объектілерді зерттеу үшін DMS жұмысының негізгі рөлімен (Durieux және басқалар, ). Шектелген тамақтандыру DMS-де және mpFC NE-нің азаюында OBJ қоздырғышындағы c-fos өрнегін азайту азық-түлік шектеуінің әсерін жояды, бұл ФР тышқандарының DMS-де c-fos өрнегінің индукциясына фронтальды кортикальды NE-ны ингибиторлық бақылауды ұсынады. Сонымен қатар, алғашқы MC тәжірибесі FR тышқандарының NAc Core-де OBJ-ге қарағанда үлкен c-fos өрнегін шығарғанымен, mpFC-NE сарқылуы бұл айырмашылықты c-fos өрнегін азайту емес, OBJ-тінтуірдің тышқандарында c-fos өрнегін арттыру арқылы жойды. MC-тышқандарында. Бірге, бұл тұжырымдар FR тышқандарында фронтальды кортикальды NE берілісінің жоғарылауы, NAc Shell-де МК зерттелуімен ықпал ететін c-fos өрнегін күшейтеді және DMS-те де, сонымен бірге де жаңа жеуге болмайтын объектіні зерттеу нәтижесінде туындаған c-fos өрнегін тежейді деген болжамды қолдайды. NAc Core.

Екінші жағынан, FF де, FR тышқандары да CeA құрамындағы C-fos өрнегінің OBJ әсеріне қарағанда MC-ге көбірек ұлғаюын көрсетті және екі топта да реакция әлі де mpFC NE сарқылуынан кейін байқалды. Соңғы тұжырым CeA-да с-фос өрнегін индивидуалды жаңа дәмге қарай индукциялау пондардың парабрахиальды ядроларынан алынған гистаторлық афферентті ақпаратпен делдал болады деген пікірге сәйкес келеді (Кох және басқалар, ; Knapska соавт., ). CeA-ны жаңа талғаммен белсендіруді тағамдық неофобиядан арылту ұсынылды: теріс реакция, бұл интерпретация лейзиялық зерттеулердің нәтижелерімен байланысты болды (Рейли және Боровалова, ) және CeA мк-опиоидты рецепторларды ынталандыру түрлі ынталандырудың ынталандырғыштығын арттырады, оның ішінде жағымды тағамдар бар (Маллер мен Берридж, ). Сонымен қатар, CeA-ның Павловтың аппетитті кондициясындағы және атап айтқанда, жерді кондициялаудағы рөлі туралы дәйекті дәлелдер бар (Кнапска соавт., ; Резайоф және басқалар, ). Сондықтан, CeA-ны іске қосу FF тышқандарында mpFC NE-мен тәуелсіз MC-қоздырылған CPP-ге ықпал етуі мүмкін (Ventura және басқалар, ).

Тек FR Mice тышқандары басқалары қол жетпейтін роман объектісімен байланысқан кезде, жаңадан өңделетін тағаммен жұпталған мәтінмән үшін шартты артықшылықты дамытады

FF тышқандарында MC немесе OBJ шығарған NAc c-fos өрнегінде ешқандай айырмашылық жоқ. Бұл тұжырымның ең консервативті түсіндірмесі екі ынталандырудың бір-біріне ұқсамайтындығы, олардың жаңашылдығына байланысты. Шынында да, роман нысандары кеміргіштер үшін күшті ынталандыру болып табылады (Рейхель және Бевинс, ). Бұл түсіндірме сонымен бірге FF және FR тышқандарының екеуі де әдеттегі зертханалық chow-мен байланысты болған кезде MC-жұптастырылған контекст үшін шартты артықшылықты неліктен дамыта алатындығын түсіндіре алады, бірақ тек FR тышқандарында бұл кондиционер mpFC NE-нің сарқылуына жол бермейді (Ventura соавт., ). Басқаша айтқанда, MC мотивациялық тұрақтылығы ФФ-тегі тышқандарға емес, FF-тегі жаңалыққа байланысты болуы мүмкін. Бұл гипотезаны тексеру үшін біз FF және FR тышқандарын жаңа тағамдармен байланысты бөлшектерді жаңа заттармен байланыстыратын аппаратта оқыттық. Егер жаңашылдық себеп болса, FF тышқандарындағы MC жұптастырылған контекстке артықшылық берілмейді, егер басқа бөлікпен басқа роман ынталандырылса, ешқандай артықшылық байқалмауы керек.

Алынған нәтижелер бұл болжамды қатты қолдады. Шынында да, FF тышқандары, бұрын хабарланғандай, екіншісі объектінің жаңалығымен байланысты болған кезде, MC-мен байланысты бөлікке шартты артықшылықты жасамады (Ventura соавт., ), олар екіншісіне әйгілі талғаммен байланысты болған кезде MC жұпталған купе үшін шартты артықшылықты көрсетті. Керісінше, ФР тышқандары MC-ге арналған бөлімді эксперименттік жағдайда да, осы тышқандар үшін MC және MC-мен байланысты қоздырғыштардың жаңашылдығына байланысты емес деген қорытындыға сүйенеді. Бұл тұжырым CF-дегі CEA рөлін қолдайды, бірақ FR тышқандарында емес, FF-де MC-мен енгізілген. Сондықтан, осы тәжірибелердің мінез-құлық және с-фос-тұжырымдары әртүрлі мидың тізбектері екі тамақтану жағдайында жағымды тағамның қозғағыштығын анықтайды.

Қорытындылай келе, OBJ FF-де жайластыру үшін MC-мен бәсекелес болғанын, бірақ FR тышқандарында емес, жаңа топтамада жаңа тағамның мотивациялық тұрақтылығы жоғары екенін көрсетеді. Шынында да, алдыңғы зерттеу роман нысандары жайлылық үшін төмен, бірақ жоғары дозалы кокаинмен бәсекеге түсетінін хабарлады (Рейхель және Бевинс, ). Сонымен қатар, MC-нің алғашқы тәжірибесі фронтальдық кортикальды NE-дің өсуіне әкеледі, содан кейін FF тышқандарында (Ventura соавт., ) осы нәтижелер ынталандыру арқылы пайда болатын фронтальды кортикальды NE шығарылуының мөлшері оның қозғаушы күштілігіне тәуелді деген болжамды қолдайды (Пуглиси-Аллегра және Вентура, ).

Жалпы қорытынды және салдары

Осы зерттеу нәтижелері NAc Shell мПФК-да жоғары NE деңгейімен өтетін мидың белгілі бір тізбегі тәуелді есірткі, стресстен және тағаммен шектелген тышқандардағы жағымды тамақтың әсерінен болады деген жалпы тұжырымды растайды. Осылайша, талқыланғандай, тек жоғары, бірақ орташа емес фронтальды кортикальды NE концентрациясына сезімтал альфа1 рецепторларының блокадасы (Рамос пен Арнстен, ), стресстің алдын алады (Никниокаилл мен Граттон, ) және амфетаминді мезоаккумбендер DA шығаруы (Darracq соавт., ). Тек FF тышқандарында, FF тышқандарына қарағанда анағұрлым үлкен mpFC NE реакциясы MC-мен сипатталады (Ventura және т.б.,) ), жағымды тағам NAc Shell-де DA шығарылуын және c-fos экспрессиясын күшейтеді, және бұл әсерді mPFC NE сарқылуының алдын алады.

ФР тышқандарында жағымды тағамның тәуелді есірткі мен стресстен туындайтын ми тізбегі бар екендігі таңқаларлық емес. Шынында да, тамақтануға тыйым салынған тышқандар мен егеуқұйрықтар зертханада тәуелділік тәрізді мінез-құлық және нейрондық фенотиптерді көрсетеді (Cabib және басқалар, ; Карр, ; Кампус және басқалар, ) және адам деректері шектеулі тамақтану бақылауды жоғалтуға, майыстыруға және противопродуктивті салмақтың жоғарылауына байланысты екенін көрсетеді, ал қатаң диета ішу патологиясы мен есірткіні теріс пайдалану қаупін туғызады (Карр, ). Сондықтан, осы зерттеудің нәтижелері жоғары қыртыстық NE концентрациясы белгілі бір ми тізбегін тарту арқылы дисфункционалды мотивация үшін жауап береді деген болжамды қолдайды.

Түрлі бұзылыстардың транс-диагностикалық фенотипі ретінде мотивациялық-қоздырғышты дисфункционалды өңдеу ұсынылды (Робинсон мен Берридж, ; Sinha және Jastreboff, ; Винтон-Браун және т.б. ; Nusslock және қорытпа, ), соның ішінде шизофрения (Капур және т.б., ; Веллиган және басқалар, ; Reckless және басқалар, ). ПЭ-нің психопатологияға қатысуы бұрыннан белгілі және адренергиялық рецепторларға бағытталған фармакологиялық емдеу әдістерін дамытуға қолдау көрсетті (Рамос және Арнстен, ; Бородовицына және басқалар, ; Малетик және т.б., ). Бұл араласудың негізгі мақсаты - танымдық жұмыс (Арнстен, ), дегенмен, NE-мен манипуляцияның шизофрениямен байланысты жағымды белгілерге әсер етуі мүмкін екендігі туралы мәліметтер бар (Бородовицына және басқалар, ; Малетик және т.б., ). Осы мақсаттарға қол жеткізген нәтижелер осы транс-диагностикалық фенотипке жоғары фронтальды кортикальды NE берілісін тартуды қолдау арқылы дисфункционалды мотивацияны қосады (Робинсон мен Берридж, ; Капур және т.б., ; Sinha және Jastreboff, ; Винтон-Браун және т.б. ; Nusslock және қорытпа, ).

Автор жарналары

SC, ECL және SP-A тәжірибелер мен өңделген мәліметтерді жоспарлады; SC, ECL, SP-A және RV қолжазбада жұмыс жасады; ECL және RV эксперименттер жүргізді; SC қолжазбаны жазды.

Мүдделер қақтығысы туралы мәлімдеме

Авторлар зерттеу ықтимал мүдделер қақтығысы ретінде түсіндірілуі мүмкін коммерциялық немесе қаржылық қатынастар болмаған кезде жүргізілгенін мәлімдейді. Рецензент LP және өңдеуші редактор өздерінің ортақ екендіктерін мәлімдеді.

Сілтемелер

 

Қаржыландыру. Бұл зерттеу Римдегі Сапиенца университетінің ғылыми-зерттеу жобаларымен қаржыландырылды. ATENEO AA 2016.

 

Әдебиеттер тізімі

  • Абрамофф MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). ImageJ көмегімен кескінді өңдеу. Биофотоника инт. 11, 36 – 42.
  • Аго Ю., Хасебе С., Нишияма С., Ока С., Онака Ю., Хашимото Х, соавт. . (2015). Әйелдерге арналған тест: тышқандардағы сыйақы іздейтін мінез-құлықты немесе мотивацияны бағалаудың жаңа әдісі. Инт. J. Нейропсихофармакол. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Arnsten AFT (2015). Стресс алдыңғы фронтальды желілерді әлсіретеді: жоғары танымға молекулалық қорлау. Nat. Неврологтар. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Бадиани А., Оейтс М.М., Денсаулықты сақтау күні, Уотсон С.Ж., Акил Х., Робинсон ТЕ (1998). Амфетаминнің қоздырғышы, дофаминнің шығуы және м-РНҚ-ның с-фос-өрнегі: экологиялық жаңашылдық бойынша модуляция. Дж. Нейроций. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Нейрофармакологиялық және нейроанатомиялық субстраттардың әр түрлі функцияларымен тамақтану мінез-құлқына негізделген мотивация принциптері. Неврологтар. Биобехав. Аян 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Баррот М., Маринелли М., Аброус Д.Н., Руже-Понт Ф., Ле Моал М., Пьяцца П.В. (2000). Допаминергиялық гипер-реактивтілік ядро ​​аккумуляциясы гормонға тәуелді. EUR. Дж. Нейроций. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Кросс реф]
  • Бассарео В., Ди Чиара Г. (1999). Мезолимбиялық дофаминді аппетиталды ынталандыру арқылы берілетін қоздырғыштың модуляциясы және оның мотивациялық күйге байланысы. EUR. Дж. Нейроций. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Кросс реф]
  • Бечара А., ван дер Кой Д. (1992). Мидың бір бағаналы субстраты ашытқысыз егеуқұйрықтарда емес, ашытқысыз егеуқұйрықтарда опиаттардың да, тамақтың да мотивациялық әсерін жасайды. Мінез. Неврологтар. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Кросс реф]
  • Берридж KC, Kringelbach ML (2015). Мидағы ләззат жүйелері. Нейрон 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Бертран-Гонсалес Дж., Бош С., Маротеус М., Матамалес М., Эрве Д., Вальжент Е. және басқалар. . (2008). Кокаин мен галоперидолға жауап ретінде допамин D1 және D2 рецепторлары бар стрриатальды нейрондардағы сигнализацияны қарсы көрсетудің заңдылықтары. Дж. Нейроций. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Кросс реф]
  • Бимписиди З., Де Лука М.А., Писану А., Ди Чиара Г. (2013). Допамин медиальды префронтальды терминалдардың зақымдануы допамин қабықшасының дәм стимуляциясына бейімділігін жояды. EUR. Дж. Нейроций. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Кросс реф]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG және басқалар. . (2017). Ортаңғы мидағы допаминдік нейрондардың белсенділігі тамақтануды арттырады немесе азайтады ма? Инт. Дж.Обес. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Кросс реф]
  • Бородовицына О., Фламини М., Чандлер Д. (2017). Денсаулық пен аурудағы танымның норадренергиялық модуляциясы. Нейрондық пласт. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Кабиб С., Орсини С., Ле Моал М., Пьяцца PV (2000). Қысқаша тәжірибеден кейін есірткіге наркотиктерге мінез-құлық реакцияларындағы шиеленіс айырмашылықтарын жою және жою. 289, 463-465 ғылымдары. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Кросс реф]
  • Кабиб С., Пуглиси-Аллегра С. (2012). Стресске қарсы тұру кезіндегі мезоаккумбенттер допамині. Неврологтар. Биобехав. Аян 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Кросс реф]
  • Кампус П., Кантерини С., Орсини С., Фиоренца М.Т., Пуглиси-Аллегра С., Кабиб С. (2017). D2 допаминдік рецепторлардың доральді стриатальды стресстің төмендеуі жаңа алынған адаптивті күрес стратегиясын сақтауға жол бермейді. Алдыңғы. Фармакол. 8: 621. 10.3389 / фарф.2017.00621 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Carr KD (2011). Азық-түлік тапшылығы, нейродативация және табиғи емес экологиядағы диетаның патогендік әлеуеті: ішімдік ішу және есірткіні асыра пайдалану. Физиол. Мінез. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Карр К.Д., Цимберг Ю., Берман Ю., Ямамото Н. (2003). Азық-түлік шектеулі егеуқұйрықтарда дофаминдік рецепторлы сигналдың жоғарылауының дәлелі Neuroscience 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Кросс реф]
  • Колелли В., Кампус П., Конверси Д., Орсини С., Кабиб С. (2014). Горальдық гиппокамп немесе горизонтальды стриатум генетикалық тегіне байланысты жүзуге мәжбүрлейтін қозғалғыштықты шоғырландыруға таңдамалы түрде қатысады. Нейробиол. Біл. Мем. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Кросс реф]
  • Колелли В., Фиоренца М.Т., Конверси Д., Орсини С., Кабиб С. (2010). Тінтуірдің стриатумындағы D2 рецепторының екі изоформасының штаммға қатынасы: байланысты нейрондық және мінез-құлық фенотиптері. Гендік мидың мінез-құлқы. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Кросс реф]
  • Конверси Д., Бонито-Олива А., Орсини С., Кабиб С. (2006). Сынақ торына бейімделу амфетамин қоздырғышына және Fos экспрессиясына әсер етеді және тышқандарда FosB / osFosB тәрізді иммунореактивтілікті жоғарылатады. Neuroscience 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Кросс реф]
  • Конверси Д., Орсини С., Кабиб С. (2004). C57BL / 6JICo және DBA / 2JICo тінтуірдің инбридті штаммдарындағы жүйелік амфетаминмен туындаған Fos өрнегінің ерекше заңдылықтары. Brain Res. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Кросс реф]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Д-амфетаминнің қоздырғыш әсеріндегі локомотив-дофаминді байланыстырудың маңызы. Дж. Нейроций. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deatch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Кортикальды допаминнің алдын-ала сарқылуы мезолимбиялық дофаминдік нейрондардың стресске бейімділігін арттырады. Brain Res. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Кросс реф]
  • Ди Чиара Г., Бассарео В. (2007). Марапаттау жүйесі мен тәуелділік: дофамин не істейді және жасамайды. Қар. Пікір. Фармакол. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Кросс реф]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Мессо-аккумбенттер допаминінің стресске реакциясының медиальды алдын-ала кортикальды D1 рецепторлы модуляциясы: еркін жұмыс жасайтын егеуқұйрықтарда электрохимиялық зерттеу. Brain Res. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Кросс реф]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). D1R және D2R нейрондарының моторлы басқару және допаминергиялық препараттарға реакциясының дифференциалды реттелуі. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Фур А., Рейнольдс С.М., Ричард Дж.М., Берридж КК (2008). Мезолимбиялық допамин: тілек пен қорқыныш жағдайында: ядро ​​аккумуляторларындағы локализацияланған глутаматтық бұзылыстардан туындаған мотивация. Дж. Нейроций. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Өрістер HL, Margolis EB (2015). Опиоидты сыйақыны түсіну. Нейроцитарлық үрдістер. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Фиор В.Г., Маннелла Ф., Миролли М., Латаглиата ЕС, Вальцания А., Кабиб С., соавт. . (2015). Стресс кезіндегі кортиколимбиялық катехоламиндер: бақылауды бағалаудың есептеу моделі. Ми құрылымы. Функция. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Франклин К.Б., Паксинос Г. (2001). Стереотаксикалық координаттардағы тышқан миы. Сан-Диего, Калифорния: Академиялық баспасөз.
  • Дженкинс Т.А., Амин Е., Пирс Дж.М., Браун М.В., Агглетон Дж.П. (2004). Танымдық көрнекі ынталандырудың жаңа кеңістіктік орналасуы парахиппампальды қыртыстарды емес, егеуқұйрықтың гиппокампальды қалыптасуындағы белсенділікті арттырады: c-fos экспрессиясы. Neuroscience 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Кросс реф]
  • Хименес-Санчез Л., Кастанье А., Перез-Кабалеро Л., Грифолл-Эскода М., Лопез-Гил X., Кампа Л., соавт. . (2016). AMPA рецепторларын белсендіру инфралимбиялық префронтальды кортекстің миды терең стимуляциялаудың антидепрессант әсерін жасайды. Сереб. Кортекс 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Кросс реф]
  • Капур С., Мизрахи Р., Ли М. (2005). Допаминнен психозға дейін - биологияны, фармакологияны және психоздың феноменологиясын байланыстырады. Шизофр. Рес. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Кросс реф]
  • Кнапска Е., Радванска К., Верка Т., Кацмарек Л. (2007). Амигдаланың функционалды ішкі күрделілігі: мінез-құлық жаттығуларынан және есірткіден есірткіден кейін гендік белсенділікті картаға түсіру. Физиол. Аян 87, 1113 – 1173. 10.1152 / физ.р.00037.2006 [PubMed] [Кросс реф]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Романның дәмі орталық амигдала мен оқшауланған кортексте c-fos өрнегін жоғарылатады: дәмді теріс пайдалануды үйрену. Мінез. Неврологтар. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Кросс реф]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Нені және қашан «қалау» керек? Амигдала негізіндегі қант пен жынысқа байланысты ынталандыруды анықтауға бағытталған. Психофармакология 221, 407-426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Негізгі депрессиялық бұзылулар мен шизофренияны патофизиологиядағы және емдеудегі норепинефриннің және оның α-адренергиялық рецепторларының рөлі: жүйелі шолу. Алдыңғы. Психиатрия 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Надер К., Бечара А., ван дер Кой Д. (1997). Мотивациялық мінез-құлық модельдеріндегі нейробиологиялық шектеулер. Анну. Психол. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Кросс реф]
  • Никниокилл Б., Граттон А. (2007). Лонг-Эванс егеуқұйрықтарындағы стопоративті допамин реакциясы ядросының α1 адренорецепторлық медиальды модональды кортикальды кортикалық модуляциясы. Психофармакология 191, 835-842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Кросс реф]
  • Никола С.М. (2016). Тамақ ішуге мезолимбиялық әсерді зерттеудегі қажеттілікті және ұнатуды қайта бағалау. Мен Дж.Физиол. Реттеу. Интегралдау. Құраст. Физиол. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Nusslock R., LB (2017). Марапаттарды өңдеу және көңіл-күйге байланысты белгілер: RDoC және трансляциялық неврология перспективасы. J. Аффект. Келіспеушілік. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Кросс реф]
  • Паолон Г., Конверси Д., Каприоли Д., Бианко П.Д., Ненцини П., Кабиб С., соавт. . (2007). Героинмен қоздырылған психомоторлық белсенділік пен егеуқұйрық миындағы фос ақуызды көрсетуге қоршаған орта мен есірткі тарихының модуляциялық әсері. Нейропсихофармакология 32, 2611-2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Кросс реф]
  • Паскучи Т., Вентура Р., Латаглиата ЕС, Кабиб С., Пуглиси-Аллегра С. (2007). Медиальды алдын-ала кортекс нофинефрин мен дофаминнің қарама-қарсы әсерлері арқылы допаминнің қоздырғыштарының стресске реакциясын анықтайды. Сереб. Кортекс 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Кросс реф]
  • Пуглиси-Аллегра С., Вентура Р. (2012). Префронтальды / аккумбальды катехоламиндік жүйе жоғары мотивациялық байсалдылықты өңдейді. Алдыңғы. Мінез. Неврологтар. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Пужара М.С., Филиппий CL, Мотцкин Ж.К., Баская М.К., Коенигс М. (2016). Вентромедиальды префронтальды кортекс зақымдалуы қарыншалық сриатум көлемінің төмендеуімен және сауапқа жауап ретінде. Дж. Нейроций. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Сьюдад-Робертс А., Йепес Дж., Бритт Дж. Және басқалар. . (2016). Медиальды ядродағы жасушадан тыс дофамин деңгейінің инфралимбалық қабықтан глютаматериялық проекциясы арқылы жергілікті бақылау. Дж. Нейроций. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Рамос Б.П., Арнстен А.Ф (2007). Адренергиялық фармакология және таным: фронтальды қыртыста. Фармакол. Ther. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Stefjells T., Jensen J. (2015). Шизофрениядағы жағымсыз симптомдар персоналды қабылдайтын шешім қабылдауда абрианттық сриато-кортикальды байланыспен байланысты. Нейроимаж клиникасы. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Рейхель С.М., Бевинс Р.А. (2008). Шартты марапаттау әсерлері кокаин мен жаңалық арасындағы бәсекелестік. Мінез. Неврологтар. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Кросс реф]
  • Рейхель С.М., Бевинс Р.А. (2010). Жаңашылдық пен кокаинмен шартталған сыйақы арасындағы бәсекелестік дәрі-дәрмектің дозасы мен сақталу аралығына сезімтал. Мінез. Неврологтар. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Рейли С., Боровалова М.А. (2005). Келемісіндегі дәмдік жағымсыздықты және амигдаланың зақымдалуын шартты түрде тексеру: сыни шолу. Неврологтар. Биобехав. Аян 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Кросс реф]
  • Резайоф А., Голхасани-Кештан Ф., Хаери-Рохани А., Зарриндест М.Р. (2007). Морфин қоздырғышының орналасуы: NMDA орталық амигдала рецепторларын тарту. Brain Res. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Кросс реф]
  • Ричард Дж.М, Берридж KC (2013). Алдын ала кортекс глутамат ядросының бұзылуынан туындаған тілек пен қорқынышты модуляциялайды. Биол. Психиатрия 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Ричард Дж.М., Плавечки А.М., Берридж KC (2013). GABAergic ингибиторлық ядросы қарқынды тамақтану мен қорқыныш тудырады, бұл қоршаған ортаны қалпына келтіруге қарсы тұрады және жергілікті допаминнің қажеті жоқ. EUR. Дж. Нейроций. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Риналди А., Ромео С., Агустин-Павон С., Оливерио А., Меле А. (2010). Тышқандарда әр түрлі жаңашылдықпен туындаған стрриатум мен гиппокамптағы Fos иммунореактивтілігінің заңдылықтары. Нейробиол. Біл. Мем. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Кросс реф]
  • Робинсон ТЕ, Берридж KC (2001). Ынталандыру-сезімталдық және тәуелділік. Тәуелділік 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Кросс реф]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Стресс семіздік пен тәуелділіктің жалпы қауіп факторы ретінде. Биол. Психиатрия 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Strutters WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Орналасу стриатумдағы және цингулярлы кортекстегі жаңашылды FOS өрнегін азайтады. Exp. Brain Res. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Кросс реф]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Шизофренияға арналған танымдық оңалту және мотивация мен үміттердің позитивті рөлі. Шизофр. Бұқа. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Вентура Р., Алькаро А., Пуглиси-Аллегра С. (2005). Алдын-ала кортикальды норепинефриннің шығуы морфин тудырған сыйақы, қалпына келтіру және ядродағы допамин шығару үшін өте маңызды. Сереб. Кортекс 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Кросс реф]
  • Вентура Р., Кабиб С., Алькаро А., Орсини С., Пуглиси-Аллегра С. (2003). Алдын-ала кортекстегі норепинефрин амфетамин тудыратын сыйақы мен мезоаккумбендердің дофамин шығаруы үшін өте маңызды. Дж. Нейроций. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Алдын-ала норепинефрин «жоғары» мотивациялық салицияның атрибуциясын анықтайды. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / jurnal.pone.0003044 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Вентура Р., Морроне С., Пуглиси-Аллегра С. (2007). Префронтальды / аккумбальды катехоламиндік жүйе марапаттарға да, жағымсыз стимуляцияларға да мотивациялық байланысты анықтайды. Проц. Natl. Акад. Ғалымдар АҚШ 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC тегін мақаласы] [PubMed] [Кросс реф]
  • Вентура Р., Пуглиси-Аллегра С. (2005). Қоршаған орта амфетаминмен қоздырылған дофаминді ядродан шығаруды толығымен импульске тәуелді етеді. Синапс 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Кросс реф]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Психоздағы сальенттік дисрегуляцияның допаминергиялық негізі Нейроцитарлық үрдістер. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Кросс реф]