답 : 중독 메커니즘에 대한 간단하게 잘 작성된 논문.
전체 연구 : 약물 보상 및 중독에서의 신경 생물학적 과정
Harv Rev 정신과. 2004; 12 (6) : 305-320.
doi : 10.1080 / 10673220490910844.
추상
신경 생리 학적 과정은 중독 상태를 정의하는 통제되지 않고 강박적인 행동의 기초가됩니다. 두뇌의 이러한 "유선"변화는 캐주얼에서 중독성 마약 사용으로 전환하는 데 중요합니다. 전임상 및 임상 (주로 neuroimaging) 연구에 대한 이러한 검토는 쾌락, 보상 및 중독 간의 묘사가 이러한 과정을 구성하는 생물학적 메커니즘에 대한 우리의 이해가 어떻게 진전 되었는가를 설명 할 것이다. 약물 보상과 관련된 중뇌 변형 도파민 성 유출이 이전에는 쾌락의 생물학적 동등 물로 간주되었지만, 도파민 활성은 예상치 못한 새로운 자극 (쾌락 성 또는 혐오 성)의 존재시 발생하고, 원하는 또는 기대의 동기 상태를 결정하는 것처럼 보입니다. 만성 약물 사용 중 도파민이 지속적으로 방출 됨으로써 변연부에 편두통, 전두엽, 안와 전두엽 피질, 전 안부 전두엽 피질을 포함하는 편두통에 마약 신호를 삽입하고 전향 적 피질에 대한 강박 관념에 대한 전두엽 피질을 점차적으로 모집합니다. 약제. 금욕적이고 중독 된 두뇌는 마약, 문맥 마약 단서, 갈망 또는 스트레스의 단일 사용에 의해 유발 될 때 마약 사용으로 다시 돌아갈 준비가되어 있습니다. 각 과정은 비교적 뚜렷한 두뇌 영역 또는 신경 경로에 의해 정의됩니다. 마약 사용에 대한 강박적인 추진은 안와 전두엽 피질과 전두엽에 의해 중재되는 충동 조절과 의사 결정의 결핍으로 보완됩니다. 이러한 틀 내에서 향후 약물 치료의 목표가 제시된다.
보상은 즐겁습니다. 중독이 아프다. 보상은 이산 자극에 대한 반응으로 경험되며 즐거움과 각성을 제공합니다. 중독은 부적절하고 파괴적인 지속성, 강박성, 통제되지 않은 행동을 포함합니다. 이러한 명백한 차이에도 불구하고, 보상과 중독은 이전에 일반적인 신경 생물학적 토대를 공유한다고 생각되었습니다. 이 통일 된 모델은 극적인 개정을 거쳤으며, 보상과 중독은 이제 서로 겹쳐진 신경 신경 회로를 포함하는 뚜렷한 신경 화학적 과정으로 개념화되었습니다. 이번 리뷰에서는 중 중격 도파민과 보상에 대한 역사적인 관점부터 시작하여 몇 년간 약물 개발을 유도 한 중독 이론 (즉, 도파민 고갈과 민감화)에 대한 두 가지 이론을 제시 할 것입니다. 기대와 희망, 그리고 참신함의 중개자로서의 도파민에 대한 현재의 이해를 반영하여 보상과 중독에서의 도파민의 역할에 대한 새로운 해석이 제시된다. 약물 재발과 관련된 두 가지 일반적인 메커니즘, 즉 각기 다른 재발 방아쇠를 매개하는 4 가지 뇌 영역 / 경로로 간주되는 강박 운전 상태 (즉, 뇌관, 약물 신호, 갈망 및 스트레스); 그리고 강박적인 마약 운전을 악화시킬 수있는 억제 성 dyscontrol. 강박제 마약 및 억제 성 dyscontrol에서 중피 콜린 비제 도파민 성 및 글루타민 성 경로, 세포 내 기전 및 관련 뇌 영역의 역할은 약물 재발에 대한이 섹션의 초점 일 것입니다.
몇 가지주의 사항이 정당합니다. 첫째, 나는 종종 "중독"이라는 용어를 사용합니다.1 (통증 의학의 미국 아카데미, 미국 고통 학회 및 미국 중독 의학 학회에 의해 추천 된 용어 사용)보다는 "의존"2 철회, 관용, 통제의 상실, 강박적인 사용, 불리한 결과에도 불구하고 계속되는 사용을 포함하는 복잡한 행동을 가리킨다. 둘째, 중독은 주로 남용 물질, 주로 코카인과 관련되어 있으므로 구체적으로 논의 될 것입니다. 그러나 물질의 중독성있는 사용과 관련된 신경 생물학, 뇌 구조 및 행동 및인지 과정은 성행위 및 도박과 같은 비 물질 중독과 관련이 있습니다. 셋째, 중독에서 신경 생물학 과정에 대한 검토는 필요에 따라 접근법을 선택적으로 선택해야하며, 현장에서 중요한 발전을 유감스럽게 생략해야합니다. 마지막으로,이 리뷰는 금욕의 기간 후에 약물 사용으로의 복귀와 관련된 생물학적 과정에 초점을 맞출 것입니다 - 중독의 본질을 이해하는 데있어 가장 흥미롭고 복잡한 질문을 제기하는 과정입니다. 따라서 "상대"또는 철수 과정과 관련된 중독 이론은 논의되지 않을 것이다.3-5
보상과 메조 비아 도파민
올드 앤 밀 너6 1954에서 두뇌 보상 메커니즘에 대한 현대의 이해를 시작했습니다. 이 정액 작업에서 설치류 동물은 다양한 뇌 영역에 전기 자극을 투여 할 수있는 기회를 얻었습니다. 특정 뇌 영역은 종종 다른 행동을 배제하여 지속적인 자기 자극을 이끌어내는 것으로 밝혀졌습니다. 인간에서 Olds와 Milner, Heath의 결과 확인7,8 피실험자들은 뇌의 특정 "즐거움"영역에 전기 자극을 자기 관리한다는 것을 보여 주었다. (윤리적 논평을 위해, Baumeister의 2000 기사 참조).9 이후 수십 년 동안 보상과 강화의 경험에 연루된 뇌 구조, 신경 경로 및 관련 신경 전달 물질이 더욱 세련되었습니다 (Gardner의 리뷰 참조).10 mesolimbic 통로, 특히, 보상 평가의 핵심 구성 요소로 확인되었습니다. 이 경로는 복부 tegmental 영역 (VTA), 중뇌의 복부 (또는 tegmentum, "덮고"의미)에 위치한 도파민이 풍부한 핵에 dopaminergic 세포 기관에서 유래. 이 도파민 성 축삭 돌기는 주로 복부 줄무늬의 측방 핵 (NAc)에서 종결되며, 편도선, BNST (stria terminalis)의 침대 핵, 외측 중격 영역 및 시상 외측 시상 하부까지 확장됩니다. VTA는 도파민이 풍부한 핵인 substantia nigra에 근접해 있습니다. substantia nigra가 (주로 mesostriatal 통로를 통해) 등쪽 striatum에 주로 계획하고 운동 활동을 중재하는 반면, mesolimbic 통로는 보상을 중재합니다.11
보상의 경험은 mesolimbic dopaminergic 경로의 활성화를 동반합니다. 음식, 성별과 같은 자연스런 보상과 알코올, 암페타민, 카페인, 코카인, 마리화나, 니코틴, 아편 제 및 펜 사이 클리 딘을 포함하여 인간이 남용하는 대부분의 물질10,12-17- mesolimbic dopamine (DA)의 세포 외 농도를 증가시킵니다. 각성제 인 코카인과 암페타민은 다른 시냅스 메카니즘을 통해 시냅스 후 DA 수용체에서 중배엽 도파민 신호를 직접 증폭시킨다. 코카인은 시냅스 도파민 운반체 (DAT)를 차단함으로써 시냅스 도파민 농도를 증가시킵니다.18 DAT는 시냅스 DA를 다시 시냅스 전 뉴런으로 재 흡수하는 역할을 담당하며 코카인에 의한 DAT의 점유는 DA 재 흡수를 방해합니다. 암페타민은 주로 시냅스 소포로부터 DA 방출을 증가시킴으로써 시냅스 DA를 증가시킨다.19 코카인과 암페타민 모두 시냅스에서의 DA의 절대 농도와 DA가 시냅스 후 수용체 부위에 남아있는 시간 간격 모두를 증가시킵니다. 도파민 활성에 직접적인 영향을 주므로 자극제 (특히 코카인)는 보상의 프로토 타입 약물로 간주되어 생물학적 및 치료 연구의 초점이되었습니다 (다음 섹션 참조). 비 수용성 약물은 다양한 수용체 시스템을 통해 중 간 손상 경로와 간접적으로 상호 작용하지만, 이들 화합물은 주로 NAc에서 중배엽 DA를 자극하는 일반적인 약리학 적 성질을 공유한다.10 이러한 비 자극성 약물은 G 단백질 결합 또는 리간드 개재 이온 채널 수용체와 결합합니다. G 단백질 - 결합 수용체 (및 이들 각각의 결합 부위)와 결합하는 약물은 테트라 카인 카 나비 놀 (THC) (칸 나비 노이드 수용체의 작용제); 헤로인이나 모르핀 (opioid 수용체의 작용제, VTA GABAergic disinhibition으로 도파민 활성화);20 및 카페인 (선조체 아데노신 A2 수용체의 길항제)을 포함한다. 리간드 - 게이트 이온 채널 수용체와 결합하는 약물은 알콜 (GABA 수용체에서의 알레 스테 틱 촉진제 및 N- 메틸 -D- 아스파 테이트 [NMDA] 글루타메이트 수용체의 억제제); 펜시 클리 딘 (PCP) (NMDA 글루타메이트 수용체를 차단); 및 담배 (니코틴 성 콜린성 수용체의 작용제)와 같은 니코틴 제품이 포함된다.
약물 보상과 약물 철수 사이의 해부학 적 구별은 약물 자체 투여에서 중 간 이상 경로의 중요성을 확인했다. Bozarth와 Wise의 고전적 연구에서,21 모르핀을 72 시간 동안 래트의 VTA 또는 뇌실 주위 회색 (PVG) 영역에 투여 하였다 (PVG는 고농도의 아편 유사 수용체를 함유하는 뇌간 영역이다). opioid antagonist naloxone을 투여 한 후, PVG 모르핀을 주입 한 쥐는 금단 증상을 보였으 나 VTA 모르핀 주입 쥐는 그렇지 않았다. 또한, 쥐는 모르핀을 VTA에자가 투여하도록 훈련 할 수 있지만 PVG는 투여 할 수 없다. 이 연구는 약물 보상에있어 VTA의 역할을 뒷받침하는, 금단 증상과 보상에 관련된 생물학적 과정을 명확하게 구분했다.
많은 양의 전임상 연구가 약물자가 투여에 대한 NAc의 DA 증가 또는 감소의 효과를 직접 조사했습니다.22-24 생체 내 "미세 투석 (microdialysis)"기술을 사용하여 실험 조작 중에 실시간으로 세포 외 신경 전달 물질 농도의 미세한 변화를 평가할 수 있습니다. 이 기법으로 Pettit and Justice25 는 설치류가 스스로 투여 한 코카인 양과 NAc에서 방출 된 세포 외 DA의 상관 관계를 발견했다. 반대로, 각성제의 자체 투여 감쇠는 DA 길항제 (예 : 할로페리돌)26,27 또는 NAc에서의 도파민 성 세포의 신경 독성 손상.28 기능적 신경 영상 연구는 중배엽 경로와 DA 방출이 코카인 유발 성 고점과 관련이 있음을 확인했다. 기능성 자기 공명 영상 (fMRI)을 사용하여 Breiter와 동료29 코카인 중독 환자는 뇌가 스캔되는 동안 코카인을 투여했다. 다음 몇 분 동안, 피실험자들은 러시의 소산 후에 경험 한 "갈망"에서 코카인 사용 후 첫 두 분 또는 두 달 동안보고 한 "러시"를 구별 할 수있었습니다. fMRI 기술은 지역 뇌 활동의 측정을 수 초마다 평가할 수 있기 때문에 "서두"와 "갈망"경험 모두에서 두뇌 활동의 뚜렷한 이미지를 얻을 수있었습니다. 서두 중 (craving) 동안, 갈망하는 것이 아니라, 중배엽 경로의 활성화와 일치하여 VTA에서 증가 된 뇌 활성화가 관찰되었다. 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 이용한 연구에서 Volkow와 그의 동료30 DAT 점유 또는 DAT 봉쇄의 수준이 자기보고 된 고위의 크기와 유의하게 연관되어 있다고보고했다. Volkow 및 동료의 추가 연구31 D2 수용체에 의해 평가 된 DA의 방출은 DAT 차단보다 높은 강도의 더 나은 예측 인자였다. 지난 20 년간의 많은 부분에 대한 중독 연구를 안내하는 일반적인 가정은 남용의 주요 물질의 중독성 효과가 중 간 변연 경로의 도파민 활성에 좌우된다는 것이었다.
보상에서 진전으로의 전환 : 도파민에 대한 집중
중독의 도파민 고갈 가설
mesolimbic 활성화와 관련된 높은 또는 러시는 신경 전달 물질 DA 자체가 보상과 관련된 즐거운 감정에 책임이 있음을 암시합니다. 지속적인 약물 투여 (즉, 중독성 행동)에 대한 추진력은 중파 변연 경로와 관련 뇌 영역에서 DA 농도의 증가와 그에 따른 즐거움을 이끌어 내야하는 필요성의 결과로 간주되었습니다. 이 가설은 코카인의 과민 사용이 DA 적자 상태를 초래할 것이라고 예측했다.3,32,33 고갈 된 DA 매장을 보충하기 위해 더 많은 코카인을 투여하기 위해 코카인 사고 (즉, 무감각 증후군, 우울증) 및 생물학적 요구 (예 : 갈망)가 발생합니다. 약물로 인한 DA 감소는 "도파민 고갈 가설"(dopamine depletion hypothesis)32 또는 "일반 anhedonia 모델."34 선조체 DAT 수용체 증가의 증거35 (코카인에 의한 지속적인 DAT 점유에 대한 반응으로 상향 조절을 시사 함) 및 DA D2 수용체 감소36,37 (시냅스 후 부위에서 지속적으로 상승 된 DA 농도에 대한 반응으로 하향 조절을 제안) PET 도파 연구에 의해 도파민 성 시스템의 조절 장애를 뒷받침 하였다. 희석 된 D2 선조체 농도는 자연 보상의 강화 효과를 줄이고 약물 유발 성 도파민 상승에 대한 필요성을 높이기 위해 가정되었다. 예를 들어, D2 수용체의 증가는 설치류에서의 알코올 자체 투여를 감소시키고,38 낮은 D2 수용체를 갖는 영장류는 코카인 자체 투여의 높은 비율을 나타낸다.39 코카인 의존형 피험자는 대조군에 비해 methylphenidate 주입 후 선조체 (11C) raclopride 결합의 감소 된 변화에 의해 입증 된 바와 같이) 도파민 성 세포 활동의 유의 한 감소뿐만 아니라 "높은"느낌의 감소 된보고를 보였다. NAc의 세포 내 DA 농도는 쥐의 코카인자가 투여와 역 상관 관계가있는 것으로보고되어 낮은 DA 수치가 중등도 내지 높은자가 투여 속도를 나타내며 높은 DA 수치는 중등도 내지 낮은 자기 투여 속도를 나타냈다.40
현재까지, 도파민 성 수용체를 활성화시킴으로써 도파민 성 중독증을 증가시킴으로써 코카인 중독을 치료하려는 시도는 성공적이지 못했다. 다수의 도파민 작용제 (pergolide,41 아만타딘,42,43 브로 모 크립 틴,42,44,45 메틸 페니 데이트,46 및 마진 돌 (mazindol)47 코카인 중독 환자에서 재발률을 감소시키지 않았다. 특히 수수께끼는 DAT 결핍 마우스에서 복부 선조체 DA 방출과 코카인 자기 투여를 탐구하는 전임상 연구였다. Rocha 및 동료48 DAT 수용체가 발현되지 않은 유전자 조작 마우스 (DAT - / - 녹아웃 마우스)를 연구했다. 이들 마우스는 코카인에 결합하는 DAT 수용체를 갖지 않았기 때문에, 코카인 투여는 복부 선조체 DA에서 세포 외 증가를 유도하지 않았다. 그러나 예기치 않게 DAT - / - 마우스는 야생형 마우스 (손상되지 않은 DAT 수용체가있는 마우스)와 비슷한 양의 코카인을자가 투여했습니다. 이 발견은 DAT도 시냅스 DA의 증가도 코카인의자가 투여에 필수적이지 않다는 것을 밝혀냈다. Rocha 및 동료의 추가 연구48 (같은 기사에서보고) 코카인의 보강 성질이 코카인의 세로토닌 재 흡수 운반체 점유에 의해 매개되었을 수도 있다고 제안했다. Spanagel과 Weiss가 검토 한 다른 연구들,49 또한 각성제를 제외하고 중뇌 변형 쇠약 신경 전달 물질은 약물 남용에 의해 유지되는 강화에서 중요한 역할을하지 않는다고 제안했다.
과민 반응과 중독
민감성 가설은 중독성 과정에 대한 도파민의 관련성에 대한 대조적 인 견해를 제시했다. 이 가설은 약물의 반복적 투여가 DA 시스템을 약물 및 관련 약물 단서에 "민감하게"할 것이라고 예측했다.50-52 이 현상은 변연계 뇌 영역에 대한 전기 자극의 간헐적이고 반복적 인 적용이 점진적으로 흥분하는 신경 궤적을 유도한다는 관찰에 근거한다. 민감화 된 궤적은 원래의 자극 또는 그와 연관된 큐의 후속 적용에 대한 지속적이고 강화 된 감도를 나타낸다.53,54 코카인 유도 감작은 1912의 Grode에 의해 처음 관찰되었으며,55 매일 코카인 투여 후 일반 발작의 가능성이 점진적으로 증가하는 전임상 연구51 정신 운동 자극제에 대한 도파민 수용체의 민감도가 높아졌습니다.56-58 코카인으로 유발 된 변연 감작은 만성 코카인 사용과 코카인 유발 성 발작 사이의 인과 관계로서 제안되었으며,59 공황 발작,60,61 정신병,62 그리고 갈망.50 따라서 중독에 대한 민감성 가설 (특히 코카인 관련)은 마약 사용에 대한 재발이 신경 과민 반응을 억제하는 약물 (예 : 측두엽 간질에 대한 carbamazepine) 또는 과민성 dopaminergic 반응에 길항하는 dopaminergic antagonists . 카바 마제 핀에 대한 이중 맹검, 위약 대조 연구는 코카인 의존의 치료에서 제한된 효능을 보였으 나,63-65 그러나 도파민 성 길항제 (예 : flupenthixol, risperidone, ecopipam)는 코카인 사용으로의 재발을 감소시키는 데 효과가 없었다.66
DA- 고갈 또는 증감 가설에 의해 유도 된 약리학 적 중재는 코카인 중독의 치료에 유용한 약물을 생성하지 못했다. 이 임상 시험에서 도파민 성 전달의 혼란은 단순히 세포 외 방출 또는 도파민 성 민감도의 증가 또는 감소보다 미미한 것으로 나타났습니다. 따라서 중독성 장애에서 도파민의 역할에 대한 재평가가 반드시 필요합니다.
우월성, 중요성 및 중요성 : 메조 비아 도파민의 재발견
도파민 작용제와 길항제에 대한 실망스러운 임상 반응 외에도 중독성 과정에서 DA의 역할에 대한 패러다임 변화는 (1) DA가 그 자체로는 "즐거움"을 유도하지 않는다는 인식에서 발생했다 (2) 중뇌 변연부 DA 유출은 보상에 반응 할뿐만 아니라 발 충격, 억제 스트레스 및 불안정성 약물의 투여를 포함하는 우울한 상태에서 잠재적 인 보상을 기대하면서 증가한다.17,24,34 (3) 가꾸기 DA의 세포 외 증가는 "멍에 (yoked)"littermates (다른 설치류가자가 투여하는 동일한 양의 코카인을 수동적으로받는 설치류)에 비해 설치류 자체 투여 코카인에서 약화된다.67 코카인의 자체 투여가 코카인의 수동 투여와 비교하여 중 간 내 독창성 DA 유출을 유발한다는 것을 밝혀 내고, (4) DA는 자극의 해석과 자연 보상 및 약물 자극에 의해 강화 된 행동의 획득에서 중대하고 중첩되는 역할을한다 .
따라서, "보상"경로를 정의 할 때 전기 뇌 자극의 역할에 관한 초기 가정은 명백히 지나치게 단순했다. Berridge68 Heath의 초기 작업7,8 (위 참조)는 환자가 전기 자극을 강하게 투여했다고보고했습니다. 그러나 경험에서 "즐거움"을 인정하는 것보다이 환자들은 더 많은 자극과 다른 쾌락 추구에 대한 욕구를 묘사했습니다. 동물의 연구 (주로 진실한 기분 상태를 공유하기를 꺼리는 것으로 악명이 높다)에서 주로 밝혀진 "즐거움"경로는 잘못 표시되었을 수 있습니다. 대신, Berridge와 동료23 다른 사람69 mesolimbic 경로가 인센티브 중요성, or 이 없이, 장래의 보상이 아니라 보상 자체의 즐거운 경험. 따라서이 경로의 자극은 "원하고있다"는 동기 부여 상태가된다 ( 기대 쾌락의) 그러나 보상의 쾌락적이고, 정서적 인 국가, 또는 "좋아해"를 중재하지 않을 것입니다.70 중독성 잠재력에서 물질의 cuphorigenic 힘을 분리하기 때문에, "좋아해"와 "원하고"사이 구별은 긴요했다. 사실, 이전의 연구들은 주관적인 즐거움이없는 중독 환자에서 약물자가 투여가 유지 될 수 있다는 것을 밝혀 냈습니다. 즉 마약 선호는 마약 추구 및 마약 복용 행동의 전제 조건이 아니 었습니다.71 디 키아라15 NAc의 다소 독특한, 비록 독특한 역할을 이론화 한 바, 중 중뇌 도파민의 도파민 활성이 영향을 미친다는 것을 이론화했다 동기 부여 학습, 중요성이 아닙니다 (다음 섹션 참조). Schulz와 동료72 DA 뉴런은 자극의 쾌락 적 가치와 상관없이 새로운 보상에 반응하여 만 발사된다는 것을 보여주었습니다. 신호의 활성화는 보상의 예측 가능성에 달렸습니다. 따라서 예기치 못했던 새롭고 눈에 띄고 자극적 인 자극은 자극의 동기 부여 원자가에 관계없이 강한 도파민 신호를 유발합니다.73 자극의 반복 된 각각의 제시로, 자극이 더 이상 신경 반응을 일으키지 않을 때까지 DA 방출은 감소한다. DA의 이러한 역할은 메틸 페니 데이트에 대한 DA 방출이 코카인 중독 환자에서 비 투여 대조군에 비해 약화되었음을 입증하는 PET 연구와 일치합니다.74 아마도, 코카인 자극은 코카인 중독자와 비교하여 알지 못하는 대상에게 더 새로운 자극제가 될 것입니다. 살라몬 (Salamone) 등 연구원은 중배엽 성 DA 반응의 다양한 역할을 연결하기 위해34 NAc DA는 동기 부여, 반응 할당 및 조건 자극에 대한 반응성의 활성화 측면에 중요한 고차원 모터 및 감각 운동 과정에 관여하는 "감각 운동 통합 자"라고 제안했으며, 저자는 " '보상'이라는 말처럼 유창하게 혀를 굴려 라. "
mesolimbic 통로, 특히 NAc의 역할은 이전에 믿어 진 것보다 더 복잡하고 논쟁의 여지가 있습니다. 그럼에도 불구하고 위의 구조의 공통적 인 특징은 중 배꼽 도파민 시스템이 장래의 양성 및 음성 강화제의 해석 또는 학습을 중재하고 DA 신호가 강화제 유형에 관계없이 목표 지향적 행동을 촉진시키는 것으로 나타낼 수 있습니다. 보다 구체적으로, 중뇌 변성 계통은 잠재적 보강자의 현저함 또는 가치를 평가합니다. 이 평가를하기 위해, 다른 피질 및 변연 뇌 영역은 뇌 보상 회로와 동시에 작동해야합니다. 따라서 중독성 과정의 역할을 이해하려면 VTA와 NAc에 신경 영역으로 연결된 뇌 영역을 포함시켜야합니다. 이전에 언급했듯이 VTA는 NAc뿐만 아니라 편도선 및 BNST에도 도파민 성 신경 분포를 제공합니다. 또한, VTA는 3 차 도파민 계통 인 중피 피질 경로에서 DA를 계획하고 있는데, 이는 안와 전두엽 피질 (OFC)과 전두엽을 포함하는 전두엽 피질 부위를 자극한다.11 glutaminergic 및 다른 상호 신경 전달 물질 연결과 함께, NAc는 OFC, anterior cingulate, 섬피 피질 및 해마와 통합됩니다. 아래에 설명 된 중독성 프로세스를 이해하는 데있어 이러한 영역의 중요성 때문에이 두뇌 영역에 대한 간략한 설명과 다이어그램이 텍스트 상자에 제공됩니다. 그림 1.
그렇다면 중 중격 도파민 경로의 새로운 이해와 다른 변연계와 전두엽 피질 영역의 포함은 중독성 과정에 대한 우리의 이해를 어떻게 안내합니까? 지속적인 약물 사용과 관련된 중뇌 변연경 경로의 반복 된 활성화가 약물의 인센티브 가치 또는 중요성을 높일수록 초기 약물 사용에서 중독에 이르는 진행이 진화 할 수 있습니다. 문맥상의 단서가 반복적 인 약물 투여와 연계되고 강화됨에 따라, 처음에는 중뇌 변형 쇠검 체계의 범위에 속하는 과정은 정서적 기억, 강박 관념, 스트레스 반응, 의사 결정 및 마약 경험에 대한 행동 억제와 관련된 신경 회로를 점진적으로 통합합니다. 이러한 신경 적응 반응은 마약 사용이 지속되지 않아도 여전히 영향을 미치며 약물 재발의 주요 요인으로 생각됩니다. 다음 두 섹션에서는 약물 중독 및 약물 조절과 dyscontrol과 도파민 성 조절 장애와의 관련성과 같은 약물 중독 환자에서 관찰되는 억제 약물 조절 및 억제 dyscontrol을 비롯한 약물 사용으로의 복귀와 관련된 뇌 메커니즘에 대해 논의합니다.
안정적으로 나아갈 수있는 드라이브
강박적인 약물 사용을 개념화 할 수 있습니다 (Koop & Moal에서 수정).3 4 개의 중첩 된 뇌 영역 또는 경로에서 발생하는 것으로서, 각각은 물질 사용에 대한 특유의 당김을 묘사한다. 4 개 지역 / 네트워크는 재발에 대한 공통적 인 유도와 일치합니다 : (1) 뇌관 (즉, 폭음을 유발하는 단일 음료)79 (2) 마약 단서, (3) 갈망 및 (4) 스트레스. 초벌 및 마약 단서의 섹션은 또한 중독성 과정에 관련된 세포 내 메커니즘을 설명합니다.
뇌척수검 : Nucleus Accumbens and Dopamine
프라이밍에 대한 전임상 연구는 단일 약물 투여가 마약 사용을 갱신하는 가장 강력한 자극이라는 임상 관찰을 확인합니다. Dopamine은 마약 발굴에서 중요한 역할을하는 것으로 보이는데, 이는 아편 제 및 자극제 추구 행동의 복직이 도파민 작용제 직접 작용에 의해 유도되고, 헤로인, 암페타민 및 코카인의 뇌하수 효과가 DA 길항제에 의해 차단되기 때문이다.58 (복직은 이전 약물 투여가 끝난 후 동물 모델에서 약물을 찾는 것을 재개하는 것을 의미한다 .Shaham과 그의 동료의 리뷰 참조).80 그러나 약물 사용 행동에 따라 DA의 세포 외 방출이 NAc에 미치는 영향은 DA 수용체 아형의 이종 반응에 의해 복잡해진다. 도파민 성 수용체는 2 개의 광범위한 계열 (D1 및 D2) 및 5 개의 아형 (D1- 유사 : D1, D5, D2- 유사 : D2, D3, D4)으로 구성된다.81 D1 및 D2 작용제는 모두 강화 특성을 가지고 있지만 두 수용체는 약물 회복에 뚜렷한 영향을 미칩니다. NAc에서 D2 수용체의 자극은 약물 유발 재발을 유도하는 반면, D1 수용체를 자극하는 약물은 약물 유발 재발을 차단합니다 (Self & Nestler 참조).58 검토 용). D1-와 D2- 유사 수용체의 차이점은 두 번째 전령 경로에서 약물 - 유도 신경 전달 물질 방출에 의해 유도 된 후 수용체 섭동의 이해를 통해 가장 잘 이해 될 수있다. D2 수용체는 adenylyl cyclase를 자극하는 막 G 단백질을 활성화시킴으로써 cAMP 형성을 자극하는 반면, cAMP 생산을 감소시키는 억제 성 G 단백질과 커플 링하여 세포 내 아데 닐 시클 라제를 억제한다. 코카인, 헤로인, 모르핀 및 에탄올에 만성적으로 노출되면 NAc cAMP 제 2 전령 경로의 상향 조절이 유도되어 adenylyl cyclase가 증가하고 단백질 키나아제가 증가합니다. 따라서, 만성 약물 투여 후 세포 내 cAMP에서 비교적 지속적으로 D1- 유도 된 감소는 약물 자체 투여를 증가시킬 수있는 반면, 이러한 효과는 D2 수용체의 자극에 의해 반대 될 수있는 것으로 보인다.
D2 수용체 리간드는 각성제 의존성 치료에 유용하지 않다. D2 수용체 작용제는 동물 모델에서 보강되고 있으며 D2 수용체 길항제는 인간 연구에 효과적이지 않습니다. 그러나, D2- 작용제가 뇌관 유도의 유도에 특히 유력한 것처럼 보이기 때문에, D2- 유사 D3 및 D4 수용체를 표적으로하는 약물이 탐구되었다. 또한, D1 및 D2 수용체가 뇌에 더 집중적으로 집중되는 반면, D3 수용체는 중배엽 계, 특히 NAc에서 우선적으로 발현되며, D4 수용체는 시상 하부의 전두엽 피질 (PFC) 및 상 정맥 교질 핵 (suprachiasmatic nucleus of hypothalamus)에서 가장 높은 밀도를 갖는다 .11 전임상 연구에 따르면 D3 수용체 길항제는 코카인의 강화 작용 및 코카인 유도 행동의 코카인 유도 복 복원을 차단한다.82,83 부분적으로 선택적인 D3 수용체 리간드가 현재 인간 시련에 대한 평가를 받고있다.84 유전 인자와 약물 사용 사이의 상호 작용을 평가하는 흥미 진진한 인간 연구에서 다양한 D4 가변 수 직렬 반복 (VNTR) 다형성을 가진 건강한 피험자에게 뇌졸중 한 알콜을 투여 한 후 갈망을 평가했습니다. 다른 D4 VNTR 다형성을 가진 그룹은 D4 길항제에 대한 차별적 반응을 나타내 었으며,85 개인의 유전자형에 근거한 약물의 목표 사용을 알리기 위해 약리 유전학의 중요성이 제기되고 있습니다.
마약 단서 : Nucleus Accumbens and Amygdala
중독 된 환자가 마약 사용과 관련이있는 "사람, 장소 및 사물"을 피하도록 권고하면서 약물 사용에 대한 복귀를 유도하기위한 약물 관련 단서의 힘은 임상 상황에서 일상적으로 관찰됩니다. (그러한 단서가 갈망을 유도 할 수 있지만,이 현상은 다음 절에서 논의된다). 디 키아라15 약물의 반복적 인 사용은 자극 - 반응과 자극 - 보상 연관성을 강화시켜 중 간 변연 경로를 민감하게하고 물질과 관련 약물 사이의 연관성을 내부적으로 연결시킨다. 환경 적 자극에 따른 물질 사용 경험의 축적은 "중독 적 기억"을 일으킨다.86 또는 "신경 유령"(Glenn Horwitz, 개인적 의사 소통). 이 신경 유령은 mesolimbic 회로, 특히 편도체에 묻혀 있습니다.87- 의식이없는 의식 밖에서. 중뇌 변연선 경로의 자극시, 조절 된 약물 신호에 의해88 또는 약물 프라이밍 (drug priming)에 의해, 회로가 활성화되어 추가 약물에 대한 욕구를 유도하거나 원하고있다.
편도체는 정서적 기억의 획득, 저장 및 표현에 관련되어 있습니다. PET 및 fMRI 신경 영상 연구는 코카인 -89-92 니코틴 중독자93 약물 관련 자극에 대한 큐 노출이 편도체의 활성화를 유도 함을 보여줍니다. 동물이 특정 "장소"를 약물 관리 (즉, 조건부 환경 설정)와 연관 시키도록 훈련되면 동물을 투여받는 것과 관련된 환경으로 되돌아가는 경향이 있습니다. 편도체의 절제 후, 동물들은이 연관성을 "잊는다".94-95 그러나 amygdalar ablation 후에 약물자가 투여가 지속됨에 따라 약물의 보강 효과가 유지됩니다. 두드러진 자극과 내부 보상 (또는 혐오) 사건 사이의 연관성의 형성은 도파민 성 신경 세포의 자극에 의해 촉진된다.49 그러나 글루타메이트는 편도체에서 NAc로 돌출하는 글루탐산 작용에 의한 연결을 통해 신호 유도 행동 소성의 주요 중재자 인 것으로 보인다.96 반복되는 코카인 투여 후에 글루타메이트 방출이 증가하면 적어도 부분적으로 코카인 유발 감작이 매개된다.97,98
상대적으로 새로운 연구 영역은 반복적 인 마약 사용에 수반되는 세포 내 기전을 탐구한다. 큐 유도 재발의 기초가되는 mnenomic 연결은 상대적으로 오래 지속되는 세포 및 분자 적응에 의해 매개된다. 신경 전달 물질의 세포 외 방출은 메신저, 전사 및 스캐 폴딩 (또는 구조적) 단백질을 비롯한 단백질 합성을 증가 또는 감소시킴으로써 세포 내 과정에서 이러한 변화를 유도 할 수 있습니다. 메신저 (예, G) 단백질은 이전 절에서 논의되었다. 전사 인자는 특정 유전자의 조절 부위에 결합함으로써 mRNA 유전자 전사를 조절한다. 만성 약물 투여와 가장 밀접하게 연관된 두 가지 전사 인자는 ΔFosB 및 CREB (cAMP 반응 요소 - 결합 단백질)이다 (Nestler99 and Chao & Nestler100 리뷰). ΔFosB는 초기의 초기 유전자 전사 인자 인 Fos 계열의 구성원이다. 이 가족의 대부분의 구성원은 암페타민 코카인, 에탄올, 니코틴, 아편 제 및 PCP에 대한 급성 노출 후 신속하게 유도됩니다. ΔFosB는 매우 안정적이며 몇 주 또는 몇 달 동안 세포 내에서 지속된다는 점에서이 단백질들 중에서 유일합니다.101 따라서 약물의 반복 투여는 ΔFosB의 축적을 초래하며 주로 다이노 르핀 (dynorphin)과 물질 (substance) P를 함유 한 striatal GABAergic medium spiny 뉴런에서 발생합니다.102,103 ΔFosB는 선조체 투영 뉴런에서 다이 놀핀 (dynorphin)의 발현을 감소시킨다. 약물에 의한 ΔFoxB의 축적은 코카인 및 모르핀의 보급 효과에 대한 민감도를 향상시키고,103,104 이는 VTA dopaminergic neurons에서 카파 - 오피오이드 수용체에 대한 striatal dynorphin의 피드백 효과 때문인 것으로 보인다. 독창적으로 안정한 ΔFosB가 편도체 및 PFC에도 축적되기 때문에 ΔFosB는 마약 사용 경험이 중단 된 후에도 약물 보상 경험과 약물 관련 신호 사이의 연결을 유지하는 "분자 스위치"일 수 있다고 제안되어왔다 105
약물에 대한 강박 관념 : Striato-Thalamo-Orbitofrontal Circuit
물질에 대한 강박 운전과 관련된 경로는 striato-thalamo-orbitofrontal 회로입니다. 이 회로는 전두엽, 뇌줄, 전두엽 전두엽 피질 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 및 편도체를 비롯한 다른 전두엽 및 변연계 영역과 밀접하게 연결됩니다. Innervation은 OFC와 전두엽을 포함하는 PFC 영역으로 투사하는 중피 피질 도파민 성 경로와,11 그리고 PFC와 편도체 사이뿐만 아니라 PFC에서 NAc와 VTA까지 상호 작용하는 글루타메이트 뉴런.96 이 striato-thalamo-orbitofrontal 회로는 강박 장애 (OCD), 중독성 질환과 공통된 특징을 공유하는 증후군과 관련되어 있습니다. 즉, 마약과 술에 대한 추진에는 물질을 얻고 투여하는 것에 대한 관여하는 생각과 강박적인 행동에 대한 통제력이 결여되어 있습니다.106,107
물질 사용의 강박 관념은 강박 척도로 경험적으로 평가할 수 있습니다.106 치료 결과의 예측 척도.108 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT) 및 PET 영상 연구는 OCD에서 OFC, 전두엽 및 선조증의 활성화가 증가한 것을 보여 주며,이 두뇌 활동은 성공적인 약리학 적 또는 정신 사회적 치료 후에 정상화됩니다.109-111 OFC의 강화 된 활성화는 코카인 갈망을하는 동안 코카인 중독자에서 유사하게 관찰됩니다112 둘 다 프로 카인113 및 메틸 페니 데이트114 OFC가 다양한 심리적 및 약리 적 도전에 과민 반응을 보이고 있음을 시사한다. 또한, 다른 PET90-92,114 및 fMRI112,115,116 코카인, 메틸 페니 데이트 (methylphenidate), 알코올에 대한 갈망 연구에서 전엽, DLPFC, 충치 및 편도선의 활성화가 입증되었습니다. Garavan과 동료들,117 그러나 코카인 중독이나 비노출 과목에서 fMRI로 지역 뇌 활성화를 비교 한 결과 크랙 코카인을 흡연하거나 성행위를하는 개인을 묘사하는 영화를 보는 동안. 코카인 신호는 코카인 중독자의 자연적 (성적) 자극과 유사한 신경 해부학 적 기질을 활성화 시켰으며, 이러한 피질 및 변연계의 활성화가 약물 신호에 특화된 전용 회로와 관련되지 않을 수 있음을 시사한다. 그러나 코카인 중독자가 대조군보다 코카인 큐에 더 강하게 반응 했음에도 불구하고 (코카인 중독 군) 코카인 중독 군은 코카인 중독 군에 비해 성 자극에 대한 반응으로 뇌 신호가 약화되었음을 발견했다. 비 중독 그룹. 임상 관찰 결과와 일관되게,이 연구는 지속적인 약물 사용이 약물 관련 단서에 반응하여 만 "원하고"자연스런 단서에 대한 반응으로 유도하지 않는다는 것을 의미합니다. 따라서 약물의 만성적 사용은 고등 신경 회로를 선택하여 실행 기능이 주로 약물 관련 자극에 반응하고 계획, 의사 결정 및주의 집중 과정이 모두 약물 수집 및 섭취를 뒷받침합니다.
스트레스에 의한 재발 : Limbic-Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis
스트레스는 중독 환자에서 재발의 일반적인 침전물이며,118 간헐적 인 스트레스는 동물 모델에서 물질 사용의 복직을위한 강력한 유도 장치이다.58,119 이 현상을 조사한 전임상 연구는 스트레스 요인 (패배 스트레스, 간헐적 인 쇼크, 모성 분리, 태아 스트레스, 사회적 격리, 꼬리 치는 장애, 불안정한 사회 환경 및 식량 부족 또는 제한 포함)이 모두 약물 탐색 행동의 중요한 조절 자라는 사실을 밝혀냈다. 특정 수질 악화 요인에 대한 영향은 스트레스 요인, 절차 및 약물에 따라 다릅니다. 간헐적 발 충격은 약물 복원의 가장 일관된 스트레스 유도제 인 경향이있다 (Lu et al.119 검토 용). 스트레스 회로에는 편도 및 뇌하수체를 비롯한 시상 하부 뇌하수체 부신 (HPA) 및 시외 예 이외의 부 신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF) 스트레스 시스템이 포함됩니다.3 외부 스트레스 요인은 BNST를 통해 마약 사용으로의 복귀를 촉진합니다.77 편도체,58 신경 펩타이드 CRF의 불안증 유발 효과에 특히 민감한 부위. 발 충격 후 마약 사용에 대한 복직은 CRF 길항제의 투여에 의해 차단되며,120 이 재발 과정에서 CRF가 매개체임을 밝혀 냈습니다. 노르 에피네프린 (locus coeruleus에서 돌출)121,122 및 글루 탐 메이트 (편도체로부터 돌출 됨)123 또한 마약 사용에 대한 스트레스에 의한 복직에도 연관되어있다. 마약 관련 단서와 갈망으로 묘사 된 바와 같이, 발 충격으로 유발 된 복직은 PFC와 편도체에서 NAc 로의 글루타민에 의한 돌기를 포함한다.123
스트레스는 글루코 코르티코이드 (glucocorticoids)의 말초 방출 (peripheral release)을 통해 mesolimbic DA와 상호 작용합니다. HPA 축의 스트레스 - 유도 된 활성화 후에, 글루코 코르티코이드는 혈액 - 뇌 장벽을 중추 신경계로 가로 지르고 VTA (및 기타) 글루코 코르티코이드 수용체와 결합한다.124,125 글루코 코르티코이드는 mesolimbic DA에 관대 한 효과가 있으며,126,127 스트레스 및 남용 물질 (예 : 암페타민, 코카인, 에탄올, 모르핀, 니코틴)은 중뇌 도파민 성 세포의 유사한 흥분을 유발합니다.128 따라서, 시상 하부 CRF와 글루코 코르티코이드 모두의 스트레스 - 유도 된 방출은 물질 사용에 대한 강박 운전과 관련된 신경 경로를 자극한다. 반대로, 금욕 알코올 의존. 과목보기. 약리학 적 및 정신 사회적 스트레스 요인에 대한 반응으로 HPA 축의 감쇠 된 반응성.129-131 글루코 코르티코이드의 결핍과 과잉 모두가 해로울 수있는이 "역 U"패턴은 다양한 생리적 기능에서 관찰된다.132 예비 연구에서 HPA 축 기능의 감쇠가 치료 후 재발을 예언한다고 제안했기 때문에,133,134 HPA 색조를 증가시키는 약물은 알코올 중독 환자의 치료에 유용 할 수 있습니다. 예를 들어, opioid 길항제 인 naltrexone과 nalmefene은 내인성 엔돌핀이 방실 부신 호르몬 방출 호르몬 (CRH)에 미치는 억제 효과를 차단하고,135,136 코티코트로핀 및 코티솔을 증가시킨다. 오피오이드 길항제는 HPA 축의 알코올 관련 억제를 완화시킴으로써 재발을 감소시켜 응력에 대한 HPA- 축 반응의 정상화를 초래할 수있다.
요약하면, 도파민 성 및 글루타민산 성 투영의 4 개의 중첩 된 네트워크는 정서적 기억, 약물 욕망 및 스트레스 반응을 매개하는 뇌 영역을 약물 중독의 주요 저장소, 즉 VTA 및 NAc와 통합시킨다. 세포 외 시냅스 사건은 약물 사용이 중단 된 후에도 약물 관련 신호의 지속성을 뒷받침 할 수있는 세포 내 변화를 유도합니다. 약물 재발의 확산 된 침전물과 관련된 여분 및 세포 내 섭동은 약물 재발을위한 약리학 적 개입이 여러 개의 신경 회로에 개입해야하며 개별적인 운전 상태를위한 특정 경로를 목표로하고 있음을 시사한다.
COMPUTEDVE DRIVE 상태의 억제 성 염색
강박제 마약은 재발하는 재발을 충분히 설명하지 못합니다. 알코올이나 마약에 대한 지속적인 욕망에도 불구하고 중독 된 환자의 상당한 비율은 금욕의 평생을 유지합니다. 슬립 유도 재발, 신호 유발 욕망, 강박 관념, 외상 적 사건으로 인한 마약 사용으로의 복귀는 강박 운전 상태에 대한 강력한 억제 제어에 의해 저지 될 수 있습니다. 그러나 억제 억제 (즉, 충동)에 대한 적자는 약물에 대한 추진력이 그 자체를 표현할 수있는 창을 제공 할 수 있습니다. 강박적인 마약 운전이 없다고하더라도, 억제 조절이 상대적으로 부재하면 자발적 약물 사용으로 이어질 수 있습니다 ( 그림 2). 중독 된 피험자에서 억제 억제의 상대적 부재는 충동과 의사 결정의 표준화되고 실험적인 신경인지 측정에서 관찰되며,137-142 중독 된 피실험자가 과거력이있는 (또는 강력하게 익숙한) 반응을 저해하는 능력에 대한 적자를 드러냄137 덜 즉각적인 보상보다 더 큰 지연 보상을 선택하는 것입니다.138,141,142
OFC는 잠재적 보상과 처벌 (즉, 높은 수준과 낮은 수준의 금전적 보상, 즉각적인 이득과 지연된 이득, 유사하거나 다른 대상)의 중요성을 평가하는 데 결정적으로 관여하며 충동 성과 의사 결정에 모두 관여합니다. 예를 들어, OFC의 병변이있는 환자는 무책임하고 충동적인 결정을 내리지 만 기억력, 학습력, 언어 및 주의력과 같은 지적 능력은 보존됩니다. 일반적으로 더 이상 보람이없는 자극에 지속적으로 반응하면서 행동의 보풀이있는 것처럼 보입니다. 강화 우발 사태의 역전은 행동 적 반응을 역전시키지 않는다.143 예를 들어, OFC의 병변을 가진 피험자는 도박 과제에서 제대로 수행하지 못합니다.144 불확실성, 보상 및 처벌과 관련된 실제 경험을 시뮬레이션합니다. 몇몇 연구자들은 마약 중독자 및 알코올 중독자가이 작업을 제대로 수행하지 못한다는 사실을 입증했습니다.142,145,146 억제 억제에 관여하는 또 다른 주요 영역은 전방 대상자 (anterior cingulate)로서 성능을 모니터링하고 충돌을 감지하며 정서적 자제력을 평가합니다. 도박 과제의 수행은 앞다리 cingulate의 휴식 rCBF와 높은 상관 관계가 있습니다.147
PET 이미징 기술을 사용하여, Volkow와 동료들은 선천성 D2 수용체 수와 코카인 관련 전립선 암의 OFC와 전방 징후의 에너지 이용간에 강한 상관 관계를 보여 주었다.36 과 메스암페타민 중독성148 환자. D2 수용체의 수가 적을수록 OFC와 전두엽의 활동이 낮아집니다. 코카인 중독 환자에서 대조군과 비교하여 기초 OFC 지역 대뇌 혈류 (rCBF)의 감소는 SPECT 영상 기술을 사용하여 우리 실험실에서 확인되었습니다 ( 그림 3).113 Volkow 등 연구팀에 의해보고 된 D2 수용체 수와 OFC 및 전방 대상 징후의 상관 관계36,148 강박 운전 상태와 마약 중독과 관련된 억제 적 결손 사이의 신경 생물학적 연결을 제안 할 수 있습니다. 따라서, 중간 대뇌 피질 경로의 유사한 변화는 선조체의 감소와 관련된 자연적 보강제에 대한 감쇠 된 반응으로 인해 약물 유도 자극에 대한 욕구가 증가함에 따라 (PFC 로의 중뇌 피질 입력의 감소로 인해) 억제 된 억제 조절을 동시에 일으킬 수있다 D2 수용체).
따라서 억제 과정에 관여하는 뇌 영역, 특히 OFC와 전엽은 물질 사용 장애를 가진 대상에 대한 여러 가지 신경 영상 연구의 초점이되어왔다. 위에서 언급했듯이 PET와 SPECT 연구 모두 금단의 코카인,36,113 알코올-,149 과 메스암페타민 중독성150 피험자는 OFC에서 감소 된 기초 활동을 입증한다. 선천성 반응 (즉, 반응 억제)을 억제하는 능력을 평가하는 Stroop Interference Task 동안, 업무 수행과 OFC 활성화 사이의 관계는 코카인 및 알코올 중독 환자에서 혼란을 겪습니다.161 fMRI에 의해 평가 된 OFC 활성화는 또한 메스암페타민 중독 환자의 의사 결정 과제에서 약화되었습니다.152 앞쪽의 cingulate는 반응 억제의 작업 동안 중독 된 피험자에서 감소 된 활성화를 보여 주지만,153 프로 카인 관리,113,154 스크립트로 유도 된 스트레스 유도.155 OFC의 기능 장애156,157 전치부 대뇌 피질은 특히 억제 과정이나 의사 결정을하는인지 적 과제에 대한 반응으로이 두뇌 영역이 중독자가 재발로의 추진력을 적절하게 억제 할 수 없다는 것을 암시합니다.
OFC와 anterior cingulate는 앞에서 설명한 강박 관념과 갈망에서 두드러진 역할을합니다. 그러나 이러한 뇌 영역은 갈망 유도 동안 지역 뇌 활성화 (대조군에 비해)가 증가 했음에도 불구하고 일반적으로 다른 활성화 과제 (위 참조) 동안 활성화 감소 (대조군 대비)를 나타냅니다. 이러한 결과는 mesocorticolimbic 경로가 적절하게 비 약물 관련인지 또는 감정적 자극에 관여하지 않지만 약물 관련 단서에 과민 반응임을 시사한다.
미래 방향 : 약물 개발
이 평론은 도파민이 보상과 중독에서 갖는 특유의 역할에 초점을 맞춘 통제되지 않은 약물 사용의 근간을 이루는 신경 생물학적 메커니즘의 점진적인 설명을 기술했다. 이러한 노력의 궁극적 인 목표는 중독성 장애에 대한 약물 개발을 유도하는 것입니다. 도파민 성 수용체에 집중적으로 개입하면서 몇 가지 잠재적 표적이 언급되었다. 이 리뷰는 중독의 발달 과정에서 중 배앓이 경로의 중요성을 강조하므로 습관성 과정 초기에 개입 할 수있는 최적의 장소가 될 수 있습니다. 고위험군 (물질 사용 장애의 발달에 대한 유전 적 또는 환경 적 위험 요소가 강한 환자)에서는 중뇌 변법과 상호 작용하여 약물의 인센티브 효과를 감소시키는 약물이 예방 수단으로 유용 할 수도 있습니다. 대조적으로, 반복적 인 마약 사용의 경우 - 전두엽 영역과 관련되어 있음 - 중피 피질 경로는 치료를위한보다 적절한 표적이 될 수 있습니다. 이 리뷰에서는 다양한 유형의 트리거가 상대적으로 중요하다는 점을 지적하고, 개별 환자의 특정 재발 유형을 격리하기위한 메커니즘이 개발됨에 따라 목표로하는 중재 (심리 사회 및 약리)가 방아쇠 관련 신경 전달 시스템 및 연결 회로로 향할 수 있습니다. 예를 들어, 특정 단서에 강한 반응을 보이는 중독 환자는 편도 - 중 질돌 연결에서의 분열에 가장 잘 대처할 수있는 반면, 환자는 충동 재발 기158 가능하다면 도파민 성 투입을 강화시킴으로써 orbitofrontal 또는 전방 cingulate 기능의 개선 된 효율을 요구할 수 있습니다. 유전자형을 분리하면 확인 된 유전자 다형성에 적합한 특정 약물 치료를 제공하는 약물 개발에 대한 약물 유전학 접근법을 이끌어 내야한다. 마지막으로, 약물 - 유도 postsynaptic 변경 구조,159 메신저 및 전사 단백질은 향후 약물 치료 목표에 흥미로운 초점을 제공합니다. 이전에 논의 된 장래 약물에 추가하여, 현재 평가되는 도파민 계 약물에는 바녹 세린,160,161 시냅스 전 DAT에 대한 오래 지속되고 비경쟁적인 억제제, 그리고 도파민 -B- 하이드 록실 라제를 억제하는 디술 피람.162
다른 수용체 시스템은 도파민 성 뉴런을 직접 시냅스하고 약리학 적 개입을위한 우수한 가능성을 제공한다. 검토 초기에 언급했듯이, 대부분의 학대 약물은 도파민 방출을 활성화시키는 G 단백질 매개 또는 이온 채널 수용체와의 높은 친 화성 결합을 갖는다. 이러한 수용체 시스템의 약리학 적 조작은 약물 치료에서 유용성이 입증되었으며, 몇 가지 새로운 접근법이 개발 중이다. 예를 들어, 나트 렉손 (Naltrexone)은 알코올 갈망을 줄이는 것으로 보입니다.163,164 GABA 신경계를 억제하는 뮤 오피오이드 수용체를 차단함으로써 이러한 뉴런은 차례로 VTA 도파민 성 뉴런을 강하게 억제합니다.165 뮤 오피오이드 수용체의 길항 작용은 GABA 신경 세포의 억제를 초래하여 VTA DA 방출의 순 감소를 유발한다. 그러나 오피오이드 길항제는 헤로인을 포함한 다른 물질에 대한 갈망에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 바클로 펜, GABAB 도파민 방출을 억제하고 전임상 연구에서 각성제의자가 투여를 감소시키는 수용체 작용제166 인간 연구에서 코카인 사용을 줄이는데 일찌감치 약속했다.167 GABA 트랜스 아미나 아제의 선택적이고 비가역적인 억제제 인 비가 바 트린 (vigabatrin)으로 코카인 의존형 피험자의 임상 효능에 대한 초기 제안이보고되었다.168 κ-opioid 수용체에 결합하고 DA 방출을 억제하는 Enadoline은 전임상 연구에서 코카인의 신경 화학 및 행동 효과를 약화시키고 인간의 임상 시험을 위해 평가 중이다.169 Topiramate는 GABA가 아닌 벤조디아제핀 사이트를 통해 GABA 기능을 촉진합니다.A α- 아미노 -3- 히드 록시 -5- 메틸 이속 사졸 -4- 프로피온산 (AMPA) 및 키아제 수용체에서 글루타메이트 활성을 길항시킨다. 이 화합물은 알콜 -170 코카인 의존성171 과목. 글루코 코르티코이드 길항제 또는 작용제는 특히 중풍의 기간 동안 중배엽의 DA 방출의 허용 효과를 변경함으로써 유용 할 수있다. 케토코나졸에 의한 HPA 축 활성 억제가 코카인 사용을 감소 시키는데 효과적이지는 않지만, 코티솔의 합성을 차단하는 메티 라 폰 (Metyrapone)은 현재 1 상 임상 시험에서 코카인 중독에 대한 평가를 받고있다.172 그러나 이전에 논의 된 바와 같이, HPA 축 기능을 활성화 시키거나 억제하지 않는 약물이 더 유리할 수 있습니다. 5HT3 수용체는 NAc 및 줄무늬와 같은 중앙 DA 말단 영역에 풍부하며, DA 뉴런으로부터 상류로 작용하는 화합물의 흥분 효과를 중재하는 것으로 보인다.173 5HT3 길항제 ondansetron으로 5HT3 전달을 변경하면 코카인 유도 감작이 억제되며,174 조기에 발생하는 알코올 의존 피험자에서의 알코올 사용을 감소시키고,175 코카인 의존성에 대한 2 상 임상 시험에서 평가 중이다.176 칸 나비 노이드는 CB1 수용체를 통해 중배엽 성 DA를 활성화시키고, CB1 수용체 길항제 리모나반트는 코카인 회복을 감소시킨다.177 DA가 식욕을 자극하는 행동을 증가시키는 반면, 콜린성 작용제는 탐욕적인 행동을 억제하고 회피 행동을 증가시킵니다.178 따라서 행동 강화는 NAc DA와 콜린성 계통 간의 균형으로 계획되었습니다179적어도 부분적으로는 NAc 내 콜린성 신경 세포에 의해 중재된다. 전임상 연구는 코카인 자체 투여에 대한 콜린 작용제의 억제 효과를 입증했다.180,181 자연적으로 발생하는 인돌 알칼로이드 인 Ibogaine은 카파 - 오피오이드, NMDA 글루타메이트 및 니코틴 수용체에 결합하고 코카인 민감 동물에서 NAc DA의 발현을 차단합니다.182 Ibogaine은 동물 모델에서 코카인, 에탄올, 모르핀 및 니코틴 자체 투여를 감소시키는 것으로 나타 났으며,183 광범위한 일화 적 증거는이 약물이 코카인과 헤로인 중독에서 치료 효능이 있음을 시사합니다.184 이러한 새로운 접근법 중 일부는 약물 남용에 관한 국립 연구소 (National Institute for Drug Abuse)의 임상 연구 효능 선별 시험 (Clinical Research Efficacy Screening Trial)의 목표가되고 있습니다.176
우울증, 간질, 고혈압 및 정신 분열증과 같은 다른 만성적 인 의학 및 정신 장애에 대한 경험은 많은 중독 된 개인의 성공적인 치료를 위해 약리학 적 중재의 칵테일이 필요할 것이라고 제안합니다. 여러 수용체 시스템을 목표로하고 개인의 재발 특징, 유전자형 및 중독의 심각성을 고려하여 고안된 약물은 약물 개발이 진행됨에 따라 최적의 개입이 될 수 있습니다.
각주
이 원고의 작성은 국립 약물 남용 연구소 (National Institute for Drug Abuse)의 지원을 받았다. DA11434 및 알코올 남용 및 알코올 중독에 대한 국립 연구소는 no. AA1570.
;