중독 : 학습 및 기억의 질병 (2005)

중독은 부정적인 결과에도 불구하고 강박적인 약물 사용으로 정의됩니다. 중독 된 사람의 목표는 삶의 역할, 의학적 질병, 감금의 위험 및 기타 문제에도 불구하고 마약을 얻고, 사용하고, 회복하는 것으로 좁혀집니다. 중독의 중요한 특징은 완고한 지속성입니다. (1, 2). 일부 개인은 담배, 술 또는 불법 마약을 독자적으로 사용하는 것을 중지 할 수 있지만, 유전자 및 비생수적인 요인에 의해 취약한 다수의 사람들이 있기 때문에 (3-5), 중독은 항진균제, 만성 및 재발 성 상태임을 입증합니다. (2). 중독의 치료에서 핵심적인 문제는 마약없는 기간이 길어진 후에도 마지막 금단 증상이 사라진 후에도 종종 약물 관련 단서에 의해 침강되는 재발 위험이 매우 높다는 것입니다 (6, 7). 이런 경우가 아니라면, 치료는 단순히 중독 된 사람들을 보호 환경에서 벗어나기 위해 퇴각 증상이 편안함을 느낄 때까지 잠그는 것, 미래 행동에 대한 엄격한 경고를 발행하고이를 수행 한 것 등으로 구성 될 수 있습니다.

기억 장애는 종종 기억 상실과 관련된 상태로 생각되지만 뇌가 병리학 적 연관성을 너무 많이 또는 너무 강력하게 기억한다면 어떨까요? 지난 10 년 동안 보상 관련 학습에서의 도파민 역할에 대한 이해의 진보 (8) 중독 된 사람들의 행동에 대한 장기간의 관찰과 일치하는 중독의 "병적 인 학습"모델에 대한 강력한 사례를 만들었습니다 (6). 이 연구는 최근의 도파민 작용의 전산 분석과 함께 (9, 10)마약과 약물 관련 자극이 동기 부여 능력을 얻을 수있는 메커니즘을 제안했다. 동시에, 세포 및 분자 조사는 중독성 약물의 작용과 정상적인 형태의 학습 및 기억 사이의 유사성을 나타냈다 (11-14), 메모리가 어떻게 인코딩되는지에 대한 현재의 지식 (15) 지속되는 방식 (15, 16) 포유 동물의 기억 체계에 대해서는 아직 멀었다. 여기서 나는 중독이 정상적인 환경에서 보상을 추구하는 것과 관련된 생존 행동과 그것들을 예언하는 단서와 관련이있는 기억과 학습의 신경 메커니즘의 병리학적인 강요를 대표한다고 주장한다 (11, 17-20).

리워드 추구와 관련된 신경 시스템의 도용

개체와 종의 생존은 유기체가 비용과 위험에도 불구하고 필요한 자원 (예 : 식량 및 은신처)과 짝짓기 기회를 찾아 획득하기를 요구합니다. 이러한 생존과 관련된 자연적 목표는 "보상"역할을합니다. 즉, 소비 (또는 완성)가 원하는 결과를 생성 할 것이라는 기대 (즉, "일을 더 좋게 만들 것")를 기대하면서 추구됩니다. 보람있는 목표를 가진 행동은 결론을 강하게 지속하고 시간이 지남에 따라 증가하는 경향이 있습니다 (즉, 긍정적으로 강화됩니다). (21). 기아, 갈증 및 성적 각성과 같은 내부 동기 부여 상태는 목표 관련 단서와 목표 대상 자체의 인센티브 가치를 높이고 또한 소비의 즐거움을 증가시킵니다 (예를 들어, 배가 고팠을 때 음식 맛을 더 좋아함) (22). 음식의 시력이나 냄새 또는 발정기의 여성 냄새와 같은 보상 (인센티브 자극)과 관련된 외부 단서는 동기 부여 상태를 시작하거나 강화시킬 수있어 수렵 또는 사냥과 같은 복잡하고 종종 어려운 행동 순서가 음식은 장애물에도 불구하고 성공적인 결론으로 ​​이어질 것입니다. 원하는 보상 (예 : 사냥 또는 수렵과 관련된 일련의 행동)을 얻는 데 관련된 행동 순서가 과도하게 사용됩니다. 결과적으로 복잡한 동작 순서는 부드럽고 효율적으로 수행 할 수 있습니다. 이는 선수가 자동이지만 많은 우연 상황에 대응할 수있을 정도로 유연한 루틴을 습득하는 것과 같습니다. 이러한 예전의 자동화 된 행동 레퍼토리는 또한 보상을 예측하는 단서에 의해 활성화 될 수있다 (19, 23).

중독성 약물은 자연적 보상에 의해 유도 된 행동 양식을 연상 시키지만 약물과 관련된 행동 패턴은 거의 모든 다른 목표를 대체 할 수있는 능력으로 구별됩니다. 자연적 보상과 마찬가지로 마약은 (유해한 현실에도 불구하고) 긍정적 인 결과를 기대하면서 추구되지만, 개인이 중독에 더 깊이 빠져들 때, 마약 추구는 부모가 자녀를 방치하도록 동기를 부여 할 수있는 능력을 필요로하며, 이전에는 법을 지키는 개인이 범죄를 저지를 수 있습니다 , 음주 및 흡연을 유지하기 위해 고통스런 알코올 또는 담배 관련 질환을 앓고있는 개인 (24). 반복적 인 약물 복용으로 알코올과 오피오이드의 경우 약물 중단과 함께 괴롭히는 금단 증상을 유발할 수있는 의존성을 일으키는 항상성의 적응이 일어납니다. 철수, 특히 정서적 인 요소는 동기 부여적인 상태를 구성하는 것으로 간주 될 수 있습니다 (25) 따라서 굶주림이나 갈증을 유추 할 수 있습니다. 금단 증상의 회피 또는 종료가 마약 복용 동기를 증가 시키지만 (26), 의존과 철수는 중독을 설명하지 않는다. (7, 19). 동물 모델에서, 약물 중단 후 약물자가 투여의 복직은 약물 투여 후 재발행에 의해보다 강력하게 동기 유발된다 (27). 아마도 더 유의하게, 의존과 철수는 해독 직후의 재발 위험의 특징적인 지속성을 설명 할 수 없다 (6, 7, 19).

해독 후 재발은 사람, 장소, 도구 또는 이전 약물 사용과 관련된 육체적 감정과 같은 신호에 의해 종종 유발됩니다 (6, 7) 또한 스트레스로 (28). 코티솔과 같은 스트레스 및 스트레스 호르몬은 보상 경로에 생리적 영향을 미칩니다. 그러나 중독성 약물과의 스트레스 공유는 도파민의 방출을 유발하는 능력에 주목하는 것이 흥미 롭습니다 (28) 복부 tegmental 영역에서 도파민 뉴런에 흥분성 시냅스의 강도를 높이려면 (29). 신호가 원하는 약물을 자극합니다. (11, 30), 마약 추구 (19, 31), 마약 소비. 마약 관련 신호에 의해 활성화 된 약물 검색 / 먹이 수집 레퍼토리는 현실 세계에서 성공할만큼 충분히 유연해야하지만 동시에 효율적이기 위해서는 상당히 과도하고 자동화 된 품질을 가져야합니다 (19, 23, 31). 사실 자동화 된 약물 탐색의 신호 의존적 활성화는 재발에 중요한 역할을한다는 가설을 세웠다. (18, 19, 23).

주관적 마약 갈망은 원하는 마약을 의식적으로 표현한 것입니다. 주관적인 충동은 마약이 쉽게 이용 가능하지 않거나 중독 된 사람이 사용을 제한하려고 노력하는 경우에만 참석하거나 강력하게 경험할 수 있습니다 (19, 23, 31). 주관적인 마약 갈망이 자극에 구속되는 대다수의 자동 과정과는 반대로 약물 탐색과 약물 복용에서 중심적인 인과 적 역할을하는지 여부는 공개적인 질문이다 (32). 사실, 개인은 의식적으로 결코 그렇게하지 않기로 결심하는 동안조차 약물을 찾고 스스로 관리 할 수 ​​있습니다.

실험실 환경에서 약물 관리 (33, 34) 약물 관련 단서 (35-37) 교감 신경계의 활성화와 같은 약물 충동 및 생리적 반응을 일으키는 것으로 나타났습니다. 전체적인 합의가 아직 나오지는 않았지만, 기능적 신경 영상 연구는 일반적으로 편도체, 전두엽, 안와 전두엽 및 외측 외전 두 전두엽 피질 및 중격 핵의 약물 신호에 대한 반응으로 활성화를보고했습니다.

도파민 가설

약리학 적, 병변학 적, 트랜스 제닉 및 미세 투석 연구를 포함한 많은 연구 결과는 중독성 약물의 보람있는 성질이 중추 신경계에서 중뇌 복부 tegmental 영역 뉴런에 의해 만들어진 시냅스에서 도파민을 증가시키는 능력에 달려 있음을 입증했다 (38-40)특히 복강 내 껍질 부위에서 복부 줄무늬를 차지한다. (41). 전두엽 피질과 편도체와 같은 다른 전뇌 영역에 대한 복부 tegmental 영역 도파민 투영도 약물 복용 행동 형성에 결정적인 역할을합니다 (42).

중독성 약물은 다양한 화학 계열을 대표하고, 초기 분자 표적을 자극하거나 차단하며, 복부 피 두드러 트 영역 / 핵 중격 회로 밖에서 많은 관련없는 행동을하지만, 다른 메커니즘을 통해 나타납니다 (예 : 참고 문헌 43, 44), 그들은 모두 궁극적으로 교살 핵 내의 시냅스 도파민을 증가시킵니다. 도파민은 중독성 약물, 특히 오피오이드에 대한 전체적인 이야기는 아닙니다. 도파민 방출을 일으키는 것 이외에도, 오피오이드는 측부 핵에서 직접 작용하여 보상을 생산할 수 있으며, 노르 에피네프린 (norepinephrine)도 아편 유사 제제의 보상 효과에 영향을 줄 수 있습니다 (45).

행동, 생리학, 전산 및 분자 수준에서의 최근 연구는 측위 핵, 전두엽 피질 및 기타 뇌뇌 조직에서의 도파민 작용이 약물 복용에 대한 인센티브를 상승시켜 약물 복용에 대한 통제력을 높이는 메커니즘을 밝히기 시작했다 분실되었다. 이 연구를 검토 할 때 두 가지 중요한주의 사항은 정상적인 실험 동물에서 배운 것을 중독과 같은 복잡한 인간 상황으로 확장하고 중독의 동물 모델로 인간 증후군을 완전히 재생산하는 것이 항상 위험하다는 것입니다. 즉, 지난 몇 년 동안 중독의 발병 기전을 조사하는 데 중요한 진전이있었습니다.

도파민 행동 : 보상 예측 - 가설의 가설

복부 tegmental 영역에서 측벽 핵에 이르는 도파민 돌기는 뇌 보상 회로의 핵심 구성 요소입니다. 이 회로는 뇌가 다양한 보상을 평가할 때 공통된 통화를 제공합니다 (21, 46). 배 쪽 tegmental area / nucleus accumbens 회로 내에서 도파민은 음식과 짝짓기 기회와 같은 자연스런 자극에 보람이 있어야합니다. 유사하게 도파민은 중독성 약물이 보상을 생산하는 데 필요합니다. (22, 39, 40, 47). 음식과 같은 자연적인 목표 객체와 중독성이있는 약물 간의 가장 분명한 차이점은 후자는 생물학적 필요를 충족시키는 본질적인 능력이 없다는 것입니다. 그러나 중독성 약물과 자연적 보상은 모두 중추 및 기타 뇌의 구조에서 도파민을 방출하기 때문에 중독성 약물은 자연 보상의 효과를 모방하여 행동을 형성 할 수 있습니다 (9, 22, 23). 사실, 중독성 약물은 훨씬 더 많은 도파민 방출과 더 오래 지속되는 자극을 생성 할 수 있다는 점에서 대부분의 자연적 자극에 비해 경쟁 우위를 가지고 있다는 가설이 있습니다.

어떤 정보가 도파민 방출에 의해 부호화됩니까? 도파민 기능의 조기 관찰은 그것이 쾌락 신호 (신호 즐거움)로 작용했다는 것이었지만,이 견해는 약리학 적 봉쇄, 병변 (48), 유전 연구 (49) 동물은 도파민 고갈에도 불구하고 자당과 같은 보상을 계속 선호 ( "좋아요")했습니다. 더욱이, 니코틴은 중독성이 강하고 도파민 방출을 유발하지만 행복감을 거의 일으키지 않기 때문에 니코틴의 작용은 항상이 문제로 미스터리로 남아 있습니다.

헤 도닉 신호로 행동하는 대신, 도파민은 보상 관련 학습을 촉진하고, 목표의 쾌락 성질을 욕망과 행동으로 묶어 후속 보상 관련 행동을 형성하는 것처럼 보입니다 (48). 경고 원숭이의 녹음을 포함하는 중요한 일련의 실험에서 Schultz와 동료 (8, 50-52) 중뇌 도파민 신경 세포가 보상과 관련하여 발사하는 상황을 조사했다. 이 실험은 도파민 입력에 관한 중요한 일반 정보를 제공 하였지만, 측위 핵, 등쪽 선조체, 편도선 및 전두엽 피질에 대한 도파민의 상이한 작용에 대해서는 제공하지 않았습니다. Schultz et al. 원숭이가 달콤한 주스를 기대하거나 소비하면서 보람있는 자극을주는 동안 도파민 뉴런으로부터 기록을 만들었다. 원숭이는 시각적 또는 청각 적 단서를 따라 정해진 시간 후에 주스를 예상하도록 훈련 받았다. 등장한 것은 원숭이가 보상이 발생하는 상황을 알게됨에 따라 도파민 뉴런의 발사 패턴이 변하는 것이었다. 깨어있는 원숭이에서는 도파민 뉴런이 비교적 일관된 기저부 (강장제) 발사 패턴을 보입니다. 이 기초 패턴 위에 겹쳐지는 것은 스파이크 활동의 짧은 위상 적 파열로, 그 타이밍은 보상이있는 동물의 이전 경험에 의해 결정됩니다. 특히 예기치 못한 보상 (주스 전달)은 일시적인 발사 증가를 가져 오지만 원숭이가 특정 신호 (톤 또는 빛)가이 보상을 예측한다는 것을 알게되면이 위상 활동의 타이밍이 변경됩니다. 도파민 뉴런은 주스 전달에 대한 반응으로 더 이상 위상 적 파열을 보이지 않지만 예측 자극에 반응하여 훨씬 일찍 반응합니다. 정상적으로 보상과 관련이 있지만 보상이 보류 된 자극이 제시되면 보상이 예상되는 시점에서 도파민 뉴런의 강렬한 발사가 일시 중지됩니다. 대조적으로, 보상이 예기치 않은 시간에 왔거나 기대치를 초과하면, 발사시의 위상 적 파열이 관찰됩니다. 이러한 위상 버스트 및 일시 정지가 예측 에러 신호를 인코딩한다고 가정되었습니다. 토닉 액티비티는 예상에서 벗어나지 않지만, 파스칼 버스트는 보상 전달의 합계 히스토리를 기반으로 긍정적 인 보상 예측 오류 (예상보다 좋음)를 신호로 보내고 예상치 못한 예측 오류를 보냅니다. (9, 53). 다른 많은 관찰과 일치하지만, 이러한 까다로운 실험의 결과는 다른 실험실에서 완전히 복제되지 않았으며 약물 보상을 위해 수행되지도 않았습니다. 따라서 중독성 약물에 대한 적용은 휴리스틱으로 남아 있습니다. 이 작업은 자연적 보상보다 약물에 대한 추가 이점을 예측할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 직접적인 약리 작용으로 인해 소비시 도파민 수치를 증가시키는 능력은 시간이 지나도 감소하지 않습니다. 따라서 뇌는 약물이 "예상보다 낫다"는 신호를 반복적으로 받게됩니다.

Berridge and Robinson (48) 조사에서 도파민이 고갈 된 쥐가 계속해서“좋아하는”수 크로스의 유쾌한 (감각적) 특성에 도파민이 필요하지 않다는 것을 보여주었습니다. 대신 그들은 핵 축적 도파민 전달이 보상 및 보상 관련 단서에 대한 "인센티브 salience"할당을 중재하여 이러한 단서가 "좋아요"와 구별되는 목표 대상에 대해 "원하는"상태를 유발할 수 있다고 제안했습니다. 그들의 관점에서 동물은 도파민 전파가없는 상태에서도 여전히 무언가를 "좋아할"수 있지만, 동물은이 정보를 사용하여 도파민을 얻기 위해 필요한 행동에 동기를 부여 할 수 없습니다. 전반적으로, 도파민 방출은 물체의 쾌락 특성의 내부 표현이 아니라는 결론을 내릴 수 있습니다. Schultz 등의 실험. 대신에 도파민은 가장 효율적으로 보상을 얻기 위해 행동을 형성하는 예측 오류 신호 역할을한다고 제안합니다.

도파민 기능에 대한이 견해는 강화 학습의 계산 모델과 일치합니다 (9, 53, 54). 강화 학습 모델은 유기체의 목표가 미래 보상을 극대화하는 방식으로 행동하는 법을 배우는 것이라는 가설을 기반으로합니다. 이러한 모델이 앞서 설명한 생리 학적 데이터에 적용될 때, 도파민 뉴런의 일시 중지 및 위상 스파이 킹은 원숭이 ( "에이전트")의 계획된 또는 실제 행동이 "비판"되는 보상 예측 오류의 내부 표현으로 개념화 될 수 있습니다. 강화 신호 (즉, 더 나은, 더 나쁜 또는 예상대로 판명 된 보상). 따라서 도파민 방출은 자극-보상 학습을 형성하여 예측을 개선하는 동시에 자극-행동 학습, 즉 보상 관련 자극에 대한 행동 반응을 형성 할 수 있습니다. (8, 9). 중독성 약물이 증가하는 시냅스 도파민 수치의 신뢰도, 양 및 지속성에서 중독성 약물을 자연스러운 자극을 초과 할 가능성을 감안할 때 이러한 가설의 예측 된 결과는 약물 전달을 예측하는 신호의 동기 부여 중요성을 과도하게 과소 평가하는 결과를 낳습니다. 동시에, 많은 것이 분명하지 않다. 예를 들어, Schultz와 동료가 연구 한 원숭이에서는 도파민 뉴런의 발사에서 짧은 파열과 일시 정지가 예측 오차 신호로 사용되었습니다. 그러나 암페타민과 같은 약물은 수 시간 동안 작용할 수 있으므로 도파민 방출의 정상적인 패턴을 모두 강장제와 염증제로 파괴하여 중대한 비정상적인 도파민 신호를 생성합니다. 보상과 관련된 행동에 약물 관련 도파민 동역학의 효과는 연구되기 시작했습니다 (55).

전두엽 피질의 역할

정상적인 상황에서 유기체는 많은 목표를 중요하게 생각하며 그 중 하나를 선택해야합니다. 중독의 중요한 측면은 약물 선택과 관련된 목표 선택의 병리학적인 축소입니다. 목표의 표현, 가치의 할당, 결과 평가에 기반한 행동의 선택은 전두엽 피질에 달려있다. (56-59). 먹이를 찾거나 헤로인을 먹어 치우기 위해 (또는 근대에 쇼핑하는) 목적 지향적 행동을 성공적으로 완료하려면 장애와 산만 함에도 불구하고 유지되어야하는 복잡하고 확장 된 일련의 행동이 필요합니다. 목표 지향적 행동이 성공적인 결론으로 ​​진행되도록하는인지 조절은 전두엽 피질 내 목표 표현의 능동적 유지에 의존하는 것으로 생각된다 (56, 59). 더 나아가, 새로운 목표가 선택되고 보행이 회피 될 수 있도록 전두엽 피질 내의 정보를 업데이트 할 수있는 능력은 phasic dopamine release에 의해 문이 열린다는 가설을 세웠다. (8, 60).

위상 도파민 방출이 전두엽 피질에서 게이팅 신호를 제공하는 경우, 중독성 약물은 전위지만 핵이있는 선조체뿐만 아니라 전두엽 피질의 정상 도파민 관련 학습을 방해하는 강력하지만 왜곡 된 신호를 생성합니다 (9, 19). 또한, 중독 된 사람에게는 반복적이고 과도한 dopaminergic 폭격에 대한 신경 적응 (61) 도파민 방출을 직접 유발하는 약물에 비해 약한 도파민 자극을 유도하는 자연적 보상이나 보상 관련 신호에 대한 반응을 감소시킬 수 있습니다. 즉, 자연스러운 자극은 중독 된 사람의 가설적인 전두엽 게이팅 메커니즘을 열지 못하여 목표 선택에 영향을 미칠 수 있습니다. 그런 시나리오의 결과는 마약 관련 단서와 다른 선택으로부터 강력하게 과체중 된 세계의 편향된 표현 일 것이고, 따라서 중독을 특징 짓는 약물 사용에 대한 통제의 상실에 기여할 것이다. 흥미로운 사실은 초기 신경 영상 연구에서 중독 된 피험자의 표피 피질과 안와 전두엽 피질의 비정상적 활성화 패턴이보고되었다는 점이다 (62-64).

토닉 및 도파민 신호의 효과, 중독성 약물이 중독성 약물을 방해하는 방식 및 그 장애의 기능적 결과를 이해하기 위해서는 훨씬 더 신경 생물학적 조사가 필요하지만, 자극 - 보상 학습과 자극 모두에서 도파민의 역할에 대한 현재의 이해 - 행동 학습은 약물 중독의 발달에 대한 몇 가지 중요한 함의를 가지고 있습니다. 약물 이용 가능성을 예측하는 단서는 측위 핵 및 전두엽 피질에서의 도파민 작용을 통해 거대한 인센티브의 중요성을 취할 것이며, 약물 탐색 행동 레퍼토리는 전두엽 피질 및 등지면의 도파민 작용에 의해 강력하게 통합 될 것이다 (9, 18, 19, 23, 65).

약물 관련 단서의 특이성에 대한 시사점

자극-보상 및 자극-행동 학습은 특정 상황 내에서 발생하는 특정 단서를 보상 "원함", 보상 획득을위한 조치 취, 보상 소비와 같은 특정 효과와 연관시킵니다. (컨텍스트의 중요한 측면은 큐가 보상에 어느 정도 근접하게 전달되는지 여부입니다. [66]; 예를 들어 실험실에서 약물 관련 큐를 경험하는 것은 거리에서 동일한 큐를 경험하는 것보다 행동에 대해 다른 의미를 갖는다.) 신호의 중요성을 배우고 해당 정보와 적절한 응답을 연결하는 것은 특정 패턴의 정보 두뇌에서. 이 저장된 정보는 보상 관련 자극의 내부 표현, 평가 및 일련의 동작 시퀀스를 제공해야 큐가 효과적이고 효율적인 행동 반응을 유발할 수 있습니다 (19). 위험을 알리는 혐오 단서에 대해서도 마찬가지입니다.

도파민 작용의 예측 오차 가설이 정확하다면, 위상 도파민은 신호의 예측 적 중요성을 업데이트하기 위해 뇌에 필요하다. 전두엽 피질 기능의 도파민 - 게이팅 가설이 맞다면, 골격 도파민은 목표 선택을 업데이트해야합니다. 그러나 두 경우 모두 도파민은 유기체의 동기 상태에 대한 일반적인 정보를 제공합니다. 도파민 뉴런은 보상과 관련된 지각, 계획 또는 행동에 대한 자세한 정보를 지정하지 않습니다. 도파민 시스템의 구조 - 중뇌에 위치하고 상대적으로 적은 수의 세포체가 집단적으로 발사되어 전뇌 전반에 걸쳐 광범위하게 투사 될 수 있으며, 단일 뉴런이 여러 표적을 자극합니다. 정확한 정보를 저장하는 데 도움이되지 않습니다 (67). 대신,이 "스프레이 형"아키텍처는 감각 정보 또는 행동 시퀀스의 정확한 표현을 지원하는 많은 뇌 회로에서 두드러진 자극에 대한 반응을 조정하는 데 이상적입니다. 자극에 대한 정확한 정보와 그것이 예측하는 것 (예 : 특정 골목, 특정 의식 또는 특정 냄새 (밀접하게 관련된 냄새는 아님)이 약물 전달을 예측 함)은 경험의 세부 사항을 기록하는 감각 및 기억 시스템에 의존합니다. 높은 충실도로. 단서에 대한 구체적인 정보, 중요성 평가 및 학습 된 운동 반응은 정확한 지점 간 신경 전달을 지원하고 글루타메이트와 같은 흥분성 신경 전달 물질을 활용하는 회로에 따라 다릅니다. 따라서 그것은 핵 축축, 전두엽 피질, 편도체 및 등쪽 선조체와 같은 기능적으로 다양한 구조에서 글루타메이트와 도파민 뉴런 간의 연관 상호 작용입니다. (68, 69) 특정 감각 정보 또는 특정 행동 시퀀스를 유기체의 동기 부여 상태와 환경에서 신호의 인센티브로 구분하는 정보를 제공합니다. 보상 관련 자극 및 행동 반응에 대한 자세한 정보를 기록하기위한 기능적 요구 사항은 다른 형태의 연상 장기 기억의 기본 요소와 유사 할 가능성이 있으며, 중독은 보상과 관련된 기억 시스템의 병리학 적 하이재킹을 나타내는 가설에 직접적으로 따른다 (11, 19).

로빈슨과 베리지 (30, 70) 중독에 대한 인센티브 민감화 가설 인 대안보기를 제안했다. 이러한 견해로 볼 때, 일일 약물 투여로 일부 약물 효과에 대한 내성이 생기지 만 점진적 증진 또는 감작 (71). 예를 들어, 쥐에서 코카인 또는 암페타민의 일일 주사는 운동 활성의 점진적인 증가를 가져온다. 감작은 중독에 대한 매력적인 모델이다. 왜냐하면 감작은 수명이 긴 과정이기 때문이며 일부 감작의 형태는 상황에 따라 표현 될 수 있기 때문에 (72). 따라서, 예를 들어 쥐가 집 케이지가 아닌 테스트 케이지에서 매일 암페타민 주사를 받으면 해당 테스트 케이지에 다시 배치 될 때 민감해진 운동 행동을 나타냅니다. 인센티브 민감화 이론은 운동 행동이 민감해질 수있는 것과 마찬가지로 반복적 인 약물 투여가 약물 및 약물 관련 단서에 인센티브 우수성을 부여하는 신경계를 민감하게 만든다고 가정합니다. 이러한 인센티브의 중요성은 약물 관련 단서에 의해 활성화 될 수있는 약물에 대한 강렬한“원망”으로 이어질 것입니다. (30, 70). 주된 경우, 인센티브 민감도보기는 도파민이 보상 예측 오류 신호로 작용한다는 견해와 일치합니다 (9). 약물 관련 신호의 인센티브가 중독 된 개인에서 강화된다는 것도 논란의 여지가없는 것처럼 보입니다. 더욱이 약물 요청이나 약물 탐색을 활성화시키는 이러한 단서의 능력은 연관 학습 메커니즘에 달려 있다는 의견이 없습니다. 불일치의 핵심은 동물 모델에서 현재 이해되고있는 것과 같이 감작의 신경 메커니즘이 인간 중독에 필수적인 역할을하는지 여부입니다. 동물 모델에서 민감한 운동 행동은 복부 피 두드러기 영역에서 시작되어 측 중격 핵에서 표현됩니다 (73, 74)아마도 도파민 반응의 향상을 통해 측벽 핵이나 전두엽 피질에 대한 복부 tegmental 영역 투영의 상대적인 균질성과 많은 뉴런과 상호 작용하는 이러한 투상의 능력을 고려할 때, 그러한 향상된 (민감화 된) 도파민 반응성이 특정 약물 - 연관 메모리의 메카니즘을 호출하지 않고도 관련 큐를 사용할 수 있습니다. 여전히 혼란스러운 실험 문헌에도 불구하고, 기능적 AMPA 글루타메이트 수용체가없는 유전자 - 녹아웃 마우스에 대한 최근의 연구 결과는 코카인 유도 된 운동성 증감 (녹아웃 마우스에서 유지됨)과 연관 학습 사이의 해리를 발견했다. 즉, 마우스는 이전에 코카인과 연관된 상황에 배치되었을 때 더 이상 조건부 운동 반응을 나타내지 않았고, 조건부 환경을 나타내지도 않았다 (75). 최소한 이러한 실험은 다음의 인코딩에 대한 연관 학습 메커니즘의 중요한 역할을 강조합니다. 구체적인 약물 신호와 이들 신호를 구체적인 응답 (19, 23). 인간에서 감작이 입증 되더라도 (설득력있게 수행되지는 않았지만) 특정 상황에서 도파민 방출을 증가시켜 도파민 의존적 학습 메커니즘을 향상시키는 것 이상의 역할이 무엇인지는 분명하지 않다. 그것은 매우 특이하고 강력하게 과대 평가 된 마약 단서의 표현을 부호화하고 특정 마약 추구 행동 및 정서적 대응과 연결시키는 역할을하는 궁극적 인 학습 메커니즘입니다.

마지막으로, 중독에 대한 설명은 그 끈기의 이론을 필요로합니다. 장기 기억이 수년 또는 심지어 평생 지속되는 메커니즘에 대한 많은 질문이 남아 있습니다 (15, 16, 76). 이러한 관점에서, 약물 및 약물 신호에 대한 민감한 도파민 반응은 약물 관련 회합 기억의 강화 된 통합을 유도 할 수 있지만, 중독의 지속성은 시냅스 및 회로의 개조를 기반으로하는 것으로 보인다 장기 연상 메모리 (15, 16).

중독과 장기 기억의 세포 및 분자 메커니즘

전술 한 논의에서 알 수 있듯이, 행동 및 시스템 수준에서 중독의 후보 분자 및 세포 메커니즘은 궁극적으로 1) 도파민 방출의 반복 된 에피소드가 약물 복용 행동을 강박 적 사용으로 통합하는 방법, 2) 약물 재발 위험- 자유 상태는 수년간 지속될 수 있으며 3) 약물 관련 신호가 행동을 제어하는 ​​방법. 시냅스 가소성을 생성하는 세포 내 신호 메커니즘은 중독에 대한 매력적인 후보 메커니즘입니다. 도파민 방출과 같은 약물 유도 신호를 신경 기능의 장기적인 변화로 전환하고 궁극적으로 신경 회로의 리모델링으로 전환 할 수 있기 때문입니다. 시냅스 가소성은 복잡하지만 기존 연결의 강도 또는 "무게"를 변경하는 메커니즘과 수상 돌기 또는 축삭 구조의 시냅스 형성 또는 제거 및 리모델링으로 이어질 수있는 메커니즘으로 경험적으로 나눌 수 있습니다. (15).

기술 된 바와 같이, 마약 단서의 특이성과 특정 행동 순서와의 관계는 중독의 근본적인 메커니즘 중 적어도 일부가 연관과 시냅스 특유 적이어야 함을 시사한다. 연관 성 및 시냅스 특유의 시냅스 강도를 변화시키는 가장 잘 특성화 된 후보 메카니즘은 장기 강화 및 장기 우울증이다. 이러한 메커니즘은 다양한 형태의 학습과 기억을 포함하여 다양한 형태의 경험에 의존하는 소성에서 중요한 역할을한다는 가설을 세웠다. (77, 78). 이러한 시냅스 가소성의 메커니즘은 장기적인 강화 또는 장기 우울증의 결과로 증강되거나 감소 된 신호를받는 뉴런에서 유전자 및 단백질 발현을 변경함으로써 신경 회로의 재구성을 유도 할 수있다. 따라서 장기간의 증강과 장기 우울증은 중독에서 발생할 것으로 기대되는 신경 회로 기능의 약물 - 유도 된 변화에 대한 중요한 후보 메카니즘이되었다 (11). 두 가지 기전이 약물 투여의 결과로서 중추 정자와 중뇌도 말 도파민 뉴런의 다른 표적에서 일어난다는 좋은 증거가 있으며 중독의 발달에 중요한 역할을한다는 증거가있다. 이러한 발견에 대한 자세한 논의는이 검토의 범위를 넘어서 다 (검토를 위해서는 참고 문헌 11, 79-81). 장기 강화 및 장기 우울증의 기본 메커니즘은 주요 단백질의 인산화 상태 조절, 시냅스에서의 글루타메이트 수용체의 변화 및 유전자 발현 조절이다 (78, 82).

기억이 어떻게 지속되는지에 대한 질문 (15, 16, 76) 중독과 관련이 있으며 만족스럽게 대답하지는 못하지만, 지속성은 궁극적으로 시냅스와 회로의 물리적 재구성을 포함하는 것으로 생각됩니다. 도발적인 조기 결과는 암페타민과 코카인이 측위 핵과 전두엽 피질 내의 수상 돌기에서 형태 학적 변화를 일으킬 수 있음을 보여주었습니다 (83, 84).

수상 돌기, 축삭 및 시냅스의 물리적 개조를위한 중요한 후보 메카니즘은 약물 발현 또는 단백질 번역에서의 약물 - 유도 된 변경이다. 극단적 인 시간 과정에서 두 가지 유형의 유전자 조절이 중독의 근본적인 병리학 적 기억 과정을 포함하여 장기 기억에 기여할 수 있습니다 : 1) 유전자 또는 단백질 및 2 발현의 오래 지속 된 상향 조절 또는 하향 조절 ) 시냅스의 물리적 리모델링 (즉, 시냅스 강도의 변화, 새로운 시냅스의 생성 또는 기존 시냅스의 가지 치기를 유도하는 형태 학적 변화)로 이어지는 유전자 발현 (또는 단백질 번역)의 짧은 파열, 회로. 도파민 자극과 코카인과 같은 중독성 약물에 반응하여 두 가지 유형의 유전자 발현 변화가 관찰되었다 (85, 86).

중추 신경계 및 등쪽의 선조 세포에서 중독성 약물 (및 다른 자극)에 반응하여 일어나는 것으로 알려진 가장 긴 수명의 분자 변형은 전사 인자 ΔFosB의 안정한 후 번역 변형 형태의 상향 조절이다 (85). 시간적 스펙트럼의 다른 끝 부분에는 도파민 D의 활성화에 의존하는 다수의 유전자가 일시적으로 (수분에서 수 시간에 걸쳐) 발현된다₁ 수용체 및 전사 인자 CREB, 사이 클릭 AMP- 반응 요소 결합 단백질 (86). CREB는 사이 클릭 AMP- 의존성 단백질 키나제 및 몇몇 Ca를 포함하는 다수의 단백질 키나아제에 의해 활성화된다²⁺칼슘 / 칼 모듈 린 의존성 단백질 키나아제 타입 IV와 같은 의존성 단백질 키나아제 (87, 88). CREB는 cyclic AMP와 Ca 모두에 반응 할 수 있기 때문에²⁺ 따라서 우연히 일치 검출기로 작용할 수 있으며, 그 활성화는 장기적인 강화 및 연관 메모리에 대한 참여의 후보자로 여겨져왔다. 실제로, 무척추 동물과 생쥐에서의 대규모 연구는 장기 기억에서 CREB의 중요한 역할을지지한다. 87 및 88).

장기 기억의 병적 학대로 중독 이론을 감안할 때, 장기 기억의 여러 형태에서 CREB에 대한 점점 더 확립 된 역할이 주어지면 (87, 88), 그리고 CREB를 활성화시키는 코카인과 암페타민의 능력이 주어진다면 (88-90), 보상 관련 기억들의 통합에서 CREB의 가능한 역할에 많은 관심이있어왔다 (11, 19). 그러한 역할에 대한 직접적인 증거는 여전히 부족합니다. 그러나 코카인과 암페타민의 도파민 D 자극 자극에 대한 상대적으로 강력한 증거가있다₁ 수용체 - CREB 경로에 대한 내성과 의존성. 관용과 의존에 관여 할 수있는 가장 잘 연구 된 CREB 조절 된 표적 유전자는 프로 다이노 핀 유전자이다 (91-93), 카파 오피오이드 수용체 작용제 인 내인성 오피오이드 다이 놀핀 펩타이드를 코딩한다. 코카인 또는 암페타민은 D의 도파민 자극으로 이어진다.₁ 중추 및 배 쪽 줄무늬 세포에서 뉴런의 수용체가 활성화되어 CREB 인산화와 prodynorphin 유전자 발현 활성화 (93). 생성 된 다이 놀핀 펩타이드는 선조체 뉴런의 부수적 인 축삭 돌기로 운반되어 중뇌 도파민 뉴런의 말단에서 도파민의 방출을 억제하여 도파민 시스템의 반응성을 감소시킨다 (91, 94). 디₁ 수용체가 중재 한 다이 놀핀의 증가는 추가 도파민 방출을 억제하기 위해 다시 먹이는 측방 핵 및 배 쪽 striatum에서 표적 뉴런의 과도한 도파민 자극에 대한 항상성적인 적응으로 해석 될 수있다 (91). 이 아이디어와 일치하여, 바이러스 벡터에 의해 매개되는 측쇄 핵에서 CREB의 과발현은 프로 다이노 핀 유전자 발현을 증가시키고 코카인의 보람 효과를 감소시킨다 (95). 코카인의 보상 효과는 카파 수용체 길항제의 투여에 의해이 모델에서 회복 될 수있다 (95).

도파민 시스템의 반응성을 감소시키는 다이노 핀 (dynorphin)의 유도와 같은 항상성 적응 (homeostatic adaptation)은 의존과 철수에서 역할을하는 것처럼 보일 것이다 (26, 96). 중독의 병인에 대한 의존의 제한된 역할을 감안할 때 (6, 11, 19, 27, 40), 다른 연구들은 약물 보상의 향상에 기여할 수있는 잠재적 인 분자 메커니즘에 초점을 맞추고있다 (리뷰, 참고 문헌 12, 13). 현재까지 가장 잘 연구 된 후보는 전사 인자 ΔFosB이다. 유도 형질 전환 마우스 모델에서 ΔFosB의 연장 된 과발현은 코카인의 보상 효과를 증가 시켰고, CREB의 과발현 및 ΔFosB의 단기간 발현은 약물 보상의 감소와 반대의 효과를 나타냈다 (97). 또한 CREB 또는 ΔFosB의 단기적인 발현과 비교하여 ΔFosB의 연장 된 발현에 의해 마우스 뇌에서 유전자 발현의 뚜렷한 다른 프로필이 생성되었다 (97). 이러한 연구 결과의 의미는 CREB의 하류에서 발현되는 적어도 일부 유전자, 예를 들어 pro-dynorphin 유전자 (93)는 포용력과 의존성에 관여하고 ΔFosB의 하류에서 발현되는 유전자는 보상 및 보상 관련 단서에 대한 반응을 향상시키는 후보 물질이 될 수있다. CREB를 인위적으로 과발현시키는 모든 메커니즘이 정상적인 환경에서 CREB 인산화 및 탈 인산화의 정상 시간 경과 (분)를 현저하게 초과하기 때문에 분석은 기존의 실험 기술에 의해 복잡합니다. 따라서, 보상 관련 연상 추억의 통합에서 CREB의 역할은 기존의 증거에 근거하여 폐기되어서는 안된다. 중독 동물 모델 개발을위한 새로운 노력 (98, 99) 약물 - 유발 성 유전자 발현을 시냅스 가소성, 시냅스 재 형성 및 관련 행동과 관련시키는 노력에서 매우 유용 할 수있다.

결론

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마약 행위의 도파민 가설은 20 년 전 통화를 얻었습니다. (38-40). 당시 도파민은 쾌락 적 신호로 크게 개념화되었고, 중독은 주로 의존성과 철수가 강박 적 약물 복용의 핵심 동력으로 여겨지는 쾌락 적 용어로 이해되었습니다. 다양한 수준의 분석에 대한 최근의 노력으로 도파민 작용에 대한 훨씬 더 풍부하고 훨씬 복잡한 그림과 중독을 일으킬 수있는 방법이 제공되었지만 새로운 정보와 새로운 이론적 구조로 인해 많은 질문이 제기되었습니다. 이 리뷰에서 나는 현재까지 중독에 대해 아는 것이 보상과 관련된 학습과 기억 메커니즘의 병적 인 침해를 대표한다는 관점에서 가장 잘 포착되었다고 주장했다. 그러나 여러 가지 약물이 서로 다른 회로에서 강장제 및 도파민 신호 전달을 방해하는 정확한 방식, 그러한 방해의 기능적 결과 및 다른 회로에서의 도파민 신호 전달을 방해하는 정확한 방식과 같이 다소 큰 것을 포함하여 퍼즐의 많은 조각이 빠져 있음이 분명해야합니다. 중독성 약물이 시냅스와 회로를 개조하는 세포 및 분자 메커니즘. 그럼에도 불구하고 이러한 도전에도 불구하고 기본 및 임상 신경 과학은 몇 년 전에 비해 중독에 대한 훨씬 정확하고 견고한 그림을 만들어 냈습니다.

받은 8 월 19, 2004; 받은 개정 11 월 15, 2004; 3, 2004. 하버드 의과 대학 신경 생물학과 보스톤; 그리고 하버드 대학 Provost의 사무실. 하 먼 대학교 매사추세츠 홀 (Haston of Provost) 사무실, Hyman 박사에게 연락 및 재발행 요청. 케네디. MA 02138. [이메일 보호] (이메일).

참고자료

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