논평: 이 사설은 상대적으로 이해하기 쉽고 잘 구성되어 있기 때문에 선택했습니다. 모든 기본 사항을 설명하고 개별 약물에 대해 설명합니다. 포르노, 마약, 도박 등 모든 중독에는 동일한 기본 메커니즘과 신경 경로가 관련되어 있음을 명심하십시오.
+ 저자 소속
- Anne Lingford-Hughes 박사, 영국 브리스톨 BS8 1TD, 브리스톨 대학교 의과대학 정신약리학과. 전화: 0117 925 3066; 팩스: 0117 927 7057; 이메일: [이메일 보호]
AL-H. Merck-Lipha(아캄프로세이트 제조업체)로부터 재단 보조금을 받고 컨퍼런스, 강의 및 컨설팅을 위해 여러 제약 회사로부터 사례금을 받은 UK 알코올 포럼의 회원입니다. DN은 강의 및 컨설팅을 위해 Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha 및 Reckitt & Coleman으로부터 사례금을 받았습니다.
약물 및 알코올 남용은 개인 및 사회 차원에서 막대한 피해를 초래합니다. 이러한 장애의 신경약리학에 대한 우리의 이해는 신경영상 및 유전자 표적화와 특정 수용체 작용제 및 길항제의 가용성과 같은 접근법의 사용을 통해 증가하고 있습니다. 여기서 우리의 목표는 치료의 발전을 알릴 수 있는 몇 가지 흥미로운 새로운 발견을 설명하는 것입니다.
도파민 작용 경로
보상
지난 20년 동안 중변연계 도파민 시스템에 엄청난 관심이 있었습니다. 대부분의 오용 약물(벤조디아제핀 제외)은 여기에서 도파민을 증가시킵니다. 측좌핵의 도파민 수치 증가가 오용 약물의 보상 효과 또는 긍정적 강화를 중재하는 데 핵심적인 역할을 한다는 것은 널리 받아들여지고 있습니다.Koob & Le Moal, 2001 년). 이를 뒷받침하는 증거가 여전히 축적되고 있습니다. 예를 들어, 알코올과 모르핀은 D가 부족한 쥐에게 더 이상 보상을 주지 않습니다.2 수용체 (D2 녹아웃 마우스; 말도 나도 외, 1997; 라이징 거 외, 2000). 인간의 경우 볼코 외 (1999)는 코카인 또는 메틸페니데이트를 사용한 일련의 신경 영상 연구에서 뇌의 도파민 수치 증가가 행복감 및 즐거움과 관련이 있음을 보여주었습니다. 흥미롭게도, 낮은 수준의 도파민 D2 수용체는 약물 경험이 없는 개인에서 메틸페니데이트 후 쾌락과 관련이 있는 반면, 높은 수용체 수치는 불쾌한 감정과 관련이 있었습니다. 이 연구는 어떤 사람들에게는 약물 사용이 즐겁고 반복될 가능성이 있는 반면 다른 사람들에게는 불쾌하고 반복되지 않는 이유를 설명하는 신경생물학의 역할에 대한 통찰력을 제공합니다.
기대
중독에서 도파민의 역할은 이제 기대와 금단에도 중요한 것으로 인식되고 있습니다. 일련의 우아한 실험에서 Schultz(2001)는 신호를 즐거운 경험(음식)과 연관시키도록 훈련된 영장류에서 증가된 도파민 활성이 음식이 아닌 신호에 대한 반응으로 나타났음을 발견했습니다. 음식이 제공되지 않으면 도파민 기능이 떨어졌습니다. 감소된 도파민 기능은 부정적인 영향(예: 불쾌감)과 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 따라서 중독이 있는 개인은 '단서'(예: 공공 주택, 거울 또는 바늘)를 볼 수 있으며 선택한 약물을 사용할 수 없는 경우 불쾌감을 느낄 수 있으며 이는 약물을 구하려는 욕구를 증가시킬 수 있습니다.
취소
감소된 도파민 기능은 많은 오용 약물의 금단 및 조기 금욕에서 나타났습니다. 코카인, 아편 및 알코올 중독에 대한 신경 영상 연구에서 도파민 D 수치가 감소한 것으로 나타났습니다.2 금욕 중에 어느 정도 회복될 수 있지만 몇 달 동안 지속되는 것으로 나타났습니다.Volkow 외, 1999). 금욕의 초기 단계는 높은 수준의 갈망, 약물 추구 및 재발 위험과 관련이 있으며, 저도파민 기능이 매개 역할을 할 가능성이 있습니다. 아직 연구되지는 않았지만 선택한 약물에 의해 생성된 도파민의 방출이 금단 증상을 완화시키는 것으로 추정됩니다.
약물 요법(표 1)
중독에서 도파민성 보상 시스템이 탁월하기 때문에 약물 요법의 대상이 되었지만 결과는 엇갈렸습니다. 예를 들어 한 가지 전략은 코카인이 도파민 수송 사이트에 결합하는 것을 차단하는 것입니다.너트, 1993). 코카인 중독에서 D에서 도파민 성 부분 작용제의 발달3 BP-897과 같은 수용체는 현재 약간의 가능성을 가지고 있습니다. 쥐에서 BP-897은 신호에 반응하여 코카인을 찾는 행동을 억제합니다.필라 외, 1999). 부분 작용제로서 이 약물은 D를 자극합니다.3 금단 현상을 막을 수 있을 만큼 충분한 수용체이지만 '흥분'을 유발하거나 보상을 받을 만큼은 아닙니다. 현재 임상 1상을 진행 중이다.
도파민 시스템에 영향을 미치고 니코틴 중독 치료에 효능이 입증된 약물 중 하나는 부프로피온(bupropion)입니다.조렌비 외, 1999). 이 효과의 기본이 되는 정확한 메커니즘은 여전히 완전히 특성화되어야 합니다. 그러나 부프로피온은 흡수 억제제로 작용하여 도파민과 노르아드레날린 수치를 증가시키는 것으로 나타났습니다.애처 외, 1995).
보상과 관련된 관련 시스템
보상에 관여하고 도파민 활동을 조절할 수 있는 다른 신경 전달 물질 시스템에 대한 우리의 이해는 약물 요법에 대한 추가 목표를 제공합니다.
오피오이드
오피오이드 시스템에는 뮤, 카파 및 델타의 세 가지 수용체 하위 유형이 있습니다. mu 아형은 아편 중독의 핵심인 것으로 보입니다.키퍼, 1999). 또한, 이 동물에서는 모르핀 금단 증후군이 나타나지 않습니다. 신경 영상 연구는 뮤 아편 수용체 수준의 변화가 중독의 근본적인 원인일 수 있음을 시사합니다. 사용하여 [11C]-carfentanil 양전자 방출 단층 촬영(PET)으로 뇌의 뮤 아편 수용체에 라벨을 지정합니다. Zubieta 외 (2000)은 코카인이나 아편에 중독된 최근 금욕한 인간의 전대상에서 증가된 수용체 수준을 발견했습니다. 이는 뮤 아편제 수용체 수치 상승 또는 내인성 아편유사제 수치 감소를 반영할 수 있습니다. 두 경우 모두 갈망이 생길 수 있습니다.
중독에서 카파 및 델타 아편 수용체의 역할도 분명합니다. 뮤 수용체와 달리 카파 수용체 자극은 측좌핵의 도파민 기능을 감소시킵니다. 이로 인해 불쾌감이 발생할 수 있습니다. 동물 모델에서 델타 길항제는 알코올의 자가 투여를 감소시킬 수 있으며, 이는 이 수용체가 또한 강화에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.
날트렉손은 오래 지속되는 아편 길항제입니다. 아편 중독에 사용하는 것은 아편의 효과를 길항하는 능력에 기반합니다. 그러나 알코올 중독에서 naltrexone의 효능은 알코올에 의해 방출되고 즐거움을 매개하는 엔도르핀의 작용을 차단하는 능력의 결과로 생각됩니다.헤르츠, 1997).
글루탐산 염
글루타메이트는 세 가지 수용체인 이온 채널이 있는 뇌의 주요 흥분성 신경 전달 물질입니다. N-methyl-D-aspartate(NMDA), alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionate(AMPA) 및 kainate — 그리고 G-단백질과 두 번째(metabotropic) ) 메신저 시스템. 전두엽 피질과 편도체의 글루탐산 작용 뉴런은 중변연계 보상 경로로 투사되며, 여기에서 상호 도파민 작용 투사가 발생합니다.루크 외, 2000). 전두엽 피질에서 측좌핵으로의 글루탐산 작용 투사가 자극제 추구 행동의 회복에 역할을 한다는 증거가 있습니다.
NMDA 수용체는 니코틴, 에탄올, 벤조디아제핀 및 칸나비노이드 중독과 관련이 있습니다.늑대, 1998). 예를 들어, NMDA 길항제는 코카인 및 암페타민과 같은 각성제에 대한 감작(즉, 강화된 반응) 및 오피오이드 의존성의 발달을 억제합니다. 모든 NMDA 길항제가 정신 모방 특성 때문에 임상적으로 유용한 것은 아닙니다(케타민, 펜시클리딘 참조). 그럼에도 불구하고, memantine은 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제로 신경 장애를 치료하는 데 사용되며 최근 아편에 중독된 인간의 naloxone에 의해 유발된 금단 현상을 약화시키는 것으로 나타났습니다.비사가 외, 2001).
도파민 시스템과 독립적일 수 있는 대사성 수용체와 같은 다른 글루타메이트 수용체에 대한 중요한 역할을 암시하는 최근 증거가 있습니다. metabotropic glutamatergic 수용체의 mGlu5 하위 유형이 부족한 쥐에서 코카인은 여전히 측좌핵에서 도파민을 증가시킵니다. 그러나 생쥐는 코카인을 자가 투여하거나 증가된 운동 활동을 나타내지 않는다.키아물레라 외, 2001).
카나비노이드
오피오이드 및 칸나비노이드는 진정, 저체온 및 항통각수용과 같은 효과를 생성하는 일부 약리학적 특성을 공유합니다. 또한 아편제-카나비노이드 상호작용이 약물 중독에서 중요하다는 인식이 증가하고 있지만 정확한 특성은 아직 규명되지 않았습니다. 대마초에서 가장 강력한 칸나비노이드는 Δ 9- 테트라 하이드로 칸 나비 놀 (Δ9-THC) (애쉬튼, 2001). 칸나비노이드는 오피오이드 합성 및/또는 방출을 증가시키는 것으로 나타났습니다(만자 나 레스 외, 1999). 이것은 아편 길항제가 대마초의 일부 효과를 차단하고 Δ에서 금단을 유도하는 이유를 설명할 수 있습니다.9-THC 의존 쥐 또는 반대로 마리화나가 아편 금단을 줄일 수 있는 이유.
두 가지 칸나비노이드 수용체가 있습니다: CB1 내인성 화합물이 anandamide이고 CB인 뇌에서2 면역 세포에. CB1 수용체는 뇌 전체에 널리 분포되어 있지만 특히 대뇌 피질, 해마, 소뇌, 시상 및 기저핵에 분포되어 있습니다.아메리, 1999). CB가 부족한 마우스에서1 수용체, 모르핀 및 카나비노이드에 대한 보상 및 금단 반응은 감소하지만 코카인에 대해서는 감소하지 않습니다.레덴트 외, 1999; 마틴 외, 2000). 이것은 CB가1 수용체는 칸나비노이드뿐만 아니라 아편제에도 의존합니다. 그 결과 CB1 작용제는 아편 중독 치료에 임상적 유용성을 가질 수 있습니다.
CB의 개발1 수용체 길항제, SR141716A(리날디 카르모나 외, 1995), 칸나비노이드에 대한 연구를 가속화했을 뿐만 아니라 가능한 치료법도 제공했습니다. 이 길항제는 훈제 마리화나의 생리적 및 심리적 효과를 모두 차단하므로 날트렉손이 헤로인에 미치는 영향이 대마초에 해당할 수 있습니다.
알코올 금단 현상: 글루타메이트의 역할
알코올 중독의 신경생물학은 많은 다른 신경 전달 물질을 포함하지만 핵심은 감마-아미노부티르산(GABA)-활성 시스템과 글루탐산 시스템입니다.너트, 1999). 알코올 금단 증상에서 증가된 글루탐산 작용성 NMDA 기능이 존재하며 Ca 증가를 통해 발작 및 세포 사멸에 관여하는 것으로 생각됩니다.2+ 채널 및 낮은 Mg를 통한 유입2+. 해마는 그러한 글루탐산 과잉 행동의 중요한 부위인 것으로 보입니다. 타우린 유도체인 아캄프로세이트는 금주율을 두 배로 높이는 것으로 나타났기 때문에 금주를 유지하기 위해 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 아캄프로세이트가 치료 효과를 달성하는 방법은 아직 완전히 특성화되지 않았습니다. 이것은 NMDA 수용체를 길항합니다(아마도 폴리아민 부위를 통해). 아캄프로세이트는 또한 글루타메이트 수치를 감소시키고 신경 보호 작용을 할 수 있습니다.Dahchour & De Witte, 2000). 그러한 신경 보호가 인간에게 일어난다면 이것은 알코올 중독 치료에 중요한 의미를 가질 것입니다. 현재 일부 근로자는 해독과 함께 아캄프로세이트 시작을 옹호합니다.
오피오이드 의존성: 관련된 다른 신경전달물질 시스템은 무엇입니까?
위에서 설명한 바와 같이, 뮤 아편 수용체는 아편 보상에서 중요한 역할을 하지만 아편 내성, 의존성 및 금단의 기본 메커니즘 중 많은 부분은 파악하기 어렵습니다. 아편 수용체는 만성 아편 노출로 변경되지 않을 수 있으므로 수용체의 '하류' 변화가 더 중요할 수 있습니다. 예를 들어, 노르아드레날린성 과잉행동은 아편제 금단 증상에서 나타나며 α로 치료할 수 있습니다.2 로펙시딘 또는 클로니딘과 같은 작용제(Strang 외, 1999).
아편 중독 치료에서 메타돈이 가장 일반적으로 처방되는 약물이지만 부프레노르핀의 사용이 증가하고 있습니다. 메타돈(헤로인과 같은)은 뮤 수용체에서 완전한 작용제인 반면, 부프레노르핀은 뮤 부분 작용제입니다. 부분 효능제는 최대 수용체 점유율에서 더 낮은 수준의 반응을 제공합니다. 또한 부분 작용제가 수용체를 점유할 때 완전한 작용제(예: 헤로인)에 대해 더 적은 수만 사용할 수 있습니다. 따라서 부분 작용제는 길항제로 작용합니다. 결과적으로 부프레노르핀은 뮤 오피오이드 수용체를 자극하지만 최대로 자극하지는 않으며(따라서 과다 복용 시 호흡 억제 위험이 적음) 헤로인을 '상단' 복용하는 효과도 방지합니다. 또한 반감기가 길기 때문에 일일 투여량보다 적게 투여할 수 있어 감독된 소비에 유리합니다.
엑스터시: 5-HT 시스템과 신경독성
엑스터시(3,4-메틸렌디옥시메탐페타민 또는 MDMA)와 그 파생물인 MDA(Adam) 및 MDEA(Eve)는 각성제와 환각제 특성을 모두 가지고 있습니다. MDMA는 방출을 자극하고 흡수를 억제하여 5-하이드록시트립타민(5-HT 또는 세로토닌) 수치를 급격히 증가시키고, 정도는 덜하지만 도파민 수치를 증가시킵니다.
동물 연구에서 엑스터시와 그 파생물이 세로토닌 신경세포에 신경독성을 나타내는 것으로 나타났습니다(MDA>MDMA>MDEA).신병 외, 2000). 정기적으로 엑스터시를 많이 사용하는 사람의 5-HT 수송체 수준을 측정하기 위해 PET 및 단일 광자 방출 단층 촬영(SPET)을 사용한 신경 영상 연구에서 수준이 감소했다고 보고합니다. 그러나 추적자, 혈류의 기여 및 피험자 선택에 대한 방법론적 질문은 필연적으로 이러한 결론을 제한합니다.셈플 외, 1999; 르네만 외, 2001). 장기간 사용 후 지속될 수 있는 엑스터시를 사용하는 개인의 인지 장애에 대한 몇 가지 증거가 있으며 시간이 지남에 따라 이러한 손상이 얼마나 가역적인지는 명확하지 않습니다. 동물 모델에서 플루옥세틴은 엑스터시가 5-HT 뉴런으로 흡수되는 것을 차단하여 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났지만 이러한 보호 효과가 인간에게 발생하는지 여부는 알려져 있지 않습니다.
GABAERGIC 시스템: 진정제 대상
이 시스템에 작용하는 가장 널리 오용되는 약물 그룹은 벤조디아제핀입니다. 이들은 GABA-벤조디아제핀 수용체를 조절하여 GABA의 작용을 증가시켜 뇌에서 더 큰 억제 활동을 하게 합니다.Nutt & Malizia, 2001). 다른 오용 약물과 달리 벤조디아제핀은 중변연계에서 도파민 방출을 증가시키지 않습니다. 이러한 약물의 오용은 아마도 이러한 약물을 복용하지 않을 경우 금단으로 이어지는 내약성의 발달로 인해 발생합니다. 다량의 벤조디아제핀을 복용하는 약물 중독의 맥락에서 벤조디아제핀 의존성은 불안에 대한 처방된 벤조디아제핀의 장기간 사용 맥락에서의 의존성과 구별됩니다.
감마-히드록시부티레이트(GHB)는 다른 효과 중에서 GABAergic 기능을 향상시키는 단쇄 지방산입니다. GHB는 중추 신경계 활동을 억제하고 진정제이지만 도파민 증가와 관련이 있는 행복감을 유발하기도 합니다.니콜슨 & 발스터, 2001). '레크리에이션 클럽 마약'으로 점점 더 많이 사용되고 있으며 특히 여성을 성폭행에 취약하게 만드는 알코올과 결합할 경우 안전성에 대한 우려가 커지고 있습니다.
결론
중독 장애의 신경생물학이 명확해짐에 따라 지금은 중독에서 흥미로운 시간입니다. 이러한 특성화는 사람들이 중독되는 이유와 약물 남용 기간 후 뇌에 어떤 일이 발생하는지에 대한 더 많은 이해를 제공할 뿐만 아니라 현재 약물 요법과 새로운 치료법의 개발에 대한 더 나은 이해를 가능하게 합니다.
- 수상 1 월 22, 2002.
- 수정본 수신 , 22을 2002 수 있습니다.
- 가능 , 29을 2002 수 있습니다.
참고자료
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