핵심 중재자 (2013)로 ΔFosB가있는 일반 신경 소성 메커니즘에 대한 자연 및 약물 보상법

이 연구는 DeltaFosB에 대한 성적 보상의 효과와 성적 행동 및 보상에 대한 DeltaFosB의 효과를 조사했습니다. 약물 중독에서 발생하는 것으로 알려진 표준 분자 변화는 성별에서 발생하는 것과 동일한 것으로 밝혀졌습니다. 즉, DeltaFosB는 성적 자극을 위해 진화했지만 마약은 이와 동일한 메커니즘을 가로 채고 있습니다. 이것은 마약 중독이 행동 중독과 어떻게 다른지, 그리고 행동 중독이 단순히 강박 (그게 무슨 뜻이든간에)에 대한 논쟁을 끝냅니다. 동일한 회로, 동일한 메커니즘, 동일한 세포 변화, 동일한 관련 동작-약간의 차이가 있습니다.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

전체 연구

투수기, Vialou V, 네슬러 EJ, Laviolette SR, 리먼 미네소타, Coolen LM.

출처

Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Department of Molecular & Integrative Physiology, Department of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Department of Neuroscience and Friedman 뇌 연구소, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029 및 Departments of Neurobiology and Anatomical Sciences and Physiology and Biophysics, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

추상

학대 약물은 자연 보상 경로, 특히 중추 측근 (NAc)에서 신경 생식을 유도하여 중독성 행동의 발달과 발현을 유발합니다. 최근의 증거에 따르면 자연 보상은 NAc에서 유사한 변화를 일으킬 수 있으며, 마약은 자연 보상과 공유되는 소성 메커니즘을 활성화하고 자연 및 약물 보상 간의 고유 한 상호 작용을 허용 할 수 있음을 시사합니다.

이 연구에서 우리는 수컷 쥐의 성적 경험이 짧거나 장기간에 걸쳐 성폭력을 상실하면 암페타민에 대한 보상이 증가하고 저용량 (0.5 mg / kg) 암페타민에 대한 감작 된 조건부 선호가 나타남을 입증합니다. 더욱이, 암페타민 보충제의 발병은 장기간의 발현이 아니라, NAc 내 수지 돌기의 일시적인 증가와 관련이있다. 다음으로, 성 경험에 의해 유도 된 전사 인자 ΔFosB가 암페타민 보상을 증가시키고 NAc 뉴런상의 돌기 쪽이 증가하는 것은 도미넌트 - 네가티브 바인딩 파트너 인 ΔJunD의 바이러스 벡터 유전자 전달을 이용하여 확립되었다. 또한 성적 경험에 의해 유발 된 약물 보상, ΔFosB 및 spinogenesis가 NAc에서 교미 유발 성 도파민 D1 수용체 활성화에 의존한다는 것이 입증되었습니다. 성 행동 중 NAc에서 D1 수용체가 아닌 D2 수용체의 약리학 적 봉쇄는 ΔFosB 유도를 약화 시켰고 증가 된 spinogenesis와 sensitized amphetamine reward를 예방했다.

T이러한 결과는 약물 중독에 대한 취약성을 통제하는 가소성 및 자연 보상 행동의 약물이 가소성의 공통적 인 분자 및 세포 메커니즘에 작용하고, 이러한 증가 된 취약성이 ΔFosB 및 그 다운 스트림 전사 표적에 의해 매개됨을 입증합니다.

개요

자연적인 보상 행동과 마약 보상은 일반적인 신경 경로 인 중뇌 횡격막 도파민 (DA) 시스템에 수렴하며,이 시스템에서 중추 신경계 (NAc)가 중심 역할을합니다 (켈리, 2004). 학대 약물은 약물 중독에서 약물 중독으로의 이행에 중요한 역할을하는 중뇌 변복 계에서 신경 생식을 유도합니다 (하이 먼 (Hyman) 등, 2006; Kauer and Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen 등, 2010; Koob 및 Volkow, 2010; 늑대, 2010a; Mameli와 Luscher, 2011). 마약과 자연적 보상은 중뇌 변복 계에서 같은 뉴런을 활성화시키지 않으므로 마약이이 회로를 독창적으로 활성화시키고 변화 시킨다는 가설을 세웠다. (카메론 (Cameron)과 케어 렐리 (Carelli), 2012). 그러나 자연 및 약물 보상이 자연 보상과 자연적 보상 사이의 상호 작용을 가능하게하는 유사하고 상이한 방식으로 중뇌 변성 시스템에 영향을주는 것이 점차 분명해졌습니다. 특히 섹스 보상, 약물 남용의 영향 (Frohmader 등, 2010a; 피처 (Pitchers) 등, 2010a; 올슨, 2011).

성적 행동은 매우 보람 있습니다. (Tenk 등, 2009),

이러한 결과는 자연 및 약물 보상 경험이 신경 소성의 일반적인 메커니즘을 공유하며, 이는 차례로 약물 남용에 대한 취약성에 영향을 미친다는 것을 제안합니다.

현재 연구의 목표는 성 경험에 의해 유도 된 소성을 매개하는 세포 메커니즘을 결정하는 것이었고, 이는 다시 약물 보상을 강화시켰다. 특히 전사 인자 ΔFosB의 역할은 천연 및 약물 보상의 효과에 관여하기 때문에 조사되었다 (네슬러 (Nestler) 등, 2001; Werme 등, 2002; Olausson 등, 2006; Wallace 등, 2008; Hedges 등, 2009; 피처 (Pitchers) 등, 2010b). 또한 성 경험에 의한 신경 소성에 대한 도파민 D1 수용체 (D1R)의 역할은 D1R 함유 뉴런에서 정신 자극제 투여 후 NAc ΔFosB 유도 및 증가 된 척추 밀도가 발현되기 때문에 조사되었다 (Lee 외, 2006; Kim et al., 2009) 및 D1R 활성화 (Zhang et al., 2002).

여기에서 우리는 ΔFosB에 대한 도미넌트 - 네가티브 바인딩 파트너의 바이러스 벡터 매개 된 발현, 디올 표적 라벨링 및 약리학 조작을 사용하여 성 경험의 교차 민감성 효과가 향상된 앰프 보상에 대한 보상 금욕을 따르는 가설이 NAc에서의 ΔFosB의 D1R 의존 유도 및 그 후의 NAc 등뼈 밀도의 증가. 이 연구 결과는 자연 및 약물 보상이 ΔFosB를 중요한 중재자로 사용하여 신경 소성의 일반적인 기전을 공유한다는 증거를 제공합니다.

재료 및 방법

동물.

온도 및 습도 조절 하에서, 및 225 / 250 h에서, 성숙한 남성 (도착시 210-220 g) 및 암컷 (12-12 g) Sprague Dawley 래트 (Charles River Laboratories)를 동일한 성 쌍으로 Plexiglas 우리 가벼운 / 어두운주기와 음식과 물을 자유롭게 이용할 수 있습니다. 짝짓기 세션을위한 여성 파트너는 난소 절제술을 받고 5 % estradiol benzoate (Sigma-Aldrich)를 함유 한 피하 이식 물과 시험 전에 500 μg의 progesterone (Sigma-Aldrich 0.1 ml)을 주사 한 후 검사를 받았다. 모든 절차는 웨스턴 온타리오 대학 (University of Western Ontario)과 미시건 대학교 (University of Michigan)의 동물 관리 및 사용위원회 (Animal Care and Use Committees)의 승인을 얻었으며 연구에서 척추 동물과 관련된 동물 건강 관리 및 국립 보건원 지침에 부합합니다.

성적 행동.

짝짓기 세션은 깨끗한 시험 케이지 (2 × 6 × 60 cm)의 희미한 적색 조명 하에서 초기 어두운 단계 (어두운 기간이 시작된 후 45와 50 사이)에서 발생했습니다. 수컷 쥐들은 4 또는 5 매일 짝짓기를하는 동안 사정에 사로 잡혔다. 우리는 이전에이 패러다임이 성적 행동의 장기간 촉진을 유발한다는 것을 보여 주었기 때문에 5 회의 세션이 선택되었습니다 (피처 (Pitchers) 등, 2010b), Amph 운동 활성에 대한 교차 민감성 (피처 (Pitchers) 등, 2010a), 보상 (피처 (Pitchers) 등, 2010a). 사정은 Amph locomotor sensitization에 대한 성 경험의 영향에 필수적이라고 이전에 보여 졌기 때문에 각 정당회의 종점으로 선택되었습니다 (피처 (Pitchers) 등, 2010a). 동물이 사정을 나타내지 않고 암컷과 짝을 지을 때 발생하지 않았습니다. 성적 행동 매개 변수 (즉, 첫 번째 장착까지의 대기 시간, 내파 및 사정, 장착 횟수 및 침입 횟수)는 이전에 설명한대로 기록되었습니다 (피처 (Pitchers) 등, 2010b). 모든 실험에서 성적 경험이있는 집단은 성행위 (매회마다 사정의 총 횟수와 사정 횟수)와 일치되었습니다. 다섯 번째 교배가 끝난 후 수컷은 동일한 성 파트너와 함께 남아 있었고 1, 7 또는 28의 성욕 절제 기간 동안에는 짝짓기 할 수 없었습니다. d. 성적으로 순진하게 남아있는 동물은 성 경험이있는 남성과 같은 방에서 취급되고 보관되었습니다. 또한, 순응 대조군에 대한 접근없이 5 연속 일 동안 순수한 대조군을 깨끗한 시험장에 1 시간 동안 두었다.

ΔFosB 발현.

동물을 심하게 마취시킨 후 (sodium pentobarbital; 390 mg / kg; ip), 50 % 식염수 0.9 ml를 심장 내로 관류시킨 후 500 % 파라 포름 알데히드 (Sigma-Aldrich)를 4 m phosphate buffer 포인트 및 DR 길항제 실험. 두뇌를 제거하고 같은 fixative에서 실온에서 0.1 h에 대한 postfixed 후 1 % 자당과 4 % 자당의 20 % 나트륨 azide에 0.01 ° C에서 저장. DR 길항제 실험에서, 시상 축을 따라 뇌를 제거하고 반으로 줄였다. 절반은 PB에 저장되어 DiOlistics에 사용되었고, 나머지 절반은 ΔFosB에 대해 처리되었습니다. Coronal section (0.1 μm)을 동결 microtome (Microm H35R)으로 절단하고, 동결 방지제 용액 (400 % sucrose와 30 % PB의 30 % 에틸렌 글리콜)에 4 개의 평행 시리즈로 수집하고 -0.1 ° C에 보관했다. 자유 부유 절편을 배양 사이에 20 m PBS, pH 0.1로 광범위하게 세척하고 모든 단계를 실온에서 수행 하였다. 섹션이 7.35 % H에 노출되었습니다.2O2 (10 분) 및 인큐베이션 용액 (1 h, 0.1 % BSA, Fisher 및 0.4 % Triton X-100, Sigma-Aldrich를 함유하는 PBS). 이어서 절편을 pan-FosB 토끼 다 클론 항체 (1 : 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology)에서 밤새 배양하고,페로 티 (Perrotti) 등, 2004, 2008; 피처 (Pitchers) 등, 2010b). pan-FosB 항체는 FosB 및 ΔFosB가 공유하는 내부 영역에 대해 제기되었으며, 이전에이 연구에서 사용 된 시점에서 ΔFosB 세포를 특이 적으로 시각화하도록 특성화되었습니다 (자극 후> 1 일) (페로 티 (Perrotti) 등, 2004, 2008; 피처 (Pitchers) 등, 2010b). 다음으로, 절편을 비오틴 - 비오틴 - 양 고추 냉이 퍼 옥시다아제 (1 h; ABC 엘리트; PBS 중의 1 : 500; Vector Laboratories)의 비오틴 - 결합 염소 항 - 토끼 IgG (1 h; (1 %)로 1000 % 니켈 황산염을 함유 한 0.02 % 3,3'- 디아 미노 벤지딘 테트라 히드로 클로라이드 (10 min; Sigma-Aldrich)를 첨가 하였다. 섹션을 Superfrost plus 유리 슬라이드 (Fisher)에 올려 놓고 디 부틸 프탈레이트 크실렌으로 덮었다.

ΔFosB-IR 세포의 수는 NAc 껍질에서 계수되었고, 분석의 표준 영역 (400 × 600 μm) 내에서 코어는 이전에 기술 된 바와 같이 (피처 (Pitchers) 등, 2010b). 동물 당 평균 한 NAc 소 지역 당 2 개의 단면도가 세어졌습니다. 시점 실험에서, ΔFosB-IR 세포의 수는 적절한 시점에서 나이브 대조군의 배수 변화로 나타내었고, 각각의 개별 시점에서 각각의 부분 영역에 대해 경험이없는 군과 비 순진 군을 짝이없는 t 유의 수준의 테스트 p <0.05. ΔJunD-AAV 및 DR 길항제 실험에서는 각각 양방향 또는 일원 ANOVA와 Holm-Sidak 방법이 사용되었습니다. 또한, ΔFosB-IR 세포는 DR 길항제 실험의 모든 동물에서 등쪽 선조체 (분석 영역 : 200 × 600 μm)에서 NAc에 바로 등쪽 및 측 심실에 인접하여 계수되었습니다. 일원 분산 분석 및 t 그룹 간 비교를 위해 테스트가 사용되었습니다.

DiLlistics.

시간 및 ΔJunD 바이러스 벡터 실험을 위해, 래트를 50 ML 생리 식염수 (0.9 %)로 심장 내로 관류시키고,이어서 500 mPB에서 2 % 파라 포름 알데히드를 0.1 ml로 관류 하였다. 뇌는 vibratome (Microm)을 사용하여 절편을 만들었고 (100 μm coronal), 0.1 ° C에서 0.01 % sodium azide로 저장 한 절편을 4 ° C에 넣었다. 친 유성 카보시 아닌 염료 인 DiI (1.3'-dioctadecyl-1,1'3,3,3'- tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen)와 함께 텅스텐 입자 (3 μm 직경, Bio-Rad)포를 라노와 울리, 2010). DiI로 코팅 된 텅스텐 입자를 160 μm 기공 크기 (BD Biosciences)가있는 필터를 통해 Helios Gene Gun 시스템 (Bio-Rad)을 사용하여 180-3.0 psi에서 조직으로 전달하고 0.1 m PB에서 신경 막을 통해 확산시켰다. 24 ° C에서 빛이 차단 된 상태에서 4 h. 다음으로, 슬라이스는 실온에서 4 h 동안 PB의 3 % 파라 포름 알데히드에서 후 고정시키고, PB로 세척하고, 항 - 퇴색제 1,4- 디아 자비 시클로 (2,2) 옥탄을 함유하는 겔 바톨 (gelvatol) 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (레넷 (Lennette), 1978).

DiI 표지 된 뉴런은 Zeiss LSM 510 공 초점 현미경 (칼 자이스) 및 헬륨 / 네온 543 nm 레이저. 각각의 동물에 대해, ΔJunD-AAV 및 DR 길항제 실험에서 각각의 NAc 아구 또는 Xnum-2 뉴런, 또는 껍질 (측부 뇌실 및 전 측부 접합을 포함하는 표식과 관련한 위치에 기초 함)을 사용하여 척추 계량을위한 2 차 수상 돌기에 대한 관심. 각 뉴런에 대해 5-2 수상 돌기를 분석하여 4-40 μm의 총 수지상 길이를 정량화했습니다. 수지상 세그먼트는 100 × 물 - 침지 대물 렌즈를 사용하여 40 μm 간격으로 zX 축 이미지가 재구성되었습니다 (Zeiss) 소프트웨어를 사용하여 적응 (맹목적) 및 이론적 인 PSF 설정을 사용하여 디콘 볼 루션 (Autoquant X, Media Cybernetics)을 수행했습니다. 척추 밀도는 Imaris 소프트웨어 패키지의 Filament 모듈 (버전 7.0, Bitplane)을 사용하여 정량화되었습니다. 수지상 돌기의 수는 10 μm 당 표현되었으며, 각각의 뉴런에 대해 그리고 각 동물에 대해 평균화되었다. 통계적 차이는 각 시점 (성적 경험 및 NAc 소구역)과 ΔJunD 실험 (요인 : 성 경험 및 바이러스 벡터)에서 성 경험이없는 동물 간의 시간차 실험에서 양방향 ANOVA를 사용하여 결정되었으며, DR 길항제 실험에서 -way ANOVA. 그룹 비교는 Holm-Sidak 방법으로 유의 수준이 p <0.05.

조건부 환경 설정.

CPP 실험 디자인은 앞서 설명한 것과 동일합니다 (피처 (Pitchers) 등, 2010ad-Amph sulfate (Amph, Sigma-Aldrich, 유리 염기를 기준으로 계산 한 0.5 mg / ml / kg sc)의 단일 페어링 컨디셔닝 시험과 함께 편향되지 않은 3 구획 장치 (Med Associates) 쌍을 이루는 챔버에서, 그리고 쌍을 이루지 않은 챔버에서 식염수를 교환하고, 밝은 상반기 동안 수행 하였다. 대조군 동물은 양쪽 챔버에서 염분을 받았다.

CPP 점수는 사후 검사에서 예비 검사를 뺀 쌍 챔버에서 보낸 시간 (초)으로 각 동물에 대해 계산되었다. 단원 ANOVA와 Holm-Sidak 방법을 사용하여 시점 실험에서 그룹을 비교했습니다. 페어링되지 않음 t 의미가있는 테스트 p <0.05는 시점 실험의 각 시점 내에서 그리고 ΔJunD 실험에서 각 바이러스 벡터 처리 내에서 Naive-Sal과 Naive Amph를 비교하는 데 사용되었습니다. 시간 실험에서 일원 분산 분석 및 Holm-Sidak 방법을 사용하여 성적 경험이있는 그룹 (Exp-Sal, 7d Exp Amph 및 28d Exp Amph)을 비교했습니다. t 테스트는 2 순진 그룹을 비교하는 데 사용되었습니다. DR 길항제 실험에서 모든 그룹을 비교하기 위해 2-way ANOVA와 Holm-Sidak 방법을 사용했다. 쌍을 이루지 않은 2 명 t 시험은 ANIVA 분석이 가능하도록 데이터가 ΔJunD 그룹에서 너무 가변적 이었기 때문에 Naive-Sal 및 Naive Amph 그룹을 각 바이러스 벡터 처리 조건 (GFP 또는 ΔJunD)과 비교하는 데 사용되었습니다. 모든 유의 수준은 p <0.05.

바이러스 벡터 실험.

수컷 랫트를 케 ​​타민 (87 mg / ml / kg; ip) 및 크 실라 진 (xNUMX mg / ml / kg ip)으로 마취시키고, 정위 장치 (Kopf Instruments)에 넣고, 재조합 아데노 - 관련 바이러스 벡터의 양방향 마이크로 인젝션 13의 볼륨에서 NAc (좌표 : AP + 1.5, bregma의 ML ± 1.2, 두개골의 DV -7.6)에 GFP 만 (녹색 형광 단백질) 또는 ΔJunD (ΔFosB의 지배적 인 결합 파트너)와 GFP ㎖ / 반구를 해밀턴 주사기 (Harvard Apparatus)를 사용하여 1.5 분 이상 유지 하였다. ΔJonD는 ΔFosB와 경쟁적으로 heterodimerizing하여 ΔFosB 매개 된 전사를 감소시키고 따라서 표적 유전자의 프로모터 영역 내의 ΔFosB와 AP-7 영역의 결합을 방지한다Winstanley 등, 2007; 피처 (Pitchers) 등, 2010b). ΔJunD가 ΔFosB에 높은 친 화성으로 결합하더라도, ΔJunD의 관측 된 효과 중 일부는 다른 AP-1 단백질에 길항 작용을 일으킬 가능성이있다. 그러나, ΔFosB는 시험 된 조건 하에서 발현 된 AP-1 단백질의 주된 것으로 보인다 (피처 (Pitchers) 등, 2010b). 3과 4 주 사이에 동물들은 4 연속 교배 과정에서 성적 경험을 받았거나 성적 순응성 GFP, 성적 경험이있는 GFP, 성적으로 순진한 ΔJunD 및 성적 경험이있는 ΔJunD와 같은 4 그룹을 만들지 못했습니다. 성적 경험은 4 연속 일일 교미 세션으로 구성되었습니다. 동물들은 CPP와 diLlistics 검사를 받았다. 주사 부위의 확인은 전술 한 바와 같이 수행 하였다 (피처 (Pitchers) 등, 2010b). NAc 절편 (coronal, 100 μm)은 GFP (1 : 20,000, 토끼 항 -GFP 항체, Invitrogen)에서 면역 처리 하였다. 바이러스 확산은 주로 NAc의 셸 부분으로 제한되어 추가 핵심 영역으로 확산되었습니다.

D1R / D2R 길항제.

수컷 쥐를 ketamine (0.1 mg / ml)과 xylazine (87 mg / ml)의 복강 내 주사 (13 ml / kg)로 마취시키고, 정위 장치 (Kopf Instruments)에 넣었다. 양측 21- 게이지 가이드 캐뉼라 (플라스틱 1)는 bregma의 AP + 1.7, ML ± 1.2에서 NAc쪽으로 낮추었습니다. -6.4 DV는 두개골에서 채취하고 치과 용 아크릴로 고정시키고, 두개골에 고정 된 3 개의 나사에 고정시킵니다. 동물은 2 주 회복 기간 동안 주입 요법을 습관화시키기 위해 매일 처리 하였다. D4R 길항제 R (+) SCH-1 하이드로 클로라이드 (Sigma-Aldrich), D23390 수용체 (D2R) 길항제 S- (Sigma-Aldrich)의 양측 미세 주입을받은 수컷 래트는 수용성 암컷을 도입하여 2 매일 교미 세션을 시작하기 전 15 분, (0.9 %, 각 10 μg / 1 μg / 0.9 % 식염수) 또는 생리 식염수 (1.0 μl / 반구)에 1.0의 유속으로 용해시켰다. 1 분 간격으로 ㎕ / min, 약물 확산을 위해 제 위치에 남아있는 주사 캐뉼라로 1 min. 이 주입의 부피는 0.5 μl의 주입이 껍질 또는 핵심 세분으로 제한되기 때문에 코어와 껍질을 모두 주입 할 것입니다 (Laviolette 등, 2008). 이 투약량은 약물이나 자연적 보상 행동에 영향을 미친다는 이전의 연구에 근거하고있다 (Laviolette 등, 2008; Roberts 등, 2012). 대조군 남성은 성적으로 순진하지만 4 매일의 취급 세션 동안 빈 시험 케이지에 배치하기 전에 NAA 내 염수를 투여 받았다. 최종 교배 또는 처리 세션 후 1 주일에 수컷은 Amph CPP 및 척추 및 ΔFosB 분석을 위해 검사되었다. 다른 실험에서와 같이 5 회의 세션보다는 4 회의 세션을 사용하여 반복적 인 주입으로 인한 NAc의 과도한 손상을 제거하고 따라서 척추 및 ΔFosB 분석을 허용합니다. 실제로, 손상은 분명하지 않았고, 식염수 주입 동물의 NAc에서의 척추 및 ΔFosB 분석은 이전 실험에서 비 주입 그룹과 유사한 데이터를 나타냈다. 중요도가 설정된 양방향 ANOVA 및 Holm-Sidak 방법 p <0.05는 성행위로 인한 성행위 촉진을 결정하는 데 사용되었습니다.

결과

성 경험에 의한 ΔFosB의 상향 조절은 오래 지속됩니다.

첫째, 성적 경험에 의해 유도 된 ΔFosB 발현의 변화, NAc의 수상 돌기 및 Amph-CPP의 변화는 성적 보상 (7 또는 28 d)에 의한 단기간 및 장기간의 금욕 이후에 결정되었다. 이전에, 5 매일 교미 세션의 성적 경험은 mesolimbic 시스템, 특히 NAc에서 ΔFosB의 축적을 일으킨다는 것이 입증되었습니다 (Wallace 등, 2008; 피처 (Pitchers) 등, 2010b). 이 과거의 연구에서, ΔFosB 수준은 성적 행동 후 1 d 이내에서 측정되었으며, ΔFosB 축적이 장기간의 보상 금욕 기간 후에도 지속되는지 여부는 알려지지 않았습니다. 성적으로 경험이있는 수컷은 1, 7 또는 28 d가 남성의 사정에 짝을 지었던 5 매일 짝짓기 세션의 최종 후 관류되었다. 성적으로 순진한 컨트롤은 5 매일 처리 세션의 최종 후 같은 시점에서 관류했다. NAc 껍질과 핵에서 ΔFosB-IR 세포의 수는 모든 시점에서 성적으로 순진한 대조군보다 유의하게 높았다 (Fig. 1A, 쉘; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: 코어; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 일, p <0.001), 28 일 금욕 후 NAc 쉘 (p = 0.280). 따라서, ΔFosB의 상향 조절은 적어도 28 d의 기간 동안 성적 경험 후 금욕 중에 지속된다.

그림 1.     

성적 경험으로 인해 ΔFosB-IR 세포 수가 즉각적이고 지속적으로 증가했습니다. NAc 쉘에서 ΔFosB-IR 세포의 수의 변화A) 및 코어 (B)이 성적으로 순진한 (흰색) 대조군에 비해 성적으로 경험이 많은 (검은 색) 동물에서n = 각 그룹 4). 데이터는 그룹 평균 ± SEM이다. *p <0.05, 순진한 대조군과 비교했을 때 유의 한 차이. Naive 1 d 이미지 대표 (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), Exp 28 d (F). AC, 전치엽. 스케일 바, 100 μm.

성숙한 경험에 의해 유발 된 돌기 쪽이 증가 함이 일시적입니다.

Pitchers et al. (2010a) 이전에 성적 경험에 따른 Golgi 함침 기술을 사용하여보고 한 7 d (1 d 제외)는 보상 금욕의 결과로 NAc 껍질 및 핵심 뉴런에서 수상 돌기 분지 및 수상 돌기 수를 현저히 증가 시켰습니다피처 (Pitchers) 등, 2010a). 여기에서 성적으로 순진하고 숙련 된 남성의 spinogenesis는 최종 교배 후 7 d 또는 28 d 중 하나를 검사했다. diOlistics 라벨링 방법을 사용한 현재의 결과는 7 d 섹스 금욕 기간이 뒤 따르는 성적 경험이 돌기의 등뼈 수를 증가 시킨다는 것을 확인했다.F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A-C). 구체적으로, 수지상 돌기의 수는 NAc 쉘 및 코어에서 유의하게 증가 하였다 (Fig. 2A: 쉘, p = 0.011; 핵심, p = 0.044). 그러나, 증가 된 척추 밀도는 일시적이었고, NAc 소구역에서 28 d의 장기간의 성적 절제 기간 후에 더 이상 검출되지 않았다 (Fig. 2B).

그림 2.    

성적 경험은 NAc의 수상 돌기 수의 증가와 Amph 보상에 대한 감작을 일으켰습니다.. A, B, NAc 껍질 및 돌연변이의 수 7 d (A) 또는 28 d (성적으로 순진한 [백인] 및 경험있는 [검은 색] 동물의 DB; n = 4 또는 5). 데이터는 그룹 평균 ± SEM이다. #p <0.05, 순진한 대조군과 비교했을 때 유의 한 차이. C, Naive 7 d 및 Exp 7 d의 대표 돌기부. 척추 밀도를 정량화하는 데 사용됩니다. 스케일 바, 3 μm. D시험 후 7 d 또는 최종 짝짓기 후 28 d에서 시험 한 성적 순진 (흰색) 또는 경험이있는 (검정) 동물에 대한 사전 검사 (CPP 점수)를 뺀 쌍방 (Amph 또는 Saline) 취급 세션 : Naive-Sal (취급 후 7 d; n = 8), Naive Amph (취급 후 7 d; n = 9), Exp-Sal (결합 된 동물 군은 교배 후 7 d 또는 28 d 중 하나를 시험 하였다; n = 7), 7 dExp Amph (교배 후 7d; n = 9), 및 28dExp Amph (교배 후 28d; n = 11). Sal 그룹은 Sal을 양쪽 챔버와 쌍으로 받았다. *p <0.05, 성적 경험이 풍부한 식염수 대조군과 비교했을 때 유의 한 차이.

성병 경험에 의해 유발 된 Amph 보상은 오래 지속됩니다.

우리는 이전에 성적 경험이 금욕의 7-10에 이어 Amph 보상이 향상되었음을 보여주었습니다 (피처 (Pitchers) 등, 2010a). 구체적으로, 성적 경험이있는 동물은 성적으로 순진한 대조군에서 CPP를 유도하지 않은 Amph (0.5 또는 1.0 mg / kg)의 저용량에 대해 중요한 조건부 선호도 (CPP)를 형성했다. 현재의 연구는 7 d와 28 d (성욕 감퇴 기간) 후에 성 경험이있는 동물에서 향상된 Amph 보상을 입증함으로써 이러한 이전의 결과를 확증하고 확장했다Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). 특히, 7 또는 28 d 금욕 기간 중 성적 경험이있는 동물은 암실 쌍방에서 식염수를 투여 한 성적 경험이있는 음성 대조군과 비교하여 사후 검사 동안 Amph-pairs chamber에서 훨씬 더 많은 시간을 보냈다.Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; 대 28 d Exp AMPH, p = 0.021). 이전 연구 결과를 확인해 보면, 성적 순진한 동물은 사후 테스트 동안 Amph-paired chamber에서 더 많은 시간을 소비하지 않았고 성숙한 염분 조절 그룹과는 선호도가 다르지 않았습니다 (Fig. 2D()피처 (Pitchers) 등, 2010a).

ΔFosB 활성은 성 경험에 의해 유도 된 민감한 Amph 보상에 결정적이다

결과는 성 경험이 NAc 뉴런에서 ΔFosB의 장기간 축적을 야기 함을 암페어 보상. 증가 된 ΔFosB 활성이 향상된 Amph 보상에 중요한지 여부를 결정하기 위해 ΔFosB 매개 된 전사를 억제하는 ΔFosB의 도미넌트 - 네가티브 결합 파트너 인 ΔJunDWinstanley 등, 2007)은 NAc에서 바이러스 벡터 매개 유전자 전달을 통해 과발현되었다 (Fig. 3A,B). Amph CPP 검사의 결과는 NAc에서 ΔJunD를 표현함으로써 ΔFosB 활동의 감쇠가 Amph 보상에 대한 성 경험 및 7 d 성행위 금욕의 영향을 방지 함을 보였다. 성적으로 경험 된 ΔJunD 동물은 Amph에 대해 유의 한 CPP를 형성하지 못했고 성적으로 순진한 ΔJunD 동물과 다르지 않았다 (Fig. 3B). 대조적으로, 성적 경험이있는 GFP 대조군 동물은 성 순진한 GFP 대조군과 비교하여 유의하게 큰 CPP 점수에 의해 표시된 바와 같이 Amph에 대한 CPP를 형성 하였다 (Fig. 3B, p = 0.018).

그림 3.    

NAc에서 ΔFosB 활성을 감쇠 시키면 성 경험이있는 동물에서 감작 된 AMPH 보상과 NAc 등뼈의 수를 증가시킨다. A작은 (왼쪽), 중간 (중간) 및 큰 (오른쪽) 주사 부위를 보여주는, 교대 핵에 지시 된 재조합 아데노 - 관련 바이러스 성 ΔJunD의 주사를받는 3 마리 동물에서의 GFP 발현의 대표 이미지. ac, 전방 연골; 좌심실, 측방 뇌실. 스케일 바, 250 μm. B바이러스의 확산의 가장 두드러진 위치와 패턴의 개략도. 모든 동물에서 GFP가 껍질에서 발견되었지만 핵심으로 퍼지는 것은 다양했다. C사후 검사 동안 Amph-paired chamber에서 GFP control vector의 주사를받은 성욕이없는 (흰색) 동물과 경험이 많은 (검정) 동물에 대한 pretest (CPP score)를 뺀 시간 (Naive, n = 9; Exp, n = 10) 또는 ΔJunD 벡터 (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, 성적 경험이있는 GFP 및 수상 돌기 밀도를 계량하는 데 사용되는 ΔJunD에서 돌기 세그먼트의 대표 이미지. 스케일 바, 3 μm. E, GFP 조절 벡터 또는 ΔJunD 벡터의 주입을받은 성적으로 순진한 (흰색) 동물과 경험이 많은 (검은) 동물의 NAc에있는 돌기 쪽의 수. 데이터는 그룹 평균 ± SEM이다. *p <0.05, 순진한 대조군과 비교했을 때 유의 한 차이. #p <0.05, GFP 경험 대조군과의 유의 한 차이.

ΔJunD 과발현의 감쇠 효과는 성 경험을 획득하는 동안 성 행동의 붕괴의 결과가 아니었다. NAc에서 ΔJunD의 발현은 이전에 성 경험 후 성 행동의 촉진을 방지하는 것으로 나타났습니다 (피처 (Pitchers) 등, 2010b). 실제로 이것은 현재 실험에서 확인되었습니다. GFP 대조군 동물은 산란, 침입 및 사정에 대한 짧은 대기 시간을 나타내 었으며, 교미 테스트의 네 번째 연속 일 동안 교미 첫날과 비교하여 산과 내파가 적었다 (표 1). 대조적으로, ΔJunD 주사 동물은 첫 번째와 비교하여 짝짓기의 네 번째 날 동안 산이나 침입에 대한 지연 시간이 현저히 짧았으며 산의 수가 적었다. 따라서 NAc에 대한 정맥 주입은 성적 경험의 영향을 약화시켰다. 그러나 어떤 교미 실험에서 GFP 대조군과 ΔJunD 주입군 사이의 교배 매개 변수에는 유의 한 차이가 없었으며 이는 Amp CPP의 성 경험에 의한 감작에 대한 ΔJunD 주입의 효과가 짝짓기 경험 그 자체표 1).

이 테이블보기 :     

테이블 1.    

GFP- 또는 ΔJunD- 발현 바이러스 벡터의 NAc 주입을받은 군에서 성적 경험을 얻는 동안 성행위의 매개 변수a

ΔFosB는 성 경험에 의해 NAc 돌기 쪽이 증가하는 데 중요합니다

ΔFosB 활성도는 성 경험 후 NAc 뉴런의 증가 된 척추 밀도와 7 d 섹스 보상 금욕에 필요했다 (Fig. 3C,D). CPP에 대해 상기 기술 된 동물의 NAc에서 척추 분석을 위해, 양방향 분산 분석 (two-way ANOVA)은 성 경험F(1,34) = 31.768, p <0.001) 및 바이러스 벡터 처리 (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), 상호 작용 (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). 구체적으로, 성적 경험이있는 GFP 대조군 동물은 성 순진한 GFP 대조군에 비해 NAc 등뼈 수가 더 많았다 (Fig. 3D: p <0.001), 이전 결과 (피처 (Pitchers) 등, 2010a). 대조적으로, 성적 경험이있는 ΔJunD 동물은 성적으로 순진한 ΔJunD 그룹과 유의 한 차이가 없었으며 성적 경험이있는 GFP 대조 동물과 비교하여 유의하게 낮았다 (Fig. 3D: p <0.001). 따라서 NAc에서 ΔJunD 발현은 NAc spinogenesis에 대한 성적 경험 및 보상 금욕의 효과를 차단했습니다.

D1R 길항제는 성 경험에 의해 유도 된 ΔFosB의 상향 조절을 차단합니다

성 경험에 의해 유도 된 ΔFosB의 상향 조절 및 감작 된 Amph CPP에 대해 NAC에서 D1R 또는 D2R 활성화가 필요한지 여부를 결정하기 위해, 동물은 D1R 또는 D2R 길항제 (또는 식염수)를 각각 15 매일 연속 매치 세션. 중요한 것은, NAC에 대한 D4R 길항제도 D1R 길항제의 주입도 짝짓기 세션 중 성행위의 개시 또는 발현에 영향을 미치지 않는다는 것이다.Fig. 4D-F). 마찬가지로, D1R 또는 D2R 길항 작용은 모든 그룹이 성적 행동의 촉진을 입증 했으므로 성적 경험이 교미에 미치는 촉진 효과를 예방하지 못했습니다, 4 일과 1 일과 비교하여 짧은 사정 대기 시간으로 입증 됨Fig. 4F()F(1,40) = 37.113, p <0.001; 남자 이름, p = 0.004; D1R 개미, p = 0.007; D2R 개미, p <0.001).

그림 4.    

NAc에 주입 된 도파민 수용체 길항제는 성 행동에 영향을 미치지 않았다. Coronal NAc 섹션 (A, + 2.2; B, + 1.7; C, bregma의 + 1.2). 모든 동물에 대한 NAA 내 주입 부위를 나타낸다. 카누는 양측 이었지만 모든 동물 (Naive-Sal, white, n = 7; Exp-Saline; 짙은 회색, n = 9; 특급 D1R 개미, 밝은 회색, n = 9; 특급 D2R 개미, 검정, n = 8). ac, 전방 연골; 좌심실, 측심실; CPu, caudate-putamen. 탑재 대기 시간 (D), 침입 대기 시간 (E), 사정 대기 시간 (F) 모든 성 경험 그룹 (식염수, 흰색, D1R 개미, 회색, D2R 개미, 검정). 데이터는 평균 ± SEM을 나타낸다. *p <0.05, 치료 내 1 일과 4 일 간의 유의 한 차이.

최종 NAc 주입 및 교미 또는 처리 세션 후에 NAc 7 d에서 ΔFosB-IR 세포의 수를 분석 한 결과, NAc 쉘F(3,29) = 18.070, p <0.001) 및 코어 (F(3,29) = 10.017, p <0.001). 첫째, 식염수 주입 대조군에서의 성적 경험은 성적으로 순진한 대조군에 비해 ΔFosB의 상당한 상향 조절을 일으켰습니다 (Fig. 5A, 쉘 p <0.001; Fig. 5B: 코어, p <0.001), 위의 결과를 확인합니다. D1R이 아닌 D2R의 길항 작용은 이러한 ΔFosB의 상향 조절을 방지하거나 약화시켰다. NAc 껍질에서, 성적으로 경험이 많은 남성을 치료 한 D1R 길항제는 성적으로 순진한 대조군과 비교하여 ΔFosB-IR 세포의 증가를 나타내지 않았습니다 (Fig. 5A: p = 0.110), ΔFosB 발현은 성 경험이있는 염분 남성에 비해 유의하게 낮았다 (Fig. 5A: p = 0.002). NAc 코어에서, D1R 길항 작용은 부분적 효과를 나타냈다 : △ FosB는 D1R 길항제 - 처리 된 수컷에서 나이브 식염수 대조군과 비교하여 유의하게 증가 하였다 (Fig. 5B: p = 0.031), 그러나이 상향 조절은 성 경험이있는 염분 처리 된 수컷과 비교하여 유의하게 낮았다 (Fig. 5B: p = 0.012). D2R 길항제를 투여 한 성적 경험이있는 남성은 나이브 식염수 대조군에 비해 ΔFosB-IR 세포 수가 유의하게 많았으므로 D2R 길항제 치료는 ΔFosB 유도에 영향을 미치지 않았다Fig. 5A: 쉘, p <0.001; Fig. 5B: 코어, p <0.001) 및 D1R 길항제 처리 남성 (Fig. 5A: 쉘, p <0.001; Fig. 5B: 코어, p = 0.013), 성적 경험이있는 염분 남성과 다르지 않았다.

그림 5.     

NAc에서 D1R을 차단하면 성적 경험이있는 동물의 NAc에서 ΔFosB-IR 세포의 수가 증가합니다. NAc 쉘에서 ΔFosB-IR 세포의 수의 변화A) 및 코어 (B)이 성적으로 순진한 (흰색) 대조군과 비교하여 성적 경험이있는 (검은 색) 동물 (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; 특급 D1R 개미, n = 9; 특급 D2R 개미, n = 8). 데이터는 그룹 평균 ± SEM이다. *p <0.05, 순진한 대조군과 비교했을 때 유의 한 차이. #p <0.05, 식염수 및 D2R Ant 경험 동물과 비교했을 때 유의 한 차이. 나이브 살 이미지 대표 (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R 개미 (E) 및 Exp D2R Ant (F). AC, 전치엽. 스케일 바, 100 μm.

D1R 또는 D2R 길항제가 등 선조 내로 퍼질 가능성을 제어하기 위해, 정신 자극제 및 아편 제에 의한 등쪽 선조의 ΔFosB의 유도가 D1R에 의존하기 때문에, ΔFosB 발현을 NAc 및 측실에 인접한 영역에서 즉시 분석 하였다 활동 (Zhang et al., 2002; 뮬러와 언터 발트, 2005). 성 경험은 식염수로 처리 한 수컷에서 배측 선조체의 ΔFosB-ir 세포의 수를 증가시켰다 (Naive-Sal : 35.6 ± 4.8 대 Exp-Sal : 82.9 ± 5.1; p <0.001), 이전 보고서 확인 (피처 (Pitchers) 등, 2010b). 또한, NAc에 대한 D1R 및 D2R 길항제 주입은 등쪽 선조체에서 ExpF DX를 유발하지 않았다 (Exp-D1R : 82.75 ± 2.64 ir 세포, Exp-D2R : 83.9 ± 4.4 ir 세포; p Naive-Sal 대조군과 비교하여 <0.001). 이러한 결과는 길항제 주입의 확산이 주로 NAc로 제한되었음을 시사합니다.

NAc 블록의 D1R 길항제는 감작 Amph 보상

교배 중 NAc의 D1R 봉쇄는 또한 성 경험에 의해 유도 된 Amph 보상을 차단하고, 마지막 NAc 주입 후 7 d를 시험했다 및 교미 테스트 (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). 짝짓기 기간 동안 NAc에서 생리 식염수를 섭취 한 성적 경험이있는 동물은 Amph-paired chamber에서 성적 순진 남성과 비교할 때 상당히 많은 시간을 보냈다.Fig. 6A, p = 0.025), 위의 결과를 확인하십시오. 대조적으로, 짝짓기 중에 NAc 내 D1R 길항제를 투여받은 성적 경험이있는 동물은 Amph의 CPP를 형성하지 못했습니다. 그들은 성적으로 순진한 대조군과 다르지 않고 Amph-paired chamber에서 식염수와 비교하여 훨씬 적은 시간을 보냈다 (Fig. 6A: p = 0.049) 또는 D2R 길항제 (Fig. 6A: p = 0.038) 성적으로 경험이 남성을 주입했다. D2R 길항제 주입은 NAc D2R 길항제 주입을하는 성적 경험이있는 동물이 순진한 식염수 조절에 비해 현저한 Amph-CPP를 형성하므로 향상된 Amph 보상에 영향을 미치지 않았다 (Fig. 6A: p = 0.040) 및 D1R 길항제는 동물 (Fig. 6A: p = 0.038), 성적 경험이있는 염분 남성과 다르지 않았다.

그림 6.     

NAc에서 D1 수용체를 차단하면 성적 경험이있는 동물에서 민감한 Amph 보상과 돌기 쪽이 증가합니다. A사후 검사 동안 Amph-paired chamber에서 소비 한 시간은 성적으로 순진한 (white, white) 환자의 pretest (CPP score, seconds) n = 6) 및 경험이 풍부한 (검은 색) 동물은 식염수를n = 7), D1R 길항제 (n = 9), 또는 D2R 길항제 (n = 8). 데이터는 그룹 평균 ± SEM이다. *p <0.05, 순진한 식염수 대조군과 비교하여 유의 한 차이. #p <0.05, D1R Ant 경험 동물과 유의 한 차이. B성적으로 순진한 (백색, 적색, 청색) 돌기 돌기의 수 (10 μm 당) n = 7) 및 경험이 풍부한 (검은 색) 동물은 식염수를n = 8), D1R 길항제 (n = 8), 또는 D2R 길항제 (n = 8). 데이터는 그룹 평균 ± SEM이다. *p <0.05, 순진한 식염수 대조군과 비교하여 유의 한 차이. #p <0.05, 숙련 된 식염수 대조군과의 유의 한 차이.

D1R 길항제 치료는 성 경험에 의해 유도 된 NAc spinogenesis를 차단합니다

이 같은 동물의 NAc에서 척추 밀도를 분석 한 결과, 교미 중 D1R 활성화가 성 경험 후 NAc 척추 밀도 증가에 필요하고 성폭행 금욕의 7 d (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). 특히, 성적으로 경험 한 식염수 대조군과 D2R 길항제 동물은 성적으로 순진한 식염수 대조군에 비해 훨씬 더 많은 수의 척추를 가졌습니다 (Fig. 6B: p <0.001) 이전 결과 확인 (피처 (Pitchers) 등, 2010a) 및 위에서 언급 한 GFP 조절 바이러스 벡터를 이용한 발견. 대조적으로, 성 경험이있는 D1R 길항제 - 주입 동물은 성숙한 염분이 주입 된 대조군과 다르지 않았다 (Fig. 6B). D2R 주입 동물은 성적 경험이있는 염분 조절보다 유의하게 낮은 척추 밀도를 보였으므로 D2R 길항제 주입의 부분적인 효과가있었습니다 (Fig. 6B: p = 0.02), 성숙한 생리 식염수 대조군과 D1R- 처리 경험이있는 수컷에 비해 상당히 많은 수의 등뼈가 있음p <0.001; Fig. 6B). 따라서, 교배 중 NAc에서의 D1R 차단은 성적 경험 및 보상 금욕의 NAc spinogenesis에 대한 영향을 차단했다.

토론

현재 연구에서 우리는 자연 보상에 금욕 기간이 뒤따를 때 자연 및 약물 보상 간의 교차 감작을 입증했습니다. 구체적으로, 우리는 성행위 경험과 금욕의 7 또는 28 d가 Amph 보상을 강화 시킨다는 것을 보여주었습니다. 이러한 발견은 약물 갈망의 부화에서 약물 중독으로부터 금욕 기간의 확립 된 결정적 역할과 유사하다 (Lu 등, 2005; 토마스 (Thomas) 등, 2008; 늑대, 2010b, 2012; Xue 등, 2012). 또한, NAc에서의 자연적인 보상에 의해 유도 된 ΔFosB는 정신적 자극제 보상에 대한 자연 보상 금욕의 교차 감작 효과, 보상 금기 기간 동안 NAc에서의 spinogenesis를 통한 잠재성에 중요하다. 성 경험 후 NAc의 ΔFosB 축적은 오래 지속되며 교배 중 NAc D1R 활성에 의존 함을 입증했습니다. NAc에서의이 D1R 매개 ΔFosB의 상향 조절은 성 경험에 대한 이러한 결과가 성적인 보상으로부터 금욕의 기간에 의존 함에도 불구하고 Amph의 증가 된 보상과 NAc의 증가 된 척추 밀도에 대해 중요 함이 나타났다 (피처 (Pitchers) 등, 2010a). 마지막으로, 우리는 NAc spinogenesis가 민감한 Amph 보상의 단기 발현의 초기 발달에 기여할 수 있음을 보여 주었지만 NAc의 증가 된 spine 밀도가 일시적이었고 7 d 후에 관찰되었으므로 향상된 약물 보상의 지속적인 발현에는 중요하지 않다. 28 d가 아니라 금욕 기간.

성행위를 포함하여 자연 보상 행동에서 도파민이 NAc에서 방출된다는 것은 오래 전부터 알려져 왔습니다. 수용체 암이 도입되면 NAc에 세포 외 도파민이 증가하고 교미하는 동안 상승한다 (Fiorino 등, 1997). 현재의 연구는 교미 중 NAc에 도파민 수용체 길항제를 주입하는 것이 성적 행동의 개시 또는 수행에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여 주었는데, 그것은 도파민이 보상 행동 자체의 발현에 관여하지 않는다는 개념과 일치하지만 오히려 성 관련 단서의 인센티브의 중요성에 대한 (Berridge and Robinson, 1998). 실제로 성적 보상을 예측하는 단서는 중뇌 도적 도파민 보상 시스템 내에서 뉴런의 활성화를 야기하며, 이는 복부 피 두드러기 영역의 도파민 성 세포 및 이들의 타겟 인 NAc (Balfour 등, 2004). 반복적 인 성행위는 NAc에서 ΔFosB를 유도하고, 이는 경험에 의한 성적 행동의 강화를 매개한다 (피처 (Pitchers) 등, 2010b). 현재의 결과는 교미 유도 된 ΔFosB의 상향 조절이 실제로 교배 중에 NAc의 D1R 활성화에 의존한다는 것을 보여준다. 이 발견은 반복적 인 정신 자극제 투여가 D1R을 발현하는 NAc 배지의 가시적 인 뉴런에서 ΔFosB를 지속적으로 증가 시킨다는 이전의 연구와 일치한다 (Lee 외, 2006; Kim et al., 2009) 그리고 그러한 ΔFosB 상향 조절은 D1R 활성화에 의존한다는 것 (Zhang et al., 2002). 또한 약물 경험이있는 동물에서 일반적으로 관찰되는 민감성 약물 반응은 선조체에서 D1R을 발현하는 뉴런에서 ΔFosB가 과발현 됨으로써 이전에 약물 노출이없는 경우에 생성 될 수있다 (Kelz 등, 1999). 티hus는 보상 행동을 민감하게하는 D1R 의존 메커니즘을 통해 NAc에서 ΔFosB를 증가시킵니다.

더욱이, 현재의 결과는 ΔFosB가 자연 보상 경험과 정신 자극제 보상 사이의 교차 감작의 중요한 중재자임을 보여줍니다. 언급 한 바와 같이, NAc의 ΔFosB 과발현이 이전의 급성 또는 반복 투여 후에 코카인에 대한 운동 활성을 민감하게하기 때문에, NAc에서의 ΔFosB 활성은 감작 된 약물 반응에 이전에 관련되어왔다Kelz 등, 1999), 코카인 및 모르핀 CPP에 대한 감수성을 증가시킨다 (Kelz 등, 1999; Zachariou 등, 2006), 코카인을 저용량으로자가 투여 (Colby 등, 2003). 이번 연구는 교배 중 NAc에서의 D1R 또는 ΔFosB 활성의 봉쇄가 성 경험에 의한 Amph 보상의 과민성을 폐지 함을 보여줍니다.

이번 연구는 Amph 보상과 NAc spinogenesis의 민감성에 성적 보상으로부터 금욕 기간이 필요하다는 것을 보여 주었다. 우리는이 금욕 기간 동안 ΔFosB가 spinogenesis을 시작하고 시냅스 강도를 변경 하류 유전자 발현을 변경하여의 연결 기능에 영향을 미친다는 가설. 실제로, 교미 동안 NAc에서 ΔFosB의 유도를 차단하는 것은 보상 금욕 후에 검출 된 NAc에서 증가 된 척추 밀도를 예방했다. 더욱이, 각 교미 세션 전에 D1R 길항제를 NAc에 주입하면 성 경험에 의한 ΔFosB의 증가 및 이후의 증가 된 척추 밀도가 예방되었다.

ΔFosB는 NAc에서 차례로 척추 밀도 및 시냅스 강도에 영향을 줄 수있는 무수히 많은 표적 유전자의 발현에 영향을주는 전사 활성 자 또는 억제 자로서 작용할 수있는 전사 인자이다 (네슬러, 2008). 더 구체적으로, ΔFosB는 cyclic-dependent kinase-5를 활성화시킨다. (Bibb 등, 2001; 쿠마 (Kumar) 등, 2005), 핵 인자 κB (NF-κB) (루소 (Russo) 등, 2009b), 글루타메이트 AMPA 수용체의 GluA2 아 단위 (Vialou 등, 2010) 및 r직접적인 초기 유전자 c-fos의 전사를 강조한다. (피처 (Pitchers) 등, 2010b) 및 히스톤 메틸 전이 효소 G9 (Maze 등, 2010). 기음yclic-dependent kinase-5은 세포 골격 단백질과 신경 돌기의 성장을 조절한다 (Taylor et al., 2007). 또한, NF-κB를 활성화하면 NAc의 돌기 쪽이 증가하고, NF-κB를 억제하면 기저 돌기 쪽이 줄어들고 코카인에 의한 쪽이 증가하는 것을 차단합니다 (루소 (Russo) 등, 2009b). 따라서 성적 보상은 NAc에서 ΔFosB를 증가 시키며, 이는 다중 표적 (즉, 순환 의존성 키나아제 -5, NF-κB)을 통해 NAc 등뼈 밀도를 변화시킬 수 있으며, 전반적인 결과는 민감한 약물 보상이다. Russo et al. (2009a) 코카인 반복 행동.

현재 연구에서 예기치 않은 관찰은 NAc의 증가 된 척추 밀도가 일시적이었고 성 경험 후 더 이상 28 d에서 발견되지 않았다는 것입니다. 따라서 증가 된 척추 밀도는 향상된 Amph 보상의 개시와 상관 관계가 있으며 민감한 Amph 반응의 초기 발달 또는 단기 발현에 기여할 수있다. 그러나 연장 된 금욕 기간 후에 감광성 Amph 보상의 지속성을 위해 증가 된 척추 밀도는 필요하지 않았다. 우리는 이전에 성적 경험이 NAc에서 NMDA 수용체 아 단위 NR-7의 단기간 (28, 그러나 1이 아닌 마지막 교미 일) 증가를 나타내 었으며, 장기간의 보상 금욕 후에 기준선 수준으로 되돌아갔습니다 (피처 (Pitchers) 등, 2012). 이 증가 된 NMDA 수용체 발현은 성 경험에 의해 유발 된 침묵 시냅스를 나타내는 것으로 가정되었다 (Huang 등, 2009; Brown 외, 2011; 피처 (Pitchers) 등, 2012), 성 경험에 의해 유발 된 척추 성장이 강화 된 NMDA 수용체 활동에 의존 할 가능성을 시사한다 (해밀턴 (Hamilton) 등, 2012).

결론적으로, 이번 연구는 보상금 금리가 자연 보상 (성별)과 보상 금욕 기간에 대한 의존성에 의한 교차 민감성을 강조했다. 더욱이,이 행동 소성은 NAc에서 D1R 활성화를 통해 ΔFosB에 의해 매개되었다. 따라서 보상 경험 후 자연 보상을 상실하면 개인이 약물 중독의 발병에 취약해질 수 있고 이러한 증가 된 취약성의 중재자 중 하나가 ΔFosB 및 그 다운 스트림 전사 표적이라는 것이 데이터에 제시됩니다.

각주

  • 10 월 16, 2012 수신.
  • 개정판에 12 월 12, 2012이 (가) 접수되었습니다.
  • 수락 한 12 월 23, 2012.

  • 이 연구는 캐나다 보건 연구소 (LMC), 국립 정신 건강 연구소 (EJN), 캐나다 자연 과학 및 공학 연구위원회 (KKP 및 LMC)의 지원을 받았다. 디올리스 라벨링 기법에 대한 도움을 주신 캐서린 울리 (Catherine Woolley, Northwestern University) 박사에게 감사드립니다.

  • 저자는 경쟁적인 금전적 이해 관계가 없음을 선언합니다.

  • 2500 North State Street, Jackson, MS 39216.의 미시시피 의료 센터 (University of Mississippi Medical Center)의 생리학 및 생물 물리학과의 Lique M. Coolen 박사에게 연락해야합니다. [이메일 보호]

참고자료

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    1. Balfour ME,
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    (2002) 도파민 D1 수용체는 코카인 유발 유전자 발현을위한 중요한 매개체입니다. J Neurochem 82 : 1453-1464.

이 기사를 인용 한 기사

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전체 연구 – 토론 섹션 :

현재 연구에서 우리는 자연 보상에 금욕 기간이 뒤따를 때 자연 및 약물 보상 간의 교차 감작을 입증했습니다. 특히 우리는 성행위 경험 후 금욕의 7 또는 28 d가 Amph 보상을 강화 시킨다는 것을 보여주었습니다.

이 발견은 약물 갈망의 잠복에서 마약 중독으로부터 금욕 기간의 확립 된 결정적인 역할과 유사하다 (Lu 외, 2005, Thomas 외, 2008, Wolf, 2010b, 2012, Xue 외., 2012). 또한 NAc에서의 자연스런 보상 - 유도 된 FosB는 보상 금기 기간 동안 NAc에서의 스피 오겐 생성을 통한 정신 자극제 보상에 대한 자연 보상 금욕의 교차 - 감작 효과에 중요하다.

우리는 성 경험 후 NAc에서의 FosB의 축적이 길고 교미시 NAc D1R 활성에 의존한다는 것을 입증했습니다. NAc에서의 D1R- 매개 된 FosB의 상향 조절 (upregulation)은 성 경험에 대한 이러한 결과가 성적 보상으로부터의 금욕의 기간에 의존 함에도 불구하고 Amph에 대한 보상 및 NAc에서의 증가 된 척추 밀도에 대해 중요한 것으로 나타났다 (Pitchers et al., 2010a). 마지막으로, 우리는 NAc spinogenesis가 민감한 Amph 보상의 단기 발현의 초기 발달에 기여할 수 있음을 보여 주었지만 NAc의 증가 된 spine 밀도가 일시적이었고 7 d 후에 관찰되었으므로 향상된 약물 보상의 지속적인 발현에는 중요하지 않다. 28 d가 아니라 금욕 기간.

성적 행동을 포함하여 자연적인 보상 행동 중에 도파민이 NAc에서 방출된다는 것은 오래 전부터 알려져 왔습니다. 수용성 암컷이 도입되면 NAc에 세포 외 도파민이 증가하고 교배하는 동안 상승한다 (Fiorino et al., 1997). 현재의 연구는 교미 중 NAc에 도파민 수용체 길항제를 주입하는 것이 성적 행동의 개시 또는 수행에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여 주었는데, 그것은 도파민이 보상 행동 자체의 발현에 관여하지 않는다는 개념과 일치하지만 오히려 성 관련 단서의 인센티브의 중요성에 대한 (Berridge and Robinson, 1998). 실제로 성적 보상을 예측하는 신호는 복부 피 두드러기 영역의 도파민 성 세포와 그들의 목표 인 NAc (Balfour 등, 2004)를 포함하여 중 중층 도파민 보상 시스템 내에서 뉴런의 활성화를 일으킨다.

반복되는 성행위는 경험적으로 유도 된 성 행동의 보강을 중재하는 NAc에서? FosB를 유도합니다 (Pitchers et al., 2010b). 현재의 결과는 교미 유도 된 ΔFosB의 상향 조절은 실제로 교미 동안 NAc에서의 D1R 활성화에 의존한다는 것을 보여준다. 이 발견은 반복적 인 정신 자극제 투여가 지속적으로 증가 함을 보여주는 이전의 연구와 일치한다. D1R을 발현하는 NAc 중견 신경 세포에서 FosB (Lee et al., 2006, Kim et al., 2009), 그러한 ΔFosB의 상향 조절은 D1R 활성화에 의존한다는 것이 밝혀졌다 (Zhang et al., 2002). 또한, 약물 경험이있는 동물에서 일반적으로 관찰되는 민감성 약물 반응은 선조체에서 D1R을 발현하는 뉴런 (켈츠 (Kelz) 등, 1999)에서 αFosB의 과발현에 의한 이전의 약물 노출이없는 경우에 생성 될 수있다. 따라서 보상 행동을 민감하게하는 D1R 의존 메커니즘을 통해 NAc에서 자연 및 약물 보상 모두가 증가합니다.

더욱이, 현재의 발견은? FosB가 자연 보상 경험과 정신 자극제 보상 사이의 교차 감작의 중재자라는 것을 입증한다. 언급 된 바와 같이, NAc에서의 FosB 과발현은 이전의 급성 또는 반복 투여 후 코카인에 대한 운동 활성을 민감하게하고 (Kelz 등, 1999), 코카인에 대한 민감성을 증가시킴으로써, 민감한 약물 반응에 이전에 관련되어왔다 및 모르핀 CPP (Kelz et al., 1999, Zachariou et al., 2006)를 포함하며, 저용량 코카인의자가 투여를 유발한다 (Colby et al., 2003). 현재의 연구는 짝짓기 중 NAc에서의 D1R 또는 λFosB 활성의 봉쇄는 Amph 보상의 감작을 유도 하였다. 티hus, 자연 및 약물 보상은 동일한 신경 경로에 수렴 할뿐만 아니라 동일한 분자 매개체에 수렴합니다 (Nestler 등, 2001, Wallace 등, 2008, Hedges 등, 2009, Pitchers 등, 2010b), 그리고 NAc의 동일한 뉴런에서 (Frohmader et al., 2010b), 인센티브의 중요성과 두 가지 유형의 보상을 원하고 있음 (Berridge and Robinson, 1998).

이번 연구는 Amph 보상과 NAc spinogenesis의 민감성에 성적 보상으로부터 금욕 기간이 필요하다는 것을 보여 주었다. 우리는이 금욕 기간 동안 FosB가 spinogenesis을 시작하고 시냅스 강도를 변경 하류 유전자 발현을 변경하여의 연결 기능에 영향을 미칩니다. 과연, 교미 동안 NAc에서 ΔFosB의 유도를 차단하는 것은 보상 금욕 후에 검출 된 NAc에서 증가 된 척추 밀도를 예방 하였다. 또한, 나는각각의 교미 세션 전에 D1R 길항제가 NAc에 혼입 됨으로써 성 경험에 의해 유도 된 ΔFosB의 증가 및 그 후의 증가 된 척추 밀도. FosB는 NAc (Nestler, 2008)에서 차례로 척추 밀도와 시냅스 강도에 영향을 줄 수있는 수많은 표적 유전자의 발현에 영향을주는 전사 활성 자 또는 억제 자로서 작용할 수있는 전사 인자이다. 보다 구체적으로, β-FosB는 사이 클릭 의존성 키나아제 -5 (Bibb 등, 2001; Kumar 등, 2005), 핵 인자 β- B (NF-κB) (Russo et al., 2009b) 및 글루타메이트 AMPA 수용체의 GluA2 아 단위 (Vialou et al., 2010)의 발현을 억제하고 초기 초기 유전자 c-fos의 전사를 억제한다 (Pitchers et al. 2010b) 및 히스톤 메틸 전이 효소 G9 (Maze 등, 2010). 순환 의존성 키나아제 -5는 세포 골격 단백질과 신경 돌기 성장을 조절한다 (Taylor et al., 2007). 또한, NF-κB의 활성화는 NAc의 돌기 쪽이 증가하는 반면, NF-κB의 억제는 기저 돌기의 등뼈를 감소시키고 코카인에 의해 유발 된 등뼈의 증가를 차단한다 (Russo 등, 2009b). 따라서 성적 보상은 NAc의 FosB가 증가하여 여러 타겟을 통해 NAc 등뼈 밀도가 변경 될 수 있습니다 (즉, 순환 의존성 키나아제 -5, NF-κB) a전반적인 결과는 민감한 약물 보상이라고루소 (Russo) 등이 가정 한 바와 같이, (2009a) 반복 코카인의 행동에 대한

현재 연구에서 예기치 않은 관찰은 NAc의 증가 된 척추 밀도가 일시적이었고 성 경험 후 더 이상 28 d에서 발견되지 않았다는 것입니다. 따라서 증가 된 척추 밀도는 향상된 Amph 보상의 개시와 상관 관계가 있으며 민감한 Amph 반응의 초기 발달 또는 단기 발현에 기여할 수있다. 그러나 나는장기간의 금욕 기간 후에 민감한 Amph 보상이 지속되는 데 필요한 척추 밀도가 필요하지 않았습니다. 우리는 이전에 성적 경험이 NAc에서 NMDA 수용체 아 단위 NR-7의 단기간 (28, 그러나 1이 아닌 마지막 교미 일) 증가를 나타내 었으며, 장기간의 보상 금욕 후에 기준선 수준으로 되돌아갔습니다 (Pitchers et al., 2012). 이 증가 된 NMDA 수용체 발현은 성 경험에 의해 유도 된 침묵 시냅스 (Huang 등, 2009, Brown 등, 2011, Pitchers 등, 2012)를 나타내는 것으로 가정되었으며, 성 경험에 의해 유도 된 가능성을 시사한다 척추 성장은 강화 된 NMDA 수용체 활성에 의존적이다 (Hamilton et al., 2012).

결론적으로, 이번 연구는 보상 보상 금의 교차 민감도를 자연 보상 (성별)과 보상 금욕 기간에 대한 의존도로 강조했다. 더욱이,이 행동 소성은 NAc에서 D1R 활성화를 통해 ΔfosB에 의해 매개되었다. 따라서 보상 경험 후 자연 보상을 상실하면 개인이 마약 중독의 발달에 취약해질 수 있고 이러한 증가 된 취약성의 중재자 중 하나가 FosB 및 그 다운 스트림 전사 표적이라는 것이 데이터에 제시됩니다.