중독 : 보상 민감도 감소 및 기대 민감도 증가가 뇌의 제어 회로를 압도하기 위해 음모 (2010)

개요

신경 과학 연구의 마지막 25 년 동안은 중독이 중독 된 개인에게 주요 공적인 영향을 미치는 다른 질병에 공통적 인 것과 동일한 의료 표준을 지키기위한 강력한 논거를 제공하는 두뇌의 질병이라는 증거를 만들었습니다. 당뇨병. 실제로, 중독에 대한 연구는 중독성 물질의 지속적인 남용으로 인해 발생할 수있는 사건의 연속과 오래 지속되는 후유증을 밝히기 시작했습니다. 이 연구는 반복되는 약물 사용이 주요 분자와 뇌 회로를 어떻게 표적화 할 수 있는지를 보여 주었고 결국에는 감정,인지 및 행동의 기초가되는 고차원의 과정을 방해합니다. 우리는 중독이 뇌의 기능 장애의 순환을 특징으로한다는 것을 알게되었습니다. 손상은 전형적으로 보상을 처리하는 진화 적으로보다 원시적 인 뇌 영역에서 시작하여보다 복잡한인지 기능을 담당하는 다른 영역으로 이동합니다. 따라서 보상뿐만 아니라 중독 된 개인은 학습 (기억, 조절, 습관), 집행 기능 (충동 억제, 의사 결정, 지연된 만족감),인지 인식 (상호 작용) 및 정서적 (기분 및 스트레스 반응) 기능.

양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용한 뇌 영상 연구의 결과를 크게 인용하여 우리는 만성적 인 약물 남용에 영향을받는 주요 뇌 회로를 소개 한 다음 중독이 그 결과로 나타나는 일관된 모델을 제시합니다. 이러한 회로에서의 불균형 정보 처리. 이 점차적 인 적응 (neuroplastic) 뇌 프로세스와 그 가능성에 영향을 미치는 생물학적 및 환경 적 취약성 요소에 대한 철저한 이해는 전투 중독에 대한보다 효과적인 예방 및 치료 방법 개발에 중요합니다.

중독을 위해서는 높지만 짧지 만 도파민이 필요합니다.

중독은 무엇보다도 뇌의 보상 시스템의 질병입니다. 이 시스템은 정보를 전달하는 주요 통화로 신경 전달 물질 인 도파민 (DA)을 사용합니다. Brain DA는 현저성에 대한 정보 처리에 중요한 역할을합니다.1, 2], 보상을 규제하거나 영향을 미치는 능력의 중심에있다 [3, 4], 보상 기대 [5], 동기, 감정 및 즐거움의 느낌. 뇌의 복부 선조체에서 DA의 일시적인 방출은 비록 충분하지는 않지만 보상 감각을 유발하는 복잡한 과정에서 필요한 이벤트입니다. DA의 증가는 피험자가 경험하는 "높음"의 강도와 긍정적 인 관련이있는 것으로 보입니다. 조건부 반응은 약물 또는 약물 관련 신호에 대한 반응으로 DA가 이러한 날카 롭고 일시적인 급증으로 반복적으로 방출 될 때만 유도됩니다.

흥미롭게도 직접 ​​또는 간접적으로 모든 중독성 약물은 보상 (변연계) 시스템의 핵심 영역에서 세포 외 DA의 과장되었지만 일시적인 증가를 유발함으로써 작동합니다 [6, 7], 특히, 복부 선조체에 위치한 측면 핵 (Nac)에 존재한다. 그러한 DA 서지는 자연적으로 즐거운 자극 (일반적으로 자연 보강자 또는 보상이라고 함)에 의해 유발 된 생리적 인 증가와 유사하며 일부 경우에는 훨씬 능가합니다. 우리가 예상했듯이, 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용하는 인간의 뇌 이미징 연구는 다른 종류의 약물에 의해 유발 된 DA 증가가 분명하게 나타났습니다예. 각성제 (1A), [8, 9], 니코틴 [10], 알코올 [11])은 중독시의 행복감 (또는 높음)의 주관적인 경험과 관련이있다 [12, 13, 14]. 깨어있는 인간 대상에서 PET 연구가 수행 될 수 있기 때문에 약물 효과의 주관적보고와 DA 수준의 상대적인 변화 사이의 관계를 플로팅하는 것이 가능합니다. 대부분의 연구에 따르면 마약 노출 (암페타민, 니코틴, 알코올, 메틸 페니 데이트 (MPH))에 이어 가장 큰 DA를 보이는 환자들 또한 가장 강렬한 고위험 또는 행복감을보고합니다그림 1B).

동물과 인간의 연구는 약물이 뇌에 들어가고 작용하며 뇌를 떠나는 속도를 증명합니다 (즉 그것의 약물 동태 학적 프로파일)은 보강 효과를 결정하는데 기본적인 역할을한다. 실제로, PET (코카인, MPH, 메스암페타민 및 니코틴)로 뇌의 약물 동태 학을 측정 한 모든 약물 남용은 투여가 정맥 투여 인 경우 동일한 프로파일을 나타내며, 즉, 인간 두뇌의 피크 수준 10 분 이내에 도달 (2A) 그리고이 빠른 섭취는 "높은"(그림 2B). 이 연관성을 토대로, 중독성 약물이 가능한 한 천천히 뇌에 들어감을 확인하는 것은 강화 잠재력을 최소화하는 효과적인 방법이어야하며 따라서 학대 책임을 져야합니다. 우리는 코카인과 마찬가지로 흥분제 인 MPH를 사용하여이 가설을 정확하게 시험하기위한 실험을 계획했다. 코카인과 마찬가지로 시냅스 전 뉴런으로 수송을 늦추어 DA를 증가시킨다즉 DA 트랜스 포터를 차단하여) DA 신호를 확대합니다. 사실, MPH의 정맥 내 투여가 종종 현훈 성 (ouphorigenic)이며, 구강 내 투여 된 MPH이며, 또한 선조체에서 DA를 증가시킨다 [15], 6- 12- 배 느린 약물 동력학은 전형적으로 보강 작용으로 인식되지 않는다 [16, 17]. 따라서, 경구 용 MPH 또는 암페타민의 실패 [18] 그 문제에 대해 - 높은 유도는 뇌에의 느린 흡수의 반영 가능성이 있습니다 [19]. 그러므로 학대 약물이 뇌에 들어가는 속도와 복부 선조체에서 DA가 증가하는 속도 사이의 밀접한 상관 관계의 존재와 그것의 보강 효과를 제시하는 것이 합리적이다 [20, 21, 22]. 즉, 약물이 강화 효과를 발휘하기 위해서는 갑자기 DA를 증가시켜야합니다. 왜 이렇게해야합니까?

DA 신호는 신경 세포 발화의 크기와 지속 기간에 따라 두 가지 기본적인 형태 중 하나를 취할 수 있습니다 : phasic 또는 tonic. Phasic 신호는 높은 진폭과 짧은 버스트 발사를 특징으로하는 반면, 토닉 신호는 일반적으로 진폭이 낮고 시간이 길거나 지속됩니다. 이 구별은 중요하다. phasic DA 신호는 학대 약물이 강화 자극 (약물 포함)에 노출 된 초기 신경 적응증 중 하나 인 "조건 응답"을 유발하는 데 필요하기 때문이다. 위상 신호와 컨디셔닝을 연결하는 특징 중 하나는 D2R과 글루타메이트가 관여한다는 것입니다 n-메틸-d- 아스파르트 산 (NMDA) 수용체 [23]. 반면에 토닉 DA 신호는 작업 메모리 및 기타 실행 프로세스의 변조에 중요한 역할을합니다. phasic 유형과 신호 의이 모드를 구별하는 기능 중 일부는 주로 낮은 친화력 DA 수용체 (DA D1 수용체)를 통해 작동한다는 것입니다. 그러나, 그리고 다른 메커니즘에도 불구하고, 장기간의 약물 노출 (그리고 이러한 수용체를 통한 토닉 DA 신호의 변화)은 궁극적으로 컨디셔닝을 초래하는 신경 변성 변화에도 관련되어왔다 [253- 메틸 -5- 이속 사졸 - 프로 피오 네이트 (AMPA) 글루타메이트 수용체의 변형을 통해 NMDA 및 알파 - 아미노 -4- 하이드 록실 -XNUMX- 메틸 -XNUMX-24].

증거는 갑상선 자극 호르몬에 의한 급격한 약물 유발 성 증가가 phasic DA 세포 발사를 모방 함을 가리 킵니다. 이것은 중독성 물질의 만성적 인 사용이 마약 그 자체, 기대, 그리고 그 사용과 관련된 무수한 단서 (사람, 사물 및 장소)에 대한 강력한 조건 반응을 일으킬 수있는 이유를 설명하는 데 도움이됩니다. 그러나 빠른 DA 증가에 의존하는 약물 남용의 급성 강화 효과가 중독의 발달에 "필요"하다고는 하겠지만, 분명히 "충분하지"않습니다. 반복적 인 약물 노출은 DA 뇌 기능의 변화를 일으켜 다른 신경 전달 물질 시스템에서 이차적 인 신경 적응증으로 인해 개발됩니다 (예 글루타메이트 [26] 그리고 아마도 γ- 아미노 부티 릴산 (GABA))에 영향을 미친다. 이러한 회로는 다음 절의 초점입니다.

만성 약물 남용은 도파민 수용체와 도파민 생산을 하향 조절합니다. "높음"은 둔화됩니다.

중독이 뿌리를 내리기 전에 마약 사용이 만성화되어야한다는 사실은 보상 체계의 반복적 인 교란으로이 질병이 취약한 개인에게 있다고 단언 할 수 있습니다. 이러한 섭동은 결국 DA에 의해 조절되는 많은 다른 회로 (동기 부여 / 구동, 억제 제어 / 실행 기능, 기억 / 조절)에서 신경 적응증으로 이어질 수있다 [27]. 중독 된 대상에서 지속적으로보고 된 신경 적응 중 D2R (고친 화성) 수용체의 수준과 DA 세포에 의해 방출되는 DA의 양이 현저히 감소합니다 [28] (Fig. 3). 중요하게는, 이러한 적자는 적절한 실행 수행에 결정적인 전두엽 피질 (PFC) 영역에서보다 낮은 지역 대사 활동과 관련이 있습니다즉 anterior cingulate gyrus (CG) 및 orbitofrontal cortex (OFC)) (4A). 이 관찰은 우리가 DA 시그널링에서의 약물 유도 된 파괴를 강박적인 약물 투여 및 중독을 특징 짓는 약물 섭취에 대한 제어 부재로 연결시키는 메커니즘 중 하나 일 수 있다고 추측했다 [29]. 또한 결과적으로 나타나는 hypodopaminergic 상태는 중독 된 개인의 자연적 보상 (예 : 음식, 성별 등)에 대한 민감도 감소와이 결핍을 일시적으로 보상하기위한 수단으로 약물 사용의 지속성을 설명합니다.30]. 이 지식의 중요한 결론은 (선조체 D2R 수준을 증가시키고 선조체와 전두엽 영역에서 DA 방출을 증가시킴으로써) 이러한 적자를 다루는 것이 중독의 영향을 완화시키는 임상 전략을 제공 할 수 있다는 것이다 [31]. hypodopaminergic 상태를 역전시키는 것이 물질 남용과 관련된 행동에 긍정적 영향을 줄 수 있다는 증거가 있습니까? 대답은 '예'입니다. 우리의 연구에 따르면 코카인 또는 알콜 경험이있는 쥐의 보상 시스템 깊숙한 D2R의 과잉 생성을 강요함으로써 코카인의자가 투여를 현저하게 줄일 수 있음을 보여줍니다 [31] 또는 알코올 [32]. 더욱이 설치류와 인간 메탐페타민 남용자들 [33D2R의 감소 된 선조체 수준은 또한 충동과 관련이 있으며, 설치류 동물에서는 약물 자체 투여의 강박적인 패턴을 예측합니다 (아래 참조).

이미징 연구에 따르면 인간에서 중독은 복부 선조체 및 선조체의 다른 부위에서의 DA 방출 감소와 활동성 및 무독성 마약 사용자의 마약에 대한 둔한 즐거운 반응과 관련되어 있습니다 (Fig. 5)34]. 중독은 약물에 대한 보람있는 (따라서 도파민 성) 반응에 대한 민감성을 반영한다는 가설이 있었기 때문에 이는 예상치 못한 발견이었다. 약물 남용자의 경우, DA 방출의 감소는 보상 회로 내에서의 신경 생리학의 혼란 (즉 striatum에서 DA를 방출하는 DA 뉴런에서) 또는 대안으로 전두엽 (실행 제어) 또는 편도체 (감정적) 경로 (전두엽 - 선조체, 편평 상피 성 글루타메타닉 경로)에 의한 보상 회로의 피드백 조절을 방해한다. 만성 약물 학대자에서 볼 수 있듯이 선조체의 순수한 도파민 기능 장애는 충동 성, 갈망 및 마약 단서에 의해 유발 된 재발과 같은 중독성 행동을 특징 짓지 못하기 때문에 전두엽 영역이 물론 편도체와 같은)도이 행동 특성을 가능케하거나 최소한 영향을 미치기 때문에 여기에 관련되어있다.

도파민 수용체 (DR2)의 수치가 낮 으면 전두엽 피질에 의한 충동 억제가 손상됩니다

중독을 특징으로하는 강박적인 약물 복용 행동에 대한 손상된 통제는 부분적으로 뇌의 전두엽 영역에있는 특정 기능 장애 때문일 수 있다고 가정되어왔다 [35]. D2R과 행동 통제 사이의 연결을 탐색하는 동물 연구부터 시작하여이 개념을 뒷받침하는 상당한 양의 증거가 있습니다. 쥐 실험은 낮은 D2R과 충동 성 사이의 상관 관계를 명확하게 보여줍니다 [36], 충동 성 및 약물 자체 투여 사이 [37]. 그러나 연결은 무엇입니까? 앞에서 언급했듯이 약물 남용자의 경우 뇌하수체 D2R이 낮 으면 PFC의 주요 부위 인 뇌하수체 신진 대사와 유의 한 상관 관계가 있으며 OFC (돌출 성 원인 및 골절이 강박 행동으로 이어진다) 및 CG (억제 조절 관련 및 오류 모니터링과 그 결과로 충격이 생기는 경우) (그림 4B)38, 39]. 또한, 알코올 중독의 가족력을 ​​가진 개인 (평균 SD ± 연령, 24 ± 3 년)에서 수행 한 연구에서 알코올 중독자가 아닌 사람은 선천성 D2R과 전립선 신진 대사 (CG , OFC, 그리고 외측 PFC)과 전 안부 (interoception, 자기 인식, 약물 갈망에 관여)40] (Fig. 6). 흥미롭게도이 사람들은 정면 신진 대사가 다르지는 않았지만 알콜 중독의 가족력이없는 대조군보다 선조체 D2R이 높았다. 또한, 대조군에서 선조체 D2R은 정면 대사와 상관 관계가 없었다. 이로 인해 우리는 알콜 중독에 대한 유전 적 위험이 높은 피험자에서 정상 선조체보다 높은 선조체 D2R이 부분적으로 전두엽 영역에서의 활동을 강화시킴으로써 알코올 중독으로부터 보호한다고 추측했습니다. 이 데이터를 종합하면 striatum에서의 D2R 농도가 높으면 충동 성 (impulsivity) 특성을 억제하여 약물 중독 및 중독을 예방할 수 있으며, 즉행동 반응을 억제하고 감정을 조절하는 데 관여하는 회로를 조절함으로써.

유사하게, 우리는 전두엽 영역이 중뇌에서 DA 세포 발화를 조절하고 선조에서 DA 방출을 조절하기 때문에 중독 된 피험자에서 관찰되는 선조체 DA 방출 (및 보강)의 감소에도 관여한다는 가설을 세웠다. 이 가설을 시험하기 위해 우리는 대조군과 해독 된 알코올 중독자에서 MPH의 정맥 내 투여에 의해 유발 된 PFC의 기준 대사와 선조체 DA의 증가 사이의 관계를 평가했다. 가설과 일치하여 알코올 중독 환자에서 우리는 선조체 전두엽 신진 대사와 선조체에서 DA 방출 사이의 정상적인 연관성을 발견하지 못했고 알코올 중독자에서 보여지는 선조체에서 DA 방출의 현저한 감소가 전두엽 뇌 영역에 의한 뇌 활동의 부적절한 조절을 반영한다고 제안했다 [34].

따라서 우리는 중독 된 개인에게는 존재하지 않는 대조군에서 PFC의 감소 된 기준선 활동과 약물 중독 된 대상의 선조체 D2R 감소, 기준선 PFC 활동과 DA 방출 사이의 연관성을 발견했다. 이러한 연관성은 충동과 강박에 대한 PFC의 영향으로 인해 DA 보상 및 동기 부여 시스템에서 PFC 경로의 신경 적응과 다운 스트림 기능 장애 사이의 강력한 연관성을 보여줍니다. 그러나 이들은 아마도 기억과 학습 회로를 연상시키는 갈망 유발에 약물 관련 단서의 효과와 같은 추가적인 행동 현상을 설명하지 못한다.

조건 기억과 고정 관념적 행동은 운전자로서의 "하이"를 대체합니다.

복부 striatum에 DA 세포의 과잉 자극은 충동을 만족시키는 행위와 그것을 둘러싼 상황 적 사건 (예 : 환경, 약물 준비 루틴 등) 사이에서 새로운 기능적 연결을 뇌에 형성시키고, 새로운 , 행동을 유발할 수있는 강력한 학습 연합. 궁극적으로 약물의 단순한 기억이나 기대는 중독 된 개인을 특징 짓는 충동적인 행동을 유발할 수 있습니다. 마약 사용을 반복하면 striatum에서 DA 세포의 발사는 연관 학습의 근간을 이루는 신경 화학을 바꾸기 시작합니다. 이것은 약물에 연결된 부적절한 기억 추적의 통합을 촉진하여 모든 종류의 약물 관련 자극의 능력을 설명하는데 도움이됩니다 (이러한 자극에 노출되었을 때 마약 보상을 받았다는 학습 된 기대에서)41] 쉽게 DA 세포 발사를 유발할 수 있습니다. 그리고 동기 부여에서 DA의 역할 때문에, 이러한 DA는 보상을 확보하기 위해 필요한 동기 유발을 유발한다 [42]. 실제로, 래트가 약물 (조절 된)과 쌍을 이루는 중성 자극에 반복적으로 노출 될 때, DA 증가를 유도하고 약물자가 투여를 회복 할 수있다 [43]. 이러한 조절 반응은 장기간의 해독 후에도 중독 된 사람이 재발 할 가능성이 높으므로 약물 사용 장애와 임상 적으로 관련이있다. 이제 뇌 영상 기술을 통해 우리는 인간과 약물 관련 단서가 인간의 실험실 동물 에서처럼 마약 갈망을 유발할 수 있는지 여부를 테스트 할 수 있습니다.

마약 사용을 반복하면 striatum에서 DA 세포의 발사는 연관 학습의 근간을 이루는 신경 화학을 바꾸기 시작합니다. 이것은 약물에 연결된 부적절한 기억 추적의 통합을 촉진하여 모든 종류의 약물 관련 자극의 능력을 설명하는데 도움이됩니다 (이러한 자극에 노출되었을 때 마약 보상을 받았다는 학습 된 기대에서)41] 쉽게 DA 세포 발사를 유발할 수 있습니다. 그리고 동기 부여에서 DA의 역할 때문에, 이러한 DA는 보상을 확보하기 위해 필요한 동기 유발을 유발한다 [42]. 실제로, 래트가 약물 (조절 된)과 쌍을 이루는 중성 자극에 반복적으로 노출 될 때, DA 증가를 유도하고 약물자가 투여를 회복 할 수있다 [43]. 이러한 조절 반응은 장기간의 해독 후에도 중독 된 사람이 재발 할 가능성이 높으므로 약물 사용 장애와 임상 적으로 관련이있다. 이제 뇌 영상 기술을 통해 우리는 인간과 약물 관련 단서가 인간의 실험실 동물 에서처럼 마약 갈망을 유발할 수 있는지 여부를 테스트 할 수 있습니다.

이 질문은 활동적인 코카인 학대자들에게서 조사되었습니다. PET와 [¹¹C] raclopride의 2 개의 독립적 인 연구에 따르면 코카인에 중독 된 (코카인을 피우는) 코카인 영상에 노출되지만 자연 장면에 대해서는 중립적 인 영상에 노출시키지 않으면 코카인에 중독 된 사람에서 선조체 검사가 증가한다Fig. 7), DA 증가는 약물 갈망의 주관적인보고와 관련이있다 [44, 45]. 코카인 - 큐 비디오에 노출되면 DA가 증가할수록 마약 갈망이 강해집니다. 또한 DA 증가의 크기는 중독의 중증도와 상관 관계가있어 중독의 임상 증후군에서 조절 반응의 관련성을 강조했다.

그러나 부적절한 협회의 힘이 있음에도 불구하고 최근에 우리는 코카인 학대자들이 의도적으로 갈망을 금지 할 수있는 능력을 보유하고 있음을 시사하는 새로운 증거를 수집했다고 강조하는 것이 중요합니다. 따라서 전두엽 - 선조체 조절을 강화하는 전략은 잠재적 치료 효과를 제공 할 수있다 [46].

함께 모아서

마약 중독의 가장 해로운 특징 중 일부는 수년간의 금욕 후에도 다시 나타날 수있는 마약 복용에 대한 압도적 인 갈망과 잘 알려진 부정적인 결과에도 불구하고 갈망이 분출되면 약물 중독을 저지하는 중독성 개인의 심하게 손상된 능력입니다.

우리는 중독 모델을 제안했다 [47]이 4 개의 상호 연관된 회로의 네트워크를 제안함으로써이 질병의 다차원적인 성격을 설명하며, 그의 기능 장애 출력은 중독의 진부한 행동 특성의 많은 부분을 설명 할 수있다 : (a) 기저핵의 여러 핵을 포함하는 보상, 특히 복부 striatum, 그의 Nac은 복부 tegmental 영역에서 입력을 받고 복부 pallidum (VP)에 정보를 릴레이; (b) OFC, 척수 밑 피질, 등 지느러미 및 운동 피질에 위치한 동기 부여 / 구동; (c) 편도체 및 해마에 위치한 기억 및 학습; (d) 계획 및 제어, 전두엽 전두엽 피질, 전 안부 CG 및 열등 전두엽 피질에 위치. 이 4 개의 회로는 DA 뉴런으로부터 직접적으로 중재를 받지만 직접 또는 간접 투영 (주로 글루타메틱 성)을 통해 서로 연결됩니다.

이 모델의 4 개 회로는 함께 작동하며 경험에 따라 작동이 달라집니다. 각각은 중요한 개념, 즉 중요도 (보상), 내부 상태 (동기 부여 / 추진력), 학습 된 연관성 (기억, 조절) 및 갈등 해소 (통제)에 연결됩니다. 또한 이러한 회로는 분위기와 관련된 회로 (응력 반응성 포함)와 상호 작용합니다 [48] 그리고 (약물 갈망과 기분에 대한 인식을 초래하는)49]. 우리는 여기에서 개략적으로 설명 된 4 회로 네트워크에서의 활동 패턴이 정상적인 개인이 경쟁하는 대안들 사이에서 선택하는 방법에 영향을 미칠 것을 제안했다. 이러한 선택은 보상, 기억 / 조절, 동기 부여 및 제어 회로에 의해 체계적으로 영향을받으며, 이들은 차례로 분위기와 의식 의식의 기초가되는 회로에 의해 변조됩니다 (8A).

자극에 대한 반응은 순간적인 현저함, 즉 예상되는 보상에 의해 영향을받습니다. 차례대로, 보상 기대는 복부 striatum으로 투영되고 OFC (상황의 함수로서 현저한 가치를 부여 함) 및 편도 / 해마 (조절 반응 및 기억 기억을 매개하는)로부터의 글루탐산 계 투영에 의해 영향을받는 DA 뉴런에 의해 부분적으로 처리된다. 자극의 가치는 다른 대안적인 자극의 가치와 비교 (비교)되지만, 분위기 (스트레스 반응성 포함) 및 상호 인식 적 인식을 통해 조정되는 개인의 내적 필요에 따라 달라집니다. 특히, 스트레스 노출은 약물의 현성 값을 높이는 동시에 편도의 전두엽 조절을 감소시킨다 [50]. 또한, 만성 약물 노출은 스트레스 반응에 대한 민감성 증대와 관련되어 있기 때문에 스트레스가 임상 상황에서 종종 약물 재발을 유발할 수있는 이유를 설명합니다. 이전에 암기 된 경험에 의해 부분적으로 형성되는 자극의 현출 성 값이 강할수록 동기 회로의 활성화가 강하고 조달 할 수있는 힘이 강해집니다. 자극을 획득하기 위해 행동하거나인지하지 못하게하는인지 적 결정은 PFC와 CG에 의해 부분적으로 처리됩니다.이 결정은 즉각적인 양성 대 지연된 음성 결과와 열등한 전두엽 피질 (Broadmann Area 44) 간의 균형을 조정합니다. 이는 행동에 대한 선행 반응을 억제하는 작용을한다 [51].

이 모델에 따르면, 중독 된 대상 (그림 8B), 남용 의약품 및 관련 단서의 현출 성 값은 현저하게 감소 된 다른 (자연적) 보상을 희생시키면서 향상됩니다. 이것은 약물을 찾는 동기가 증가했다는 것을 설명합니다. 그러나 급성 약물 노출은 보상 임계 값을 재설정하여 보강 회로에 대한 보상 회로의 감도를 감소시킵니다 [52] 또한 중독 된 사람의 비 약물 보강제의 감소하는 가치를 설명하는 데 도움이됩니다. 약물의 현저한 증가에 대한 또 다른 이유는 자연적 보상에 존재하고 포만감을 초래하는 정상적인 요법과 비교하여 약물 남용에 대한 DA 반응의 습관 부족 (내성)이 없다는 것입니다 [53].

더욱이, 조절 된 자극에 대한 노출은 보상 임계 값을 증가시키기에 충분하다 [54]; 따라서 우리는 중독 된 사람의 경우 조건부 신호가있는 환경에 노출되면 자연적 보상에 대한 감수성이 줄어들 것이라고 예측할 수 있습니다. 다른 강화제에 의한 경쟁이없는 상황에서, 조건 학습은 약물 획득을 개인의 주된 동기 부여 수준으로 끌어 올린다. 우리는 마약 단서 (또는 스트레스)가 약물을 복용하려는 동기를 유발하는 복부 선조체 및 등쪽의 선조의 Nac에서 빠른 DA 증가를 초래하고 역기능 PFC에 의해 적절하게 반대 될 수 없다고 가정합니다. 따라서 마약 섭취와 중독시 DA 신호의 향상은 PFC (전두엽 억제가 강한 편도선 활성화와 함께 발생)를 비활성화시키는 동기 / 드라이브 및 기억 회로의 상응하는과 활성을 초래한다 [50], PFC의 동력을 차단하여 동기 / 드라이브 회로를 제어합니다. 이 억제 제어가 없으면 양의 피드백 루프가 만들어져 약물 섭취가 강하게됩니다. 회로 간의 상호 작용이 양방향이기 때문에 중독시 네트워크가 활성화되면 약물의 현출 성 값과 약물 신호에 대한 조건을 더욱 강화할 수 있습니다.

결론

간단히 말해, 우리는 중독시 기억 회로의 마약 단서의 가치가 향상되어 보상 기대를 이끌어 내고 약물 사용 동기를 높이고 이미 기능 장애가있는 PFC로 인한 억제 제어를 극복 할 수 있습니다. 약에 의해 유발 된 DA 증가가 약물 중독 된 대상에서 현저하게 약화되지만, 약제의 약리학 적 효과는 그 자체로 조절 반응이되어 마약 복용의 동기를 더욱 높이고 단절 전두엽 제어 회로의 동시에 중독은 기분과 의식 의식 (회색의 어두운 음영으로 표현됨)을 구체화하는 회로를 재조정 할 가능성이 있습니다 (그림 8B) 실험적으로 입증 된 경우 저해를 억제 통제에서 갈망과 강박적인 약물 복용으로 기울일 수있는 방법으로

우리는 이것이 단순화 된 모델이라는 것을 쉽게 인정합니다. 우리는 다른 뇌 영역도 이러한 회로에 관여해야하고 한 영역이 여러 회로에 기여할 수 있으며 다른 회로가 중독에 관여 할 가능성이 있다는 것을 인식합니다. 또한,이 모델은 DA에 초점을 맞추지 만, 전임상 연구에서 glutamatergic 예측의 변형은 중독에서 관찰 된 많은 적응을 중재하고 여기에서 논의했다는 것이 분명합니다. 또한 전임상 연구에서 다른 신경 전달 물질이 칸 나비 노이드 (cannabinoid)와 아편 유사 제제 (opioids)를 포함한 약물의 보강 효과에 관여한다는 것이 분명합니다. 불행히도, 최근까지 PET 영상을위한 라디오 추적자에 대한 제한된 접근은 마약 보상 및 중독에서 다른 신경 전달 물질의 관련을 조사하는 능력을 제한했다.

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