중독의 Neurocircuitry (2010)

강화의 근원 : 동기 부여, 상대 과정, 인센티브 경의

약물에 대한 동기 부여 및 자연 보상의 변경은 중독의 주요 구성 요소입니다 (표 1). 에 의해 초기 작업 Wikler (1952) 의존과 관련된 운전 상태의 변화 기능을 강조했습니다 (여기서는 중독이라고합니다. 피험자들은 금단 변화를 '기아'또는 일차적 필요와 '포만감'또는 일차적 욕구 만족과 같은 상태에 대한 모르핀의 영향으로 설명했습니다.Wikler, 1952). 비록 Wikler는 심하게 의존하는 대상들 (예를 들어, 정맥 오피오이드 주사의 스릴)에서도 긍정적 인 강화가 유지되었다고 주장했지만, 중독은 새로운 만족의 원천, 부정적인 강화의 원천을 만들어 냈다 (표 1).

동기 부여의 개념은 솔로몬의 동기 부여에 대한 반대 과정 이론에 의해 중독으로의 전환에서 쾌락 적, 정서적 또는 감정적 상태와 불가분의 관계가있었습니다. 솔로몬과 코 비트 (1974) 일단, 시작되면, hedonic, 정서적, 또는 정서적 상태는 hedonic 느낌의 강도를 감소시키는 메커니즘으로 중추 신경계에 의해 자동적으로 조절된다고 가정합니다. 약물 사용에서 긍정적 인 hedonic 반응은 자극이 나타난 직후에 발생하고, 강화제의 강도, 질 및 기간과 밀접한 상관 관계가 있으며, 관용 및 정서적 또는 hedonic 철회 (절대)를 나타냅니다. 대조적으로, 부정적인 hedonic 반응은 긍정적 인 hedonic 반응을 따르고, 발병이 느리고, 점근선을 형성하는 데 느리고, 부패하는 것을 늦추 며, 반복 노출로 더 커집니다. 상대방 프로세스의 역할은 약물 복용 초기에 시작되어 뇌 보상 및 스트레스 시스템의 변화를 반영하며 나중에 동기 부여 금단 증후군의 형태로 약물 복용의 강제성에 대한 주요 동기 중 하나를 형성합니다.

이 제제에서, 급성 또는 장기간의 만성 약물 투여 제거 후의 금단 증후군의 징후는 접근시 부정적인 감정 상태 (예를 들어, 위 화증, 불안, 과민성)의 출현과 같은 의존성의 동 기적 측면으로 정의된다. 약물에 대한 예방 (Koob and Le Moal, 2001), 의존성의 물리적 징후보다는 짧은 기간 인 경향이 있습니다. 실제로, 일부 부정적 정서 상태의 발달은 중독에 대한 의존성을 정의 할 수 있다고 주장했습니다 (러셀, 1976; 빵 굽는 사람 외, 1987)와 같은 부정적인 정서적 상태는 부정적인 강화 메커니즘을 통해 강제성에 기여한다는 것 (Koob and Le Moal, 2005).

중독과 관련된 동기 부여 변화의 또 다른 개념화는 조건부 강화, 인센티브 동기 부여, 행동 감작 및 부적응 적 자극-응답 학습에 대한 초기 연구에서 비롯되며,이 모두는 동기 부여 동기 부여의 동기 부여 개념화에 포함됩니다. 약물은 동물을 종의 보존을 위해 경의를 가지고 자극하도록 지시하는 뇌의 시스템을 소탕한다고 가정된다. 인센티브 salience 가설은 약물 보상의 일반적인 요소로서 상당한 휴리스틱 가치를 지니고 있습니다. 자연 보상을 희생시키면서 약물을 찾는 것에 대한 초점을 좁히기 때문입니다. 약물 사용 장애가있는 개인이 자연 보상을 배제하기 위해 약물을 찾는 데 특별한 초점을두고 있다는 임상 적 관찰은 인센티브 경감 관점에 부합합니다.

정신 자극제에 의해 생성되는 인센티브 경감의 증가는 조건부 강화 및 약물 추구의 촉진에 초기 뿌리를두고 있습니다.로빈스, 1976; 힐, 1970). 여기에서, 약물 추구는 도구 반응의 결과로서 제시 될 때 조절 된 강화제 로서도 기능 할 수있는 약물 관련 차별적 자극의 연속에 의해 제어된다 (에버 리트 외, 2008). 많은 사람들은 연관 학습을 통해, 강화 된 인센티브 salience 상태가 특히 약물 관련 자극을 향하게되어 약물을 찾고 복용하기위한 강박 적 압박을 유발한다고 주장했습니다.하이 먼 외, 2006; Kalivas와 Volkow, 2005). 인센티브 salience 상태를 유지하는 데 관여하는 신경 구조의 기본 활성화가 지속되어 중독자가 장기 재발에 취약합니다.

인센티브 우수성에 대한 또 다른 관점은 일반적으로 반복적 인 약물 투여에 대한 증가 된 운동 반응으로 측정되는 행동 민감화를 포함합니다. 행동 민감화 패러다임은 중독의 신경 회로뿐만 아니라 약물 사용에서 중독으로 전환하는 동안 발생할 수있는 신경 가소성의 모델을 탐구하는 데 큰 자극제가되었습니다. 여기서, 쾌락 반응과 관련된 '좋아요'와는 반대로 강박 적 사용과 관련된 '원하는'것으로 묘사되는 인센티브 현저한 상태의 변화는 남용 약물에 반복적으로 노출 될 때 점진적으로 증가하는 것으로 가정되었습니다.Robinson과 Berridge, 1993).

철수 / 부정적 영향 단계

신경 해부학 적 실체는 확장 편도 (하이머와 알 헤이 드, 1991)는 뇌 각성 스트레스 시스템을 초음파 처리 시스템과 통합하는 일반적인 해부학 적 기질을 나타내어 중독의 발달과 관련된 부정적인 강화 메커니즘을 촉진하는 부정적인 감정 상태를 생성합니다. 확장 된 편도는 CeA, stria terminalis (BNST)의 층핵, 및 핵 축적의 중간 (쉘) 소구역의 전이 구역 (그림 2b). 이러한 각 영역에는 세포 구조 및 회로 유사성이 있습니다 (하이머와 알 헤이 드, 1991). 확장 편도는 기저면 편도 및 해마와 같은 변연계 구조로부터 수많은 구 심성을 수용하고, 구 심기의 내측 부분으로 외피를 보내고, 시상 하부로 큰 투영을 전달하여 고전적 변연계 (감성)를 연결하는 특정 뇌 영역을 추가로 정의합니다 추 체외 운동 시스템의 출력 구조알 하이드 외, 1995). 확장 된 편도체는 오랫동안 공포 조절에 중요한 역할을하는 것으로 가정되어왔다 (르 두, 2000)뿐만 아니라 통증 처리의 정서적 구성 요소 (뉴게 바우어 외, 2004).

만성 약물 노출에 대한 시스템 내 신경 적응은 남용 약물의 급성 강화 효과에 연루된 신경 회로에서 신경 전달 물질 시스템의 기능 감소를 포함한다. 한 가지 중요한 가설은 철수와 같은 중독주기의 중요한 단계에서 도파민 시스템이 손상되어 비 약물 관련 자극에 대한 동기 부여가 감소하고 남용 약물에 대한 민감도가 증가한다는 것입니다.멜리 스 외, 2005; 아래의 뇌 영상 검사를 참조하십시오). 인간의 정신 자극제 철수는 피로, 기분 감소 및 정신 운동 지연과 관련이 있으며 동물의 자연 보상에 대한 동기 부여가 감소됩니다 (Barr and Phillips, 1999) 및 운동 감소 활동 (Pulvirenti와 Koob, 1993), 도파민 작용 감소와 관련된 행동 영향. 암페타민 철수 동안 동물은 감미로운 용액에 대한 점진적인 비율 스케줄에서 반응이 감소하였고, 이러한 감소 된 반응은 도파민 부분 작용제 terguride에 의해 역전되었다 (오르시니 외, 2001), 낮은 도파민 톤이 정신 자극제 철수와 관련된 동기 부여에 기여 함을 시사한다. 동물 연구에서 mesolimbic dopamine 시스템의 활성이 감소하고 핵 accumbens에서 세로토닌 성 신경 전달이 감소하여 모든 약물 남용 약물에서 급성 약물을 철회하는 동안 발생합니다 (로제티 외, 1992; 와이즈 외, 1992, 1996).

철수 / 음성 영향 단계의 제 2 구성 요소는 스트레스 조절에 관여하는 상이한 신경 화학 시스템이 또한 교란의 만성적 존재를 극복하기 위해 뇌 스트레스 및 혐오 시스템의 신경 회로 내에 관여 될 수있는 시스템 간 신경 적응이다. 약물의 존재에도 불구하고 정상적인 기능을 회복시키는 약물. 시상 하부-뇌하수체-부 신축과 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF)에 의해 매개되는 뇌 스트레스 / 발산 시스템은 모두 부신 가능성이있는 모든 주요 약물의 만성 투여에서 철회하는 동안 활성화되며, 부 신피질 자극 호르몬, 코르티 코스 테론, 급성 철수 중 편도 CRF (Koob, 2008; Koob 및 Kreek, 2007). 모든 약물 남용으로부터의 급성 철수는 또한 CRF 및 다른 스트레스 관련 시스템 (노라 드레 날린 경로 포함)이 중요한 역할을하는 혐오 스럽거나 불안한 상태를 생성합니다.

약물 철수의 혐오 자극 효과는 장소 혐오 (손 외, 1988), 및 오피오이드 부분 작용제 부 프레 노르 핀 용량은 침전 된 오피오이드 철수에 의해 생성 된 장소 회피를 의존적으로 감소시켰다. CRF의 전신 투여₁ 펩티드 CRF의 수용체 길항제 및 직접 뇌내 투여₁/ CRF₂ 길항제는 또한 오피오이드 금단-유도 된 장소 혐오를 감소시켰다 (Stinus 외, 2005; 하인리히 외, 1995). BNST에 직접 투여 된 기능성 노르 아드레날린 길항제는 급성 약물 금단에 따른 스트레스 반응에서 노르 아드레날린 성 자극의 중요성을 암시하는 오피오이드 금단-유도 된 장소 혐오를 차단했습니다 (Delfs 외, 2000). 실제로 헤로인 학대자와 알코올 중독자의 신체적 금단 치료에 사용되는 고전적인 약물에는 다음이 포함됩니다. α-노르 아드레날린 방출을 억제하고 알코올 및 헤로인 금단 증상을 감소시키는 아드레날린 약물 (예 : 클로니딘).

약물 철수의 혐오 효과에 대한 또 다른 후보는 dynorphin입니다. 많은 증거에 따르면, 도파민 작용에 반응하여 핵 축적 체에서 다이 노르 핀이 증가되고, 결국 다이 노르 핀 시스템의 과잉 활성이 도파민 작용을 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. κ-오피오이드 작용제는 혐오스럽고 코카인, 오피오이드 및 에탄올 철수는 핵 축적 및 / 또는 편도에서 증가 된 디노 르핀과 관련이 있습니다.Koob, 2008). 예외는 salvidorin A입니다. κ-인간에 의해 학대당하는 아고 니스트 (agonist). 그러나 이것은 유쾌한 속성보다는 환각 효과를 반영 할 수있다.곤잘레스 외, 2006).

모든 주요 약물 남용으로 인한 급성 금단 및 장기 금욕에 대한 또 다른 일반적인 시스템 간 반응은 불안과 같은 반응의 징후입니다. 예를 들어, 코카인의 반복 투여로부터의 철회는 상승 된 플러스 미로 및 방어 적 매설 시험에서 불안-유사 유사 반응을 생성하며,이 둘 모두는 CRF 길항제에 의해 역전된다. 유사하게, 에탄올 철수는 CRF의 뇌 실내 투여에 의해 역전 된 불안-유사 행동을 생성한다₁/ CRF₂ 펩티드 성 길항제, 소분자 CRF의 전신 투여₁ 길항제 및 펩티드 성 CRF의 미세 주사₁/ CRF₂ 편도에 길항제무서움 외, 2006; Koob, 2008). 뇌 실내 또는 전신으로 주사 된 CRF 길항제는 만성 에탄올로부터 장기 금욕 동안 관찰 된 스트레스 요인에 대한 강화 된 불안-유사 반응을 차단하며, CRF 길항제의 효과는 CeA에 국한되었다 (Koob, 2008). 니코틴에서 침전 된 철수는 CRF 길항제에 의해 반대되는 불안과 같은 반응을 일으킨다.투치 외, 2003; 조지 외, 2007).

따라서, 급성 금단은 mesolimbic dopamine 시스템에서 dopaminergic activity의 감소와 CRF 및 dynorphin과 같은 스트레스와 불안과 같은 영향을 전달하는 신경 전달 물질 시스템의 시스템 간 모집에 반영된 시스템 내 변화와 관련이있다. 약물 철수의 동기 부여 효과의 정서적 조절 장애에 관여하는 것으로 알려진 다른 신경 전달 물질 시스템은 노르 에피네프린, 물질 P, 바소프레신, 신경 펩티드 Y (NPY), 엔도 카나비노이드 및 노시 셉틴 (Koob, 2008).

폭식 / 중독 단계

대부분의 중독 사례는 그들의 hedonic 속성 때문에 추구하는 물질의 남용에 의해 시작됩니다. 그러나 약물 실험은 또한 강화 효과를 위해 약물 복용에 대한 동기 부여의 후속 전달과 함께 사회 집단 (피어 압력)에 따른 강화 효과에서 비롯됩니다. 드물게, 약물의 최초 사용은 치료 특성 (예 : 통증에 대한 아편 진통제 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애에 대한 자극제)과 관련 될 수 있습니다. 전임상 연구에서 알 수 있듯이, 약물의 강화 효과의 핵심 요소는 변연부 (핵핵 포함)에서 세포 외 도파민의 큰 증가를 유발하는 능력을 포함하는 것으로 널리 받아 들여지고 있습니다. 급성 약물자가 투여는 약물 중독에 대한 우수한 동물 모델이지만, 동물 모델을 사용하여 약물-유도 도파민 증가의 주관적인 상관 관계를 평가하는 것은 어렵다. 인간의 뇌 영상 연구는 선조체에서 도파민의 약물 유발 증가 (핵 핵이 위치한 복부 선조체 포함)가 주관적인 보상 설명자 (예 : 즐거움, 높음, 행복감; Volkow 외, 1996b). 또한,이 연구는 빠른 도파민 변화가 보상의 주관적 인식과 관련이있는 반면, 느리고 안정된 도파민 증가는 이러한 주관적 반응을 유도하지 않습니다 (그레이스, 2000; Volkow and Swanson, 2003).

뇌로의 전달 속도 및 작용 기간에 영향을 미치는 약물의 약동학 적 특성은 중독 가능성의 핵심 요소입니다. 약동학 적 특성은 주어진 폭식 에피소드 내에서 약물의 투여 량, 투여 경로 및 약물 사용 빈도를 결정한다. 예를 들어, 코카인과 메탐페타민의 뇌 약동학을 비교하면 둘 다 뇌에 매우 빠르게 도달하지만 (코카인은 메탐페타민보다 다소 빠르지 만) 코카인은 메탐페타민보다 뇌에서 훨씬 빨리 사라집니다.그림 3). 이 차이는 30–60마다 코카인을 섭취하는 이유를 설명하는 데 도움이됩니다.폭식 중 최소, 메탐페타민은 2 시간마다 복용 (파울러 외, 2008). 약동학의 중요성은 또한 대부분의 남용 약물 (알코올 제외)이 주사, 훈제 또는 코골이를 일으키는 이유를 설명하는 데 도움이됩니다. 이 경로를 통해 약물을 경구로 복용했을 때보 다 훨씬 빠르게 뇌로 약물을 전달할 수 있습니다 (Volkow 외, 2000). 약물 동력학은 또한 도파민을 증가시키는 메틸 페니 데이트 또는 암페타민과 같은 자극제가 약물이 처방 된대로 구두로 복용 할 때 일반적으로 강화 된 것으로 인식되지 않는 이유를 설명하는 데 도움이됩니다.Chait, 1994; Volkow 외, 2001b).

그림 3

투여 후 다른 시간에 얻은 뇌 이미지 [¹¹C]-메탐페타민 및 [¹¹C] 코카인 (n기저핵을 가로 지르는 수준에서 축 평면을 보여주는 각 약물에 대한 = 19). 뇌와 약물 모두에서 빠른 흡수를 주목하십시오 ...

임상 연구는 또한 약물의 효과에 대한 기대가 약물에 대한 보상 반응에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 따라서 약물에 대한 뇌의 행동 및 지역적 뇌 활성화 반응은 보상 약물이 예상되는 경우보다 더 강렬한 경향이 있습니다. 예기치 않게 같은 약을 받았을 때 (Volkow 외, 2003). 상황과 기대에 대한 약물의 보상 효과의 의존성은 남용 약물의 보상 효과에서 도파민 세포의 반응성과 핵 축적 체의 도파민 방출을 조절하는 글루타메이트와 같은 다른 신경 전달 물질의 중요성을 시사합니다.Kalivas와 Volkow, 2005).

철수 / 부정적 영향 단계

약물 중독 단계를 따르는 반응은 약물마다 현저히 다르며 약물 남용의 만성 및 빈도에 영향을받습니다. 아편 제, 알코올 및 진정제 최면제와 같은 일부 약물의 경우, 만성 약물 사용자의 약물 중단은 적절하게 관리되지 않으면 심각 할 때 때때로 치명적일 수있는 강렬하고 급성의 물리적 금단 증후군을 유발할 수 있습니다. 모든 남용 약물은 소화 불량, 과민성, 정서적 고통 및 장기적인 금단 후에도 지속되는 수면 장애를 특징으로하는 동기 부여 금단 증후군과 관련이 있습니다. 급성 금단의 신경 생물학은 장기간 또는 동기 부여 금단과 구별되며 둘 다 재발에 기여합니다. 급성 철수 동안 몇몇 영상 연구가 수행되었다. 헤로인 철수 동안 도파민의 변화를 측정 한 한 연구는 이전에 설치류 뇌에서 미세 투석으로보고되었던 핵 축적에 대한 도파민 감소를 기록하지 못했습니다 (왕 외, 1997). 이 연구에서, 결과가 헤로인 남용자에서 급성 철수 동안 선조체 도파민의 관여가 부족하거나 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 기술의 제한된 감도를 반영하는지 여부는 불분명하다.

급성 금단의 기전은 약물 특이적일 수 있고 이러한 약물의 분자 표적에서의 적응을 반영한다. 예를 들어, 코카인 철수의 처음 며칠 동안 GABA 향상 약물의 영향에 대한 뇌의 감도가 향상되어 만성 코카인 사용 으로이 신경 전달 물질의 하향 조절을 반영 할 수 있습니다 (Volkow 외, 1998). 마찬가지로, 뇌 영상 연구는 또한 코카인 철수 동안 내인성 오피오이드의 감소를 밝혀 내었고, 이는 동기 부여 철회의이 단계에서 발생하는 과민성, 불쾌감 및 위화감에 기여할 수 있습니다.주비에 타 외, 1996).

장기간의 철수 동안, 급성 금단의 징후 및 증상이 사라지면, 영상 연구에서 도파민 경로의 기능 저하를 기록했으며, D의 감소로 입증되었습니다.₂ 수용체 발현 및 도파민 방출의 감소, 이는 무감각에 기여할 수 있고 (즉, 보상 자극에 대한 감수성 감소) 및 장기간의 금단 동안 약물 중독 된 대상체에 의해보고 된 동기 (Volkow 외, 1997b, 2007; 마르티네스 외, 2004, 2005). 강화 된 자극에 대한 도파민의 감소 된 반응성은 또한 급성 물리적 금단이 가라 앉았을 때 알코올로부터 장기간의 금단 후에도 존재한다. 보상에 대한 감수성 감소 (약물 보상 포함)와는 달리, 영상화 연구에 따르면 해독 중에 조절 된 신호에 대한 감수성이 향상되는 것으로보고되었습니다. 예를 들어 흡연을 금하면 흡연 관련 단서에 대한 신경 반응을 극적으로 강화할 수 있습니다 (McClernon 외, 2009). 이 조건부 반응은 물질 사용 장애를 특징 짓는 금욕과 재발의주기를 유지합니다 (자녀 외, 1988).

또한, 뇌 기능의 마커를 평가하는 영상화 연구에 따르면 장기 해독 과정에서 시험 된 약물 남용자들은 배측 전두엽 영역, 맹장 이랑 및 안와 전두엽 피질을 포함한 전두엽 영역의 활동이 방해되는 증거를 보여줍니다. 충동 성 및 재발에 기여 (토론은 다음 섹션 참조).

중배엽 도파민 시스템 : 인센티브 식 통로, 식도 기여

중독과 관련된 신경 가소성을 안내하는 하나의 주요 가설은 중배 위 도파민 시스템에 중점을두고 있습니다. 가설은 남용 약물, 특히 코카인과 암페타민이 자연 자극보다 더 길고 조절되지 않은 방식으로 도파민 방출을 증가시켜 도파민 시스템과 도파민 수용 뉴런 모두에서 시냅스 가소성의 변화를 초래한다는 것입니다.늑대, 2002). 이러한 변화는 궁극적으로 정상적인 학습 메커니즘을 이용하여 신경 회로를 연관성 또는 습관성 학습의 형태로 전환하여 중대한 부작용 (강제의 구성 요소; 에버트와 늑대, 2002; 하이 먼 외, 2006).

행동 감작의 동물 모델은 자극제 노출의 역사를 가진 동물에서 정신 운동 자극제의 증가 된 운동 활성화 효과에 크게 초점을 맞추고있다. 이러한 연구는 mesolimbic dopamine 시스템과 관련하여 풍부한 신경 가소성과 복부 선조 (nucleus accumbens가있는 곳) 로의 말단 투영을 보여 주었다. 남용 약물은 VTA에서 도파민 뉴런의 발사의 단기 및 장기 변형을 유도합니다.본시 외, 2003). 연구에 따르면 VTA에서 도파민 뉴런의 버스트 발사는 감각 자극에 대한 방향 반응과 상관 관계가있는 것으로 나타났습니다.자유민 외, 1985). 싱글 생체내에서 코카인 또는 암페타민에 대한 노출은 도파민 뉴런에서 AMPA- 매개 흥분성 신경 전달의 장기 강화 (LTP)를 유도한다 (흠없는 외, 2001). 시냅스 AMPA 반응의 강화는 버스트 발사 발생률을 높이기 위해 가설을 세웠다 (Jones and Bonci, 2005). 3 개월 동안 금욕이 지속되는 영구 LTP는 코카인을 적극적으로자가 투여하지만 수동으로 주사 한 쥐에서는 그렇지 않은 쥐의 VTA에서 유도되었다 (첸 외, 2008). 도파민 뉴런에 대한 글루타메이트 전이의 LTP 유도의 유사한 효과는 모르핀 및 니코틴에서 관찰되었다 (Saal 외, 2003).

그러나, 정신 자극제의보다 만성적 인 반복 투여는 다음에 의해 측정 된 바와 같이 메 소림 성 도파민 활성의 감작을 생성하지 못했다 생체내에서 미세 투석 (Maisonneuve 외, 1995). 또한 코카인에 대한 확장 된 접근은 운동 감작을 유발하지 않습니다 (벤샤 하르 외, 2004) 그러나 민감화 된 고정 관념 행동 반응 (페라리오 외, 2005). 더욱이, 인간 코카인 남용자들은 자극제 약물에 도전했을 때 약화 된 도파민 반응을 보였으며, 이는 중배엽 도파민 활성의 증가 된 감작에 의해 예측 된 것과 반대이다 (Volkow 외, 1997b; 마르티네스 외, 2007).

복부 선조 (Sentral Striatum) : 인센티브 인사 통로, 인사 평가

행동 감작과 관련된 또 다른 소성은 반복 약물 노출 후 연장 된 약물이없는 기간 후에 관찰되는 핵 어 큐벤 흥분성 시냅스의 지속적인 강화입니다.쿠 리치 외, 2007). 반복적 인 코카인 투여는 행동 감작을 나타내는 쥐에서만 글루타메이트 신경 전달을 증가시킵니다 (찌르다 외, 1996). 또한, 코카인-감작 된 마우스는 철수 동안 핵 아 쿰벤 슬라이스에서 LTP의 향상을 보여, 아마도 글루타메이트 활성의 증가 된 활성을 반영한다 (야오 외, 2004). 코카인의 마지막 주사 후 1 일에 글루타메이트 -1 수용체 (GluR21)의 증가 된 표면-세포 내 비율이 관찰되었으며, 이는 특히 GluR2가없는 것들에서 핵 축적 체 뉴런의 표면에 AMPA 수용체의 느린 재 분포를 제안한다.Boudreau and Wolf, 2005; 콘라드 외, 2008). 세포 표면 AMPA 수용체의 증가는 도파민 D의 활성화에 의존₁ 수용체 및 후속 단백질 키나제 A 신호 전달 (차오 외, 2002). 기능적으로, 핵 축적에서 GluR1의 과발현은 코카인을 찾는 반응의 멸종을 촉진시켰다.서튼 외, 2003) 및 뇌 자극 보상 임계 값 증가, 보상 감소 및 동기 유발 행동 감소 (토덴 코프 외, 2006). 그러나, 연장 된 철수 동안 코카인에 대한 단일 재 노출은 시냅스 우울증을 일으켰으며, 이는 코카인 재 노출 동안 강화 된 글루타메이트 방출을 반영 할 수있다 (쿠 리치 외, 2007). 흥미롭게도, 코카인으로 관찰 된 AMPA 수용체 발현의 증가는 암페타민-감작 된 래트에서 발생하지 않아, 코카인 동안 핵 축적에 대한 글루타메이트 투영의 상이한 기능적 효과의 가설을 초래한다 vs 암페타민 철수 (Nelson 외, 2009).

코카인-감작 된 쥐, 미세 투석 및 미세 주사 연구에서 변경된 글루타메이트 신경 전달의 결과와 일치하여, 만성 코카인 이후, 글루타메이트의 기저 방출 감소가 발생하지만 쥐에서 소멸 된 약물-탐색의 회복 동안 민감한 시냅스 글루타메이트 방출 (Kalivas and O'Brien, 2008; McFarland 외, 2003). 이 글루타메이트 조절 곤란은 시스틴-글루타메이트 교환기의 기능 저하에 의해 야기되는 것으로 가정되었다 (빵 굽는 사람 외, 2003) 및 대사성 글루타메이트 mGlu2 / 3 수용체의 탈감작. 전두엽 피질 구심 제에서 핵 축적에 이르는 시냅스 글루타메이트의 방출 증가와 결합 된 글루타메이트의 낮은 기저 수준은 약물 탐색에 관여하게된다고 가정한다 (Kalivas, 2004).

이러한 오래 지속되는 시냅스 효과는 약물의 만성 투여 동안 글루타메이트 신경 전달의 감소 및 철회 후 회복 동안의 글루타메이트 성 시냅스 신경 전달의 효능의 지속적인 증가를 생성한다. 이러한 역동적 인 변화는 중독 상태에서 감작과 약물 관련 학습을위한 중요한 기질로 가정 된 세포 흥분을 촉진 할 수있다.Kauer and Malenka, 2007; 늑대 외, 2004).

동물 모델에 의해 이전에 제안 된 바와 같이, 인간에서 선조체 도파민 방출의 크기 (특히 복부 측면에서)는 암페타민 (암페타민 포함)을 포함한 대부분의 남용 약물에 대한 지각 반응과 양의 상관 관계가 있습니다 (드레 베츠 외, 2001), 코카인 (Volkow 외, 1997a), 메틸 페니 데이트 (Volkow 외, 2002), 니코틴 (샤르마와 브로디, 2009). 도파민의 약물 의존적, 빠르고, 초 생리 학적 증가는 현저한 자극에 반응하여 발생하는 위상 도파민 세포 소성에 의해 유도 된 도파민 변화를 모방 할 가능성이 높으며, 따라서 약물 경험을 매우 현저하고 경험적인 결과로 분류한다 주의를 집중시키고 자극적이고 조건부 학습과 동기 부여를 촉진합니다 (Volkow 외, 2004b). 실험실 동물에서의 발견에 기초하여, 약물 남용자에서 이들 약물 반응에 빈번하게 노출되는 것은 자연 강화제에 대한 도파민 활성화 (보상) 역치의 재 보정을 초래하는 것으로 추정된다.

따라서, 약물의 한 번의 투여로 시작하고 VTA에서 먼저 LTP로 발전한 다음 핵 축적에 의해 발생하는 중배엽 도파민 뉴런에서의 소성 변화의 발생을 구상 할 수 있으며, 피드백 루프를 통해 등쪽 선조에 관여한다. 또한 CeA와 전두엽 전두엽 피질의 장기적인 변화가 뒤따를 수 있으며 뇌 스트레스 시스템의 조절 장애와 함께 (아래 참조) 약물 복용 후 몇 달 동안 약물을 찾는 행동에 강력한 추진력을 제공 할 수 있습니다.그림 4 및 and55).

복부 해면체 / 지층 해면체 / 탈라 머스 : 자발적이거나 습관적인 약물 찾기

등쪽 선조체 회로가 습관성 강박 코카인 사용의 발달에 중요한 역할을한다는 가설은 자극-응답 습관 학습에서 등쪽 선조의 중요성을 보여주는 데이터에 의해 뒷받침된다 (음 외, 2005) 및 미세 투석 연구에 따르면 장기간의 코카인을 찾는 등쪽 선조에서 도파민 방출이 증가했지만 복부 선조에서는 그렇지 않습니다 (이토 외, 2002). XNUMX 차 일정에 따라 코카인을자가 투여하는 쥐의 등쪽 선조체에서 복부 선조체의 분리는 '강박'섭취가 잘 확립 된 동물에서만 결핍을 보였지만 최근에 XNUMX 차 일정을 획득 한 동물에서는 부족한 것으로 나타났습니다 (Belin and Everitt, 2008). 따라서, 약물 중독은 자동 또는 습관성이되기위한 연관 구조의 변화를 나타내며 등쪽 선조 메커니즘의 점진적인 참여를 포함한다는 가설이있다.

동물 연구에 따르면 약물에 반복적으로 노출되면 약물과 관련된 중성 자극이 결국 도파민을 스스로 증가시키는 능력을 얻을 수 있다고 강력하게 제안했습니다. 뇌 영상 연구는 중독 된 사람에게서 이것을 확인했습니다.Volkow 외, 2008a; 하인즈 외, 2004). 이 연구는 약물 관련 단서가 등쪽 선조체 (caudate and putamen)에서 도파민의 증가를 유발 함을 보여 주었으며, 이는 갈망의 자기보고와 관련이있는 효과입니다. 단서에 의해 유발 된 도파민 증가의 크기가 중독 정도와 관련이 있다는 사실은 인간에서 약물 중독 과정에서 조절 된 도파민 반응의 중요성을 강조한다.

임상 연구에 따르면 경구 메틸 페니 데이트의 급성 투여로 유발되는 선조체 느린 도파민 증가는 약물 관련 단서에 결합되지 않는 한 코카인 학대자에 대한 갈망을 유발하지 않습니다.Volkow 외, 2008a). 이것은 토닉 도파민 소성 및 경구 메틸 페니 데이트 실험에서 느리게 도파민 증가와 대조적으로, 위상 도파민 소성으로 달성되는 빠른 도파민 증가로부터의 갈망 결과가 사실임을 반영한다. 실제로, 빠른 도파민 증가를 초래하는 메틸 페니 데이트의 정맥 내 투여는 격렬한 갈망을 유발한다.

뇌 영상 연구는 또한 약물 중독 대상에서 이러한 과정이 orbitofrontal 피질과 관련이 있으며,이 특성은 동기 유발 및 동기 부여와 관련이있는 뇌 영역이며, 이로 인해 교합이 초래되며, 등쪽 선조에 대한 돌출이 큰 뇌 영역입니다. . cingulate gyrus도 관련되어 있으며 억제 제어 및 충돌 해결에 연루된 뇌 영역이며, 이로 인해 붕괴가 충동을 유발합니다 (Volkow 외, 2004b). 또한 코카인 중독이지만 중독되지 않은 코카인 중독자에서 코카인 남용자가 코카인의 효과와 유사한 효과를 갖는 메틸 페니 데이트의 정맥 내 투여는 궤도 및 내측 전두엽 피질을 활성화 시켰으며,이 활성화는 코카인 갈망과 관련이있었습니다.Volkow 외, 2005). 마찬가지로, 마리화나에 중독 된 피험자에서는 중독되지 않은 개체에서는 Δ의 급성 투여⁹-THC는 obitofrontal 피질을 활성화했습니다 (Volkow 외, 1996a). obitofrontal 피질과 cingulate gyrus의 활성화는 보상을 예측하고 갈망을 유발하는 조절 된 단서에 의해 유발됩니다.McClernon 외, 2009). 흥미롭게도, 이들은 도파민 세포의 발화 및 방출을 조절하는 영역으로, 중독 된 개인에서 약물의 인센티브 동기 부여 가치를 높이기 위해 필요한 것으로 추정되었다 (동물 연구에 근거한 가설을 경감; Volkow 외, 1999). 결합 된 경우, 이러한 관찰은 조절 된 단서와 관련된 도파민 증가가 일차 반응이 아니라 도파민 세포의 피드백 자극의 결과이며, 전전두엽 피질 및 / 또는 편도에서 가장 글루타메이트 성 구심 성인 것으로 추정된다. 이러한 발견에 기초하여, 약물에 의해 생성 된 도파민의 증가와 함께, 복부 전두엽 피질의 활성화는 중독 된 개인에서 약물 폭식을 특징으로하는 강박 적 약물 소비에 기여하는 것으로 가정되었다 (Volkow 외, 2007).

실제로, 인간의 신경 영상 연구에 따르면 전전두엽 피질 (전두엽, 전두엽 전두엽, 전두엽 / 간격 자) 및 기저 측 편도는 인간의 약물 및 큐 유발 갈망에 중요합니다 (프랭클린 외, 2007). 전전두엽 영역 (예 : 싱귤 레이트 이랑 및 복막 전두엽 피질)에서, 이러한 변화는 선조체 도파민 D의 감소와 관련이 있습니다₂ 중독 된 대상에서 관찰 된 수용체 이용 가능성 (하인즈 외, 2004; Volkow 외, 1993, 2001a, 2007). 이러한 연관성은 선조 도파민 활성의 변화에 ​​이차적 인 전두 뇌 영역의 붕괴를 반영 할 수 있거나, 대안 적으로 도파민 세포 활성을 조절하는 전두 영역의 주요 파괴를 반영 할 수있다. 실제로 최근의 PET 연구는 전두엽 뇌 영역이 복부 선조의 도파민 증가를 조절하여 보상의 가치를 조절한다는 증거를 제공했습니다.Volkow 외, 2007).

따라서, 습관 학습 및 행동 개시와 관련된 영역 인 등쪽 선조에서의 수반되는 도파민 및 글루타메이트 신경 전달은 큐 / 문맥 의존적 갈망에 관여한다. 따라서, 등쪽 선조는 중독의 기본 구성 요소 일 수 있습니다 (Volkow 외, 2006). 큐 조절 도파민 및 글루타메이트 반응을 억제하는 새로운 전략에 대한 연구는 현재 약물 개발 노력의 주요 초점이다.

시상은 중독의 맥락에서 광범위하게 연구되지 않았습니다. 그러나 각성 및주의 조절의 조절에있어서의 통합 기능으로 인해,이 영역은 중독 과정에 점점 더 연루되어왔다. 예를 들어, 통제가 아닌 코카인 학대자에게 자극제를 정맥 주사하면 시상에서 도파민 신경 전달이 증가하여 갈망과 관련된 효과가 나타납니다 (Volkow 외, 1997a). 대조적으로, 코카인 학대자는 통제와 비교하여 시상 활동의 저 활성화를 보이며,인지 업무를 수행 할 때 노르 아드레날린 성 및 / 또는 도파민 성 결핍을 반영 할 수 있습니다.TOMASI 외, 2007b). 마찬가지로 시상은 니코틴에 노출 된 흡연자에서 시각적인지 작업을 수행하는 동안 약화 된 활성화를 나타내는 것으로보고되었습니다 (샤르마와 브로디, 2009). 이 결과는 코카인 학대자의 시상 이상이 감각 처리 및주의 장애뿐만 아니라 갈망에도 기여할 수 있음을 시사합니다. 흥미롭게도 시상과 선조에서 도파민 전염의 변화는 수면 박탈 기간 (지각력과 작업 기억 등)이 수면 박탈 기간 (Volkow 외, 2008b). 따라서 이용 가능한 예비 데이터를 바탕으로 한 더 많은 연구가 필요합니다.

배측 전두엽 피질, 하 전두엽 피질, 해마 :인지 조절, 지연된 만족 및 기억

중독은 또한 자연적으로 강화제를 과소 평가하는 대신에 약물 강화제를 과대 평가하고 약물 반응의 억제 제어에 결함을 야기하는 대립적으로 조절 된인지 및 정서적 과정에서 섭동을 수반한다 (Goldstein과 Volkow, 2002). 결과적으로, 성능이 좋지 않은 전두엽 시스템은 중독 과정에 결정적인 것으로 널리 알려져 있습니다.

이러한 시스템의 구성 요소 중 하나는 임펄스 제어이며, 이는 물질 사용 장애에 대한 가장 강력한인지 위험 요인 중 하나입니다. 코카인은 임펄스 조절의 기초가되는 신경 생물학에 직접적인 영향을 미치는 것으로 보입니다. 코카인의 정맥 주사 후, 코카인 사용자는 실제로 운동 반응 억제 작업이 개선되었으며, 오른쪽 배측 및 하전 피질에서 활성화가 증가했습니다 (가라반 외, 2008). 이러한 영역이 임펄스 제어에서 중요한 것으로 간주되기 때문에,이 관찰은 코카인의 급성 영향 중 일부가 실제로 임펄스 제어 회로에서 만성 기능 저하의 일시적 반전을 중재 할 수 있음을 시사합니다.

전두 피질 영역에 존재하는 또 다른 중요한 기능은 지연된 할인 작업을 사용하여 측정 할 수 있지만 크지 만 지연된 보상에 비해 작은 보상과 즉각적인 보상 중에서 선택할 수있는 기능입니다. 최근의 연구에 따르면, 배측 및 하측 전두엽 피질 회백질의 양은 의사 결정 과정에서 즉각적인 만족을위한 선호도와 역의 상관 관계가있는 것으로 나타났습니다.비요크 외, 2009). 이 발견은 전두 피질 부위의 이상이 중독 및 기타 정신과 적 장애의 특징 인 만족을 지연시킬 수 없음의 기초가 될 수 있음을 시사한다.

기억과 신경 학습의 신경 기질은 만성 약물 노출에 반응하여 비정상적인 신경 적응을 겪는 주요 회로 중 하나입니다 (Volkow 외, 2004a). 조건부 인센티브 학습 (핵 어 큐벤 및 편도 통을 통한), 습관 학습 (커피 테이트 및 푸 타멘을 통한) 및 선언적 메모리 (해마를 통한)를 포함하여, 상이한 메모리 시스템이 약물 중독에 관여하는 것으로 제안되었다; 화이트, 1996),이 섹션의 초점입니다.

지난 10 년 동안 많은 도발적인 동물 연구에서 중독성 약물이 성인 해마에서 신경 발생을 방해 할 수 있다고 제안했습니다 (카날 레스, 2007). 해마의 복부 소 상피 손상은 쥐의 코카인자가 투여에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 (케인 외, 2001). 이러한 관찰은 인간 중독에서 조절 이상 해마의 관련 가능성에 대한 통찰력을 제공했다. 이 가설은 현재의 지식의 확장이다. 해마는 상황에 따른 컨디셔닝, 즉 메모리에 액세스하고 검색 할 수있는 상황 신호의 처리에서 중요한 것으로 널리 인식되기 때문이다. 실제로, 선언적 기억은 학습과 정서적 조건 또는 상황을 약물 복용 경험과 연계시키는 데 관여하는 것으로 오랫동안 인식되어 왔습니다. PET 및 기능적 자기 공명 영상에 대한 연구에 따르면, 급성 자극뿐만 아니라 큐 유발 갈망이 해마와 편도를 활성화시키는 것으로 나타났습니다.Volkow 외, 2004a). 예를 들어, 약물 관련 자극에 노출되어있는 동안 코카인 사용자가 경험하는 갈망에는 편도를 포함하여 여러 형태의 기억에 연루된 분포 ​​영역에서 혈류 증가가 수반됩니다 (자녀 외, 1999; 부여 외, 1996; 킬트 외, 2001) 및 해마 (킬트 외, 2001).

따라서, 기억 재조정을 방해하는 새로운 접근법은 맥락과 약물 사이의 강한 연관성을 침식하는 데 도움이 될 수 있습니다.이, 2008; 바람이 불어가는 쪽 외, 2005). 재미있게, β차단제는 이미 자연 강화제와 혐오 자극에 대한 조건부 반응을 억제하는 유망한 능력을 보여주었습니다.미란다 외, 2003). 또한 최근 연구 결과에 따르면 약물로 인한 조절 된 반응이 β봉쇄 처리 (밀튼 외, 2008). 마찬가지로, GABA 향상 약물에 대한 추가 연구도 필요합니다. Pavlovian 조절을 약화시킬 수있는 GABAergic 자극은 동물 학대 약물에 대한 반응을 방해하는 것으로 보입니다 (Volkow 외, 2004a) 및 인간의 중독 치료에 유용한 전략 일 수 있습니다 (듀이 외, 1998).

Scripps Research Institute의 발행 번호 20084입니다. 이 연구의 준비는 국가 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소의 Pearson 알코올 중독 및 중독 연구 센터와 국립 건강 연구소 보조금 AA12602, AA08459 및 AA06420에 의해 지원되었습니다. 국립 약물 남용 연구소의 DA04043, DA04398 및 DA10072; 국립 당뇨병 및 소화 기관 및 신장 질환 연구소의 DK26741; 캘리포니아 주 담배 관련 질병 연구 프로그램의 17RT-0095. 용지 준비에 도움을 주신 Michael Arends와 Ruben Baler에게 감사드립니다.