영장류에서 신경 영상 및 약물 복용. (2011)

약동학

약물의 약동학 적 특성은 약물 복용 행동을 결정하는 중요한 요소입니다. 이 투여 경로의 빠른 약동학으로 인해, 약물 복용 행동은 일반적으로 유기체의 행동에 따라 정 맥 약물 주입에 의해 실험실 동물에서 연구된다. 약물의 시간 경과를 조절하는 간단하고 간단한 방법은 약물의 주입 속도를 변경하는 것입니다. 이러한 연구에서, 주입 속도의 변화는 약물 복용 행동을 극적으로 변화시킨다. 매우 예시적인 예에서, 붉은 털 원숭이는 다른 세션에 걸쳐 다른 주입 속도로 코카인 자기 투여에 대한 접근을 제공 받았다. 약물 복용 행동은 주입 속도가 느려짐에 따라 단조로 감소했습니다. 놀랍게도, 가장 느린 주입 속도에서 다른 주입 속도로 약물 복용 행동을 유지 한 코카인 복용량은 더 이상 그렇게하지 않았습니다. 다시 말해,이 주입 속도에서,이 용량의 코카인은 더 이상 강화제로 기능하지 않았습니다 (Panlilio et al. 1998). 두 원숭이에서 비슷한 결과가보고되었습니다.울 버튼과 왕 2004) 및 인간 주제 (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

주입 속도의 변화를 조사하는 연구에 더하여, 약물 복용 행동의 결정 인자 인 약동학은 약물의 효과를 본질적으로 다른 시간 경과와 비교함으로써 확립되었습니다. 이를 위해, 그들의 신경 화학적 및 약동학 적 효과에있어서 다양한 코카인의 페닐 트로 판 유사체가 개발되었다. 신경 화학적 효과가 코카인과 일치하지만 약동학 적 변수가 다양 할 때, 원숭이는 자기 투여 코카인보다 낮은 비율로 코카인보다 발병 속도가 느리고 작용 지속 시간이 긴 약물을자가 투여했습니다 (Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; 린지 외. 2004; Wilcox et al. 2002). 약물 생체 분포 및 동역학의 PET 신경 이미징은 코카인 및 관련 자극제의 작용 메커니즘을보다 잘 이해하는 데 기여했다. 초기 연구는 마취 된 개코 원숭이의 뇌에서 코카인 결합의 분포에 초점을 두었다.¹¹C]-표지 된 코카인 (Fowler et al. 1989). 코카인 결합은 이질적이지만 도파민 수송 체 (DAT)가 풍부한 선조 영역에 대해 일부 선택성을 보였다. Striatal 코카인 결합은 약리학 적 용량의 코카인 및 DAT 억제제를 사용한 전처리에 의해 억제되었지만 노르 에피네프린 트랜스 포터 (NET) 또는 세로토닌 트랜스 포터 (SERT) 억제제에 의해 억제되지 않았다. 인간 피험자에서의 직접적인 비교는 선조에서 가장 높은 농도로 유사한 결합 분포를 나타냈다. 후속 연구는 [¹¹C]-표지 된 코카인 및 메틸 페니 데이트 (Volkow et al. 1995). 중요한 것은 코카인에 의해 유발 된 VAS에 대한“높음”에 대한 자기보고와 선조 적 흡수의 시간 경과 사이에 직접적인 관계가 확립 된 것입니다 (Volkow et al. 1997a). 후속 연구는 투여 된 코카인에 의한 DAT 점유율을 비교 하였다 를 통해 다른 경로 (Volkow et al. 2000). 모든 투여 경로에서 유사한 수준의 DAT 점유가 얻어졌지만, 가장 빠른 작용이 시작된 훈제 코카인은 비강 내 코카인보다 VAS에서 "높음"에 대해 훨씬 더 큰 자기보고를 유발하여 다시 주관적인 약물 동력 학적 인자의 ​​중요성을 강조했다 코카인의 영향. 종합적으로, 이들 연구는 약물의 뇌 분포 및 동역학이 신경 화학 및 주관적 효과를 포함하여 약물 복용 행동의 주요 결정 요인을 강하게 예측 함을 입증합니다.

최근에, 메탐페타민의 뇌 약동학을 마취 된 개코 원숭이의 코카인과 [¹¹C]-표지 된 d- 메탐페타민 및 (-) 코카인 (Fowler et al. 2007). 결과는 코카인에 비해 메탐페타민의 더 느린 제거율이 더 오래 지속되는 자극제 효과에 기여 하였음을 나타냈다. 마지막으로, 여러 코카인 유사체의 강화 효과는 [¹¹깨달은 붉은 털 원숭이의 putamen에 C] 표시 약물 (Kimmel et al. 2008). 코카인 유사체는 확실하게자가-투여되었지만, 반응 속도는 코카인에 의해 유지되는 것보다 낮았다. 중요하게도, 최대 섭취 시간과 최대 섭취 시간 사이의 역 관계에 대한 명확한 경향이있었습니다.¹¹푸 타멘의 C]-표지 약물 및 iv 주입의 피크 수는,보다 빠른 개시 약물이 더 느린 개시 약물에 비해 더 큰 수준의 반응을 일으켰다. 뇌에서의 약물 흡수 시간 경과와 caudate에서 세포 외 도파민의 약물 유발 증가 사이에는 밀접한 관련이 있었다.Czoty et al. 2002; 진스 버그 (Ginsburg) 등. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). 이들 연구는 생물 분포 및 동역학에 대한 PET 측정이 약물 및 피험자 간 약물 복용을 직접 예측한다는 것을 분명히 보여줍니다. 그러나, 이들 연구는 자극제의 효과를 독점적으로 조사 하였으므로, 이들 기술이 다른 약물 부류에 적용될 때 유용한 것으로 입증 될지는 여전히 결정되어있다.

신경 화학

약물 복용 행동의 또 다른 중요한 결정 요인은 연구중인 약물의 기본 신경 화학입니다. 일반적으로, 다양한 자극에 의한 행동의 강화는 신경 전달 물질 도파민과 관련되어있다. 정신 운동 자극제의 효과에 대한 가장 널리 인용 된 연구 중 하나에서, 자체 투여되는 일련의 코카인 유사체의 효능과 DAT에서의 친화력 사이에 유의 한 상관 관계가 나타났다 (Ritz et al. 1989). 이 연구는 선택적 DAT 억제제가 양성 강화제로서 기능한다는 것을 보여주는 다른 연구에 의해 뒷받침되었습니다 (Wilcox et al. 2002). 중요하게도, 이들 데이터는 실험실 동물에 의해자가 투여되는 것으로 밝혀지지 않았거나 상당한 남용 책임을 나타내지 않았기 때문에 SERT 또는 NET의 선택적 억제제의 효과와 완전히 대조적이다.하웰 2008; 하웰과 버드 1995).

인간 대상체에서, 비인간 영장류로부터 유래 된 데이터와 일치하여, 도파민은 또한 약물 복용과 관련이있다. 이러한 연구는 주로 신경 영상을 사용하여 수행되었으며 많은 결과는 비인간 영장류에서 수행 된 전임상 연구와 밀접하게 일치합니다. 예를 들어, 피험자에 걸쳐 코카인의 주관적 효과 (Volkow et al. 1997a) 또는 메틸 페니 데이트 (Volkow et al. 1999b)는 DAT 점유율과 관련이 있습니다. 따라서, 비인간 및 인간 영장류 모두에서, 도파민 시스템은 약물 복용 행동과 밀접한 관련이있다. 그러나 다른 시스템, 특히 세로 토닉 및 글루타메이트 시스템은 약물 복용 행동에서 중요한 역할을 할 수 있습니다.부바와 커닝햄 2006; 하웰과 Murnane 2008; 칼리 바스와 오브라이언 2008; Kalivas와 Volkow 2005).

PET 신경 영상은 행동 효과와 관련 될 수있는 단백질 표적과의 약물 상호 작용을 특성화하기 위해 가장 자주 사용되었습니다. 예를 들어, 붉은 털 원숭이 원숭이에서 [¹⁸DAT 선택적 방사성 리간드 인 F] -FECNT는 FECNT가 코카인-민감성 결합 부위를 표지한다는 것을 보여 주었다. 더욱이, 약물 복용에서 약물 용량의 중요성과 일치하여, 행동 효과가 나타나기 위해서는 높은 수준의 DAT 점유율을 생성하는 코카인 용량이 필요했습니다 (Votaw et al. 2002). 유사하게, 상당한 DAT 점유를 유발하는 국소 마취제 용량과 보강 효과 사이의 관계를 붉은 털 원숭이 원숭이에서 평가 하였다 (Wilcox et al. 2005). iv 약물 전달의 2 차 스케줄 하에서 최고 반응 속도를 유지 한 디메 토카 인의 용량은 66-82 % 사이의 DAT 점유를 생성 하였다. 이 값은 인간 PET 영상 연구의 결과와 매우 일치하며, DAT 점유는 피험자가 보람으로보고 한 코카인 복용량의 60-77 % 사이에 있음을 발견했습니다 (Volkow et al., 1997). 그들은 또한 붉은 원숭이 원숭이의 PET 영상 데이터와 일치하며, 이는 65-76 % 사이의 코카인 DAT 점유가 피크 응답 속도를 유지한다는 것을 보여줍니다.Wilcox et al. 2002).

디메 토카 인과 달리 한계 강화 효과에 대한 이전 보고서와 일치포드와 Balster 1977; 요한슨 1980; Wilcox et al. 1999; 울 버턴 1995), 프로 카인은자가 관리를 유지하는데 효과가 없었으며 10 – 41 % 사이의 DAT 점유가 발생했습니다 (Wilcox et al. 2005). 그러나 약물에 관계없이 생체내에서 미세 투석은 강화 효과 및 DAT 점유율이 세포 외 도파민의 약물-유도 증가와 밀접한 관련이 있음을 보여 주었다. 이러한 연구는 특히 모노 아민 수송 체와 관련하여 약물 복용 행동의 기본 메커니즘을 밝히지 않는 PET 영상화의 힘을 설명하며, 비인간 영장류에서 PET 영상화의 번역 특성의 유용성을 강조합니다. 약물 복용의 알려진 결정 요인과 신경 영상 연구 결과 간의 관계에 대한 설명은 표 1. 이러한 결과와 일치하게, 최근 메틸 페니 데이트에 의한 DAT 점유율은 약물의 혈중 농도가 일치 할 때 붉은 털 원숭이와 인간 사이에 매우 일치하는 것으로 나타났습니다.Wilcox et al. 2008).

표 1

약물 복용 행동의 알려진 결정 요인과 비인간 영장류 및 인간의 신경 영상 연구 결과와의 관계

PET 신경 이미징은 또한 다른 자극제에 의한 단백질 점유를 연구하는데 사용되어왔다. 예를 들어, 최근까지 웨이크 촉진 약물 모다 피닐의 행동 효과에서 DAT의 역할은 잘 기록되어 있지 않다. 약물 복용에서 주관적 효과의 중요성과 일치하는 많은 임상 연구에 따르면 모다 피닐은 갈망 및 코카인 유발 행복감의 자기보고를 줄임으로써 코카인 의존성 치료에 대한 임상 결과를 향상시킬 수 있다고 제안합니다.Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) 가능한 DAT 매개 메커니즘 (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). 이를 위해, 붉은 털 원숭이 원숭이에 대한 최근의 연구는 생체내에서 DAT에서 모다 피닐의 효과는 코카인과 같은 다른 자극제와 유사합니다.Andersen et al. 2010). Modafinil은 야행성 기관지 자극제 효과를 유도하고 이전에 코카인에 의해 유지 된 반응을 소멸시켰다. 효과적인 용량의 모다 피닐은 선조에서 대략 60 % DAT 점유를 초래하였으며, 세포 내 도파민 수준을 유의하게 증가 시켰으며, 이는자가 투여를 안정적으로 유지하는 코카인 용량에 따라 관찰 된 효과와 비교할 수 있었다 (이토 (Ito) 등. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). 이러한 결과에 일관되게 마드라스와 동료 (2006) 모다 피닐 (8.0 mg / kg)은 개코 원숭이의 선조체에서 대략 54 % DAT 점유를 초래한다는 것을 발견했다. 유사하게, 임상 적으로 관련된 용량의 모다 피닐은 인간 뇌에서 DAT의 봉쇄를 통해 도파민의 세포 외 수준을 상당히 증가시켰다 (Volkow et al. 2009).

neuroimaging으로 얻은 결과는 modafinil의 작용 메커니즘에 대한 중요한 정보를 제공하고 인간의 남용과 관련이있을 수있는 비인간 영장류에서 낮은 효능의 DAT 관련 효과를 보여줍니다. 실제로, 임상 적으로 관련된 용량 범위보다 상당히 높은 모다 피닐의 용량은 붉은 원숭이 원숭이에서 약물 복용을 유지합니다 (금과 Balster 1996) 및 특정 실험실 조건에서 인간이 위약보다 더 빠른 속도로 모다 피닐을자가 투여 함 (Stoops et al. 2005). 그러나, DAT에서의 낮은 효능은 비인간 영장류에서의 모다 피닐자가 투여를 제한하는 것으로 보인다 (금과 Balster 1996) 및 인간의 남용 책임 (자신 스키 2000; Vosburg et al. 2010). 이러한 연구는 자극제의 운반체 관련 효과와 약물 복용 행동과의 관계를 특성화하는 PET 이미징의 힘을 종합적으로 보여줍니다.

코카인 남용을 치료하기위한 약물 개발에 대한 광범위한 노력에도 불구하고 현재 임상에서 효과적인 약물 요법은 없습니다. 약물 복용에서 DAT의 중요한 역할을 감안할 때 DAT를 표적으로하는 화합물의 개발은 코카인 남용의 약리학 적 치료를위한 합리적인 접근 방식을 나타냅니다. 코카인 자체 투여를 줄이는 데 DAT 억제제의 효과를 평가 한 비인간 영장류를 대상으로 일련의 연구가 수행되었습니다. PET 신경 영상은 행동과 관련된 용량에서 DAT 점유를 정량화하고, 뇌에서 약물 흡수의 시간 경과를 특징으로하며, 뇌 활성화 모델로서 뇌 혈류의 약물 유발 변화를 문서화했습니다. 선택적 DAT 억제제는 코카인 섭취를 줄이는 데 효과적 이었지만 DAT 점유율이 높은 (> 70 %) 수준에서만 효과적이었습니다. 예를 들어, 코카인 유지 반응을 용량 의존적으로 감소시킨 DAT 선택적 억제제 RTI-113의 유효 용량은 DAT 점유율을 72 ~ 84 % (Wilcox 등, 2002). 페닐 트로 판 RTI-177 및 페닐 피페 라진 GBR 12909를 포함한 다른 DAT- 선택적 억제제에서도 유사한 결과가 관찰되었다 (린지 외. 2004).

선택적 세로토닌 수송 체 (SERT) 억제제는 또한 코카인 복용을 줄이고 코카인으로 인한 뇌 활성화를 차단하고 세포 외 도파민의 증가에 효과적이었습니다 (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; 하웰과 윌콕스 2002). 유사하게, DAT와 SERT의 혼합 작용 억제제 인 RTI-112는 검출 한계 미만의 DAT 점유율 수준을 생성하는 용량에서 붉은 털 원숭이에 의한 코카인자가 투여를 상당히 감소시켰다 (린지 외, 2004). 또한, 선택적 SERT 억제제 플루옥세틴 ​​또는 시탈 로프 람 및 선택적 DAT 억제제 RTI-336의 공동 투여는 RTI-336에 의한 DAT 점유율의 비교 가능한 수준에서도 RTI-336 단독보다 코카인 자체 투여에서 더 강력한 감소를 일으켰습니다.Howell et al. 2007). 오퍼레이터 반응에서의 자극제-유도 증가의 억제와 유사하고 약물 복용 행동을 결정하는데있어서 신경 화학의 중요성과 일치하는 것처럼, 세로토닌 효과는 DAT 억제제에 의한 코카인자가 투여의 억제를 향상시키는 것으로 보인다.

방사성 표지 리간드와 내인성 신경 전달 물질 사이의 경쟁은 약물 복용의 신경 화학적 결정 인자를 평가하는 대체 수단을 제공한다. 특히,이 기술은 세포 외 신경 전달 물질 농도의 약물 유발 변화를 평가하는 효과적인 수단을 제공합니다 생체내에서 (참조 라 루엘 2000). 예를 들어 도파민 D2 수용체 리간드를 사용한 SPECT 이미징 [¹²³개코 원숭이 및 붉은 털 원숭이 원숭이에서 I]-표지 된 요오도 벤즈 아미드 (IBZM)는 외피 세포 도파민에서의 약물-유도 상승으로 인해 암페타민-유도 결합 변위를 기록 하였다 (이니스 (Innis) 등. 1992). 메탐페타민 투여 후, 비비 원숭이에서 D2 수용체 결합의 감소와 버 베트 원숭이에서 미세 투석으로 측정 된 피크 도파민 방출 사이에는 양의 상관 관계가 있었다 (Laruelle et al. 1997). 또한, 도파민 합성 억제제 인 알파-메틸-파라 티로신으로의 전처리는 암페타민-유도 된 세포 외 도파민의 증가 및 D2 수용체 결합의 변위를 약화시켜 후자의 효과가 도파민 방출을 통해 매개되었음을 확인 하였다.

[으로 PET 신경 영상¹⁸히말라야 원숭이에서 자극제-유도 도파민 방출을 특징으로하는 가역적 D2 수용체 리간드로서 F]-표지 된 플루오로 클레 보 프리드 (FCP) (Mach et al. 1997). 코카인, 암페타민, 메틸 페니 데이트 및 메탐페타민의 정맥 내 투여는 기저핵에서 FCP 세척 속도를 증가 시켰으며, 이는 세포 외 도파민을 상승시키는 각 약물의 능력과 일치한다. [¹¹개 코 원숭이에서 C] 표시 raclopride 연구 (Dewey et al. 1992; 빌 마뉴 (Villemagne) 등. 1998; Volkow et al. 1999a) 및 [¹⁸붉은 털 원숭이 원숭이에서 F]-표지 된 fallypride 연구Mukherjee et al. 1997)는 이러한 영향이 여러 방사성 리간드와 여러 영장류 종에서 입증 될 수 있다고 기록했다. 따라서, 방사성 리간드 결합의 약물-유도 변위는 다음의 역할을 연구하기위한 중요한 도구이다. 생체내에서 약물 복용 행동의 신경 화학. 그러나 약물 작용 기전, 방사성 리간드와 내인성 신경 전달 물질의 상대 친화도, 특정 뇌 영역의 단백질 밀도 및 약물과 그 대사 산물과 단백질 표적 간의 직접적인 상호 작용은 모두 중요한 고려 사항이라는 점에 유의해야합니다. 결과 및 해석에 영향을 미침 생체내에서 변위 연구.

PET 이미징은 또한 비인간 영장류에서 도파민 방출에 영향을 미치는 수용체 약리학을 조사하는데 사용되었다. 한 연구에서, mGluR1 수용체 길항제 2- 메틸 -6- (페닐에 티닐) 피리딘 (MPEP)을 사용한 전처리는 메탐페타민에 의한 도파민 방출을 약화시켰다.¹¹C]-표지 된 MNPA (Tokunaga et al. 2009). 유사하게, mGluR2 작용제 LY354740 강화 암페타민-유도 도파민 방출은 [¹¹C] 표지 된 라 클로 프라이드 (van Berckel et al. 2006). 생물학적 분포 연구와 유사하게, 약물로 인한 신경 전달 물질 수준의 증가에 의한 방사성 추적자의 변위는 약물 작용의 시간 경과를 연구하는데 사용될 수있다.Narendran et al. 2007). 또한, 최근 PET 방사성 리간드의 고유 효능의 중요성이 인식되고있다. 예를 들어, D2 수용체 작용제 방사성 리간드 MNPA는 D2 길항제 방사성 리간드 및 라 클로 프리드보다 암페타민-유도 된 도파민 수준의 증가에 더 민감합니다 (Seneca et al. 2006). 이것은 이전과 일치합니다 체외에서 작용제 결합 제가 길항제 방사성 리간드보다 작용제 방사성 리간드로 표지 된 수용체에 대해 더 높은 명백한 친 화성을 갖는다는 것을 보여주는 경쟁 결합 연구 (Sleight et al. 1996). 앞으로, 이러한 약력 학적 및 약동학 적 요인에 대한 이해가 높아지면 약물 복용 행동을 매개하는 신경 메커니즘에 대한 새로운 통찰력이 생길 것입니다.

저자의 실험실에서 연구 및 원고 준비는 미국 공중 보건 서비스 보조금 인 DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 및 RR00165 (국립 보건원 (National Institutes of Research Institute)의 연구 자원)에 의해 부분적으로 지원되었습니다.