Джусси Джокинен, Адриан Э. Бостром, Андреас Чатцитфис, Diana M. Ciuculete, Катарина Горц Оберг, Джон Н Флэнаган, Стефан Арвер, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Highlights
- • гиперексуальді бұзылулары бар науқастар CRH генінің локусында метиллану деңгейін төмендетті.
- • Салауатты еріктілермен салыстырғанда гиперексуальді бұзылулары бар науқастарда (TNF) -α деңгейлері жоғары болды.
дерексіз
Диезексуалды бұзылыс (HD) парафилді емес жыныстық бұзылыстың компульсивтілігі, импульстік және мінез-құлыққа тәуелділіктің құрамдас бөліктері ретінде анықталған және DSM 5 диагнозы ретінде ұсынылған, жалпы нейротрансмиттерлік жүйелерді және реттелген гипоталамус-гипофизді қоса алғанда, - адренал (HPA) осьтік функциясы. Бұл зерттеуде 67 HD ерлер пациенттері мен ХНУМХ ерлердің сау еріктілерін қамтитын, біз Эпигенетикалық профильді модификациялау гиперпсіздікпен байланысты болатын HPA-осінің CpG-сайттарын анықтауға тырыстық.
Геномдық метиллану үлгілері Illumina Infinium Methyllation EPIC BeadChip көмегімен өлшеніп, 850 K CpG сайттарынан метилирования жағдайын өлшеді. Талдау алдында жаһандық ДНҚ метиллануының үлгісі стандартты хаттамаларға сәйкес алдын ала өңделген және ақ қан клеткаларының әртүрлі гетерогенділігі үшін түзетілген. Біз 2000 bp-де келесі HPA-осьті байланыстырылған гендердің транскрипционды бастамасы сайтында орналасқан CpG сайттарын енгіздік: Кортикотропинді шығаратын гормон (CRH), кортикотропинді босату гормонын байланыстыратын протеин (CRHBP), кортикотропинді босату гормонының рецепторы 1 (CRHR1), кортикотропин шығаратын гормон рецепторы 2 (CRHR2), FKBP5 және глюкокортикоидты рецепторлар (NR3C1). Біз бірнеше рет сызықша регрессиялық модельдерді метилация M-мәндерін гиперсексуалдылықтың категориялық айнымалысына ауыстырдық, депрессияға бейімделіп, десаметазон ТЖҚ-ның альфа және IL-6 плазма деңгейлерінің балалық шағымдардың сауалнамалық қорытындысы мен жалпы бағалауы.
76 сыналған жеке CpG учаскелерінің төртеуі CRH, CRHR0.05 және NR2C3 гендерімен байланысты номиналды мәнге ие болды (p <1). Cg23409074– ағынның жоғарғы жағында 48 а.к. орналасқан транскрипциясын бастау сайты CRH генінің - гиперексуальді науқастарда FDR-әдісімен бірнеше рет сынақтан кейін түзетілгеннен кейін айтарлықтай гипометиляция жасалды. CG23409074 метилирования деңгейлері CRN генінің гендік эквивалентімен ХNUMX дені сау субъектілерінің тәуелсіз когорттарында оң коррелирленген. Белгіленген CRH сайтында, cg23409074 метилирования деңгейі қан мен төрт түрлі ми аймақтары арасында айтарлықтай корреляция болды.
CRH мидағы нейроэндокринді стресстік реакциялардың маңызды интеграторы болып табылады, ол тәуелділік процестерінде шешуші рөл атқарады. Біздің нәтижелер ерлердегі гиперексуальды бұзылуларға байланысты CRH генінде эпигенетикалық өзгерістерді көрсетеді.
талқылау
Бұл зерттеуде біз гиперексуальды бұзылыстары бар еркектердің CRH генінің транскрипциясын бастау учаскесінің үстіндегі 23409074 бипарасында орналасқан метилляция локусында (cg48) метиллану деңгейін төмендетті деп таптық. Бұдан басқа, бұл метилацификалық локус салауатты ер субъектілерінің тәуелсіз когортында CRH генінің экспрессиясымен айтарлықтай корреляцияланды. Біздің білуімізше, бұл гиперексуалды бұзылуға қатысты эпигенетикалық өзгерістер туралы алғашқы есеп. Біз 850K CpG тораптары бойынша геномдық кең метила чиптерін қолдандық, алайда гиперексуальды бұзылыстары бар ерлерде НРА-ның дисрегациясы туралы ерте анықталған деректерге негізделген (Chatzittofis және т.б., 2016), біз HPA осінің үміткерлері гендеріне бағытталған әдісті қолдандық.
CRH - бұл мидағы нейроэндокриндік стресстің маңызды интеграторы, мінез-құлықты және вегетативті жүйке жүйесін модуляциялайды (Arborelius және басқалар, 1999), сондай-ақ нейропластикалық (Regev & Baram, 2014). Нашақорлықтың нейробиология шеңберінде гиперсексуалды бұзылуды ескере отырып, CRH тәуелділік процесінде шешуші рөлге ие екендігі анықталды (Zorrilla және басқалар, 2014). Кеміргіштердің модельдерінде CRF жүйесі орталық кеңейтілген амигдаладағы әрекеттер арқылы тәуелділікті қоздырады, бұл мазасыздық тәрізді мінез-құлық, сыйақы тапшылығы, есірткіні компульсивті өзін-өзі басқару және стресстен туындаған есірткі іздеу әрекеттері (Zorrilla және басқалар, 2014). Сонымен қатар, медиальды префронтальды кортекстегі CRF нейрондарының белсенділігі HD субъектілерінде байқалатын бақылаудың жоғалуына ықпал етуі мүмкін. Препаратты созылмалы қолдану гиперактивті HPA осіне әкеліп соқтырады және ACTH деңгейі жоғарылайды, ал CRH есірткіні алып тастау кезінде стресстің жағымсыз аффективті реакцияларында делдал болуда орталық рөл атқарады (Какко және басқалар, 2008; Кооб және басқалар, 2014). Сол сияқты, гипер-сексуалды бұзылулары бар ер науқастарда ACTH деңгейінің жоғарылауы және CRH генінің эпигенетикалық өзгеруі бар гиперактивті HPA осі жаңа эмоционалды аллостатикалық жағдаймен гиперсексуальды мінез-құлықты бос күшпен ұстап, құмарлық пен рецидив шеңберіне әкелуі мүмкін. дисфориялық эмоционалды жағдайдың орнын толтырады. Дисфориялық көңіл-күйге және / немесе стресстік өмірлік жағдайларға жауап ретінде жыныстық қиялдарды, ынта-ықыластарды немесе мінез-құлықтарды қайталап жасау гиперсексуалды бұзылыстың ұсынылған диагностикалық критерийлеріндегі негізгі белгілер болып табылады (Кафка, 2010). Біздің CRH генінің гипометилденуінің нәтижелері метиляция локус жұбымен байланысты ол байланысты болды тәуелсіз когорттағы геннің өрнегімен бірге, молекулярлық деңгейде гиперексуальді бұзылыстары бар ерлердегі науқастардың HPA осьтерінің реттелуін анықтайды. Героиннің өзін-өзі басқару мінез-құлқы жануарлар моделіне (McFalls және т.б., 2016) метиллану ауысымымен ішінара реттеліп отырған CRH сигнал генерациясының дифференциалдық теңдеулерімен байланысты болды және CRH пропорционалды метилдеуі CRH өрнегі әсеріне әсер етті (Chen және т.б., 2012). Алайда, CRH генінің локусындағы метилацификалық айырмашылықтың шамасы (cg23409074) өте төмен (орта аралық айырмашылық шамамен шамамен 1.60%) және физиологиялық өзектілігі нәзік метиллану өзгерістер толық түсіндірілмеген. Дегенмен, әдебиеттердің өсіп келе жатқан бөлігі бар ерекше түрдегі гендер, транскрипциялық және транслитеральдық салдардың нашар түрлерін ұсынады метилляцияның өзгеруі (1-5%), әсіресе депрессия немесе мультифакторлық синдромдар сияқты шизофрения (Leenen және басқалар, 2016).
Бұл зерттеуде біз HPA-осьтерімен байланысты гендердің метилденуі мен гиперексуальды бұзылыс арасындағы бірігу талдауларын ескере отырып, депрессия, DST-ны тоқтату мәртебесі, CTQ жалпы бағалау және TNF-альфа плазма деңгейлері сияқты ең сәйкесінше араластырғыштарды алдық . Бір қызығы, гиперексуальді бұзылулары бар науқастар салауатты волонтерлермен салыстырғанда әлдеқайда жоғары (TNF) -α деңгейіне ие болды (Jokinen және басқалар, 2016). байланысты глюкокортикоидтер мен қабыну арасындағы өзара және TNF-альфадағы топтық айырмашылықтар және IL-6 деңгейлері науқастар мен сау басқарулар арасында біз ковариат ретінде қабыну белгілерін қолдандық төмен дәрежелі нейроинфлумацияның әлеуетті араласуын ескеру керек. Иммундық дисрегуляция патофизиологияда маңызды психологиялық бұзылулар, соның ішінде негізгі депрессия, биполярлы бұзылу және шизофрения (Danzer et al., 2008) негізінде жатыр. Төменгі дәрежедегі нейроинфлазмация HPA осьтерінің дисрегуляциясы бар науқастарда жиі кездеседі (Horowitz және т.б., 2013) және қабыну гипотезасы психо-нейроиммунологиялық дисфункцияның рөліне баса назар аударады (Zunszain et al., 2013). Қабыну және глюкокортикоидтік сигналдар тікелей әсер етпей, сол құрылымдар мен процестерде тәуелсіз әрекет етуі мүмкін; осы когортта еркектердегі HD бар науқастарда HPA-осьтерінің дисрегуляциясы (Jokinen et al., 2016) қарамастан, сау ер еріктілермен салыстырғанда TNFα деңгейі жоғары болды. As бұрын хабарланған болатын (Chatzittofis және т.б., 2016), антидепрессант дәрі немесе депрессия осы зерттеу популяциясында HPA функциясының іс-шараларымен айтарлықтай байланысты.
Әрі қарай, осы зерттеуде пациенттер ерте өмірдегі қиындықтар туралы сау бақылауға қарағанда және балалар жарақаттарының эпигеномға белгілі әсерімен салыстырғанда көп болғанын ескергендіктен, біз балалық шақтың ықтимал жанама әсерін ескеру үшін регрессия модельдерінде ерте өмірдегі қиындықтарды қолдандық. метилдену заңдылықтары бойынша жарақат. Ерте өмірдегі қиындықтарға байланысты HPA-осінің реттелуі осалдықты көрсетеді және балалық шақтағы қиындықтардың әсерін өтеуге күш салады (Heim et al. 2008) және ерте өмірдегі қиындықтар HPA-осіне байланысты гендердің эпигенетикалық өзгерістерімен байланысты (Turecki & Meaney, 2016).
Гиперсексуальды бұзылыстың концептуализациясы қарқынды түрде талқыланды және диагноз DSM-5-ге енгізілмегеніне қарамастан, зерттеу облысы гиперексуальды бұзылыстың ұсынылған диагностикалық критерийлері үшін сенімділік пен жарамдылықтың жоғары дәрежесін көрсетті (Reid et al. , 2012).
Зерттеудің негізгі артықшылықтары - гиперексуальды бұзылысты, жас еріктілердің бақылау тобын қазіргі немесе бұрынғы психиатриялық бұзылыстарсыз, сондай-ақ негізгі психиатриялық бұзылулар мен ауыр жарақатсыз отбасылық тарихсыз үйлеспейтін диагнозымен салыстырмалы түрде гомогенді пациенттер. Сонымен қатар балалық шақ қиындықтары, депрессия, нейроинфлотикалық маркерлер және десаметазонның сынау нәтижелерінің ықтимал шатастырушыларын қарастыру күш ретінде қарастыруға болады.
Кейбір шектеулер: ерте өмірдегі қиындықтар мен зерттеудің көлденең қимылының өзін-өзі есеп беруі, бұл себепке байланысты қандай да бір қорытынды жасауға мүмкіндік бермейді. Бұған қоса, бұл гиперексуальді бұзылыстары бар ер адамдарда эпигеномиканы зерттейтін алғашқы зерттеу болғандықтан, біздің зерттеу нәтижелерін HD субъектілерінің тәуелсіз когорттарында репликациялау маңызды. Сонымен қатар, cg23409074 сау ересектердегі CRH генінің гендік экспрессиясымен байланысу үшін көрсетілді, алайда ол HD субьектілерінде орын алған өзгерістердің қаншалықты өзгеретінін көрсетпеген. CRF шарасы зерттеуге құнды еді. HD бар ерлерде CRH потенциалды дифференциалды білдіру үлгісін зерттеу үшін қосымша зерттеулер жүргізу қажет. An маңызды мәселе - қанның барлық CRH компонентінің метиллануы миға әсерін көрсетеді. Толық қан мен ми арасындағы метиллануды салыстыруға арналған сенімді құралды қолдану, метиллану деңгейлері сәйкестендірілген CRH торабы, cg23409074, қанмен және төрт түрлі арасында айтарлықтай корреляция болды мидың өңірлері, стресстік реакцияның басты реттеушісі - префронтальды қыртыстың ең күшті корреляциясы бар. Бұл тұтастай қандағы дифференциалды метиллану мәртебесінің сақталуын қамтамасыз етеді кейбір ми аймақтарында болған өзгерістерді көрсетеді. Сонымен қатар, қауымдастықты метилалау және өрнектеу талдау сау еріктілердің салыстырмалы түрде шағын тобында орындалды және Pearson корреляциясы емес, күшті үлгілерде маңызды болды. Бұл қақтығыстың нәтижесін түсіндіруге болады, бұл сенімді сызықтық үлгілерді шағын үлгілердің өлшемі кезінде қолдануға ұсыныс жасайды, бұл нәтижелерді (Joubert et al., 2012) нәтижелерге әкелетін деректердегі кез келген шығыршықтарды немесе гетероскедастикалдылықты есепке алу үшін қолданылады. Сонымен қатар, корреляциялық талдау жасау арқылы индивидуальды түрде, біз жеке вариациялар себебінен араласу ықтималдығын айтарлықтай азайтамыз. Басқа саналмаған ықтимал факторлар метилизацияның өзгеруіне әкеп соғуы мүмкін, мысалы, диеталық үлгілер немесе прандиальды күйлер (Раск-Андерсен және басқалар, 2016) және жоқ DST кезінде десаметазон плазма концентрациясын бақылау (Menke және т.б., 2016).
Қорытындылай келе біздің эпигенетикалық мемлекет CRH гендерінде, гиперексуалды бұзылулары бар ерлерде нашақорлық нейробиология туралы әдебиетке қосылса, гиперексуальды бұзылыстың патофизиологиялық биологиялық тетіктерін түсіндіруге ықпал етуі мүмкін.
;